本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种由2,4’-二取代联苯衍生物与纤维素或其衍生物所构成的组合物。
背景技术：
以羟乙纤维素为代表的纤维素衍生物是口服与外用固体制剂中常用的一类辅料，antimicrobagentschemother.杂质2008年第52卷的一项研究结果显示，羟乙纤维素能ph与浓度依赖性地抑制沙眼衣原体。虽然沙眼衣原体主要引起生殖道感染，然而genitourinmed.1990feb；66(1):26-7.却报道了一例沙眼衣原体所致的消化道阻塞病例，而且trendsmicrobiol.2018jul；26(7):611-623.也报道称消化道中常可检测出衣原体的存在，因此本发明人在前期试验中测试了各种纤维素衍生物在酸性培养基中对沙眼衣原体d型与e型的抑制作用，却得到了相反的结果。结果显示，醋酸纤维素、低取代羟丙甲纤维素、低取代羟丙纤维素、甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、纤维醋法酯、乙基纤维素、乙羟纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、羟乙甲纤维素、羟乙纤维素、羧甲基纤维素钠等纤维素衍生物类辅料均能促进沙眼衣原体d型与e型的生长，导致其相反结果原因可归因于不同的受试株与媒介环境，后来raffait等人发表于antimicrobagentschemother.杂志2018年第63卷第1期的一项以阴道模拟液作为媒介而进行的研究也得到了类似的结果。
因此，含有纤维素衍生物作为辅料的口服制剂在口服给药后会促进消化道内的沙眼衣原体生长，给高危患者带来一定的安全隐患。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种由2,4’-二取代联苯衍生物与纤维素衍生物构成的组合物，该组合物能显著降低纤维素衍生物增强沙眼衣原体生长的作用。
为了实现上述目的，本发明提供了一种由2,4’-二取代联苯衍生物与纤维素衍生物构成的组合物，其特征在于，所述纤维素衍生物是选自醋酸纤维素(c1)、低取代羟丙甲纤维素(c2)、低取代羟丙纤维素(c3)、甲基纤维素(c4)、交联羧甲基纤维素钠(c5)、微晶纤维素(c6)、纤维醋法酯(c7)、乙基纤维素(c8)、乙羟纤维素(c9)、羟丙甲纤维素(c10)、羟丙纤维素(c11)、羟乙甲纤维素(c12)、羟乙纤维素(c13)、羧甲基纤维素钠(c14)中的一种；所述2,4’-二取代联苯衍生物是选自如下所示化合物1～10中的一种或其药学上可接受的盐：
本发明所述的纤维素衍生物均是见诸于raymondcrowe等人编写的handbookofpharmaceuticalexcipients(sixedition)中的辅料，并符合其中的质量标准。
优选的，本发明所述组合物中纤维素衍生物与2,4’-二取代联苯衍生物的质量比不高于100000:1。
一方面优选的，根据表2中d型的auc数据，本发明所述的组合是选自以下组合物中的一种：
由乙羟纤维素与化合物2构成的组合物，
由甲基纤维素与化合物10构成的组合物，
由低取代羟丙纤维素与化合物8构成的组合物，
由羟乙甲纤维素与化合物8构成的组合物，
由羟丙甲纤维素与化合物10构成的组合物，
由羧甲基纤维素钠与化合物9构成的组合物，
由纤维醋法酯与化合物10构成的组合物，
由羟丙纤维素与化合物8构成的组合物，
由羟乙甲纤维素与化合物7构成的组合物，
由羟乙甲纤维素与化合物9构成的组合物，
由羟丙甲纤维素与化合物8构成的组合物，
由羟乙纤维素与化合物7构成的组合物，
由乙基纤维素与化合物2构成的组合物，
由低取代羟丙甲纤维素与化合物7构成的组合物，
由羟丙纤维素与化合物2构成的组合物，
由微晶纤维素与化合物2构成的组合物，
由醋酸纤维素与化合物2构成的组合物，
