本发明属于医药制备
技术领域：
，具体涉及一种治疗肺癌的组合制剂及其应用。
背景技术：
：目前，肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一。国家癌症中心2015年发布的数据显示，2006年-2011年我国肺癌5年患病率是130.2，平均每十万个患该疾病的人中就有1个会因为该疾病死亡。其中，男性84.6，居恶性肿瘤第2位；女性45.6，居恶性肿瘤第4位。其治疗难度大，死亡率高，已成为人类死亡的第二大病因。临床上，手术、放疗和化疗为当前的主要治疗手段，但是大多数患者在确诊时已是肺癌晚期，能手术的病例很少，只能以放疗和化疗为主，常采用环磷酰胺、厄洛替尼、吉非替尼、5-氟尿嘧啶等化疗药进行化疗，对病人的毒副作用极大，且预后较差。因而，本领域技术人员亟待研发一种副作用少，且具有良好疗效的抗肺癌药物。技术实现要素：本发明的主要目的在于提供一种治疗肺癌的组合制剂，以应用于制备预防或治疗肺癌药物。为了实现上述发明目的，本发明的一方面，提供了一种治疗肺癌的组合制剂，包括以下重量份的原料组分：九曲香酯醋100份，藤梨根10-30份，半枝莲5-20份，枇杷叶5-20份，麦冬5-20份，三七5-20份，党参5-20份，黄芪5-20份；所述九曲香酯醋为在酒精发酵中利用名酒菌系大曲进行发酵的原浆醋。本发明的另一方面，提供了上述组合制剂在制备预防或治疗肺癌药物中的应用。本发明提供的治疗肺癌的组合制剂，包括原料：九曲香酯醋100份，以及藤梨根10-30份、半枝莲5-20份、枇杷叶5-20份、麦冬5-20份、三七5-20份、党参5-20份、黄芪5-20份。本发明采用藤梨根、半枝莲、枇杷叶、麦冬、三七、党参和黄芪作为主要的药用成分，通过合理的配比使得各组分之间协同作用，赋予了本发明组合制剂良好的抗肺癌活性；同时，采用九曲香酯醋作为药用原料之一，九曲香酯醋为在酒精发酵中利用名酒菌系大曲进行发酵的原浆醋，其活性成分丰富，酸度高，可提高药效和抗肺癌活性成分的溶出，增强本发明组合制剂的抗肺癌活性，并可降低上述各味中药的使用剂量。经过实验检测，本发明的组合制剂具有良好的抗肺癌活性，且相对于不含九曲香酯醋或将九曲香酯醋替换为普通米醋的对照组，其对肺癌细胞nci-h1299的抑制活性更为显著。具体实施方式为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。本发明实施例说明书中所提到的各组分的质量不仅仅可以指代各组分的具体含量，也可以表示各组分间质量的比例关系，因此，只要是按照本发明实施例说明书组合物各组分的含量按比例放大或缩小均在本发明实施例说明书公开的范围之内。具体地，本发明实施例说明书中所述的质量可以是μg、mg、g、kg等医药领域公知的重量单位。一方面，本发明实施例提供了一种治疗肺癌的组合制剂，包括以下重量份的原料组分：九曲香酯醋100份，藤梨根10-30份，半枝莲5-20份，枇杷叶5-20份，麦冬5-20份，三七5-20份，党参5-20份，黄芪5-20份；所述九曲香酯醋为在酒精发酵中利用名酒菌系大曲进行发酵的原浆醋。本发明提供的治疗肺癌的组合制剂，包括原料：九曲香酯醋100份，藤梨根10-30份，半枝莲5-20份，枇杷叶5-20份，麦冬5-20份，三七5-20份，党参5-20份，黄芪5-20份。