一种透明贴剂及其制备方法与流程

本发明涉及诊断
技术领域：
，具体地，涉及一种凝胶组合物，透明贴剂及其制备方法。
背景技术：
：接触性过敏反应是皮肤病门诊常见病之一，其是指皮肤、黏膜暴露或接触某些物质后，主要在接触部位产生的过敏性炎症反应，导致组织损伤，称为变应性接触性皮炎(acd)。变应性接触性皮炎作为临床上最常见的接触性皮炎类型，通常由接触动物源物质(分泌物、毒液、毛发)、植物源物质(叶、茎、花、花粉、果实)与化学物质引起。其中化学物质是引发接触性皮炎最主要的过敏原，通常包括金属及其制品、橡胶、塑料、香料、化妆品、食物添加剂等本身或其所含小分子化合物。接触性皮炎的临床特点是在接触部位发生边缘鲜明的损害，轻者为水肿性红斑，较重者有丘疹、水疙、大疤，更严重者有表皮松解，甚至坏死。如能及早发现引发患者炎症反应的物质，去除病因并进行适当处理，接触性皮炎可以速愈，否则可能转化为湿疹样皮炎。对接触性皮炎诊断及诱发接触性皮炎过敏原筛查最直接的方法就是对患者进行皮肤斑贴实验，其在临床上用于诊断接触性皮炎已有百余年历史。斑贴实验是将待测过敏原置于适合的载体上，通过粘性材料将其粘附于受试者皮肤表面，通过人为地诱发患者的iv型变态反应，如与过敏原接触的皮肤出现红斑、丘疹、水疱、结痂等炎症反应，则该物质能够诱发受试者接触性皮炎，可以确定受试者对该物质过敏，进而采取有针对性的措施。随着社会的发展和人民生活水平的提高，人们接触各种化工与天然产品几率逐年增高，同时接触其中所含过敏原的几率也在增高，这就导致了接触性皮炎的发病率也呈现了上升趋势。发现何种物质会诱发患者产生皮肤炎症，指导患者在生活工作中规避该物质，减少或不与其接触，避免皮肤炎症的复发及恶化，是预防患者产生接触性皮炎最直接、有效的措施。传统的斑贴实验是以医用凡士林或蒸馏水为基质，将待测产品或化合物进行一定的稀释，自制成斑贴试剂进行斑贴实验。传统上以医用凡士林基质制得含接触性过敏原斑试剂透明度低，不利于检测结果的观察，而且不适用于一些水溶性接触性过敏原；同时由于凡士林较油腻，移除时容易污染衣物。技术实现要素：解决上述问题所采用的技术方案是一种透明贴剂及其制备方法。本发明提供了一种透明贴剂，包括具有粘性面的透明基片、设置在粘性面上的至少一个透明载体和隔离层；所述透明载体用于承载透明凝胶(即凝胶组合物)；所述隔离层覆盖透明载体并与粘性面接触。优选的，所述透明基片为医用透明胶布，所述透明载片为聚氯乙烯薄片和/或无纺布片，所述隔离层为离型纸。优选的，所述透明载体包括外框和透明载片，外框设置在透明载片的四周，透明凝胶承载在所述透明载片上。优选的，所述外框宽度为1～6mm，所述外框厚度为0.05～3mm。优选的，当透明载体为多个时，所述透明载体在透明基片上呈矩阵分布。优选的，当透明载体为多个时，任意两个透明载体之间的距离为0.2～2cm，透明载体的面积为0.2～5cm2。优选的，所述透明凝胶包括以下质量百分比的组分：接触性过敏原0.01～20％、透明基质0.5～50％、保湿剂1～30％、有机溶剂0～80％和余量的水。优选的，所述凝胶在每个透明载体上的承载量为10～50μl。本发明还提供了上述技术方案所述透明贴剂的制备方法，包括以下步骤：1)在透明基片的粘性面上设置至少一个透明载体，所述透明载体的面积小于透明基片；2)以隔离层覆盖在透明载体上并与透明基片的粘性面接触。优选的，所述步骤(2)覆盖隔离层前，还包括将凝胶点样在透明载体不与粘性面接触的一面。本发明提供的凝胶组合物，透明贴剂及其制备方法，凝胶组合物由于采用透明的基质，使得凝胶组合物整体处于透明的状态，方便对受试者进行测试，并能直观、迅速的观测到检测结果；同时，使医生能够简单、快捷的进行斑贴实验，降低患者在测试中的不适感。附图说明图1为本发明的实施例11中斑贴实验进行0h的图片。图2为本发明的实施例11中斑贴实验进行48h图片。