由醋酸纤维素与化合物7构成的组合物，
由甲基纤维素与化合物7构成的组合物，
由乙羟纤维素与化合物8构成的组合物，
由醋酸纤维素与化合物10构成的组合物，
由纤维醋法酯与化合物2构成的组合物，
由羟乙纤维素与化合物9构成的组合物，
由羟乙纤维素与化合物10构成的组合物，
由交联羧甲基纤维素钠与化合物10构成的组合物，
由微晶纤维素与化合物7构成的组合物，
由甲基纤维素与化合物8构成的组合物，
由低取代羟丙纤维素与化合物2构成的组合物，
由微晶纤维素与化合物10构成的组合物，
由羟乙甲纤维素与化合物10构成的组合物，
由羧甲基纤维素钠与化合物2构成的组合物，
由羧甲基纤维素钠与化合物7构成的组合物，
由乙基纤维素与化合物10构成的组合物，
由乙羟纤维素与化合物10构成的组合物，
由甲基纤维素与化合物5构成的组合物，
由羟乙纤维素与化合物2构成的组合物，
由羧甲基纤维素钠与化合物8构成的组合物，
由羟丙甲纤维素与化合物7构成的组合物，
由低取代羟丙甲纤维素与化合物2构成的组合物，
由羟丙纤维素与化合物10构成的组合物，
由交联羧甲基纤维素钠与化合物2构成的组合物，
由乙基纤维素与化合物8构成的组合物，
由羟丙甲纤维素与化合物2构成的组合物，
由乙羟纤维素与化合物9构成的组合物，
由乙基纤维素与化合物6构成的组合物，
由醋酸纤维素与化合物3构成的组合物，
由羧甲基纤维素钠与化合物4构成的组合物，
由乙基纤维素与化合物9构成的组合物，
由羟乙纤维素与化合物8构成的组合物，
由交联羧甲基纤维素钠与化合物8构成的组合物，
由羧甲基纤维素钠与化合物10构成的组合物，
由甲基纤维素与化合物2构成的组合物，
由醋酸纤维素与化合物8构成的组合物，
由低取代羟丙甲纤维素与化合物8构成的组合物，
由纤维醋法酯与化合物7构成的组合物，
由羟丙纤维素与化合物4构成的组合物，
由低取代羟丙甲纤维素与化合物5构成的组合物，
由乙羟纤维素与化合物4构成的组合物，
由低取代羟丙纤维素与化合物7构成的组合物，
由低取代羟丙纤维素与化合物5构成的组合物，
由醋酸纤维素与化合物1构成的组合物，
由纤维醋法酯与化合物8构成的组合物，
由羟丙纤维素与化合物7构成的组合物，
由纤维醋法酯与化合物3构成的组合物，
由羟乙纤维素与化合物6构成的组合物，
由羟丙甲纤维素与化合物6构成的组合物，
由羟乙甲纤维素与化合物5构成的组合物，
由乙基纤维素与化合物7构成的组合物，
由低取代羟丙甲纤维素与化合物10构成的组合物，
由交联羧甲基纤维素钠与化合物9构成的组合物。
更优选的，本发明所述的组合物是选自以下组合物中的一种：
由乙羟纤维素与化合物2构成的组合物，
由甲基纤维素与化合物10构成的组合物，
由低取代羟丙纤维素与化合物8构成的组合物，
由羟乙甲纤维素与化合物8构成的组合物，
由羟丙甲纤维素与化合物10构成的组合物，
由羧甲基纤维素钠与化合物9构成的组合物，
由纤维醋法酯与化合物10构成的组合物，
由羟丙纤维素与化合物8构成的组合物，
由羟乙甲纤维素与化合物7构成的组合物，
由羟乙甲纤维素与化合物9构成的组合物，
由羟丙甲纤维素与化合物8构成的组合物，
由羟乙纤维素与化合物7构成的组合物，
由乙基纤维素与化合物2构成的组合物，
由低取代羟丙甲纤维素与化合物7构成的组合物，
由羟丙纤维素与化合物2构成的组合物，
由微晶纤维素与化合物2构成的组合物，
由醋酸纤维素与化合物2构成的组合物，
由醋酸纤维素与化合物7构成的组合物，
由甲基纤维素与化合物7构成的组合物，
由乙羟纤维素与化合物8构成的组合物，
由醋酸纤维素与化合物10构成的组合物，
由纤维醋法酯与化合物2构成的组合物，
由羟乙纤维素与化合物9构成的组合物，
由羟乙纤维素与化合物10构成的组合物，
由交联羧甲基纤维素钠与化合物10构成的组合物，
由微晶纤维素与化合物7构成的组合物，
由甲基纤维素与化合物8构成的组合物，
由低取代羟丙纤维素与化合物2构成的组合物，
由微晶纤维素与化合物10构成的组合物，
