本发明涉及药物组合物技术领域，尤其涉及一种活血祛瘀、降血脂、辅助调节心脑血管疾病的药物组合物、制剂及其制备方法。
背景技术：
随着社会老龄化和城市化进程加快，居民不健康生活方式流行，我国居民心血管病危险因素普遍暴露，呈现在低龄化、低收入群体中快速增长及个体聚集趋势。今后10年心血管病患病人数仍将快速增长，据推算心血管病现患病人数达2.9亿。目前，心血管病死亡占城乡居民总死亡原因的首位，农村为45.01％，城市为42.61％。心血管病负担日渐加重，2004年至今，心脑血管病住院费用年均增速远高于国内生产总值增速。中国心血管病负担日渐加重，已成为重大的公共卫生问题，而导致心脑血管疾病的一个重要因素，就是高血脂症。
高血脂症又称为高脂蛋白血症，是指血液中的总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白的含量超过正常标准，另外高密度脂蛋白在血液中含量过低，也属于血脂异常的范畴。高血脂症是导致动脉硬化的独立危险因素，心脏和脑部的动脉硬化可导致冠心病、心绞痛、心肌梗死和脑血管意外等疾病；如果肾脏的毛细血管因硬化发生阻塞，可以引起肾功能衰竭，从而导致顽固性高血压和尿毒症；当血脂过高时，脂肪会在肝脏中堆积形成脂肪肝，长期加重可演变成肝硬化。
高血脂症控制和治疗的重点，在于如何阻断高血脂症的形成。服用药物和保健品辅以饮食治疗及运动治疗是治疗高血脂症的最佳方式。药物治疗有见效较快的优点，但不一定能适应所有的高血脂症患者。况且目前知道的降血脂药物或多或少对肝功能有影响，毒副作用明显，所需费用也很昂贵。
例如，以阿司匹林为代表的降压降脂药物有如下不足：(1)阿司匹林的主要作用机制是抑制txa2的产生，抗血小板的凝集，从而起到抗血栓的作用。但它在抑制txa2产生的同时，也逐渐抑制具有舒张血管良好作用的pgi2的生成，而且还会产生消化系统的副作用及有关禁忌。(2)患者在服用该药期间，还应注意该药引起的不良反应，如胃内不适、胃痛、鼻出血、齿龈出血、紫癜、荨麻疹、哮喘等。(3)有依赖性，长期使用会增加患者出血性风险，且不能双向调节血压，不适宜低血压患者。其他类药物治疗高血脂存在以下不足：(1)副作用大，有泛酸、胃内不适、轻泻等副反应，胃酸过多或有溃疡病者宜慎用。(2)会引起肝功能损害，部分药物可使血糖增高。(3)只能控制在正常范围内，无法完全治愈。其它采用深海鱼油、海狗油、海豹油为主要原料的非药物产品也存在以下不足：(1)来自于动物脂肪，富含胆固醇，长期摄入会造成人体内胆固醇增高，增加患冠心病的风险。(2)含量较低。主要成分：epa和dha，总含量相对比较低，仅含30％左右。(3)其活性物质比例已经固定，人体被动吸收。每个人所需量不同，长期直接补充会干扰人体本身固有的代谢。(3)易氧化，口感不好。(4)吸收率低，重金属污染严重，尤其汞污染严重。多种深海鱼很有可能含有甲基汞。
今年有许多医院和学者采用“换血”疗法治疗心脑血管疾病，即采用血液换出等容量血浆的稀释疗法治疗急性期脑梗塞、高血脂等。收到了较为满意的疗效。但也存在如下的不足：(1)费用高，一般动辄上万元一次，普通家庭难以承担。(2)风险大，血浆的输入的安全性存在风险。(3)持续时间短，指标不治本。一般持续3-10个月，不能从根本上解决心脑血管疾病问题。
技术实现要素：
本发明的目的在于克服现有技术之缺陷，提供了一种活血祛瘀、降血脂、辅助调节心脑血管疾病的药物组合物、制剂及其制备方法，此方诸药合用，君臣协力，臣佐共辅，可以起到健脾化湿、补益肝肾、化痰祛瘀的效果，通过对高血脂症大鼠实验及人体试食试验论证，具有辅助降血脂的作用。
