一种人参皂苷纳米缓释片的组成及制备方法与流程

本发明涉及一种人参皂苷纳米缓释片的组成及制备方法。

背景技术：

人参皂苷是人参中的主要活性成分，是评价人参药用价值的关键，其具有抗衰老、提高免疫力、抗肿瘤，提高记忆力等活性。此外，人参中的人参多糖也具有肿瘤细胞抑制活性和促进肿瘤细胞凋亡活性，同时还具有免疫调节作用，因此在抗肿瘤领域应用较广。

但人参皂苷中具有抗肿瘤活性的成分如Rg3、Rh2、Re、Rk2、Rg5、Rk3、appD等都不溶于水或难溶于水，导致人体内肠胃吸收不容易，生物利用度低，因此改善人参皂苷的溶解性是提高其在肿瘤领域临床应用效果的关键。

专利CN103271891B报道了一种人参皂苷纳米胶束及其制备方法、应用和药物组合物，将人参皂苷溶于有机溶剂，之后去除有机溶剂得到人参皂苷纳米胶束。专利CN103585937A报道的是将人参皂苷溶于有机溶剂中，然后注入到反应釜中，通入CO2，调节压力使人参皂苷从反应釜中析出从而得到人参皂苷透明水相分散体。这些方法虽然可以通过人参皂苷的纳米化，提升其溶出度，但本身的局限性也很明显，例如：制备工艺中需要用到有机溶剂，易造成环境危害，无法实现抗肿瘤活性成分在人体内的缓释等。

20世纪90年代发展起来的纳米结晶混悬液技术无需载体材料，只需少量表面活性剂即可直接分散称为10-1000nm的亚微粒胶体分散系，可显著提高药物的溶解度和溶出速率。制备方法通常包括“Bottom-up”法(沉淀法、乳化法)和“Top-down”法(介质研磨法、高压均质法)，这些方法的使用有效降低药物材料的粒径，从而增加其在人体内的吸收利用，从而更好的发挥其疗效。

生物黏附剂可以有效提高药物在体内胃肠道的停留时间，增加药物与吸收部位细胞膜的接触，从而提高人体对药物的生物利用度，而将纳米晶和生物黏附剂的结合可以有效实现药物从生物黏附剂的缓释和药物在体内的迅速吸收，从而有效提高生物利用度。尚未有文献报道将具有抗肿瘤活性的人参皂苷通过纳米晶技术结合生物黏附技术来实现其溶解度的改善，从而提升其抗肿瘤特性。

技术实现要素：

本发明针对现有技术的不足，提供一种人参皂苷纳米缓释片的组成和制备方法。

本发明是由如下技术方案实现的：

一种人参皂苷纳米缓释片，其特征在于，原料组成如下，均为重量份：人参皂苷10-80份，表面活性剂10～30份，姜黄油0.1-10份，缓释材料1-20份；优选人参皂苷60份，表面活性剂20份，姜黄油10份，缓释材料5份。

所述的人参皂苷纳米缓释片，其特征在于，所述的人参皂苷为Rg3、Rh2、Re、Rk2、Rg5、Rk3、appD中的一种或者多种，优选Rg3、Rh2。

所述的人参皂纳米缓释片，其特征在于，所述的表面活性剂为吐温80、聚乙烯吡洛烷酮(PVP)、甲基纤维素(MC)、泰洛沙姆、胆酸钠、泊洛沙姆、磷脂酰胆碱或卵磷脂、牛黄胆酸钠或聚乙二醇中的一种或多种。

所述的人参皂苷纳米缓释片，其特征在于，缓释材料包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)、卡波姆

所述的人参皂苷纳米缓释片的制备方法，其特征在于步骤如下：

(1)将权利要求3所述的表面活性剂溶解按照重量比为0.1-10:100于蒸馏水中，得溶液a；

(2)将权利要求2所述的人参皂苷分散于步骤(1)所述溶液a中，其中人参皂苷和溶液a的重量比为0.5-30:100，搅拌得混悬液b；

(3)将姜黄油按照重量比0.1-1:100，在步骤(2)所述的混悬液b中加入姜黄油，超声分散得混悬液c；

(4)将步骤(3)得到的混悬液c采用高压均质法在1000bar-3000bar下分别循环10-35次，即得人参皂苷纳米晶混悬液。

(5)将上述人参皂苷纳米晶混悬液进行微孔滤膜过滤后，再加入0.1-10重量份冻干保护剂冷冻干燥即得冻干制剂。

(6)将步骤(5)得到的冻干制剂与缓释材料按照重量比1：0.01-0.1的方法进行研磨混合均匀，加入50％乙醇溶液制软材，过20-50目筛，60℃干燥1小时整粒压片得到人参皂苷纳米缓释片。

