本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种由氢化环戊烷并菲衍生物与纤维素衍生物所构成的组合物。
背景技术：
以羟乙纤维素为代表的纤维素衍生物是口服与外用固体制剂中常用的一类辅料，然而，raffait等人发表于antimicrobagentschemother.杂志2018年第63卷第1期的一项研究结果却证实，羟基乙基纤维素却能显著增强沙眼衣原体d型与e型的生长与感染性。虽然该项研究是在阴道模拟液中进行，然而，有报道称，沙眼衣原体也会导致消化道感染(比如genitourinmed.1990feb；66(1):26-7.)，而且对于部分有着不洁性行为的特殊人群而言，生长于生殖道内的沙眼衣原体完全有可能进入消化道。本发明采用胃酸模拟液作为媒介进行的试验发现，醋酸纤维素、低取代羟丙甲纤维素、低取代羟丙纤维素、甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、纤维醋法酯、乙基纤维素、乙羟纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、羟乙甲纤维素、羟乙纤维素、羧甲基纤维素钠等纤维素衍生物类辅料均具有类似的作用。因此，含有纤维素衍生物作为辅料的口服制剂在口服给药后也可能会促进消化道内的沙眼衣原体生长，给高危患者带来一定的安全隐患。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种由氢化环戊烷并菲衍生物与纤维素衍生物构成的组合物，该组合物能显著降低纤维素衍生物增强沙眼衣原体生长的作用。
为了实现上述目的，本发明提供了一种由氢化环戊烷并菲衍生物与纤维素衍生物构成的组合物，其特征在于，所述纤维素衍生物是选自醋酸纤维素(c1)、低取代羟丙甲纤维素(c2)、低取代羟丙纤维素(c3)、甲基纤维素(c4)、交联羧甲基纤维素钠(c5)、微晶纤维素(c6)、纤维醋法酯(c7)、乙基纤维素(c8)、乙羟纤维素(c9)、羟丙甲纤维素(c10)、羟丙纤维素(c11)、羟乙甲纤维素(c12)、羟乙纤维素(c13)、羧甲基纤维素钠(c14)中的一种；所述氢化环戊烷并菲衍生物是选自如下所示化合物1～10中的一种：
本发明所述的纤维素衍生物均是见诸于raymondcrowe等人编写的handbookofpharmaceuticalexcipients(sixedition)中的辅料，并符合其中的质量标准。
优选的，本发明所述组合物中纤维素衍生物与氢化环戊烷并菲衍生物的质量比不高于100000:1。
一方面优选的，根据表2中d型的auc数据，本发明所述的组合是选自以下组合物中的一种：
由羟丙甲纤维素与化合物3构成的组合物，
由乙羟纤维素与化合物1构成的组合物，
由羟乙甲纤维素与化合物3构成的组合物，
由醋酸纤维素与化合物3构成的组合物，
由乙基纤维素与化合物9构成的组合物，
由甲基纤维素与化合物4构成的组合物，
由乙基纤维素与化合物7构成的组合物，
由甲基纤维素与化合物2构成的组合物，
由羟丙纤维素与化合物2构成的组合物，
由羧甲基纤维素钠与化合物3构成的组合物，
由羟乙纤维素与化合物9构成的组合物，
由羟丙甲纤维素与化合物9构成的组合物，
由交联羧甲基纤维素钠与化合物4构成的组合物，
由羟丙甲纤维素与化合物5构成的组合物，
由羟乙甲纤维素与化合物7构成的组合物，
由微晶纤维素与化合物1构成的组合物，
由乙羟纤维素与化合物9构成的组合物，
由羧甲基纤维素钠与化合物4构成的组合物，
由甲基纤维素与化合物7构成的组合物，
由羟丙纤维素与化合物9构成的组合物，
由交联羧甲基纤维素钠与化合物7构成的组合物，
由交联羧甲基纤维素钠与化合物9构成的组合物，
由羧甲基纤维素钠与化合物9构成的组合物，
由交联羧甲基纤维素钠与化合物3构成的组合物，
由醋酸纤维素与化合物4构成的组合物，
