稳定的含水血液滤过置换基础液、透析溶液和相应的套件的制作方法

1.本发明提供了一种血液滤过置换基础液(hbs)，其可以与5％的碳酸氢钠溶液预混合并可用于血液滤过和血液透析滤过。本发明还涉及一种透析溶液以及一种用于制备含水血液滤过溶液或医用置换液的套件。


背景技术：

2.急性肾功能衰竭是肾功能的突然丧失。其原因在大多数患者中与肾器官本身无关。重症监护病房中的急性肾功能衰竭的常见原因是严重的休克、创伤、大量血液流失以及例如心脏外科和血管外科中的广泛的外科手术。
3.急性肾衰竭的治疗不同于慢性肾衰竭的治疗。慢性肾衰竭通常在门诊进行，每周三到四次，每次持续几个小时。相比之下，急性肾功能衰竭患者总是接受重症监护。由于这个原因，这些患者的治疗可能持续数天，这被认为是一种更温和的手术。通过血液滤过治疗急性肾衰竭也称为连续肾替代疗法(crrt：continuous renal replacement therapy)。
4.对于血液滤过，必须提供尽可能符合生理特性的透析溶液，即具有约6.4至7.4的ph值，并含有重要的电解质。此外，透析溶液必须具有符合生理特性且适合于设定所需ph的缓冲液系统。这优选通过缓冲液或缓冲液系统实现，缓冲液或缓冲液系统本身可以贡献于电解质的总含量。缓冲液通常是重碳酸盐或乳酸盐。重碳酸盐或碳酸氢盐直接充当缓冲液，而乳酸盐间接起缓冲液作用，因为它必须首先在患者体内代谢为重碳酸盐。在临床实践中优选重碳酸盐缓冲液。
5.在临床实践中，血液滤过溶液可以在医院药房中制备，也可以作为即用型溶液购买。即用型置换溶液所含有的钙和碳酸氢盐离子的浓度范围在某些情况下可能导致碳酸钙沉淀。通常，ph值和溶液温度越高，发生沉淀的风险越高。如果ph值过高，则无法再确保安全使用该溶液。当产品在重症监护病房环境中作为置换液在透析机上使用时，这尤其重要。
6.在中国目前的临床实践中，可以获得血液滤过置换基础液(hbs)，它不宜与重碳酸盐预混合。重碳酸盐缓冲溶液以单独的袋供应。重碳酸盐溶液需要额外的泵和通向身体的独立路径，这是不方便的并且给临床使用带来额外的风险。