图3为本发明的实施例11中斑贴实验移除斑试器后的图片。具体实施方式为使本领域技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细描述。本发明提供的凝胶组合物，以质量百分比计包括：接触性过敏原：0.01～20％；透明基质：0.5～50％；保湿剂：1～30％；有机溶剂：0～80％；余量的水。优选的，透明基质：0.5～20％；保湿剂：5～20％。优选的，透明基质：2～10％；保湿剂：10～15％。所述的透明基质包括：聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸钠、西黄蓍胶、黄原胶、明胶、淀粉、海藻酸钠、壳聚糖中的一种或几种；所述的保湿剂包括：甘油、丙二醇、山梨醇中的一种或几种；所述的有机溶剂包括丙酮、乙醇中的一种或几种；所述接触性过敏原包括：重铬酸钾、对苯二胺、尼泊金酯、卡松、氯化钴、硫酸镍、松香、芳香化合物、甲醛、溴硝丙二醇、乙二胺二盐酸盐、硫柳汞、巯基苯并噻唑、卡巴混合物、橡胶混合物、夸特15、对叔丁基苯酚甲醛树脂、n～环己基硫肽内酯、氢醌、环氧树脂中的一种或几种。优选的，所述的尼泊金酯为尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯中的一种或几种；所述的芳香化合物为戊基肉桂醛、肉桂醇、异丁香酚、香叶醇、羟基香茅醛、肉桂醛、丁香酚、橡苔提取物中的一种或几种；所述的卡巴混合物为二苯胍、二乙基二硫代氨基甲酸锌、二丁基二硫代氨基甲酸锌中的一种或几种；所述的橡胶混合物为n～异丙基～n′～苯基对苯二胺、n～环己基～n′～苯基对苯二胺、n,n′～二苯基对苯二胺中的一种或几种。上述接触性过敏原在凝胶组合物中的含量依据《化妆品皮肤病诊断标准及处理原则总则》gb17149.1～1997、《职业性皮肤病的诊断总则》gbz18～2013，以及smartpractice与chemotechniquediagnostics公司已商品化斑贴试剂，以及相关实验文献与发明人实验数据确定，在安全有效的条件下确定相应的含量。本发明还提供一种透明贴剂，包括：具有粘性面的透明基片和设置在所述粘性面的至少一个透明载体，所述透明载体用于承载透明凝胶组合物；设置在所述透明载体上的隔离层，所述隔离层与所述透明载体和部分未被透明载体覆盖的粘性面接触。优选的，所述透明载体包括：外框和位于所述外框内部的中空部分；及设置在所述中空部分的透明载片，所述透明载片用于承载透明凝胶组合物；所述隔离层为离型纸。优选的，所述透明载体在所述透明基片上呈矩阵布置；所述透明载体为聚氯乙烯薄片和/或无纺布片；所述透明基片为医用透明胶带；所述透明载体形状为圆形、矩形、正方形或多边形；所述透明载体之间的距离0.2～2cm；所述透明载体的面积为0.2～5cm2；所述外框宽度1～6mm；所述外框厚度0.05～3mm；所述凝胶组合物在所述透明载片的用量为10～50μl。优选的，所述外框为聚氯乙烯薄片；所述透明载片为无纺布片；所述透明载体之间的距离0.5～1.5cm；所述透明载体的面积为0.6～3cm2；所述外框宽度2～4mm；所述外框厚度0.1～1.5mm；所述凝胶组合物在所述透明载片的用量为15～30μl。优选的，所述透明载体的面积为0.8～1cm2；所述外框宽度2.5～3.5mm；所述外框厚度0.2～0.5mm；所述凝胶组合物在所述透明载片的用量为20～25μl。本发明还提供一种透明贴剂的制备方法，包括以下步骤：在透明基片的粘性面上设置至少一个透明载体；在所述透明载体上设置隔离层，所述隔离层与所述透明载体和部分未被透明载体覆盖的粘性面接触，形成透明贴剂。优选的，还包括在设置隔离层之前将凝胶组合物点样于所述透明载体上的步骤。