本发明涉及药物领域，具体涉及一种治疗灼口综合征的药物组合物及其制备方法和用途。
背景技术：
灼口综合征(burningmouthsyndrome，bms)是以舌部为主要发病部位，以烧灼样疼痛为主要表现的一组综合征，又称舌痛症、舌感觉异常、口腔黏膜感觉异常等。常不伴有明显的临床损害体征。无特征的组织病理变化，但常有明显的精神因素，在更年期或绝经前后期妇女中发病率高。因此有人倾向该病属于心理疾病或更年期综合征症状之一。目前对bms的治疗尚无特殊方法，主要是针对不同病因进行相应处理。
近年来，中医药在灼口综合征的研究方面取得了初步成果，并相继有专利文献报道。中国专利201510430158.7公布了一种治疗灼口综合征的药物，该药物由丹参10～20份，益母草10～20份，黄芪10～20份，知母10～20份，石膏10～20份，远志10～20份，白术10～20份，香附10～20份，葛根10～20份，黄芩10～20份，连翘10～20份，枳壳10～20份，吴茱萸10～20份，白芍10～20份，陈皮10～20份，淫羊藿10～20份，淡竹叶10～20份；外用药物：青黛10～20份，生地10～20份，连翘10～20份，茵陈10～20份，薄荷10～20份，白花蛇舌草10～20份，白芷10～20份，吴茱萸10～20份。从理论上来看，该专利配方对灼口综合征具有一定的治疗作用，但存在配方药味数量较多，生产成本较高，且在工业化大生产时很难控制其杂质含量，故临床急需一种药味少而临床疗效又显著的药物组合物。而目前，尚未见关于黄芪、柴胡、升麻、人参、马齿草、酒黄连、酒黄芩、川芎、合欢花、香附、玄参、酒白芍、白芷治疗灼口综合征的相关报道。
技术实现要素：
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供了一种组成简单，配方新颖，疗效确切的治疗灼口综合征的药物组合物。该组合物简单，配方新颖，疗效确切，具有成本低、疗效好、无毒副作用、不易产生耐受性、服用及携带方便等优点。
本发明的目的在于提供一种治疗灼口综合征的药物组合物及其制备方法和用途。
本发明提供了一种用于治疗灼口综合征的药物组合物，它是由下列重量配比的原料药制备而成：黄芪8-100份、柴胡5-60份、升麻5-60份、人参5-60份、马齿草5-60份、酒黄连3-50份、酒黄芩3-50份、川芎3-50份、合欢花3-50份、香附3-50份、玄参3-50份、酒白芍3-50份、白芷3-50份。
进一步地，前述药物组合物是由下列重量配比的原料药制备而成：黄芪10-80份、柴胡8-50份、升麻8-50份、人参8-50份、马齿草8-50份、酒黄连5-40份、酒黄芩5-40份、川芎5-40份、合欢花5-40份、香附5-40份、玄参5-40份、酒白芍5-40份、白芷5-40份。
进一步地，前述药物组合物是由下列重量配比的原料药制备而成：黄芪15-60份、柴胡10-40份、升麻10-40份、人参10-40份、马齿草10-40份、酒黄连8-30份、酒黄芩8-30份、川芎8-30份、合欢花8-30份、香附8-30份、玄参8-30份、酒白芍8-30份、白芷8-30份。
进一步地，前述药物组合物是由下列重量配比的原料药制备而成：黄芪30份、柴胡15份、升麻15份、人参15份、马齿草15份、酒黄连10份、酒黄芩10份、川芎10份、合欢花10份、香附10份、玄参10份、酒白芍10份、白芷10份。
进一步地，前述药物组合物是由所述重量配比的原料药的药粉、原料药的水或有机溶剂提取物为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
进一步地，所述制剂为口服制剂、吸入制剂或肠外给药制剂。
进一步地，所述口服制剂为片剂、胶囊剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、糖浆、口服液等；所述肠外给药制剂为注射液及冻干粉注射剂等。
