使大分子药物经皮肤通透的组合物的制作方法

本发明是关于一种大分子药物经皮肤通透的组合物，且特别一种用致皮肤发炎反应植物的萃取物制备的使大分子药物经皮肤通透的组合物。

背景技术：

药物进入人体的途径可略分为三种形式：口服、注射以及较新颖的经皮方式，每种方式皆有其重要性及适用时机。口服药物是目前最广泛的投药方式，虽然使用方便且容易取得，但许多口服药物会先在肠胃消化系统中被分解，再经过肝脏的首渡效应(first-passeffect)，才进入血液循环系统中产生治疗作用，也因为过程太长、消化系统的变量无法准确控制，使得投药剂量过于庞大而造成身体负担。注射方式虽然不需经过消化系统等繁琐的过程，但最大的缺点是注射时会造成疼痛感以及针头伤口感染等负面效果，尤其对于需要长期接受注射的病患而言，并非最佳的治疗方式。经皮输药系统(transdermaldrugdeliverysystem)是一种能克服上述两种投药方式的缺点的新投药途径，通过局部投药的方式，控制药物持续穿透皮肤角质层，再由皮肤下方的微血管输送到循环系统，使药物维持恒定的血中浓度，因此不仅能准确地控制投药剂量，更能减低病患的痛楚。然而，经皮传递系统无法在短时间内达到最高的血中浓度，因此不适用于急症病患。药物经由皮肤穿透的方式又可略分为下列几种：1.直接穿透角质层的蛋白质-脂质基质(transcellularpath)，此穿透路径所占的皮肤面积最大、扩散路径最短，但不容许大分子的穿透；2.经由毛囊、汗腺、皮脂腺等附属器(appendagepath)，这些附属器会直接穿过皮肤的障碍深入皮下组织，其穿透速率相对较快，是大分子及亲水性药物或离子形态的药物的重要传输途径；3.经由细胞间隙的脂双层穿透(intercellularpath)，脂双层环绕角质层细胞形成一个连续相，对于小的极性分子和离子而言也是一种穿透的路径。实务上，开发经皮输送剂型的药物必须克服一些瓶颈，例如处方对皮肤所造成的刺激及过敏性、影响穿透难易性的药物分子大小及亲脂性质等。

影响药物经由皮肤投与的因素很多，了解这些因素的影响便能够控制药物的穿透速率。以药物本身而言，由于角质层的结构非常致密，因此若分子量大于500da以上则不易穿透。另外，由于脂质双层是重要的药物穿透路径，亲油性的非离子态的药物原则上比亲水性离子态的药物更容易穿透皮肤。一般而言，药物在载体(如软膏或贴片)中的浓度越高，穿透皮肤的能力也越强，但因为皮肤的空间有限，若药物在皮肤内已呈饱和状态，则浓度再高也无法提升穿透速率。任何药物的有效成分，必须与载体结合后才能有效地被皮肤吸收，现今可作为经皮输送载体的型式非常多，液态的有乳液及油液，亦有半固体型式的乳霜、凝胶及石蜡，而固体型式的代表则是贴片或贴布，载体本身也会影响药物的皮肤穿透性质，如药物在载体内的总溶解度；载体的酸碱度更会影响药物离子态及非离子态的比例；至于载体本身的黏稠度越高，药物的扩散及穿透越不容易，且半固体载体的黏稠度太高也会造成使用者的不适。此外，皮肤本身的生理状态也会改变药物的穿透速率，如皮表温度大约是摄氏32度，若温度升高则药物穿透能力会增强，增加皮表血管的扩张也会达到这种效果。儿童的皮肤较成人薄，角质化程度也较低，且角质层含水量高，因此皮肤的穿透能力比成人高。即使是同一个人，身体不同部位也会显现出不同的穿透吸收能力，基本上腹部及脸部的穿透能力较佳，其次是前臂、脚背、脚后跟及脚掌。而皮肤由于外伤、发疹或皮肤病变造成角质层连续性的破坏，也会使得药物大量进入体内。