由羟丙甲纤维素与化合物4构成的组合物，
由羟丙纤维素与化合物7构成的组合物，
由低取代羟丙纤维素与化合物1构成的组合物，
由羟乙纤维素与化合物2构成的组合物，
由甲基纤维素与化合物9构成的组合物，
由羟丙纤维素与化合物3构成的组合物，
由羟乙纤维素与化合物7构成的组合物，
由乙羟纤维素与化合物4构成的组合物，
由纤维醋法酯与化合物7构成的组合物，
由乙羟纤维素与化合物7构成的组合物，
由羟乙纤维素与化合物1构成的组合物，
由羟丙甲纤维素与化合物7构成的组合物，
由乙基纤维素与化合物4构成的组合物，
由羟乙纤维素与化合物3构成的组合物，
由纤维醋法酯与化合物4构成的组合物，
由低取代羟丙纤维素与化合物5构成的组合物，
由甲基纤维素与化合物3构成的组合物，
由交联羧甲基纤维素钠与化合物8构成的组合物，
由低取代羟丙纤维素与化合物9构成的组合物，
由微晶纤维素与化合物4构成的组合物，
由低取代羟丙纤维素与化合物4构成的组合物，
由羟丙纤维素与化合物10构成的组合物，
由低取代羟丙纤维素与化合物2构成的组合物，
由低取代羟丙纤维素与化合物3构成的组合物，
由羟乙甲纤维素与化合物9构成的组合物，
由醋酸纤维素与化合物1构成的组合物，
由羟乙甲纤维素与化合物4构成的组合物，
由羧甲基纤维素钠与化合物5构成的组合物，
由羟乙纤维素与化合物10构成的组合物，
由羧甲基纤维素钠与化合物2构成的组合物，
由纤维醋法酯与化合物1构成的组合物，
由乙基纤维素与化合物3构成的组合物，
由交联羧甲基纤维素钠与化合物1构成的组合物，
由乙基纤维素与化合物1构成的组合物，
由乙基纤维素与化合物5构成的组合物，
由羧甲基纤维素钠与化合物7构成的组合物，
由低取代羟丙甲纤维素与化合物3构成的组合物，
由纤维醋法酯与化合物9构成的组合物，
由甲基纤维素与化合物1构成的组合物，
由羟丙甲纤维素与化合物1构成的组合物，
由羟丙纤维素与化合物1构成的组合物，
由羟丙纤维素与化合物4构成的组合物，
由低取代羟丙甲纤维素与化合物4构成的组合物，
由低取代羟丙甲纤维素与化合物1构成的组合物，
由羟丙甲纤维素与化合物2构成的组合物。
更优选的，本发明所述组合物是选自以下组合物中的一种：
由羟丙甲纤维素与化合物3构成的组合物，
由乙羟纤维素与化合物1构成的组合物，
由羟乙甲纤维素与化合物3构成的组合物，
由醋酸纤维素与化合物3构成的组合物，
由乙基纤维素与化合物9构成的组合物，
由甲基纤维素与化合物4构成的组合物，
由乙基纤维素与化合物7构成的组合物，
由甲基纤维素与化合物2构成的组合物，
由羟丙纤维素与化合物2构成的组合物，
由羧甲基纤维素钠与化合物3构成的组合物，
由羟乙纤维素与化合物9构成的组合物，
由羟丙甲纤维素与化合物9构成的组合物，
由交联羧甲基纤维素钠与化合物4构成的组合物，
由羟丙甲纤维素与化合物5构成的组合物，
由羟乙甲纤维素与化合物7构成的组合物，
由微晶纤维素与化合物1构成的组合物，
由乙羟纤维素与化合物9构成的组合物，
由羧甲基纤维素钠与化合物4构成的组合物，
由甲基纤维素与化合物7构成的组合物，
由羟丙纤维素与化合物9构成的组合物，
由交联羧甲基纤维素钠与化合物7构成的组合物，
由交联羧甲基纤维素钠与化合物9构成的组合物，
由羧甲基纤维素钠与化合物9构成的组合物，
由交联羧甲基纤维素钠与化合物3构成的组合物，
由醋酸纤维素与化合物4构成的组合物，
由羟丙甲纤维素与化合物4构成的组合物，
由羟丙纤维素与化合物7构成的组合物，
由低取代羟丙纤维素与化合物1构成的组合物，
由羟乙纤维素与化合物2构成的组合物，
由甲基纤维素与化合物9构成的组合物，
由羟丙纤维素与化合物3构成的组合物，
由羟乙纤维素与化合物7构成的组合物，
由乙羟纤维素与化合物4构成的组合物，
由纤维醋法酯与化合物7构成的组合物，
由乙羟纤维素与化合物7构成的组合物。
进一步优选的，本发明所述的组合物是选自以下组合物中的一种：
由羟丙甲纤维素与化合物3构成的组合物，