一方面，采用藤梨根、半枝莲、枇杷叶、麦冬、三七、党参和黄芪作为主要的药用成分，通过合理的配比使得各组分之间协同作用，赋予了本发明组合制剂良好的抗肺癌活性；另一方面，采用九曲香酯醋作为药用原料之一，九曲香酯醋为在酒精发酵中利用名酒菌系大曲进行发酵的原浆醋，其活性成分丰富，酸度高，可提高抗肺癌活性成分的溶出，增强本发明组合制剂的抗肺癌活性，并可降低上述各味中药的使用剂量，调和各味中药的药性，降低中药的副作用。具体的，藤梨根、半枝莲、枇杷叶、麦冬、三七、党参和黄芪作为本发明实施例组合制剂的主要药用原料。其中，藤梨根、半枝莲为解毒散结药，具有清热解毒、祛风除湿、消肿止血的功效；枇杷叶，归肺胃经，具清肺止咳、降逆止呕作用，复配藤梨根和半枝莲，在清热解毒的基础上提高其清肺止咳的功效；麦冬，具有清肺止咳、养阴生津、润肺清心的功效，可防止肺燥干咳，复配枇杷叶可促进化痰排脓；三七，具有散瘀止血、消肿定痛的功效，复配藤梨根、半枝莲，可增强其消肿止血的功效，利于伤口愈合，缓解患者不适，促进疾病恢复；党参具有补中益气、健脾益肺的功效，黄芪具有补气升阳、固表止汗的作用，党参、黄芪协用，使得本组合制剂在具有良好的清热解毒、清肺止咳功效的同时，还可扶正固本，增强人体免疫力，利于久病虚损病人正常功能的恢复，增强癌症治疗效果。具体的，在本发明实施例中，九曲香酯醋作为药用原料之一，九曲香酯醋为在酒精发酵中利用名酒菌系大曲进行发酵的原浆醋。醋具有散淤止血、理气止痛和解毒的功效，九曲香酯醋与藤梨根、半枝莲、枇杷叶、麦冬、三七、党参和黄芪相须相使，可以引药入肝经，入血分，增强散淤、疏肝行气功效，提高药物疗效；而且，利于提高中药材活性成分的溶出，并通过增加中药材活性成分的溶出来降低中药材的使用剂量，调和各味中药的药性，降低副作用。进一步的，九曲香酯醋的品质与其制备工艺息息相关。在一实施例中，该九曲香酯醋的制备至少包括：将谷物原料用水浸润，蒸料，焖料，得到待发酵原料；然后，将所述待发酵原料依次进行酒精发酵、醋酸发酵、熏醅、淋醋、冻醋和陈酿。在另一实施例中，该九曲香酯醋的制备包括如下步骤：1)在谷物原料中加水进行浸润，使其充分吸水，得浸润后的谷物原料；2)在浸润后的所述谷物原料于100℃左右蒸料100-150min；然后，将蒸好的谷物原料加入所述谷物原料重量100％-240％的水，焖料15min-80min，得到所述待发酵原料；3)将所述谷物原料重量20％-70％的名酒菌系大曲加入所述待发酵原料中，混匀，再加入所述谷物原料总重量40％-70％的水，在28℃-35℃下发酵60天以上，得到酒醪；4)在所述酒醪中加入所述谷物原料重量100％-300％的粮食加工皮类物质作为疏松材料，混匀，加入所述谷物原料重量5％-15％的发酵6-8天的醋醅进行醋酸发酵，发酵8-360天，得到醋醅；5)取25％-75％步骤4)得到的醋醅，于60℃-80℃下熏醅4-8天，得熏醅产物；6)将剩余的所述醋醅中加入冷水和所述淋醋的淡醋液，使得总重量增加至原重量的2-3倍，浸泡12h以上，淋出醋液，得到第一醋液；将所述第一醋液加热至80℃-90℃，加入熏醅产物，浸泡10h以上，再次淋出醋液，得到第二醋液；7)将步骤6)的第二醋液置于冷冻环境中进行冷冻，使其成为固态的醋块；然后，将所述醋块置于0-20℃的环境中，使其缓慢融化，收集流下的浓稠醋液；8)将步骤7)收集的浓稠醋液放入陈酿缸中，露天陈酿至少12个月，得到九曲香酯醋。