角质层是药物吸收最大的屏障，因此许多经皮输送的促进方式都是针对影响角质层或避开角质层而设计的。如何有效改变或去除角质层的障碍，加速药物的吸收，以及尽量减少不良的反应，一直是许多研究药物经皮输送的学者努力的方向。关于克服角质层对经皮输送的障碍问题，最常见的方法是使用化学性经皮输送促进剂，主要是藉由增加药物在角质层中的溶解度，或提高细胞膜表面脂双层结构的流动性，来达到增加药物吸收的目的。另外被归类为助溶剂的促进剂，可以增加药物在载体内的溶解度，进而加强药物的穿透，这类助溶剂有乙醇、甘油及丙二醇等。一个理想的化学促进剂必须不具药理活性及毒性，其作用要快，而且对皮肤造成的结构改变必须是可回复的，此外它也必须很容易融入载体中。在不同的促进方式中，化学促进剂的应用是最常使用的方法，因为容易且可直接加入载体中，价格又便宜，但须注意浓度应拿捏适当，以免无效或造成皮肤刺激。另外，现今常用一种奈米或次微米的包覆技术，此方法针对亲水性药物经皮输送能力的辅助特别有效，其是利用分散于水溶液中的磷脂质会形成具双层膜结构的中空球体的特性，将药物包覆于其内，粒子直径大约是一百至数百纳米，称为微脂粒或微脂体。由于和角质层的脂双层结构性质相似，微脂粒很容易与角质层作用，进而携带药物进入皮肤内。一般而言，微脂粒的主要成分是磷脂质，其主要来源是蛋黄或大豆，亦即平常所称的卵磷脂。除了化学性方法，还有较为崭新的物理性促进方法正在发展中，包括电穿孔技术、微针技术、离子导入技术、超声促渗技术、雷射促渗技术及热穿孔技术等。

药物经皮输送技术的发展，已可某种程度地取代口服或注射方式的投与途径，但目前临床使用的全身性经皮输送药物仍仅有数十种，比率尚偏低。主要原因是皮肤的障壁性质，造成药物穿透皮肤的量无法达到治疗的有效浓度。另外药物或载体对皮肤产生的刺激性也需审慎考虑，尤其台湾地处亚热带，若贴片黏贴在皮肤上过久，容易造成流汗甚至过敏，因此经皮输送剂型的设计仍有很大的进步空间。而在促进方法方面，新兴的物理方式有效又安全，但此类方法由于牵涉到辅助仪器，携带不便且价格昂贵，使得应用程度不及于化学促进方法普遍，因此如何缩小辅助仪器尺寸并便宜地供应给病患或消费者，也是未来研发的重点。

技术实现要素：

鉴于上述经皮输送技术的不足，本发明的目的为提供一种使大分子药物经皮肤通透的组合物，该组合物包含致皮肤发炎反应植物的萃取物，该组合物有效促进大分子药物经皮输送。其中该萃取物通过将致皮肤发炎反应植物的部分切碎后打成汁液，再以萃取溶剂进行萃取后风干而获得。

于一较佳实施例中，该致皮肤发炎反应植物的萃取物为荨麻科(urticaceae)或天南星科(araceae)的植物萃取物。

于一较佳实施例中，该荨麻科的植物萃取物是咬人狗(dendrocnidemeyeniana)萃取物或咬人猫(urticathunbergiana)萃取物。

于一较佳实施例中，该天南星科的植物萃取物是姑婆芋(alocasiaodora)萃取物。

于一较佳实施例中，该组合物包含一大分子药物，且该大分子药物的分子量小于8kda。

于一较佳实施例中，该大分子药物为胜肽、蛋白质、抗体、核酸、多醣或多脂。

于一较佳实施例中，该大分子药物为胰岛素或升糖素类胜肽glp-1。

于一较佳实施例中，该组合物还包含一促血管扩张剂。

于一较佳实施例中，该促血管扩张剂是辣椒素。

于一较佳实施例中，该致皮肤发炎反应植物的萃取物与该促血管扩张剂的重量比例为1:50-1:250。

于一较佳实施例中，该组合物为乳膏、凝胶、药水、贴片或喷剂。

本发明的致皮肤发炎反应植物的萃取物可用于制备使大分子药物经皮肤通透的组合物，该致皮肤发炎反应植物的萃取物可促进血管通透，使大分子药物能经穿透皮肤进入血液，输送至器官，达到治疗功效。且该组合物包含促血管扩张剂，能增加皮肤通透性，使大分子药物经皮肤进入血液的效果更加显著。本发明的组合物于使用上可控制性高，使用者在需要时仅需在皮肤酌量施用即可，不同于口服或注射，需一次性给予相当量的药物，亦即，本发明的组合物可控制药物释放的时间及间隔并维持药效，避免血液中药物浓度出现高峰及低谷的锯齿状分布，否则高峰时可能导致副作用，而低谷时药效又可能不足。