技术实现要素：

7.本发明的稳定的血液滤过置换基础液包括三部分，具体包括：注射用水、电解质盐和一种或多种稳定剂。电解质可以是钠盐、钙盐和镁盐，其浓度接近血浆的电解成分。可选地，溶液包含钾盐。这里使用的稳定剂是浓度为0.1
‑
0.3mmol/l的磷酸盐。优选地，磷酸盐浓度为约0.2mmol/l。葡萄糖可以作为补充剂包含在配方中。溶液的ph值可以更好地控制在低于6.0的酸度范围内。本发明的血液滤过置换基础液可以与重碳酸盐缓冲溶液预混合以形成即用型血液滤过溶液。
8.在一个优选实施例中，用于制备血液滤过溶液或医用置换液的稳定的含水血液滤过置换基础液包含69
‑
128mmol/l的钠离子、0
‑
4.8mmol/l的钾离子、1.1
‑
2.7mmol/l的钙离
子、0.27
‑
1.6mmol/l的镁离子、96
‑
128mmol/l的氯离子、0
‑
27mmol/l的葡萄糖和0.1
‑
0.3mmol/l的磷酸盐离子。
9.在另一个优选实施例中，用于制备血液滤过溶液或医用置换液的稳定的含水血液滤过置换基础液包含113mmol/l的钠离子、0mmol/l的钾离子、1.6mmol/l的钙离子、0.8mmol/l的镁离子、118mmol/l的氯离子、10.6mmol/l的葡萄糖和0.2mmol/l的磷酸盐离子。
10.在表1中，给出了血液滤过置换基础液(hbs)和即用型溶液的优选组分，所述即用型溶液通过将hbs与重量比5％的重碳酸盐溶液混合而获得。
11.表1：血液滤过置换基础液配方
[0012][0013][0014]
在一个优选实施例中，用于制备血液滤过溶液或医用置换液的稳定的含水血液滤过置换基础液包含113mmol/l的钠、0mmol/l的钾、1.6mmol/l的钙、0.8mmol/l的镁、118mmol/l的氯化物、10.6mmol/l的葡萄糖和0.2mmol/l的磷酸盐。
[0015]
本发明还涉及一种用于制备即用型含水血液滤过溶液或医用置换液的套件，其包含至少一个如上所述的具有血液滤过置换基础液的容器和具有重量比5％的重碳酸盐溶液的容器。
[0016]
在套件的一个实施例中，含有血液滤过置换基础液的容器的容积为4l，并且具有重碳酸盐溶液的容器的容积为250ml。该套件可用于制备用于治疗急性肾衰竭的即用型溶液。临床使用的最终混合溶液包含125
‑
150mmol/l的钠、0
‑
4.5mmol/l的钾、1.0
‑
2.5mmol/l的钙、0.25
‑
1.5mmol/l的镁、90
‑
120mmol/l的氯化物、0
‑
25mmol/l的葡萄糖、0.1
‑
0.3mmol/l的磷酸盐和30
‑
60mmol/l的碳酸氢盐。
附图说明
[0017]
图1示例性地示出了本发明的血液滤过置换基础液(hbs)袋。
[0018]
图2示例性地示出了常见沉淀实验中的ph趋势。
[0019]
图3示例性地示出了不含磷酸盐的hbs与含有磷酸盐的hbs的稳定性比较。
[0020]
图4示例性地示出了具有不同浓度的磷酸盐并还预先混合不同ph值的5％碳酸氢钠的不同配方的比较。
具体实施方式
[0021]
图1中描绘了本发明的血液滤过置换基础液(hbs)袋。
[0022]
为此，根据本发明的第一方面，提供了一种血液滤过置换基础液(hbs)袋，该hbs袋包括：
[0023]
·
单个腔室1，用于容纳血液滤过置换基础液；
[0024]
·
具有注射口3的连接管2；和
[0025]
·
输注口4，用于将第二溶液袋流体连接到腔室1，以将腔室1中的血液滤过置换基础液与第二溶液混合。
[0026]
经由连接管将腔室1中的血液滤过置换基础液稀释或溶解，以形成适合crrt的血液滤过溶液。
[0027]
本发明的血液滤过置换基础液袋的容积为4l或5l。
[0028]
本发明的血液滤过置换基础液袋的长度为380
±
20mm，宽度为290
±
20mm。
[0029]
在一个实施例中，本发明的血液滤过置换基础液袋在袋的拐角或边缘处包括至少一个孔6，用于将袋悬挂到输液架、静脉输液杆或透析机。
[0030]
在本发明的一个实施例中，血液滤过置换基础液袋由不含pvc的多层式膜制成。优选地，所述袋由含聚丙烯(pp)的多层式膜制成。含聚丙烯(pp)的多层式膜的一个示例以商标biofine
tm
已知。
[0031]
在本发明的血液滤过置换基础液袋的一个实施例中，将血液滤过置换基础液袋包封在包含高密度聚乙烯(hdpe)的外包装5中。
[0032]
示例
[0033]