由羟乙甲纤维素与化合物10构成的组合物，
由羧甲基纤维素钠与化合物2构成的组合物，
由羧甲基纤维素钠与化合物7构成的组合物，
由乙基纤维素与化合物10构成的组合物，
由乙羟纤维素与化合物10构成的组合物，
由甲基纤维素与化合物5构成的组合物。
进一步优选的，本发明所述组合物是选自以下组合物中的一种：
由乙羟纤维素与化合物2构成的组合物，
由甲基纤维素与化合物10构成的组合物，
由低取代羟丙纤维素与化合物8构成的组合物，
由羟乙甲纤维素与化合物8构成的组合物，
由羟丙甲纤维素与化合物10构成的组合物，
由羧甲基纤维素钠与化合物9构成的组合物，
由纤维醋法酯与化合物10构成的组合物，
由羟丙纤维素与化合物8构成的组合物，
由羟乙甲纤维素与化合物7构成的组合物，
由羟乙甲纤维素与化合物9构成的组合物，
由羟丙甲纤维素与化合物8构成的组合物，
由羟乙纤维素与化合物7构成的组合物，
由乙基纤维素与化合物2构成的组合物，
由低取代羟丙甲纤维素与化合物7构成的组合物，
由羟丙纤维素与化合物2构成的组合物，
由微晶纤维素与化合物2构成的组合物，
由醋酸纤维素与化合物2构成的组合物，
由醋酸纤维素与化合物7构成的组合物。
最优选的，本发明所述组合物是选自以下组合物中的一种：
由乙羟纤维素与化合物2构成的组合物，
由甲基纤维素与化合物10构成的组合物，
由低取代羟丙纤维素与化合物8构成的组合物，
由羟乙甲纤维素与化合物8构成的组合物，
由羟丙甲纤维素与化合物10构成的组合物，
由羧甲基纤维素钠与化合物9构成的组合物，
由纤维醋法酯与化合物10构成的组合物，
由羟丙纤维素与化合物8构成的组合物，
由羟乙甲纤维素与化合物7构成的组合物。
另一方面优选的，根据表2中e型的auc数据，本发明所述的组合是选自以下组合物中的一种：
由羟乙甲纤维素与化合物2构成的组合物，
由交联羧甲基纤维素钠与化合物10构成的组合物，
由羧甲基纤维素钠与化合物3构成的组合物，
由羟丙纤维素与化合物10构成的组合物，
由纤维醋法酯与化合物5构成的组合物，
由羧甲基纤维素钠与化合物9构成的组合物，
由乙羟纤维素与化合物3构成的组合物，
由甲基纤维素与化合物1构成的组合物，
由羟丙甲纤维素与化合物9构成的组合物，
由低取代羟丙纤维素与化合物9构成的组合物，
由羟丙纤维素与化合物7构成的组合物，
由羟乙纤维素与化合物2构成的组合物，
由乙羟纤维素与化合物9构成的组合物，
由低取代羟丙甲纤维素与化合物9构成的组合物，
由低取代羟丙甲纤维素与化合物2构成的组合物，
由微晶纤维素与化合物2构成的组合物，
由羟丙纤维素与化合物5构成的组合物，
由羟乙纤维素与化合物10构成的组合物，
由羟丙纤维素与化合物3构成的组合物，
由乙羟纤维素与化合物10构成的组合物，
由乙羟纤维素与化合物5构成的组合物，
由羟丙纤维素与化合物2构成的组合物，
由羟乙甲纤维素与化合物1构成的组合物，
由羧甲基纤维素钠与化合物2构成的组合物，
由羟乙纤维素与化合物7构成的组合物，
由乙基纤维素与化合物9构成的组合物，
由乙基纤维素与化合物2构成的组合物，
由低取代羟丙纤维素与化合物6构成的组合物，
由羟丙甲纤维素与化合物10构成的组合物，
由微晶纤维素与化合物9构成的组合物，
由乙羟纤维素与化合物6构成的组合物，
由微晶纤维素与化合物5构成的组合物，
由羟乙纤维素与化合物6构成的组合物，
由甲基纤维素与化合物9构成的组合物，
由低取代羟丙甲纤维素与化合物7构成的组合物，
由交联羧甲基纤维素钠与化合物7构成的组合物，
由羟乙纤维素与化合物3构成的组合物，
由微晶纤维素与化合物6构成的组合物，
由醋酸纤维素与化合物6构成的组合物，
由微晶纤维素与化合物1构成的组合物，
由交联羧甲基纤维素钠与化合物5构成的组合物，
由羟乙甲纤维素与化合物6构成的组合物，
由纤维醋法酯与化合物10构成的组合物，
由微晶纤维素与化合物3构成的组合物，
由醋酸纤维素与化合物5构成的组合物，