附图说明

图1，为本发明检测咬人狗萃取物促进胰岛素透过糖尿病icr小鼠皮肤进入其体内所造成血糖变化的反应曲线图。

图2，为本发明换算图1曲线下方的面积(areaunderthecurve，本文中简称auc)，比较咬人狗萃取物试验各组促进胰岛素进入糖尿病icr小鼠体内所造成血糖变化的柱状图。

图3，为本发明检测咬人猫萃取物促进胰岛素透过糖尿病icr小鼠皮肤进入其体内所造成血糖变化的反应曲线图。

图4，为本发明换算图3的auc，比较咬人猫萃取物试验各组促进胰岛素进入糖尿病icr小鼠体内所造成血糖变化的柱状图。

图5，为本发明检测姑婆芋萃取物促进胰岛素透过糖尿病icr小鼠皮肤进入其体内所造成血糖变化的反应曲线图。

图6，为本发明换算图5的auc，比较姑婆芋萃取物试验各组促进胰岛素进入糖尿病icr小鼠体内所造成血糖变化的柱状图。

图7，为本发明咬人狗萃取物、咬人猫萃取物和姑婆芋萃取物以及三者个别搭配辣椒素的组合物在口服葡萄糖耐受性试验中第90分钟到120分钟对糖尿病icr小鼠所造成血糖变化的柱状图。

具体实施方式

以下将配合图式进一步说明本发明的实施方式，下述所列举的实施例是用以阐明本发明的发明特点及应用，而非以限定本发明的范围，任何本领域技术人员，在不脱离本发明的精神和范围内，当可做些许更动与润饰，因此本发明的保护范围当视后附的申请专利范围所界定者为准。

本文中所用的大分子药物(macromoleculardrugs)是指分子量较大的药品，乃利用基因工程、细胞工程、蛋白质工程或发酵工程等生物技术获得的微生物、细胞、各种动物或人体组织或液体等生物材料制备的用于人类疾病预防、治疗和诊断的药品，可治疗体内因缺乏这类蛋白质而衍生的疾病，故又称为生物制剂(biologics)。其中涵盖：胜肽、蛋白质、抗体、核酸、多醣、多脂等，主要用于治疗糖尿病、肿瘤、艾滋病、心脑血管疾病、肝炎等重大疾病。该类药物的特色及优点在于，对反应物的选择性及作用具有高效性，且大部分的大分子药物，如酶类、基因药物等，均具有可反复作用的药物活性，且易于利用生化方法大量生产，具高水溶性，故较易被制成各种液态药剂，如口服液及针剂等。

本文中所用的致皮肤发炎反应植物是指能够透过某些作用机制致使皮肤产生发炎反应的植物。植物引起皮肤炎的机转可分成六类：1.物理性外伤引起皮肤炎：植物的刺、针、棘、螫或锯齿边的叶子等造成物理性外伤而引起皮肤炎。2.药理作用引起皮肤炎：例如咬人猫、蝎子草和咬人狗的茎及叶片的表面焮毛，含有似蚁酸的有机酸，当皮肤接触到时，该有机酸会刺激皮肤，产生麻、热及刺痛感；或例如天南星科(如姑婆芋)的生物碱，皮肤接触引发痒红肿。3.经由免疫球蛋白(ige)媒介引起皮肤炎：植物的蛋白质触发免疫型接触性荨麻疹或湿疹，通常局限在接触部位，在30分钟内引起搔痒、红斑、水肿甚至水泡；也可能造成全身性症状(接触荨麻疹症候群)，在典型的皮疹的外，伴随气喘、鼻炎、结膜炎、口咽不适(发痒及刺痛或唇、舌、口水肿；或喉咙不适)，或者肠胃道的症状等。代表性植物是芹菜。4.刺激性物质：接触特殊植物的汁液或浸软的植物，植物释放刺激性或腐蚀性物质引起皮肤炎。这类植物包括软枝黄蝉、麒麟花、圣诞红、乌臼、紫锦草、黛粉叶、粗肋草、蔓绿绒、黄金葛、芋头、黄水仙、风信子、大蒜、洋葱、美洲龙舌兰、九重葛属植物；菠萝含草酸钙结晶和菠萝蛋白酶；接触生的腰果果壳油脂，皮肤会起水泡，误食则造成嘴唇和脸部发炎。5.日光引起皮肤炎：当皮肤接触到含有感光物质的植物的果实、果皮、种子、花、根、茎、叶的汁液，再被紫外线照射，便会造成接触部位皮肤红肿，甚至起水泡，数天后会形成黑色素沉淀，该黑色素沉淀通常需数周至数月才能自然消退，这种情况称为植物光毒性皮肤炎。可能引发植物光毒性皮肤炎的植物包括柠檬、柚子、爱玉、芹菜、香菜、胡萝卜、当归、茴香、莱姆、佛手柑、无花果、薜荔、印度菩提树、欧洲防风草、莳萝、补骨脂及黄金荻。6.致敏化引起皮肤炎：在一开始的耐受期(refractoryperiod)暴露并不会引起任何反应，诱导期(inductionphase)时接触皮肤的过敏原可以在四天到数周(一般约14-21天)的时间中完成过敏的致敏化反应(sensitization)。皮肤完成致敏化之后，再次接触过敏原便会导致快速而严重的真皮层病症。即使没有再接触过敏原，病患仍会处于一个持续敏感化(sensitivity)的体质状态。过敏化的程度可能随着时间流逝而降低，但致敏化却能持续一生之久。属于这类的植物包括菊科、漆树科(如芒果)、樱草科(如仙客来)、兰科、郁金香、大蒜、洋葱及腰果。