进一步地，所述制剂的辅料为填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、基质等。填充剂包括：淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等；崩解剂包括：淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠等；润滑剂包括：硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等；助悬剂包括：聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等；粘合剂包括，淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等；甜味剂包括：糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矫味剂包括：甜味剂及各种香精；防腐剂包括：尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、苯扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等；基质包括：peg6000，peg4000，虫蜡等。
本发明还提供了一种制备前述药物组合物的方法，它包括如下步骤：
a、称取各重量配比的原料；
b、将原料直接打粉，或加水或有机溶剂提取后，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成。
本发明还提供了前述药物组合物在制备治疗灼口综合征的药物中的用途。
进一步地，所述灼口综合征的临床表现为烧灼样疼痛。
本发明是由黄芪、柴胡、升麻、人参、马齿、酒黄连、酒黄芩、川芎、合欢花、香附、玄参、酒白芍、白芷十三味药物组成。这十三味药物为2015版《中国药典》第一部收载的中药或其炮制品。
临床研究表明，本发明提供的药物组合物对灼口综合征具有较好的治疗作用，本发明配方新颖，组成简单，各味主药价格均较为便宜，用药成本更为低廉，本发明制备方法操作简单，可适用于工业化生产。
显然，根据本发明的上述内容，按照本发明相关领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
实施例1本发明药物组合物的制备
(1)原料：黄芪8g、柴胡5g、升麻5g、人参5g、马齿草5g、酒黄连3g、酒黄芩3g、川芎3g、合欢花3g、香附3g、玄参3g、酒白芍3g份、白芷3g。
(2)制备方法：
步骤1：按上述重量配比称取原料药，先将所有原料混合后加入药材5～6倍量的水浸泡0.5～1小时，随后煎煮0.5～1小时，过滤得到水煎液，药渣备用；将药渣再加入5～6倍药材量的水煎煮1～1.5小时，过滤得到水煎液，药渣弃去；水煎液合并后浓缩成浸膏，然后将浸膏真空干燥得到干膏，将干膏粉碎。
步骤2：加入辅料淀粉60g制粒，硬脂酸镁4g，糊精40g、微晶纤维素40g，均匀制得颗粒，压片，得到片剂。
实施例2本发明药物组合物的制备
(1)原料：黄芪100g、柴胡60g、升麻60g、人参60g、马齿草60g、酒黄连50g、酒黄芩50g、川芎50g、合欢花50g、香附50g、玄参50g、酒白芍50g、白芷50g。
(2)制备方法：步骤1同实施例1，步骤2：加入辅料淀粉800g制粒，硬脂酸镁50g，糊精200g、微晶纤维素200g，均匀制得颗粒，压片，得到胶囊剂。
实施例3本发明药物组合物的制备
(1)原料：黄芪10g、柴胡8g、升麻8g、人参8g、马齿草8g、酒黄连5g、酒黄芩5g、川芎5g、合欢花5g、香附5g、玄参5g、酒白芍5g、白芷5g。
(2)制备方法：步骤1同实施例1，步骤2：加入辅料淀粉100g制粒，硬脂酸镁6g，糊精60g，微晶纤维素60g，均匀制得颗粒，压片，得到颗粒剂。
实施例4本发明药物组合物的制备
(1)原料：黄芪80g、柴胡50g、升麻50g、人参50g、马齿草50g、酒黄连40g、酒黄芩40g、川芎40g、合欢花40g、香附40g、玄参40g、酒白芍40g、白芷40g。
(2)制备方法：步骤1同实施例1，步骤2：加入辅料淀粉550g制粒，硬脂酸镁20g，糊精200g、微晶纤维素200g，均匀制得颗粒，压片，得到丸剂。
实施例5本发明药物组合物的制备
(1)原料：黄芪15g、柴胡10g、升麻10g、人参10g、马齿草10g、酒黄连8g、酒黄芩8g、川芎8g、合欢花8g、香附8g、玄参8g、酒白芍8g、白芷8g。