本发明是这样实现的：
本发明目的之一在于提供一种活血祛瘀、降血脂、辅助调节心脑血管疾病的药物组合物，所述药物组合物包括下列重量份的原料：银杏叶提取物3-10份、葛根60-100份、丹参60-100份、茯苓60-100份。
优选地，所述药物组合物包括下列重量份的原料：银杏叶提取物3份、葛根80份、丹参80份、茯苓80份。
本发明的目的之二在于提供一种活血祛瘀、降血脂、辅助调节心脑血管疾病的药物组合物的制备方法，包括如下步骤：
步骤1、挑选合格的葛根、丹参、茯苓，按配比称好重量，水洗后沥干；
步骤2、将上述材料加入水中进行提取和浓缩，制得浓缩液；
步骤3、将所述浓缩液进行干燥，制得干燥粉末；
步骤4、将所述干燥粉末与银杏叶提取物按配比混匀，即得活血祛瘀、降血脂、辅助调节心脑血管疾病的药物组合物。
优选地，所述步骤2中提取条件为：浸提热水加入量为投料量的5～15倍；浸提进行1～5次；每次0.5～5h，浸提温度为60～100℃。最为优选地，水煮2次，第一次10倍水量，提取2小时；第二次8倍水量，提取2小时。
优选地，所述步骤2中浓缩为减压浓缩、膜浓缩或离心浓缩中的一种或一种以上；选用减压浓缩时，浓缩至相对密度1.1～1.2，温度为70℃，压力为0.06～0.09mpa。
优选地，所述步骤3中所述的干燥采取冷冻干燥、减压干燥、水浴干燥、鼓风干燥、喷雾干燥或微波干燥中的一种或一种以上；所述喷雾干燥的条件为：入口温度150～180℃，出口温度60～80℃。
本发明的目的之三在于提供一种所述的活血祛瘀、降血脂、辅助调节心脑血管疾病的药物组合物的药物制剂，所述制剂由任一所述的药物组合物加入药学上可接受的载体和/或赋形剂制得。
所述制剂包括丸剂、膏剂、丹剂、片剂、胶囊剂、口服液、散剂、冲剂。优选为胶囊剂、散剂和冲剂。本发明的药物组合物，可加入常规辅料(淀粉、植物油等)，按常规方法制成临床上可接受的丸剂、膏剂、丹剂、片剂、胶囊剂、口服液、散剂、冲剂。
本发明中各主要原料药的功效活性如下：
1、银杏叶具有敛肺，平喘，活血化瘀，止痛的功效。用于肺虚喘咳，冠心病，心绞痛，高血脂。银杏叶提取物的化学成分种类较多，主要含有24％的黄酮苷和6％的总内酯。其中黄酮苷包括槲皮素、山茶酚和异鼠李黄素等成分；总内酯包括银杏内酯a、b、c、m、j和白果内酯等，此外还含有17种氨基酸和ca、mg、p、sr、fe等微量元素。具有消除氧自由基、拮抗血小板活化因子、降血脂、增强中枢神经系统功能、调节神经递质和激素水平、改善血液流变状态、抗炎、抗过敏等作用。
2、葛根，性甘、辛、凉。归脾、胃经。具有解肌退热，生津，透疹，升阳止泻的功效。葛根主要含有黄酮类物质。其中，降血脂有效成分为葛根总异黄酮。葛根素具有调节血脂代谢，降低肾上腺素、四氧嘧啶和链脲佐霉素引起的血糖升高，并具有清除体内自由基、保护细胞免受自由基损害的作用。
3、丹参，其味苦，性微寒，归心、肝二经，具有祛瘀止痛，活血通经，清心除烦之功效，是常用的活血化瘀中药。主要含有脂溶性菲醌类成分和水溶性成分。现代药理表明：丹参有降血脂，增强免疫，降低血糖及抗肿瘤等作用。
4、茯苓，其性平，味甘、淡，具有利水渗湿、健脾和胃、宁心安神的作用，中医主要用其治疗小便不利，水肿，脾胃气虚，食少便溏，体倦乏力以及心神不宁，惊悸，失眠等症。现代药理学研究表明：茯苓具有肿瘤抑制、免疫增强、抗炎等多方面的药理作用。主要成分为多糖和三萜。
与现有技术相比，本发明具有如下优点和效果：