本文中所用的萃取物以及其他类似用语是指将植物的部分和一溶剂接触后，利用本文所述方法制得的混合物。所述的萃取物包含粗萃取物(crudeextract)以及经处理、纯化后的精制萃取物(refinedextract)，更明确地说，粗萃取物是经简单萃取而得的产物，其中所选的植物部分和至少一萃取溶剂接触，在可任选的情形中，之后可将所得的粗萃取物进行一或多种分离及/或纯化处理，以得到精制萃取物。植物萃取物可以是液体形式(如溶液、浓缩物或蒸馏物)，亦可以是去除溶剂的固形物(如膏、颗粒或粉末)。

本文中所用的促血管扩张剂是指在心血管疾病治疗中应用相当广泛的一类药物，常用于治疗高血压、急性和慢性心力衰竭、心绞痛、瓣膜疾病等。促血管扩张剂根据其主要作用部位可区分为三大类：1.扩张动脉为主，直接松弛血管平滑肌，或激动血管壁α受体；2.扩张静脉为主；3.均衡扩张动脉和静脉者。

本发明的使大分子药物经皮肤通透的组合物，该组合物包含致皮肤发炎反应植物的萃取物。该致皮肤发炎反应植物为荨麻科(urticaceae)或天南星科(araceae)的植物萃取物。其中，该荨麻科(urticaceae)包含咬人狗(dendrocnidemeyeniana)、咬人猫(urticathunbergiana)、台湾荨麻(urticataiwaniana)、狭叶荨麻(urticaangustifolia)、蝎子草(girardiniadiversifolia)、台湾蝎子草(girardiniaformosana)，以咬人狗或咬人猫为较佳，但本发明不限于此等。该天南星科(araceae)包含姑婆芋(alocasiaodora)、台湾姑婆芋(alocasiacucullata)、黛粉叶(dieffenbachiamaculata)、蔓绿绒类(philodendronspp.)、黄金葛(epipremnumaureum)、马蹄莲(zantedeschiaaethiopica)，以姑婆芋为较佳，但本发明不限于此等。

进一步地，本发明的使大分子药物经皮肤通透的组合物包含一大分子药物，该大分子药物的分子量为分子量为小于8kda，例如8kda、7kda、6kda、5kda、4kda、3kda、2kda、1kda或0.5kda，但本发明不限于此等。该大分子药物可为胜肽、蛋白质、抗体、核酸、多醣或多脂，但本发明不限于此等，具体例如胰岛素或升糖素类胜肽glp-1。

进一步地，本发明的使大分子药物经皮肤通透的组合物包含促血管扩张剂，该促血管扩张剂包含辣椒素(capsaicin，下称cap)、芬妥胺(phentolamine)、联胺嗉(hydralazine)、硝苯吡啶(nifedipine)、硝化甘油(nitroglycerin)、硝酸异山梨酯(isosorbidedinitrate)、硝普钠(sodiumnitroprusside)、卡托普利(captopril)、脉宁平(prazosin)，以辣椒素为较佳，但本发明不限于此等。