由乙羟纤维素与化合物1构成的组合物，
由羟乙甲纤维素与化合物3构成的组合物，
由醋酸纤维素与化合物3构成的组合物，
由乙基纤维素与化合物9构成的组合物，
由甲基纤维素与化合物4构成的组合物，
由乙基纤维素与化合物7构成的组合物，
由甲基纤维素与化合物2构成的组合物，
由羟丙纤维素与化合物2构成的组合物，
由羧甲基纤维素钠与化合物3构成的组合物，
由羟乙纤维素与化合物9构成的组合物，
由羟丙甲纤维素与化合物9构成的组合物，
由交联羧甲基纤维素钠与化合物4构成的组合物，
由羟丙甲纤维素与化合物5构成的组合物，
由羟乙甲纤维素与化合物7构成的组合物，
由微晶纤维素与化合物1构成的组合物，
由乙羟纤维素与化合物9构成的组合物，
由羧甲基纤维素钠与化合物4构成的组合物。
最优选的，本发明所述的组合物是选自以下组合物中的一种：
由羟丙甲纤维素与化合物3构成的组合物，
由乙羟纤维素与化合物1构成的组合物，
由羟乙甲纤维素与化合物3构成的组合物，
由醋酸纤维素与化合物3构成的组合物，
由乙基纤维素与化合物9构成的组合物，
由甲基纤维素与化合物4构成的组合物，
由乙基纤维素与化合物7构成的组合物，
由甲基纤维素与化合物2构成的组合物，
由羟丙纤维素与化合物2构成的组合物。
另一方面优选的，根据表2中e型的auc数据，本发明所述的组合物是选自以下组合物中的一种：
由低取代羟丙甲纤维素与化合物4构成的组合物，
由低取代羟丙纤维素与化合物7构成的组合物，
由羟乙纤维素与化合物7构成的组合物，
由低取代羟丙甲纤维素与化合物7构成的组合物，
由甲基纤维素与化合物7构成的组合物，
由微晶纤维素与化合物7构成的组合物，
由交联羧甲基纤维素钠与化合物5构成的组合物，
由羟丙纤维素与化合物5构成的组合物，
由甲基纤维素与化合物5构成的组合物，
由交联羧甲基纤维素钠与化合物7构成的组合物，
由低取代羟丙甲纤维素与化合物5构成的组合物，
由交联羧甲基纤维素钠与化合物4构成的组合物，
由醋酸纤维素与化合物5构成的组合物，
由乙基纤维素与化合物10构成的组合物，
由纤维醋法酯与化合物5构成的组合物，
由羟乙甲纤维素与化合物7构成的组合物，
由甲基纤维素与化合物4构成的组合物，
由纤维醋法酯与化合物7构成的组合物，
由乙羟纤维素与化合物5构成的组合物，
由羟丙纤维素与化合物10构成的组合物，
由低取代羟丙纤维素与化合物5构成的组合物，
由乙羟纤维素与化合物4构成的组合物，
由低取代羟丙纤维素与化合物4构成的组合物，
由羟乙甲纤维素与化合物6构成的组合物，
由乙基纤维素与化合物7构成的组合物，
由低取代羟丙纤维素与化合物3构成的组合物，
由羟丙纤维素与化合物7构成的组合物，
由乙基纤维素与化合物5构成的组合物，
由微晶纤维素与化合物5构成的组合物，
由羟乙甲纤维素与化合物3构成的组合物，
由交联羧甲基纤维素钠与化合物10构成的组合物，
由乙羟纤维素与化合物7构成的组合物，
由甲基纤维素与化合物1构成的组合物，
由羟乙甲纤维素与化合物10构成的组合物，
由羟丙纤维素与化合物4构成的组合物，
由乙羟纤维素与化合物10构成的组合物，
由羟乙纤维素与化合物5构成的组合物，
由醋酸纤维素与化合物10构成的组合物，
由羧甲基纤维素钠与化合物7构成的组合物，
由羟乙纤维素与化合物10构成的组合物，
由低取代羟丙纤维素与化合物10构成的组合物，
由羟乙甲纤维素与化合物5构成的组合物，
由微晶纤维素与化合物3构成的组合物，
由醋酸纤维素与化合物8构成的组合物，
由纤维醋法酯与化合物10构成的组合物，
由甲基纤维素与化合物8构成的组合物，
由醋酸纤维素与化合物3构成的组合物，
由羟丙甲纤维素与化合物7构成的组合物，
由乙基纤维素与化合物4构成的组合物，
由羟乙甲纤维素与化合物4构成的组合物，
由微晶纤维素与化合物6构成的组合物，
由纤维醋法酯与化合物4构成的组合物，
由羧甲基纤维素钠与化合物6构成的组合物，
由羟丙甲纤维素与化合物6构成的组合物，