1、本发明提供的一种活血祛瘀、降血脂、辅助调节心脑血管疾病的药物组合物，遵循传统中医理念，中医认为高血脂症首先是痰浊，由痰浊进而血瘀，乃积于血脉，著于经络之痰，而痰易致瘀，二者相互影响。中药降血脂的作用机理可以从以下几个方面考虑：减少或抑制tc在肠道的吸收；抑制tc和tg的合成；影响血脂的分布、转移与清除；增加胆汁酸的排出，促进tc的排泄。高血脂症的治疗原则以健脾利湿、化痰泄浊、滋补肝肾为主。故本发明的组方以中医药理论为基础，复合使用健脾化湿、补益肝肾、化痰祛瘀的中药配伍，发挥辅助降血脂的功效。
葛根升脾胃清阳而止泻痢；茯苓健脾渗湿，二者合用有益气健脾化湿止泻之功效。茯苓对脾虚运化失常所致泄泻有标本兼顾之效，与党参配伍，可补肺脾治气虚。
银杏叶提取物中总黄酮、丹参中的丹参酮、葛根中的总黄酮均能显著降低血清中总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白含量，升高高密度脂蛋白含量，发挥降血脂作用。茯苓含有数量可观的、直接参与人体抗衰老过程的卵磷脂及茯苓多糖，能调节血脂，降低血胆固醇浓度，净化血液，使血流畅通。这四种原料均有降血脂作用，联合使用，可发挥协同功效。
2、本发明的组方经过安全性毒理学试验，安全无毒，使用安全，无毒副作用，以中草药为原料，其药性缓和，不易产生耐药性，适合长期服用。且制成胶囊制剂后产品外观整洁，美观，较散剂易吞服，便于携带，且还可掩盖粉末的苦味和其他难接受的味道。
3、本发明提供的一种活血祛瘀、降血脂、辅助调节心脑血管疾病的药物组合物，经过动物实验发现能降低高脂模型大鼠的血清胆固醇(tc)和甘油三酯(tg)含量，升高其血清高密度脂蛋白胆固醇(hdl-c)含量，对大鼠的体重增长无明显影响。由此可见，该样品具有辅助降血脂的功能。
4、本发明提供的一种活血祛瘀、降血脂、辅助调节心脑血管疾病的药物组合物，四种中药相互协同，相互配合，可以起到健脾化湿、补益肝肾、化痰祛瘀的效果，对降血脂具有明显的作用，总有效率达86.27％。
具体实施方式
实施例1
1、一种活血祛瘀、降血脂、辅助调节心脑血管疾病的药物组合物
包括下列重量份的原料：银杏叶提取物30g、葛根800g、丹参800g、茯苓800g。
2、所述药物组合物的制备方法
步骤1、挑选合格的葛根、丹参、茯苓，按配比称好重量，水洗后沥干；
步骤2、将上述材料加入水中进行提取和浓缩，制得浓缩液；所述提取条件为：水煮2次，第一次10倍水量，提取2小时；第二次8倍水量，提取2小时；所述浓缩为减压浓缩，浓缩至相对密度1.1～1.2，温度为70℃，压力为0.06～0.09mpa；
步骤3、将所述浓缩液进行干燥，制得干燥粉末；所述干燥为喷雾干燥，所述喷雾干燥的条件为：入口温度150～180℃，出口温度60～80℃；
步骤4、将所述干燥粉末与银杏叶提取物按配比混匀，即得活血祛瘀、降血脂、辅助调节心脑血管疾病的药物组合物。其中，产品中银杏叶总黄酮的质量占产品总质量的比为1.2-2.2％。
3、胶囊制剂的制备：将所述活血祛瘀、降血脂、辅助调节心脑血管疾病的药物组合物使用胶囊填充剂填充胶囊；胶囊成品进行抛光筛选。
实施例2
1、一种活血祛瘀、降血脂、辅助调节心脑血管疾病的药物组合物
包括下列重量份的原料：银杏叶提取物50g、葛根600g、丹参600g、茯苓600g。
2、所述药物组合物的制备方法
步骤1、挑选合格的葛根、丹参、茯苓，按配比称好重量，水洗后沥干；