由羟乙甲纤维素与化合物5构成的组合物，
由羟乙甲纤维素与化合物9构成的组合物，
由醋酸纤维素与化合物9构成的组合物，
由乙羟纤维素与化合物2构成的组合物，
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由羧甲基纤维素钠与化合物6构成的组合物，
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由醋酸纤维素与化合物2构成的组合物，
由甲基纤维素与化合物2构成的组合物，
由羟丙纤维素与化合物1构成的组合物，
由羟丙甲纤维素与化合物3构成的组合物。
更优选的，本发明所述的组合物是选自以下组合物中的一种：
由羟乙甲纤维素与化合物2构成的组合物，
由交联羧甲基纤维素钠与化合物10构成的组合物，
由羧甲基纤维素钠与化合物3构成的组合物，
由羟丙纤维素与化合物10构成的组合物，
由纤维醋法酯与化合物5构成的组合物，
由羧甲基纤维素钠与化合物9构成的组合物，
由乙羟纤维素与化合物3构成的组合物，
由甲基纤维素与化合物1构成的组合物，
由羟丙甲纤维素与化合物9构成的组合物，
由低取代羟丙纤维素与化合物9构成的组合物，
由羟丙纤维素与化合物7构成的组合物，
由羟乙纤维素与化合物2构成的组合物，
由乙羟纤维素与化合物9构成的组合物，
由低取代羟丙甲纤维素与化合物9构成的组合物，
由低取代羟丙甲纤维素与化合物2构成的组合物，
由微晶纤维素与化合物2构成的组合物，
由羟丙纤维素与化合物5构成的组合物，
由羟乙纤维素与化合物10构成的组合物，
由羟丙纤维素与化合物3构成的组合物，
由乙羟纤维素与化合物10构成的组合物，
由乙羟纤维素与化合物5构成的组合物，
由羟丙纤维素与化合物2构成的组合物，
由羟乙甲纤维素与化合物1构成的组合物，
由羧甲基纤维素钠与化合物2构成的组合物，
由羟乙纤维素与化合物7构成的组合物，
由乙基纤维素与化合物9构成的组合物，
由乙基纤维素与化合物2构成的组合物，
由低取代羟丙纤维素与化合物6构成的组合物，
由羟丙甲纤维素与化合物10构成的组合物，
由微晶纤维素与化合物9构成的组合物，
由乙羟纤维素与化合物6构成的组合物，
由微晶纤维素与化合物5构成的组合物，
由羟乙纤维素与化合物6构成的组合物，
由甲基纤维素与化合物9构成的组合物，
由低取代羟丙甲纤维素与化合物7构成的组合物。
进一步优选的，本发明所述组合物是选自以下组合物中的一种：
由羟乙甲纤维素与化合物2构成的组合物，
由交联羧甲基纤维素钠与化合物10构成的组合物，
由羧甲基纤维素钠与化合物3构成的组合物，
由羟丙纤维素与化合物10构成的组合物，
由纤维醋法酯与化合物5构成的组合物，
由羧甲基纤维素钠与化合物9构成的组合物，
由乙羟纤维素与化合物3构成的组合物，
由甲基纤维素与化合物1构成的组合物，
由羟丙甲纤维素与化合物9构成的组合物，
由低取代羟丙纤维素与化合物9构成的组合物，
由羟丙纤维素与化合物7构成的组合物，
由羟乙纤维素与化合物2构成的组合物，
由乙羟纤维素与化合物9构成的组合物，
由低取代羟丙甲纤维素与化合物9构成的组合物，
由低取代羟丙甲纤维素与化合物2构成的组合物，
由微晶纤维素与化合物2构成的组合物，
由羟丙纤维素与化合物5构成的组合物，
由羟乙纤维素与化合物10构成的组合物。
最优选的，本发明所述组合物是选自以下组合物中的一种：
由羟乙甲纤维素与化合物2构成的组合物，
由交联羧甲基纤维素钠与化合物10构成的组合物，
由羧甲基纤维素钠与化合物3构成的组合物，
由羟丙纤维素与化合物10构成的组合物，
由纤维醋法酯与化合物5构成的组合物，
由羧甲基纤维素钠与化合物9构成的组合物，
由乙羟纤维素与化合物3构成的组合物，
由甲基纤维素与化合物1构成的组合物，
由羟丙甲纤维素与化合物9构成的组合物。
另一方面，本发明提供了如前所述的组合物在制备固体制剂的用途。
优选的，本发明所述的固体制剂是选自片剂与胶囊剂中的一种。