由醋酸纤维素与化合物4构成的组合物，
由羟丙纤维素与化合物6构成的组合物，
由羟丙甲纤维素与化合物5构成的组合物，
由羧甲基纤维素钠与化合物3构成的组合物，
由甲基纤维素与化合物10构成的组合物，
由羟乙纤维素与化合物4构成的组合物，
由乙基纤维素与化合物6构成的组合物，
由低取代羟丙甲纤维素与化合物10构成的组合物，
由羟乙纤维素与化合物6构成的组合物，
由醋酸纤维素与化合物7构成的组合物，
由羟丙纤维素与化合物3构成的组合物，
由甲基纤维素与化合物3构成的组合物，
由微晶纤维素与化合物8构成的组合物，
由低取代羟丙纤维素与化合物1构成的组合物，
由纤维醋法酯与化合物2构成的组合物，
由纤维醋法酯与化合物6构成的组合物。
更优选的，本发明所述的组合物是选自以下组合物中的一种：
由低取代羟丙甲纤维素与化合物4构成的组合物，
由低取代羟丙纤维素与化合物7构成的组合物，
由羟乙纤维素与化合物7构成的组合物，
由低取代羟丙甲纤维素与化合物7构成的组合物，
由甲基纤维素与化合物7构成的组合物，
由微晶纤维素与化合物7构成的组合物，
由交联羧甲基纤维素钠与化合物5构成的组合物，
由羟丙纤维素与化合物5构成的组合物，
由甲基纤维素与化合物5构成的组合物，
由交联羧甲基纤维素钠与化合物7构成的组合物，
由低取代羟丙甲纤维素与化合物5构成的组合物，
由交联羧甲基纤维素钠与化合物4构成的组合物，
由醋酸纤维素与化合物5构成的组合物，
由乙基纤维素与化合物10构成的组合物，
由纤维醋法酯与化合物5构成的组合物，
由羟乙甲纤维素与化合物7构成的组合物，
由甲基纤维素与化合物4构成的组合物，
由纤维醋法酯与化合物7构成的组合物，
由乙羟纤维素与化合物5构成的组合物，
由羟丙纤维素与化合物10构成的组合物，
由低取代羟丙纤维素与化合物5构成的组合物，
由乙羟纤维素与化合物4构成的组合物，
由低取代羟丙纤维素与化合物4构成的组合物，
由羟乙甲纤维素与化合物6构成的组合物，
由乙基纤维素与化合物7构成的组合物，
由低取代羟丙纤维素与化合物3构成的组合物，
由羟丙纤维素与化合物7构成的组合物，
由乙基纤维素与化合物5构成的组合物，
由微晶纤维素与化合物5构成的组合物，
由羟乙甲纤维素与化合物3构成的组合物，
由交联羧甲基纤维素钠与化合物10构成的组合物，
由乙羟纤维素与化合物7构成的组合物，
由甲基纤维素与化合物1构成的组合物，
由羟乙甲纤维素与化合物10构成的组合物，
由羟丙纤维素与化合物4构成的组合物。
进一步优选的，本发明所述的组合物是选自以下组合物中的一种：
由低取代羟丙甲纤维素与化合物4构成的组合物，
由低取代羟丙纤维素与化合物7构成的组合物，
由羟乙纤维素与化合物7构成的组合物，
由低取代羟丙甲纤维素与化合物7构成的组合物，
由甲基纤维素与化合物7构成的组合物，
由微晶纤维素与化合物7构成的组合物，
由交联羧甲基纤维素钠与化合物5构成的组合物，
由羟丙纤维素与化合物5构成的组合物，
由甲基纤维素与化合物5构成的组合物，
由交联羧甲基纤维素钠与化合物7构成的组合物，
由低取代羟丙甲纤维素与化合物5构成的组合物，
由交联羧甲基纤维素钠与化合物4构成的组合物，
由醋酸纤维素与化合物5构成的组合物，
由乙基纤维素与化合物10构成的组合物，
由纤维醋法酯与化合物5构成的组合物，
由羟乙甲纤维素与化合物7构成的组合物，
由甲基纤维素与化合物4构成的组合物，
由纤维醋法酯与化合物7构成的组合物。
最优选的，本发明所述的组合物是选自以下组合物中的一种：
由低取代羟丙甲纤维素与化合物4构成的组合物，
由低取代羟丙纤维素与化合物7构成的组合物，
由羟乙纤维素与化合物7构成的组合物，
由低取代羟丙甲纤维素与化合物7构成的组合物，
由甲基纤维素与化合物7构成的组合物，
由微晶纤维素与化合物7构成的组合物，
由交联羧甲基纤维素钠与化合物5构成的组合物，
由羟丙纤维素与化合物5构成的组合物。
另一方面，本发明提供了如前所述的组合物在制备固体制剂的用途。