步骤2、将上述材料加入水中进行提取和浓缩，制得浓缩液；所述提取条件为：水煮2次，第一次10倍水量，提取2小时；第二次8倍水量，提取2小时；所述浓缩为减压浓缩，浓缩至相对密度1.1～1.2，温度为70℃，压力为0.06～0.09mpa；
步骤3、将所述浓缩液进行干燥，制得干燥粉末；所述干燥为喷雾干燥，所述喷雾干燥的条件为：入口温度150～180℃，出口温度60～80℃；
步骤4、将所述干燥粉末与银杏叶提取物按配比混匀，即得活血祛瘀、降血脂、辅助调节心脑血管疾病的药物组合物。其中，产品中银杏叶总黄酮的质量占产品总质量的比为1.2-2.2％。
3、冲剂的制备：将所述活血祛瘀、降血脂、辅助调节心脑血管疾病的药物组合物加入蔗糖，按常规方法制成冲剂。
实施例3
1、一种活血祛瘀、降血脂、辅助调节心脑血管疾病的药物组合物
包括下列重量份的原料：银杏叶提取物90g、葛根1000g、丹参1000g、茯苓1000g。
2、所述药物组合物的制备方法
步骤1、挑选合格的葛根、丹参、茯苓，按配比称好重量，水洗后沥干；
步骤2、将上述材料加入水中进行提取和浓缩，制得浓缩液；所述提取条件为：水煮2次，第一次10倍水量，提取2小时；第二次8倍水量，提取2小时；所述浓缩为减压浓缩，浓缩至相对密度1.1～1.2，温度为70℃，压力为0.06～0.09mpa；
步骤3、将所述浓缩液进行干燥，制得干燥粉末；所述干燥为喷雾干燥，所述喷雾干燥的条件为：入口温度150～180℃，出口温度60～80℃；
步骤4、将所述干燥粉末与银杏叶提取物按配比混匀，即得活血祛瘀、降血脂、辅助调节心脑血管疾病的药物组合物。其中，产品中银杏叶总黄酮的质量占产品总质量的比为1.2-2.2％。
3、丸剂的制备：将所述活血祛瘀、降血脂、辅助调节心脑血管疾病的药物组合物加入淀粉、蜂蜜等，按常规方法制成丸剂。
实施例4
1、一种活血祛瘀、降血脂、辅助调节心脑血管疾病的药物组合物
包括下列重量份的原料：银杏叶提取物100g、葛根900g、丹参900g、茯苓900g。
2、所述药物组合物的制备方法
步骤1、挑选合格的葛根、丹参、茯苓，按配比称好重量，水洗后沥干；
步骤2、将上述材料加入水中进行提取和浓缩，制得浓缩液；所述提取条件为：水煮2次，第一次10倍水量，提取2小时；第二次8倍水量，提取2小时；所述浓缩为减压浓缩，浓缩至相对密度1.1～1.2，温度为70℃，压力为0.06～0.09mpa；
步骤3、将所述浓缩液进行干燥，制得干燥粉末；所述干燥为喷雾干燥，所述喷雾干燥的条件为：入口温度150～180℃，出口温度60～80℃；
步骤4、将所述干燥粉末与银杏叶提取物按配比混匀，即得活血祛瘀、降血脂、辅助调节心脑血管疾病的药物组合物。其中，产品中银杏叶总黄酮的质量占产品总质量的比为1.2-2.2％。
3、片剂的制备：将所述活血祛瘀、降血脂、辅助调节心脑血管疾病的药物组合物加入玉米淀粉、蔗糖、碳酸钙、羧甲基纤维素钠等，按常规方法制成片剂。
实施例5
1、一种活血祛瘀、降血脂、辅助调节心脑血管疾病的药物组合物
包括下列重量份的原料：银杏叶提取物50g、葛根600g、丹参600g、茯苓600g。
2、所述药物组合物的制备方法
步骤1、挑选合格的葛根、丹参、茯苓，按配比称好重量，水洗后沥干；
步骤2、将上述材料加入水中进行提取和浓缩，制得浓缩液；所述提取条件为：水煮2次，第一次10倍水量，提取2小时；第二次8倍水量，提取2小时；所述浓缩为减压浓缩，浓缩至相对密度1.1～1.2，温度为70℃，压力为0.06～0.09mpa；
步骤3、将所述浓缩液进行干燥，制得干燥粉末；所述干燥为喷雾干燥，所述喷雾干燥的条件为：入口温度150～180℃，出口温度60～80℃；