其中，陈酿缸底部的半固态或固态部分为醋膏，上部液态部分为醋液。在本发明实施例中，具体选择的九曲香酯醋可为上述方法中通过冻醋、陈醋后获得的醋液，还可以为该醋液在40～50℃，压力-0.095mpa条件下减压浓缩获得的含水量为30％-40％的膏状浓缩醋，还可以为该醋液陈放至少一年以上自然形成的半固态或固态天然醋膏。相比于普通食醋，通过上述方法制备得到的九曲香酯醋成分丰富，含有较高含量的黄酮、多酚、多糖、多肽等多种具有生理活性物质，一定程度上可提高机体的免疫力，增强本发明实施例组合制剂在预防或治疗肺癌等方面的效果。在一实施例中，其酸度在6.0g/100ml以上。半枝莲等主要药效活性成分为生物碱类，通过醋酸的处理后变成生物碱盐，能增加其有效物质的水溶性，提高溶出，而发挥更大的疗效。因此，醋中含酸量的高低会对中药所含成分产生不同程度的影响，在一定范围内，呈正向线性相关。在另一实施例中，该九曲香酯醋的总多糖含量为96.0～100.6mg/g，总多肽含量为55.1～61.5mg/g，游离氨基酸总量为5.04～5.38mg/g，总黄酮为5.84～6.42mg/g。多糖、多肽、黄酮等活性成分具有提高人体免疫力以及抗肿瘤的功效。多糖抗肿瘤作用的机理是：对肿瘤细胞呈细胞毒作用、提高宿主免疫功能、以及作为血管活性抑制剂发挥抗肿瘤复发转移作用。多肽抗肿瘤作用的机理是：抑制肿瘤生长与转移、调动机体免疫系统、很多小分子多肽能通过激活机体单核巨噬细胞系统发挥抗肿瘤作用。黄酮抗肿瘤作用的机理是：抑制肿瘤细胞增殖，主要是使细胞周期停止，对肿瘤细胞有细胞毒作用，而对正常细胞无毒性和致突作用，反而有抗氧化和正向的免疫调节作用促进抑癌基因表达；促进肿瘤细胞凋亡；抑制细胞信号转导过程中的酪氨酸蛋白激酶、蛋白激酶c、磷脂酰肌醇3-激酶活性；抗炎、抗氧化压力和促进抑癌基因表达而抑制癌基因表达的作用。基于九曲香酯醋丰富的物质成分基础，与中药材的多种活性物质协同作用，通过多机制多靶点充分地发挥药效，从而起到预防或治疗喉癌等方面的效果。作为一种优选的具体实施方式，本发明实施例所述的治疗肺癌的组合制剂，至少包括以下重量份的原料组分：九曲香酯醋100份，藤梨根20-30份，半枝莲15-20份，枇杷叶15-20份，麦冬15-20份，三七15-20份，党参15-20份，黄芪15-20份。作为另一优选的具体实施方式，本发明实施例所述的治疗肺癌的组合制剂，至少包括以下重量份的原料组分：九曲香酯醋100份，藤梨根15-25份，半枝莲10-18份，枇杷叶10-18份，麦冬10-18份，三七10-18份，党参10-18份，黄芪10-18份。作为又一优选的具体实施方式，本发明实施例所述的治疗肺癌的组合制剂，至少包括以下重量份的原料组分：九曲香酯醋100份，藤梨根12-23份，半枝莲8-16份，枇杷叶8-16份，麦冬8-16份，三七8-16份，党参8-16份，黄芪8-16份。作为其他优选的具体实施方式，本发明实施例所述的治疗肺癌的组合制剂，至少包括以下重量份的原料组分：九曲香酯醋100份，藤梨根10-15份，半枝莲5-10份，枇杷叶5-10份，麦冬5-10份，三七5-10份，党参5-10份，黄芪5-10份。