体外试验结果显示，本发明所述的组合物能显著降低纤维素衍生物类辅料增强沙眼衣原体的生长的作用。
具体实施方式
下面结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明所述的质量比均为纤维素衍生物与2,4’-二取代联苯衍生物的质量比。
本发明以“-”连接纤维素衍生物与2,4’-二取代联苯衍生物表示两者的组合物。
实施例1组合物的制备
取本发明所述的纤维素衍生物与2,4’-二取代联苯衍生物以对应的质量比充分混合，既得。
试验例1纤维素衍生物与组合物对沙眼衣原体d型与e型生长的影响
①取3.51g氯化钠、1.40g氢氧化钾、0.222g氢氧化钙、0.018g牛血清白蛋白、2.00g乳酸、1.00g醋酸、0.16g甘油、0.4g尿素与5.0g葡萄糖，充分混合后加水溶解，并加水定容到1l即得，并用1mol/l盐酸溶液调节ph至2.0，即得酸性培养基。
②取定量的纤维素衍生物(c1～c14)、特定质量比(10:1、1000:1、5000:1、10000:1、50000:1与100000:1)的纤维素衍生物与2,4’-二取代联苯衍生物(化合物1～10)的组合物，分别分散于定量的①所得的酸性培养基中，得浓度为35％(w/v)的受试物，其中，组合物的浓度代表其中纤维素衍生物的浓度，对于无法形成均匀分散体系者，则可采用超声助其分散。
③取②所得的受试物与①的酸性培养基(作为对照)，分别置于96孔板中，每孔100μl，每种受试物针对沙眼衣原体d型与e型的试验均设4个复孔，向每孔内加入等量的沙眼衣原体d型株uw-3/cx(atcc)与e型株(dk20)，而且在37℃，5％co2环境下孵育72h，采用elisa法测定每孔的沙眼衣原体的igm，并严格按照elisa试剂盒(购自上海贝西生物科技有限公司)说明书进行操作，根据下式计算相对生长率。
上式中，od450代表各孔样品elisa法测得在450nm下的吸光度，对于对照组而言，取其4个复孔的od450均值用于计算，受试物组则取其各孔的od450用于计算，所得rgr分别记为rgr1～4。
每一种纤维素相关的受试物的所有试验均在平行条件下进行，各设置一个对照组。
采用excel提供的t检验功能对各组合物与纤维素衍生物rgr的差异进行统计学分析，高质量比的组合物的试验结果如表1所示。
表1。
用表1中每种组合物的平均rgr对质量比的对数值(log(c))进行线性回归，计算出回归方程的斜率(a值)、截距(b值)与相关系数(r2值)，再由回归方程计算1000→100000的曲线下面积。结果如表2所示。
表2。
10:1质量比的组合物的rgr数据如表3所示。
表3。
从表3可以看出，当组合物中的质量比从1000:1降低至10:1，沙眼衣原体d型与e型的rgr均进一步降低或进入平台期。
实施例2：含有由纤维素衍生物与2,4’-二取代联苯衍生物构成的组合物的片剂的制备
取过100目筛的500g伊马替尼、480g乳糖、200g微晶纤维素(与200mg化合物7充分混匀)、100g交联聚维酮、100g淀粉；取75g羟丙甲纤维素与75mg化合物9充分混合，配制成羟丙甲纤维素素计浓度为10％的溶液，用乳酸调节ph至3.0～4.0，加入至上述混合物料中制软材，以16目筛制粒，80℃干燥3～4h。用16目筛整粒，加入30g微粉硅胶、15g硬脂酸镁混合混匀，压片，即得。
实施例3：含有由纤维素衍生物与2,4’-二取代联苯衍生物构成的组合物的胶囊剂的制备
取过100目筛的500g伊马替尼、480g乳糖、200g微晶纤维素(与200mg化合物2充分混匀)、100g交联聚维酮、100g淀粉；取75g羟丙甲纤维素与75mg化合物9充分混合，配制成依羟丙甲纤维素计浓度为10％的溶液，用乳酸调节ph至3.0～4.0，加入至上述混合物料中制软材，以16目筛制粒，80℃干燥3～4h。用16目筛整粒，加入30g微粉硅胶、15g硬脂酸镁混合混匀，灌装胶囊，即得。