本发明中，该皮肤发炎反应植物的萃取物与该促血管扩张剂的重量比例为1:50-1:250，例如1:50、1:55、1:60、1:65、1:70、1:75、1:80、1:85、1:90、1:95、1:100、1:105、1:110、1:115、1:120、1:125、1:130、1:135、1:140、1:145、1:150、1:155、1:160、1:165、1:170、1:175、1:180、1:185、1:190、1:195、1:200、1:205、1:210、1:215、1:220、1:225、1:230、1:235、1:240、1:245或1:250，且本发明不限于此等。

本发明的组合物型式包含乳液、乳膏、凝胶、药水、贴片、药胶布、喷剂、悬液剂，且本发明不限于此等。

[具体实施例]

制备例1.咬人狗萃取物

将咬人狗的叶子洗净后切碎并打成汁液，加入酒水(95％乙醇溶液)以体积1:1的比例浸泡1天后，放在室温风干。施用时依所需浓度溶于水。

制备例2.咬人猫萃取物

将咬人猫的叶子洗净后切碎并打成汁液，加入酒水(95％乙醇溶液)以体积1:1的比例浸泡1天后，放在室温风干。施用时依所需浓度溶于水。

制备例3.姑婆芋萃取物

取姑婆芋的叶子与茎1:1的份量洗净后切碎并打成汁液，加入酒水(95％乙醇溶液)以体积1:1的比例浸泡1天后，放在室温风干。施用时依所需浓度溶于水。

制备例4.促血管扩张剂

以10mg/ml浓度将辣椒素溶于10％吐温80(tween80)+10％乙醇+80％生理食盐水溶液，制成辣椒素(cap)促血管扩张剂。施用时依所需浓度再稀释。

实施例1至6.大分子药物经皮肤通透的组合物

分别将上述的制备例1至4所制备的成分配制成实施例1至6的大分子药物经皮肤通透的组合物，如下表1所示。

表1

测试例.大分子药物经皮肤通透的组合物1至6降血糖效果

本测试例中，对糖尿病icr小鼠投与实验组的药物后，再口喂给予4g/kg葡萄糖，观察葡萄糖血中浓度变化。实验组分别为实施例1至6的大分子药物经皮肤通透的组合物1至6，对照组1为胰岛素皮下注射剂(胰岛素20pm/100μl)，对照组2为胰岛素涂剂(胰岛素20pm/100μl)，空白对照组为无投与任何药物。各组测试过程如下：

1.实验组：实施例1至6

于晚间23:00开始将高油饲料诱导糖尿病icr小鼠(饥饿血糖>130mg/dl)断水断食10小时并在其后颈下方1公分处剃除约4cm2的毛发。于隔日早上9:00测定初始血糖值后，在已剃毛处分别涂抹约0.2ml的实施例1至6的大分子药物经皮肤通透的组合物，待药物被吸收(表面稍微干燥)，再口喂给予4g/kg葡萄糖，并开始计时，每隔30分钟使用血糖机(accu-chek，机型instant)由小鼠尾静脉扎针测定血糖一次，共测定0、30、60、90、120分钟五个时间点。

2.对照组1：胰岛素皮下注射剂(胰岛素20pm/100μl)

测试过程同上第1点，差异仅在于糖尿病icr小鼠是经皮下注射胰岛素皮下注射剂(胰岛素20pm/100μl)。

3.对照组2：胰岛素涂剂(胰岛素20pm/100μl)

测试过程同上第1点，差异仅在于糖尿病icr小鼠是喷涂胰岛素喷剂(胰岛素20pm/100μl)。

4.空白对照组(无投与任何药物)

测试过程同上第1点，差异仅在于糖尿病icr小鼠无投与任何药物。

本测试例的实验数据是以平均值±标准误差(se)显示，使用图凯(tukey)测试的单向anova进行显著分析，以确定实验组与对照组的处理结果的差异，并以graphpadprism7.04(lajolla,ca,usa)构建数据柱状图，*(p<0.05)和**(p<0.01)是统计学显著性水平；测试结果分别如图1至6所示。