本发明实施例所述的治疗肺癌的组合制剂可以制成药学上可接受的剂型，包括但不限于，口服液、丸剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂或吸入粉末制剂。在上述实施例的基础上，进一步的，本发明实施例的治疗肺癌的组合制剂还包括药学上可接受的辅料。本发明实施例所述药学上可接受的辅料没有严格限制，可以根据制成的不同剂型进行调整，包括但不限于，稳定剂、粘合剂、润滑剂和崩解剂。作为优选，所述辅料为甘油、聚山梨酯、聚乙二醇、黄原胶、卡拉胶、蔗糖、乳糖、糊精、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、交联聚维酮、聚丙烯酸树脂类聚合物、炼蜜、泊洛沙姆、硬脂酸镁中的至少一种。本发明实施例对所述的治疗肺癌的组合制剂进行了细胞水平和动物水平的药效研究，结果显示，本发明实施例的治疗肺癌的组合制剂具有良好的抗肺癌活性。其中，在进行细胞水平的药效研究时，采用肺癌细胞nci-h1299，且设置了不含九曲香酯醋的对照组1和将九曲香酯醋替换为普通米醋的对照组2进行药效对比，发现本发明实施例所要求保护的组合制剂对肺癌细胞nci-h1299的抑制活性更为显著。本发明实施例所述的治疗肺癌的组合制剂，其制备方法包括多种，优选为下述几种方法之一：a、称取重量份原料：九曲香酯醋100份，龙葵10-30份，山豆根10-30份，威灵仙5-10份，白术5-30份，山药20-50份；然后，将各中药材进行干燥、粉碎成颗粒，加水煎煮两次，第一次加药材4倍量的水并煮沸后文火煎煮1-2h，第二次加药材2倍量的水煎煮0.5-1h，合并滤液，浓缩后加入九曲香酯醋进行混合，再加入适量的辅料制成相应的剂型，灭菌，获得成品。b、称取重量份原料：九曲香酯醋100份，龙葵10-30份，山豆根10-30份，威灵仙5-10份，白术5-30份，山药20-50份；将各中药材进行干燥、粉碎、过筛，备用；将九曲香酯醋在40-50℃、压力-0.095mpa条件下减压浓缩成含水量为30％-40％的膏状浓缩醋，再加入上述过筛后的中药材粉末，混匀，再加入适量辅料混合制粒。c、称取重量份原料：九曲香酯醋100份，龙葵10-30份，山豆根10-30份，威灵仙5-10份，白术5-30份，山药20-50份；将各中药材进行干燥、粉碎、过筛，备用；将九曲香酯醋采用喷雾干燥法或冷冻干燥法制成香酯醋粉末，备用；称取适量辅料，采用喷雾干燥法制成粉末，再用流能磨研磨成粒径为10-100μm的载体微粉，备用；将上述中药材粉末和香酯醋粉末混合均匀，用流能磨研磨成粒径为0.5-20μm的药材微粉，再加入上述载体微粉，混匀，过筛，即得。旨在通过精确控制粉末粒径，使活性药物能局部的应用到所需的部位，将有效活性成分微粒附着在载体粉末上，使剂型更加稳定，活性物质吸收更加完全。另一方面，本发明实施例还提供了上述治疗肺癌的组合制剂在制备预防或治疗肺癌药物的用途。采用该组合制剂来制备预防或治疗肺癌药物，可用于抑制肺癌细胞的生长，并抑制肿瘤的转移与复发。为使本发明上述实施细节和操作能清楚地被本领域技术人员理解，以及本发明实施例治疗肺癌的组合制剂及其应用的进步性能显著地体现，以下通过实施例对本发明的实施进行举例说明。