步骤4、将所述干燥粉末与银杏叶提取物按配比混匀，即得活血祛瘀、降血脂、辅助调节心脑血管疾病的药物组合物。其中，产品中银杏叶总黄酮的质量占产品总质量的比为1.2-2.2％。
实验例动物实验
1、选用长沙市开福区东创实验动物科技服务部繁殖的清洁级(ⅱ级)sd种雄性大鼠60只，体重177±21.0g。实验动物质量合格证号：001257。
2、剂量选择与受试物给予方式：根据样品的人体推荐用量，设185、370、740mg/kgbw(分别相当于人体推荐用量的5、10、20倍)3个剂量的试验组，另设一个基础饲料对照组和一个高脂模型对照组，每组12只动物。分别称取5.55、11.10、22.20g本产品胶囊内容物，各加蒸馏水至300ml,混匀，配成18.5、37.0、74.0mg/ml浓度溶液，采用经口方式，按1.0ml/100gbw的体积给予等体积的蒸馏水。
3、主要仪器与试剂：仪器：日立ky2000型半自动生化分析仪、离心机、旋涡混匀器及恒温水浴箱等。试剂：总胆固醇(tc)、甘油三酯(tg)、高密度脂蛋白胆固醇(hdl-c)试剂盒
4、实验方法：依据《保健食品检验与评价技术规范》2003版中辅助降血脂功能检验方法，采用脂代谢紊乱模型法-预防性给受试样品。大鼠在清洁级动物实验室内喂饲基础饮料观察七天，禁食16h后从大鼠的眼内眦采血测定各项血脂观察指标正常值。根据tc水平，采用分层随机抽样方法将大鼠分为5组，每组12只，并适当调整使各组大鼠的tg、hdl-c及初始体重尽可能均衡。开始试验后，除基础饲料对照组外，其余各组均用高脂饲料喂饲，同时各试验组大鼠经口灌胃给予受试溶液，两个对照组灌胃给予蒸馏水，灌胃量为1.0ml/100gbw。每天灌胃一次，连续灌胃45天。每周称重一次，并根据体重调整灌胃量。试验至第30天和第45天采血测定血清tc、tg、hdl-c含量，采血前动物禁食16h。血清tc、tg、hdl-c含量的测定均用酶试剂-终点法。
5、试验数据处理：采用spss统计软件进行方差分析。
表1-各组大鼠实验前及第30/45天tc含量
由表1可知，实验前各组大鼠的血清tc含量基本一致，各组间的差异无显著性(p>0.05)。实验至第30天和第45天的高脂对照组的tc含量高于基础对照组，具有显著性差异(p＜0.05)。实验至第30天和第45天的样品各剂量组的tc含量低于高脂对照组，具有显著性差异(p＜0.05)。
表2-各组大鼠实验前及第30/45天tg含量
由表2可知，实验前各组大鼠的血清tg含量基本一致，各组间的差异无显著性(p>0.05)。实验至第30天和第45天的高脂对照组的tg含量高于基础对照组，具有显著性差异(p＜0.05)和极显著性差异(p＜0.01)。实验至第30天和第45天的样品各剂量组的tg含量低于高脂对照组，具有显著性差异(p＜0.05)。
表3-各组大鼠实验前及第30/45天hdl-c含量
注：表1-表3中，*、**分别表示与高脂对照组比较，差异具有显著性(p<0.05)和极显著性(p<0.01)。
由表3可知，实验前各组大鼠的血清hdl-c含量基本一致，各组间的差异无显著性(p>0.05)。实验至第30天和第45天的高脂对照组的hdl-c含量低于基础对照组，具有显著性差异(p＜0.05)。实验至第30天和第45天的样品各剂量组的hdl-c含量高于高脂对照组，具有显著性差异(p＜0.05)