所述的人参皂苷纳米缓释片，其特征在于步骤(5)所述的冻干保护剂选自下列之一：葡萄糖、乳糖、甘露醇、蔗糖、海藻糖。

附图说明

图1制备的人参皂苷Rg3纳米晶的SEM电镜照片图

图2是实施例1的溶出度曲线

图3是实施例2的溶出度曲线

图4是实施例3的溶出度曲线

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作详细的阐述，但不限于这些具体记载的实施例。

一、实施例

实施例1：

称取吐温80和泰诺沙姆(重量比6:1)共5g，加至200ml蒸馏水中，溶解构成分散介质(溶液a)。加入人参皂苷Rg3 20g，搅拌得溶液b，再加入姜黄油2g，超声分散得混悬液c。将所得溶液c继续采用高压均质机在1500bar下均质25次，即得人参皂苷纳米结晶混悬液。

以上制备的混悬液加入2.7g甘露醇后微孔滤膜过滤后装入西林瓶中，置冰箱中-80℃预冻24h，然后放入冷冻干燥机中-40℃、0.10mbar48h，即得人参皂苷纳米晶冻干制剂。将按质量比1:0.05与HPMC和卡波姆混合进行研磨混合均匀，加入50％乙醇溶液制软材，过20目筛，60℃干燥1小时整粒压片得到人参皂苷纳米缓释片。

实施例2：

称取吐温80和卵磷脂(重量比6:1)共3g，加至100ml蒸馏水中，溶解构成分散介质(溶液a)。加入人参皂苷Rg310g，搅拌得溶液b，再加入姜黄油1g，超声分散得混悬液c。继续采用高压均质机在2000bar下均质30次，即得人参皂苷纳米晶混悬液。

以上制备的混悬液加入1g甘露醇后微孔滤膜过滤后装入西林瓶中，置冰箱中-80℃预冻24h，然后放入冷冻干燥机中-40℃、0.10mbar48h，即得人参皂苷纳米晶冻干制剂。将按质量比1:0.07与HPMC和卡波姆混合进行研磨混合均匀，加入50％乙醇溶液制软材，过30目筛，60℃干燥1小时整粒压片得到人参皂苷纳米缓释片。

实施例3：

称取聚乙烯吡咯烷酮和胆酸钠(重量比3:1)共7g，加至100ml蒸馏水中，溶解构成分散介质(溶液a)。加入人参皂苷Rg38g，搅拌得溶液b，加入姜黄油1g,超声分散均匀，超声分散得混悬液c。继续采用高压均质机在2500bar下均质28次，即得人参皂苷纳米晶混悬液。

以上制备的混悬液加入1.5g蔗糖后微孔滤膜过滤后装入西林瓶中，置冰箱中-80℃预冻24h，然后放入冷冻干燥机中-40℃、0.10mbar48h，即得人参皂苷纳米晶冻干制剂。将按质量比1:0.07与HPMC和卡波姆混合进行研磨混合均匀，加入50％乙醇溶液制软材，过40目筛，60℃干燥1小时整粒压片得到人参皂苷纳米缓释片。

实施例4：

称聚乙二醇和胆酸钠(重量比4:1)共10g，加至200ml蒸馏水中，溶解构成分散介质(溶液a)。加入人参皂苷Rg3、Re(两者质量比1:1)共10g，搅拌得溶液b，加入姜黄油1.5g,超声分散均匀，得混悬液c。继续采用高压均质机在3000bar下均质25次，即得人参皂苷纳米晶混悬液。

以上制备的混悬液加入1g葡萄糖后微孔滤膜过滤后装入西林瓶中，置冰箱中-80℃预冻24h，然后放入冷冻干燥机中-40℃、0.10mbar48h，即得人参皂苷纳米晶冻干制剂。将按质量比1:0.03与HPMC和卡波姆混合进行研磨混合均匀，加入50％乙醇溶液制软材，过40目筛，60℃干燥1小时整粒压片得到人参皂苷纳米缓释片。

实施例5:

称聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇(重量比3:1)共2g，加至100ml蒸馏水中，溶解构成分散介质(溶液a)。加入人参皂苷Rh2、Rk2(两者质量比3:1)共10g，搅拌得溶液b，加入姜黄油3g,超声分散均匀，得混悬液c。继续采用高压均质机在2000bar下均质28次，即得人参皂苷纳米晶混悬液。

以上制备的混悬液加入3g葡萄糖后微孔滤膜过滤后装入西林瓶中，置冰箱中-80℃预冻24h，然后放入冷冻干燥机中-40℃、0.10mbar48h，即得人参皂苷纳米晶冻干制剂。将按质量比1:0.3与HPMC和卡波姆混合进行研磨混合均匀，加入50％乙醇溶液制软材，过20目筛，60℃干燥1小时整粒压片得到人参皂苷纳米缓释片。

实施例6：

称胆酸钠和泊洛沙姆(重量比4:1)共4g，加至300ml蒸馏水中，溶解构成分散介质(溶液a)。加入人参皂苷appD、Rg5(两者质量比1:1)共10g，搅拌得溶液b，加入姜黄油0.5g,超声分散均匀，得混悬液c。继续采用高压均质机在2000bar下均质30次，即得人参皂苷纳米晶混悬液。

以上制备的混悬液加入1g蔗糖后微孔滤膜过滤后装入西林瓶中，置冰箱中-80℃预冻24h，然后放入冷冻干燥机中-40℃、0.10mbar48h，即得人参皂苷纳米晶冻干制剂。将按质量比1:0.3与HPMC和卡波姆混合进行研磨混合均匀，加入50％乙醇溶液制软材，过20目筛，60℃干燥1小时整粒压片得到人参皂苷纳米缓释片。

实施例7：

称磷脂酰胆碱和胆酸钠(重量比5:1)共10g，加至100ml蒸馏水中，溶解构成分散介质(溶液a)。加入人参皂苷Rh2、appD(两者质量比1:1)共7g，搅拌得溶液b，加入姜黄油2g,超声分散均匀，得混悬液c。继续采用高压均质机在2500bar下均质27次，即得人参皂苷纳米晶混悬液。

以上制备的混悬液加入2g海藻糖后微孔滤膜过滤后装入西林瓶中，置冰箱中-80℃预冻24h，然后放入冷冻干燥机中-40℃、0.10mbar48h，即得人参皂苷纳米晶冻干制剂。将按质量比1:0.07与HPMC和卡波姆混合进行研磨混合均匀，加入50％乙醇溶液制软材，过20目筛，60℃干燥1小时整粒压片得到人参皂苷纳米缓释片。

实施例8：

称聚乙二醇和胆酸钠(重量比4:1)共10g，加至200ml蒸馏水中，溶解构成分散介质(溶液a)。加入人参皂苷Rg3、Re(两者质量比1:1)共10g，搅拌得溶液b，加入姜黄油1g,超声分散均匀，得混悬液c。继续采用高压均质机在2800bar下均质25次，即得人参皂苷纳米晶混悬液。

以上制备的混悬液加入3g乳糖后微孔滤膜过滤后装入西林瓶中，置冰箱中-80℃预冻24h，然后放入冷冻干燥机中-40℃、0.10mbar48h，即得人参皂苷纳米晶冻干制剂。将按质量比1:0.1与HPMC和卡波姆混合进行研磨混合均匀，加入50％乙醇溶液制软材，过20目筛，60℃干燥1小时整粒压片得到人参皂苷纳米缓释片。

二、人参皂苷纳米晶的表征

通过SEM可以观察到实施例1制备过程中获得的人参皂苷纳米晶直径范围在100-300纳米。

三、溶解度和缓释效果的测定

按照中国药典2015版第四部附录XC溶出度测定方法第二法测定溶出度。分别测定与实施例1等人参皂苷Rg3含量的人参皂苷原料药、人参皂苷纳米晶(即人参皂苷纳米晶直接冷冻干燥而得)以及实施例1的体外溶出度。结果如说明书附图2所示。结果可以看出实施例1相比人参皂苷原料药有更多的溶出积累度、相比人参皂苷纳米晶有更长的释放时间。

用同样的方法测定了与实施例2和实施例3等人参皂苷Rg3含量的人参皂苷原料药人参皂苷原料药、人参皂苷纳米晶(即人参皂苷纳米晶直接冷冻干燥而得)以及实施例2和实施例3的体外溶出度。显示结果可以看出实施例2和实施例3相比人参皂苷原料药有更多的溶出积累度、相比人参皂苷纳米晶有更长的释放时间。

以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。