实施例1本实施例制备了一种治疗肺癌的口服液产品，具体工艺流程如下：1、称取重量份原料：九曲香酯醋100份，藤梨根30份，半枝莲20份，枇杷叶20份，麦冬20份，三七20份，党参20份，黄芪20份，黄原胶1份，羧甲基纤维素钠2份。2、将上述几种中药材原料清洗晾干，并粉碎成颗粒，然后加水煎煮两次。第一次加药材4倍量的水，煮沸后文火煎煮1-2h，过滤取滤液；第二次加药材2倍量的水煎煮0.5-1h，过滤取滤液。3、合并两次滤液，在45℃、压力-0.095mpa下减压浓缩直至含水量减少至原来的40％，获得浓缩液；然后，在浓缩液中加入上述重量份的九曲香酯醋进行混合，之后加入黄原胶和羧甲基纤维素钠，并高压均质后灌装至10ml的棕色钠钙玻璃瓶，且进行超高温瞬时灭菌，获得成品。对比例1本对比例与实施例1的区别在于：将九曲香酯醋替换为市售北京龙门米醋；其余地方与实施例1基本相同，此处不再一一赘述。对比例2本对比例与实施例1的区别在于：将九曲香酯醋删除；其余地方与实施例1基本相同，此处不再一一赘述。实施例2本实施例制备了一种治疗肺癌的颗粒剂产品，具体工艺流程如下：1、称取重量份原料：九曲香酯醋100份，藤梨根20份，半枝莲15份，枇杷叶15份，麦冬15份，三七15份，党参15份，黄芪15份，乳糖50份，糊精30份。2、将九曲香酯醋在50℃、压力-0.095mpa条件下减压浓缩成含水量为40％的膏状浓缩醋。3、将上述称量的中药材洗净晾干，用粉碎机常温粉碎，过180目筛网备用。4、将浓缩醋膏与药粉混合均匀，即得药材基料；然后，加入乳糖、糊精混合均匀，制成“手捏成团，轻按即散”的软材；之后，将软材用摇摆制粒机通过14目的筛网制成均匀的颗粒，干燥，即得成品。实施例3本实施例制备了一种治疗肺癌的丸剂产品，具体工艺流程如下：1、称取重量份原料：九曲香酯醋100份，藤梨根20份，半枝莲15份，枇杷叶15份，麦冬15份，三七15份，党参15份，黄芪15份，炼蜜75份。2、将九曲香酯醋在40℃，压力-0.095mpa条件下减压浓缩成含水量为30％的膏状浓缩醋。3、将其余药材洗净晾干，用粉碎机常温粉碎，过180目筛网，收集药粉，备用。4、将浓缩醋膏与药粉混合均匀，即得药材基料；然后，在药材基料中加入炼蜜进行揉合，放置一段时间，使药料与蜂蜜成分混合滋润，并产生一定粘性；之后，将上述获得的软材利用制丸机搓条、成丸、干燥即得丸剂成品。实施例4本实施例制备了一种治疗肺癌的吸入粉末制剂产品，，其具体工艺流程如下：1、称取各重量份原料：九曲香酯醋100份，藤梨根10份，半枝莲5份，枇杷叶5份，麦冬5份，三七5份，党参5份，黄芪5份，乳糖120份、泊洛沙姆2份、硬脂酸镁6份。2、取上述重量份九曲香酯醋，采用喷雾干燥法制成香酯醋粉末，备用。3、将上述重量份药材洗净晾干，用粉碎机常温粉碎，过180目筛网，获得药粉，备用。4、将香酯醋粉末与中药材粉末混合均匀，用流能磨研磨成粒径为0.5-20μm的药材微粉；5、将乳糖、泊洛沙姆和硬脂酸镁充分混合，采用喷雾干燥法制成粉末，再用流能磨研磨成粒径为10-100μm的载体微粉。然后，将该载体微粉与上述药材微粉混合均匀，过筛，即得吸入式粉末制剂，并将其植入干粉吸入装置内。。测试例11、实验方法选取6～8月龄健康sd大鼠，体重200-250g，雌雄各半。