优选的，本发明所述的固体制剂是选自片剂与胶囊剂中的一种。
体外试验结果显示，本发明所述的组合物能显著降低纤维素衍生物类辅料增强沙眼衣原体的生长的作用。
具体实施方式
下面结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1组合物的制备
取表1所示的各种纤维素衍生物与氢化环戊烷并菲衍生物以对应的质量比充分混合，既得。
试验例1纤维素衍生物与组合物对沙眼衣原体d型与e型生长的影响
采用刘志超等人在《中国人兽共患病学报》2017年第33卷第2期中所发表的文章披露的方法测定表1所示的纤维素衍生物与组合物对沙眼衣原体d型与e型生长的影响。具体方法如下所述。
步骤1：采用第四军医大学的王倩在其硕士论文中披露的方法制备胃酸模拟液，具体的，取18.6ml柠檬酸溶液(1mol/l)加入20ml容量瓶中，再加入1.4ml的柠檬酸钠溶液(1mol/l)，混匀后用ph检测测定ph约为3.0。
步骤2：取定量纤维素衍生物与组合物，用步骤1的胃酸模拟液配制成为终浓度为35％(w/v)的受试物，而组合物受试物的浓度以纤维素衍生物的浓度代表。备用。对于无法形成均匀分散体系的受试物，可在临用之前采用超声助其分散。
步骤3：用胃酸模拟液培养hela细胞48h。
步骤4：将生长状态良好的hela细胞传至6孔板，继续培养24h，形成致密单层。
步骤5：将感染率为3-5moi的沙眼衣原体e型、d型临床株分别接种至不同的6孔板。
步骤6：32℃，3000r/min，离心1h，5％co237℃孵箱静置2h后，分别用胃酸模拟液(对照)、胃酸模拟液加步骤2的纤维素衍生物受试物、胃酸模拟液加步骤2组合物受试物培养沙眼衣原体菌株。每种纤维素衍生物-氢化环戊烷并菲衍生物组合物(所有质量比)设计一个对照组。
步骤7：继续培养48h后，分别收集上清液，并用冰双蒸水溶解细胞，收集上述全部混合液，再接种至新的hela细胞6孔板，按上述方法继续培养48h。
步骤8：包涵体计数方法细胞培养48h后，弃去培养板中液体，风干后甲醇固定15min，用卢戈氏碘液染色，计数不同培养液作用下的包涵体数目，每孔计数30个视野(×400倍镜下)取均值。
每种受试物均重复测定4次，根据下式计算受试物处理后沙眼衣原体d型与e型的相对生长率(rgr)。
上式中，对照组包涵体计数为4次测定值的均值，而受试物组包涵体计数为单次测定结果，所得rgr分别记为rgr1～4。
采用excel提供的t检验功能对各组合物与纤维素衍生物rgr的差异进行统计学分析，结果如表1所示。
表1。
用表1中每种组合物的平均rgr对质量比的对数值(log(c))进行线性回归，计算出回归方程的斜率(a值)、截距(b值)与相关系数(r2值)，再由回归方程计算1000→100000的曲线下面积。结果如表2所示。
表2。
实施例2：含有由纤维素衍生物与氢化环戊烷并菲衍生物构成的组合物的片剂的制备
取过100目筛的500g伊马替尼、480g乳糖、200g微晶纤维素(与200mg化合物1充分混匀)、100g交联聚维酮、100g淀粉；取75g羟丙甲纤维素与75mg化合物3充分混合，配制成依羟丙甲纤维素素计浓度为10％的溶液，用乳酸调节ph至3.0～4.0，加入至上述混合物料中制软材，以16目筛制粒，80℃干燥3～4h。用16目筛整粒，加入30g微粉硅胶、15g硬脂酸镁混合混匀，压片，即得。
实施例3：含有由纤维素衍生物与氢化环戊烷并菲衍生物构成的组合物的胶囊剂的制备
取过100目筛的500g伊马替尼、480g乳糖、200g微晶纤维素(与200mg化合物7充分混匀)、100g交联聚维酮、100g淀粉；取75g羟丙甲纤维素与75mg化合物充分混合，配制成依羟丙甲纤维素计浓度为10％的溶液，用乳酸调节ph至3.0～4.0，加入至上述混合物料中制软材，以16目筛制粒，80℃干燥3～4h。用16目筛整粒，加入30g微粉硅胶、15g硬脂酸镁混合混匀，灌装胶囊，即得。