为了显示0.1至0.3mmol/l的磷酸盐的稳定效果，通过将本发明的血液滤过置换基础液与重量比5％的重碳酸盐溶液混合以形成即用型溶液来制备样品。在不添加磷酸盐的情况下制备对比样品。所有样品的组成列于表2中。
[0034]
表2：含有和不含磷酸盐的hbs的配方设计
[0035]
[0036][0037]
采用三种测试方法对含有和不含作为稳定剂的磷酸盐的hbs的稳定性差异进行测试。这些方法包括转盘式配置、再循环配置和机器配置。选择caco3沉淀作为测试和监测溶液稳定性的参数。
[0038]
详见表3
[0039]
表3：不同配置的测试方法
[0040][0041]
可以经由不同的分析方法检测caco3沉淀的开始，例如ph测量、浊度测量和颗粒测量。发生沉淀的ph值定义为临界ph值(ph
crit
)且是溶液稳定性的关键参数。发生沉淀的时间点称为发生时间(t
g
)。t
g
值仅作为指导，因为它们强烈依赖于被调节的脱气速度。图2示出了运行测试中ph趋势的示意性示例。co2不断从溶液中蒸发，ph值(黑色曲线)随时间增加，直到溶液达到临界状态。当沉淀反应开始时，ph值的显著降低表明沉淀反应开始(箭头)。
[0042]
转盘式配置是一种改进的快速脱气方法，包括磁力搅拌器及加热板单元。它允许通过ph电极或浊度传感器进行在线测量。烧瓶顶部是敞开的，因此co2可以很容易地从溶液中逸出，从而可在短时间内使ph值达到更高的值。在转盘式试验配置研究中，含有作为稳定剂的0.1mmol/l的磷酸盐的hbs显示出比不含磷酸盐的hbs具有显著更高的稳定性。与不含磷酸盐的hbs的8.27相比，含有磷酸盐的hbs的平均ph
crit
值增加至8.58(图3)。
[0043]
设计了具有从0.1mmol/l至0.3mmol/l的不同浓度的磷酸盐并还预先混合不同ph值的5％碳酸氢钠的不同配方，以进一步评估溶液的稳定性。测试结果显示，在转盘式配置测试期间，含有0.2和0.3mmol/l的较高浓度的磷酸盐的样品分别表现出比含有0.1mmol/l的磷酸盐的配方更好的性能(图4和表5)。
[0044]
再循环配置是由fresenius crrt机器的泵和加热单元组成的配置。将溶液置于溶
液袋内并通过管路系统循环泵送。样品单元允许例如经由ph电极或浊度传感器在线测量。溶液袋在脱气管处打开，因此co2可以更容易地逸出，从而可在短时间内使ph值达到更高的值。在再循环配置中，含有作为稳定剂的0.1mmol/l的磷酸盐的hbs显示出比不含磷酸盐的hbs具有显著更高的稳定性。含有磷酸盐的hbs可以持续超过24小时而没有沉淀(t
g
＝29.25h，ph
crit
为8.51)，而没有磷酸盐的hbs在1小时内就发生了沉淀(t
g
＝0.9h，ph
crit
为8.25)。
[0045]
为了尽可能接近地模拟hbs的真实状况，在环境温度约为20℃且加热温度约为50℃的实验室环境中进行机器模拟研究，以确保管线末端(溶液到达患者的地方)的温度为37℃。在机器模拟研究中，当与新鲜的5％碳酸氢钠(ph～8.0)预混合时，含有作为稳定剂的0.1mmol/l的磷酸盐的hbs显示出比不含磷酸盐的hbs具有显著更高的稳定性。在fmc crrt机器上的治疗模拟中，含磷酸盐的hbs可稳定72小时进行治疗而不沉淀。在fmc crrt机器上的72h模拟研究中，含有0.2mmol/l的磷酸盐的hbs即使与高ph值的碳酸氢钠(ph 8.5)预混合也可保持稳定而不沉淀(表4)。
[0046]
表4：机器模拟研究测试结果
[0047][0048][0049]
为了进一步评估溶液的稳定性，设计了包含从0.15mmol/l至0.25mmol/l的不同浓度的具有4.1至5.2的不同ph值的磷酸盐且预混合不同ph值(ph 8.0和8.5)的5％碳酸氢钠的不同配方。以不含磷酸盐的hbs作为对照。试验结果表明，hbs的ph值从4.1到5.2没有太大差异。重碳酸盐的ph值、加热温度和磷酸盐的浓度对即用型血液滤过(hf)溶液的稳定性起着重要作用。目前的试验结果表明，当与重碳酸盐混合时，0.2mmol/l的磷酸盐浓度是提高溶液稳定性的最佳选择。与hbs预混合的重碳酸盐的ph越低，即用型溶液的抗沉淀的性能越好(表5)。
[0050]
表5：不同hbs配方的转盘和机器模拟研究结果
[0051][0052][0053]
这种新设计的血液滤过置换基础液(hbs)可与5％碳酸氢钠预混合，为临床使用提供稳定的溶液，以降低在重症监护室环境中透析或crrt机器上沉淀的风险。它还可以避免使用额外泵来泵送重碳酸盐的crrt机器的超说明书使用情况。它比目前的临床实践更安全和方便。