(2)制备方法：步骤1同实施例1，步骤2：加入辅料淀粉200g制粒，硬脂酸镁10g，糊精80g、微晶纤维素80g，均匀制得颗粒，压片，得到口服液。
实施例6本发明药物组合物的制备
(1)原料：黄芪60g、柴胡40g、升麻40g、人参40g、马齿草40g、酒黄连30g、酒黄芩30g、川芎30g、合欢花30g、香附30g、玄参30g、酒白芍30g、白芷30g。
(2)制备方法：步骤1同实施例1，步骤2：加入辅料淀粉500g制粒，硬脂酸镁10g，糊精200g、微晶纤维素200g，均匀制得颗粒，压片，得到片剂。
实施例7本发明药物组合物的制备
(1)原料：黄芪30g、柴胡15g、升麻15g、人参15g、马齿草15g、酒黄连10g、酒黄芩10g、川芎10g、合欢花10g、香附10g、玄参10g、酒白芍10g、白芷10g。
(2)制备方法：步骤1同实施例1，步骤2：加入辅料淀粉150g制粒，硬脂酸镁5g，糊精80g、微晶纤维素80g，均匀制得颗粒，装入胶囊，得到胶囊剂。
实施例8本发明药物组合物的制备
(1)原料：黄芪8g、柴胡5g、升麻5g、人参5g、马齿草5g、酒黄连3g、酒黄芩3g、川芎3g、合欢花3g、香附3g、玄参3g、酒白芍3g份、白芷3g。
(2)制备方法：步骤1同实施例1，步骤2：加入药学上可接受的辅料制备成药学上常用的丸剂。
实施例9本发明药物组合物的制备
(1)原料：黄芪100g、柴胡60g、升麻60g、人参60g、马齿草60g、酒黄连50g、酒黄芩50g、川芎50g、合欢花50g、香附50g、玄参50g、酒白芍50g、白芷50g。
(2)制备方法：步骤1同实施例1，步骤2：加入药学上可接受的辅料制备成药学上常用的片剂。
实施例10本发明药物组合物的制备
(1)原料：黄芪10g、柴胡8g、升麻8g、人参8g、马齿草8g、酒黄连5g、酒黄芩5g、川芎5g、合欢花5g、香附5g、玄参5g、酒白芍5g、白芷5g。
(2)制备方法：步骤1同实施例1，步骤2：加入药学上可接受的辅料制备成药学上常用的丸剂。
实施例11本发明药物组合物的制备
(1)原料：黄芪80g、柴胡50g、升麻50g、人参50g、马齿草50g、酒黄连40g、酒黄芩40g、川芎40g、合欢花40g、香附40g、玄参40g、酒白芍40g、白芷40g。
(2)制备方法：步骤1同实施例1，步骤2：加入药学上可接受的辅料制备成药学上常用的口服液。
实施例12本发明药物组合物的制备
(1)原料：黄芪15g、柴胡10g、升麻10g、人参10g、马齿草10g、酒黄连8g、酒黄芩8g、川芎8g、合欢花8g、香附8g、玄参8g、酒白芍8g、白芷8g。
(2)制备方法：步骤1同实施例1，步骤2：加入药学上可接受的辅料制备成药学上常用的片剂。
实施例13本发明药物组合物的制备
(1)原料：黄芪60g、柴胡40g、升麻40g、人参40g、马齿草40g、酒黄连30g、酒黄芩30g、川芎30g、合欢花30g、香附30g、玄参30g、酒白芍30g、白芷30g。
(2)制备方法：加入药学上可接受的辅料制备成药学上常用的胶囊剂。
实施例14本发明药物组合物的制备
(1)原料：黄芪30g、柴胡15g、升麻15g、人参15g、马齿草15g、酒黄连10g、酒黄芩10g、川芎10g、合欢花10g、香附10g、玄参10g、酒白芍10g、白芷10g。
(2)制备方法：步骤1同实施例1，步骤2：加入药学上可接受的辅料制备成药学上常用的辅料制备成胶囊剂。
本发明内容受四川省科技计划项目(no：2018sz0073)；四川省学术和技术带头人培养支持经费资助项目(no：008061)等科研项目资助，在前期研究过程中已证实以补脾胃泻阴火升阳汤加减而来，证实本发明药物对灼口综合征具有较好的治疗作用。本发明请求保护的内容是在此基础之上进行进一步深入研究的结果。
以下通过具体临床试验证明本发明的有益效果。
试验例1本发明药物组合物的临床疗效
1、病例资料
所有病例选自成都中医药大学附属医院口腔科门诊治疗的符合灼口综合征诊断标准的患者。按随机平行对照法分为两组，治疗组48例，其中男23例，女25例，年龄35～70岁，平均年龄48.85±8.53岁；对照组48例，其中男26例，女22例，年龄35～70岁，平均年龄50.76±9.46岁。两组患者性别、年龄、病程等方面差异无统计学意义，具有可比性。
