一种治疗急性脑梗的药物组合物的制作方法

文档序号:17585901发布日期:2019-05-03 21:18阅读:535来源:国知局

本发明涉及一种治疗急性脑梗的药物组合物,属于医药技术领域。



背景技术:

脑血管病是老年人的常见病、多发病,死亡率高,且病后多数患者留有不同程度的残疾。当前,主要的临床治疗手段有溶栓、抗血小板聚集、脑保护等。因时间窗的问题,早期溶栓受到限制;而抗血小板药物的应用更多着眼于脑梗死再发的预防,因此,急性期治疗的焦点集中在脑保护治疗上。

缺血所致脑损害的发病机制目前仍不甚清楚,目前较为公认的可能机制为:氧化应急、兴奋性氨基酸毒性、炎性反应等,无论何种机制,疾病的最终病理过程皆为神经细胞的死亡,且由于凋亡与死亡的共存即缺血后中心区的神经细胞坏死和周围神经细胞的凋亡过程,可使病灶逐渐扩大加重病情进展。大量事实证明,线粒体的结构和功能障碍引发自由基对细胞的损害(即氧化应激)在此过程中发挥了重要的作用。当组织发生缺血、缺氧等病理改变时,可造成线粒体通透性增加致使大量氧自由基的释放,且组织对自由基清除能力的下降(线粒体功能异常引发能量代谢障碍),最终导致氧自由基聚集。由于脑本身的生理和生化特性,使其表现为对自由基异常敏感,过量自由基的存在可引起中枢神经系统结构和功能的破坏。多年的研究表明,氧化应激能诱导神经细胞凋亡,是造成脑缺血后继发性病理损害的主要机制之一。临床上,针对脑中风的氧化应激反应早期干预以适度控制应激,已获得了一些令人满意的结果。因此,控制氧化应激以阻断细胞凋亡信号的传导,寻找有效的缺血性脑损伤的保护措施显得颇为必要。而线粒体作为活性氧最大的产生地,其功能的改善不仅从源头上减少了氧自由基的产生,同时也能降低活性氧所造成的细胞损害,此对于发挥急性脑缺血再灌注损伤的保护作用具有重要的意义。

化合物vulgarisina是一个2014年发表(huayonglou,etal,vulgarisina,anewditerpenoidwitharare5/6/4/5ringskeletonfromthechinesemedicinalplantprunellavulgaris.org.lett.2014,16,2696-2699)的新化合物,该化合物拥有全新的骨架类型,目前还未见到关于vulgarisina和木犀草素在治疗急性脑梗方面的应用。



技术实现要素:

针对上述现有技术存在的问题,本发明提供一种治疗急性脑梗的药物组合物。

为了实现上述目的,本发明采用的技术方案是:一种治疗急性脑梗的药物组合物,有效成分包括vulgarisina,结构式如下:

有效成分包括还包括木犀草素。

按照重量计算,vulgarisina和木犀草素比值为15:1-20:1。

按照重量计算,vulgarisina和木犀草素比值为20:1。

该药物组合物优选固体口服制剂;进一步地,所述的口服制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、干混悬剂或滴丸。

需要说明的是,本发明所述药剂学上可用的辅料,是指除活性成分以外包含在剂型中的非活性物质,包括但不仅限于填充剂(稀释剂)、润滑剂(助流剂或抗粘着剂)、分散剂、湿润剂、粘合剂、增溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、崩解剂等。粘合剂包含糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄芪胶、纤维素及其衍生物(如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素或羟丙甲基纤维素等)、明胶浆、糖浆、淀粉浆或聚乙烯吡咯烷酮等;填充剂包含乳糖、糖粉、糊精、淀粉及其衍生物、纤维素及其衍生物、无机钙盐(如硫酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、沉降碳酸钙等)、山梨醇或甘氨酸等;润滑剂包含微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉、氢氧化铝、硼酸、氢化植物油、聚乙二醇等;崩解剂包含淀粉及其衍生物(如羧甲基淀粉钠、淀粉乙醇酸钠、预胶化淀粉、改良淀粉、羟丙基淀粉、玉米淀粉等)、聚乙烯吡咯烷酮或微晶纤维素等;湿润剂包含十二烷基硫酸钠、水或醇等;抗氧剂包含亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、二丁基苯酸等;抑菌剂包含0.5%苯酚、0.3%甲酚、0.5%三氯叔丁醇等;乳化剂包含聚山梨酯-80、没酸山梨坦、卵磷酯、豆磷脂等;增溶剂包含吐温-80、胆汁、甘油等

本发明提供的一种治疗急性脑梗的药物组合物,通过vulgarisina和木犀草素联合应用,实验结果表明,vulgarisina和木犀草素在15:1-20:1比值内,能够增强神经元存活率,在预防及其治疗急性脑梗方面有非常好的效果。

具体实施方式

上述说明仅是本发明技术方案的概述,为了能够更清楚了解本发明的技术手段,并可依照说明书的内容和本领域的常规技术手段予以实施,以下对本发明的动物试验例做进一步的详细描述。

化合物vulgarisina的制备方法参见2014年发表(huayonglou,etal,vulgarisina,anewditerpenoidwitharare5/6/4/5ringskeletonfromthechinesemedicinalplantprunellavulgaris.org.lett.2014,16,2696-2699)木犀草素cas:491-70-3。西安普莱特生物工程有限公司等公司有售。

造模:210只雌性小鼠,体质量100~140g,实验动物饲养温度21~25℃,相对湿度25%~70%。随机分为10组,每组10只。小鼠腹腔注射水合氯醛(0.4g/kg)麻醉,尾静脉注射四氯四碘荧光素钠(75mg/kg),造成小鼠急性脑梗死。每组小白鼠注射对应组的药剂。空白组注射20ml0.9%氯化钠。

实验方法

脑梗死体积测定:固定于脑立体定位仪上,暴露头骨,在前后囟之间紧贴颅骨覆盖有2mm圆孔的屏蔽纸,孔的右缘距正中线1mm,冷光源头紧贴颅骨照射10min,舌下静脉注射伊文思蓝(0.1g/kg),以光照中心为中心,分别向头尾端各做3个1mm厚的冠状切片,置2%ttc溶液中,37℃水浴0.5h,4%多聚甲醛固定24h,扫描仪采集脑片图像,用bi-2000图像分析系统测量梗死面积,根据脑片厚度计算脑梗死体积。

神经元缺氧及其测定:75%乙醇麻醉取脑,取部分皮层组织,用含0.25%胰蛋白酶的人工脑脊液消化30min,转移到种植液中用滴管吹打使之分散均匀,制成细胞悬液。将细胞按1×105/ml的密度接种在有培养基的96空板中,置37℃,5%co2培养箱里。48h后用0.2mmol/l的连二亚硫酸钠人工脑脊液溶液进行缺氧处理继续培养24h。按试剂盒说明加入10μlcck-8溶液,继续培养24h。450nm波长下,在酶标仪上测定各组吸光值(a值)。计算细胞存活率(%)=(各实验组a/正常细胞a)×100%

表1各药物对急性脑梗死和神经元的作用。

avulgarisina,b木犀草素

根据测定结果可以表明注入一定比例(4:1和5:1)vulgarisina和木犀草素的的小鼠体内的脑梗死体积明显减少,并且对应的神经元存活率显著的提高,而其他组效果不显著,可见vulgarisina和木犀草素在(4:1和5:1)混配时对于预防以及治疗急性脑梗有着显著的效果。

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