6、试验结果：分别以185、370、740mg/kgbw(分别相当于人体推荐用量的5、10、20倍)剂量的舒而康牌降脂胶囊(实施例1制备所得)给高脂模型大鼠连续灌胃45天，能降低高脂模型大鼠的血清胆固醇(tc)和甘油三酯(tg)含量，升高其血清高密度脂蛋白胆固醇(hdl-c)含量，对大鼠的体重增长无明显影响。由此可见，该样品具有辅助降血脂的功能。
实验例2临床试验
1、一般情况
试验初始，两组符合受试标准的志愿者各为55人；试食前试食组与对照组人群的年龄、精神状况、睡眠情况、饮食情况等基本一致，两组人群的胸部透视、心电图及腹部b超检查结果均未见明显异常。血清tc、tg及hdl-c均无显著性差异(p＞0.05)。试验终末，因少数受试者缺席复检而被剔除，试食组和对照组最终进入有效统计的人数分别为51例和50例，见表4。
表4-试食前两组人群血清tc、tg及hdl-c含量比较
2、样品对高血脂人群功效性指标的影响
试食后，两组人群的血清tc和tg含量均有降低，但试验组tc、tg含量下降比对照组更明显，其下降值均明显大于对照组，其自身比较及与对照组组间比较均具有显著性差异(p＜0.01)；对照组试验前后自身tc、tg值差异均没有显著性(p＞0.05)。试验组的血清hdl-c含量升高值明显高于对照组，且自身前后比较及与对照组间比较差异均有显著性(p＜0.05)；对照组试验前后自身差异没有显著性(p＞0.05)。试验组辅助降血脂的总有效率为86.27％，与对照组的26.00％比较具有显著性差异(p＜0.01)，见表5-表8，表明该样品具有降低试食者的血清tc、tg含量，升高血清hdl-c含量的作用。
表5-试食前后两组人群的血清tc含量比较
表6-试食前后两组人群的血清tg含量比较
表7-试食前后两组人群的血清hdl-c含量比较
表8-试食后两组人群辅助降血脂有效情况
样品不良反应：试验过程中试食样品者均未出现恶心、胀气、腹泻及过敏等不良反应。
由上可知符合本试验受试入选标准的高血脂人群101例(对照组50例：男21例，女29例；试验组51例；男23例，女28例)，其中试验组51例连续服用舒而康牌降脂胶囊30天后，血清tc、tg含量明显降低，平均下降率分别为10.64％、17.55％，分别高于对照组的1.34％和3.28％，两者自身比较及与对照组比较均有差异显著性(p＜0.01)；试验组血清hdl-c含量平均升高值为0.130mmol/l，高于对照组的0.027mmol/l，两者差异具有显著性(p＜0.01)；总有效率为86.27％，与对照组的26.00％具有显著性差异(p＜0.01)。由此可见，该样品具有辅助降血脂作用。
试验前后，试食组人群的血红细胞数、白细胞数、血红蛋白、大小便常规、血清总蛋白、白蛋白、谷草转氨酶、谷丙转氨酶、尿素氮、肌酐、血糖等各项检查结果均在正常值范围内，表明该样品对受试者健康无不良影响。
受试人群试食前，胸透、腹部b超、心电图均基本在正常范围。
试验过程中试食样品者均未出现恶心、胀气、腹泻及过敏等不良反应。
需要说明的是实验例1～实验例2虽为采用实施例1的活血祛瘀、降血脂、辅助调节心脑血管疾病的药物组合物的胶囊剂进行试验，但是其他实施例也能有上述相同或相似的技术效果，再此不再赘述。
综上表明，本发明提供的一种活血祛瘀、降血脂、辅助调节心脑血管疾病的药物组合物，此方诸药合用，君臣协力，臣佐共辅，通过对高血脂症大鼠实验及人体试食试验论证，具有辅助降血脂的作用。
所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包括在本发明的保护范围之内。