1.1诊断标准
西医诊断标准：参照2018年第4版《口腔黏膜病学》,目前尚无统一的诊断标准，因而给诊断带来困难。一般根据舌或口腔其他部位的烧灼样疼痛等异常感觉以及临床症状和体征明显不协调的特征，可以做出诊断。但必须首先排除三叉神经痛、舌癌、舌部溃疡、舌淀粉样物质沉积等其他有可能的器质性病变。在询问病史时应注意询问发病经过，既往史、服药史、有无社会心理影响因素和伸舌自检不良习惯等。局部检查时应注意牙齿情况、残根残冠、唾液腺功能等。血糖、性激素水平等检查有助于发现系统性发病因素。
中医诊断标准：根据1984年版《中医诊断学》及2008年版《中西医结合口腔黏膜病学》拟定。全身症状：面色萎黄，两颧潮红，眼干目涩，口舌灼痛，口唇干裂，口燥咽干，偶有味觉异常，唇色焦红，爪甲干枯，头晕耳鸣，失眠多梦，急躁易怒，潮热盗汗，腰膝酸软，手足心热，月经失调，经血量少，男子遗精，便干尿赤，瘦薄舌，舌质偏红少津，光滑少苔，舌苔黄干，脉细数或沉细无力。标准的患者；(3)年龄35～70岁；(4)病程3d以内者；(5)知情同意，志愿受试。获得知情同意书过程符合gcp规定。
1.2排除标准：(1)诊断为复发性口腔溃疡、口腔白斑、口腔癌的患者；(2)对试验药已知成分过敏或过敏体质者；(3)合并有严重心、肝、肾、造血系统和免疫系统等严重疾病、精神病患者；(4)合并有严重感染、糖尿病酮症酸中毒、高钾血症患者；(5)有药物、食物、花粉等过敏史或过敏体质者；(6)准备妊娠、妊娠或哺乳期妇女；(7)近3个月内参加过其它临床试验者。
1.3病例脱落标准：填写了知情同意书并筛选合格进入试验的患者，退出临床试验。
常见原因：不良事件；缺乏疗效；背试验方案(包括依从性差)；失访(包括患者自行退出)；患者撤回知情同意书；其它原因所致的脱落。
脱落病例的统计原则：(1)发生不良反应而脱落，应入不良反应统计；(2)因无效而自行脱落者应列入疗效统计；(3)未满1个疗程即痊愈者，不列入脱落病例；(4)治疗过程中有效，但不能完成整个疗程，并且失访的病人，不列入疗效统计。对脱落的病例，应做意向性分析。
1.4病例剔除标准：(1)筛选病例时不严格，将不符合纳入标准的患者纳入试验的；(2)受试者合并服用本方案禁止使用的其它中西药物，以致无法正确判定疗效和安全性；(3)临床资料不全，以致无法正确判定疗效和安全性；(4)各种原因的中途非正常破盲。
2、治疗方案
治疗组：给予本发明实施例14制备的胶囊剂(含生药0.2g/粒)，服用方法：每天服用3次，每次服用3粒，3个月为1个疗程，观察1个疗程。
对照组：给予知柏地黄丸(国药准字z43020148)，规格：每瓶装120g，由九芝堂股份有限公司生产。服用方法：每天服用3次，每次服用9丸，3个月为1个疗程，观察1个疗程。
治疗期间两组病例均去除不良修复体与充填体、局部过锐牙尖，洁牙，饮食清淡，忌辛辣食物及烟、酒等，保持充足睡眠，并给予心理治疗。
3、疗效观察
口腔灼痛感减轻率或消失率；不良转归发生率。治疗结束时、随访结束时各评价1次。中医证候疗效：每3月记录1次；生命质量调查：根据sf-36量表进行生活质量调查；停药后复发率：停药后出现症状及异常患者的比例；疗效评价包括近期疗效和远期疗效，同时对所有治疗病例进行卫生经济学指标评价。
疗效评价标准：痊愈：口腔灼痛消失，自觉其余症状消失；显效：症状明显减轻；好转：症状有部分减轻；无效：治疗前后无变化。以痊愈及显效计算总有效率。
4、安全性观察指标
包括血、尿、大便常规、肾功能及心电图检查，治疗前后各检查一次，分析不良反应发生率、不良反应类型及处理。
5、统计学方法
采用spss17.0软件进行处理，计量资料采用均值表示，用t检验，计数资料比较有用卡方检验，p＜0.05，有统计学意义。
6、结果
6.1两组疗效比较
治疗组临床疗效优于对照组，差异有统计学意义(p＜0.05)，结果见表1。
表1两组患者总有效率比较
6.2不良反应及安全性指标
两组患者均未出现严重的不良反应；两组患者在试验前后一般生命体征、心电图、肝肾功能、三大常规均未出现明显异常改变。
综上所述，本发明提供的药物组合物组成简单，配方新颖，治疗灼口综合征疗效确切，具有成本低、疗效好、无毒副作用、不易产生耐受性、服用及携带方便等优点，为临床治疗灼口综合征提供了一种新的用药选择。