随机分为多个组：空白组、实验组、对照组1、对照组2和药物组。其中，空白组灌胃生理盐水；实验组灌胃实施例1的口服液产品，灌胃剂量设置为3.6g/kg/d；对照组1灌胃对比例1的口服液产品，对照组2灌胃对比例2的口服液产品，灌胃剂量设置为3.6g/kg/d；药物组灌胃厄洛替尼，灌胃剂量为13.5mg/kg/d。给药前禁食、不禁水12h，一天给药一次，连续给药3d，给药后2h恢复自由采食。在最后一次给药1h后，心脏取血，无菌分离血清；分别取空白组、实验组、对照组1、对照组2和药物组分离得到的大鼠血清，注入96孔培养板中，每组设6个平行，之后保存于-80℃。取传代培养稳定的非小细胞肺癌细胞nci-h1299，计数后稀释调整细胞密度为2×105/ml，接种于含有不同血清培养基的96孔培养板中。各组培养48h后向每孔加入10μl的cck-8溶液，继续培养2h后用酶标仪测定各组在450nm处的吸光度，分析结果，计算肿瘤细胞的增殖抑制率并观察细胞形态。肿瘤细胞增殖抑制率＝(空白组od值-待测组od值)/空白组od值×100％。2、实验结果表1为检测结果，结果显示，与空白组相比，实验组、对照组1和对照组2对人非小细胞肺癌细胞nci-h1299具有一定的抑制癌细胞增殖的效果；但是，相对于对照组1和对照组2，实验组抑制癌细胞增殖的效果显著，且实验组的药效与药物组的相差不大，说明本发明实施例提供的组合制剂具有优异的抗肺癌效果。表1测试例21、实验方法选取4周龄小鼠，体重18-22g，皮下注射lewis肺癌瘤细胞悬液造模。取已接种成功的小鼠随机分为三组，每组10只。模型组接种24h后灌胃生理盐水；实验组接种24h后灌胃由实施例2颗粒剂产品溶于水得到的水溶液，灌胃剂量为2.5g/kg/d；药物组接种24h后灌胃环磷酰胺，灌胃剂量为20mg/kg/d。记录实验过程中小鼠形态，给药20天后，处死小鼠，完整剥离瘤块并称重，计算抑瘤率。抑瘤率＝(模型组平均瘤重-治疗组平均瘤重)/模型组平均瘤重×100％。2、实验结果实验过程中，模型组小鼠衰弱，食欲不佳，毛色灰暗无光；药物组小鼠消瘦，食欲不佳，四肢无力，少动欠活泼；实验组小鼠食欲佳，较活泼，毛色有光泽。表2为检测结果，如结果所示，本发明实施例的组合制剂对肺癌瘤细胞的生长有一定的抑制作用，且其抑瘤率与广谱抗癌药环磷酰胺的效果相差不大。表2组别体重(g)瘤重(g)抑瘤率(％)模型组19.85±1.052.17±0.39--实验组20.62±1.241.12±0.1948.38药物组20.27±0.951.04±0.2552.07测试例3赵某，男，58岁，湖南张家界市人，有吸烟史。2017年5月出现胸痛、咳嗽、痰中有血丝的症状。医院就诊ct显示右肺上部有占位，约2公分，怀疑肺肿瘤。由于手术治疗或化疗都会给患者带来不同程度的副作用，病人自愿服用本发明实施例1制备的口服液药物。一次2只，一日3次，连续服用1个月后，之前出现的胸痛、咳嗽、痰中有血丝的症状明显好转，服药期间，患者食欲正常，未发现恶心、呕吐、脱发等副作用。继续服用3个月后，医院复查ct显示右肺上的肿块几乎消失不见。以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。当前第1页12