请参阅图1与图2，分别为实施例1(含咬人狗萃取物及胰岛素的组合物)、实施例2(含咬人狗萃取物、胰岛素及辣椒素的组合物)、对照组1(胰岛素皮下注射剂)、对照组2(胰岛素涂剂)及空白对照组(无投与任何药物)的时间对血糖浓度的曲线图及血糖柱状图。

如图1所示，实施例2及对照组1降血糖效果明显优于实施例1、对照组2及空白对照组。实施例2除了可明显降血糖之外，血糖在各时间的浓度差异不大，即可维持稳定的血糖。其次，虽然实施例1降血糖效果不及于实施例2，但在葡萄糖给予30分钟后，比起对照组2及空白对照组，实施例1也能有效降低血糖，且血糖在各时间的浓度差异也相对比较稳定。如图2所示，在葡萄糖给予120分钟后，降低血糖最多的为实施例2及对照组1，分别有达统计上显著，其次为实施例1，而对照组2及空白对照组则无明显差异。由此可知，实施例1及2因含有咬人狗萃取物，可提升胰岛素经皮输送的效果，进而提升降血糖的效果，且能稳定血糖；再者，由于实施例2另添加有促血管扩张剂的辣椒素，其能增加血管通透性，搭配咬人狗萃取物后，更能快速地降低血糖，且降低血糖的能力可及于对照组2的胰岛素皮下注射剂。

请参阅图3与图4所示，分别为实施例3(含咬人猫萃取物及胰岛素的组合物)、实施例4(含咬人猫萃取物、胰岛素及辣椒素的组合物)、对照组1(胰岛素皮下注射剂)、对照组2(胰岛素涂剂)及空白对照组(无投与任何药物)的时间对血糖浓度的曲线图及血糖柱状图。

如图3所示，对照组1降低血糖的效果为最佳，其次为实施例4。此外，在葡萄糖给予60分钟后，实施例4降血糖的效果优于实施例3、对照组2及空白对照组。如图4所示，对照组1降低血糖的效果有达统计上显著；实施例4降低血糖的效果虽在60分钟内未达统计上显著，但在90及120分钟的降血糖效果明显优于实施例3、对照组2及空白对照组；实施例3降低血糖的效果优于对照组2及空白对照组；对照组2及空白对照组降血糖的效果明显并无差异。由此可知，同样为含有咬人猫萃取物的情况下，因实施例4另含有辣椒素，其降血糖的效果明显优于实施例3；其次，对照组2的降血糖效果明显劣于实施例3及4。

请参阅图5与图6，分别为实施例5(含姑婆芋萃取物及胰岛素的组合物)、实施例6(含姑婆芋萃取物、胰岛素及辣椒素的组合物)、对照组1(胰岛素皮下注射剂)、对照组2(胰岛素涂剂)及空白对照组(无投与任何药物)的时间对血糖浓度的曲线图及血糖柱状图。

如图5所示，对照组1降低血糖的效果为最佳，其次为实施例6及实施例5，对照组2及空白对照组则明显无差异，且对照组2降血糖效果差。如图6所示，对照组1降低血糖的效果达统计上显著；实施例5及6降低血糖的效果虽在60分钟内未达统计上显著，但在90及120分钟的降血糖效果明显优于对照组2及空白对照组；对照组2及空白对照组降血糖效果明显并无差异。由此可知，同样为含有姑婆芋萃取物的情况下，因实施例6另含有辣椒素，其降血糖的效果明显优于实施例5；实施例5及6降血糖的效果明显优于仅有胰岛素的对照组2的胰岛素喷剂及无投与任何药物的空白对照组，即姑婆芋萃取物可助于胰岛素经皮输送，提升降血糖的效果。

如图7所示，相较于对照组，在口喂给予葡萄糖后90至120分钟，以咬人狗萃取物与胰岛素的组合物、咬人猫萃取物与胰岛素的组合物及姑婆芋萃取物与胰岛素的组合物处理者均具有显著的降血糖效果，且在各组合物中再添加辣椒素能提升各组合物涂剂的降血糖功效。

综上所述，本发明的致皮肤发炎反应植物的萃取物利于制备使大分子药物经皮肤通透的组合物，且进一步添加促血管扩张剂时，可增加血管通透以利于大分子药物穿透，即促进大分子药物经皮输送。应用上，当大分子药物为胰岛素时，该使大分子药物经皮肤通透的组合物即可有效降低血糖及稳定血糖。