下面结合具体实施例1～8介绍凝胶组合物及其制备方法：其核心步骤是：1)将接触性过敏原溶于水配制成水溶液，或将接触性过敏原溶于有机溶液配制成有机溶液；上述的配制过程是根据接触性过敏原的溶解性质选择制成水溶液或有机溶液。2)将凝胶基质、保湿剂、水配制成凝胶；将所述凝胶与所述的水溶液或有机溶液混合均匀、脱气，获得凝胶组合物。表1实施例1～8所需组分及组分含量实施例1.硫柳汞凝胶组合物的制备硫柳汞(inn：thiomersal)，是一种有机汞化合物，用途为抗菌和抗真菌剂，被用于疫苗、皮肤测试剂、纹身药水等液体的防腐，是我国常见接触性过敏原。按表1所述质量称取羧甲基纤维素钠0.75g，加入甘油2.5g，混合均匀，加入纯化水10g，搅拌至全部溶解，溶胀12h得羧甲基纤维素钠凝胶。称取硫柳汞钠0.025g，溶于5g纯化水中，过滤出去不溶物。将重铬酸钾水溶液加入到羧甲基纤维素钠凝胶中，加纯化水至总重量25g，搅拌均匀，脱气泡，得无色透明凝胶组合物。装入10ml注射器中，装量5ml，得硫柳汞凝胶剂。实施例2.尼泊金复合酯凝胶组合物的制备尼泊金复合酯是一种广谱性高效食品防腐剂，国际上广泛应用于调味品、糕点馅料、槟榔、乳制品、豆制品、肉制品、饮料、鱼类制品、果蔬等食品的防腐保鲜。尼泊金酯系列产品有：尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯，他们均有良好的防腐效果，是我国常见接触过敏原。按表1所述质量称取羟丙基甲基纤维素0.5g，加入甘油3.75g，混合均匀，加入纯化水10g，搅拌至全部溶解，得羟丙基甲基纤维素凝胶。称取尼泊金甲酯、尼泊金甲酯、尼泊金甲酯、尼泊金甲酯各0.75g，溶于5g无水乙醇中，过滤出去不溶物。将尼泊金复合酯醇溶液加入到羟丙基甲基纤维素凝胶中，加无水乙醇至总重量25g，搅拌均匀，脱气泡，得无色透明凝胶组合物。装入10ml注射器中，装量5ml，得尼泊金酯类凝胶剂。实施例3.氯化钴凝胶组合物的制备与实施例1相比，区别仅在于用0.25g六水合氯化钴取代硫柳汞钠，用聚乙烯吡咯烷酮1g代替羧甲基纤维素钠，得淡红色透明凝胶组合物。其它物质，按表1所述质量进行称取。实施例4.硫酸镍凝胶组合物的制备与实施例1相比，区别仅在于用1.25g六水合硫酸镍取代硫柳汞钠，用甲基纤维素代替羧甲基纤维素钠，得淡绿色透明凝胶组合物。其它物质，按表1所述质量进行称取。实施例5.氢醌凝胶组合物的制备与实施例1相比，区别仅在于用0.25g氢醌取代硫柳汞钠，用羟丙基甲基纤维素代替羧甲基纤维素钠，得无色透明凝胶组合物。其它物质，按表1所述质量进行称取。实施例6.巯基苯并噻唑凝胶组合物的制备与实施例2相比，区别仅在于用0.5g巯基苯并噻唑取代尼泊金复合酯，用聚乙烯吡咯烷酮1g代替羟丙基甲基纤维素，用丙酮代替乙醇作为溶剂，得无色透明凝胶组合物。实施例7.n～环己基硫肽内酯凝胶组合物的制备与实施例2相比，区别仅在于用0.25gn～环己基硫肽内酯取代尼泊金复合酯，用甲基纤维素代替羟丙基甲基纤维素，得无色透明凝胶组合物。其它物质，按表1所述质量进行称取。实施例8.松香凝胶组合物的制备与实施例2相比，区别仅在于用5g松香取代尼泊金复合酯，用羟丙基甲基纤维素代替羟丙基甲基纤维素，纯化水用量为5g，得黄色透明凝胶组合物。其它物质，按表1所述质量进行称取。按《中国药典》2015年版第四部0114凝胶剂项下规定，凝胶剂一般应检测ph值。皮肤表面ph一般为4～7，平均为5.75。对上述实施例1～8制备的凝胶组合物进行ph值检测。因此，按《中国药典》2015年版第四部0631ph值测定法项下规定，对实施例1～8所述凝胶组合物进行检测第一次检测；在30±2℃，相对湿度65±5％条件下放置6个月后，进行第二次检测；两次检测的ph值的结果见表1，其ph均在4～7之间，合格。表2实施例1～8中凝胶组合物的ph值检测结果实施例9本实施例提供一种透明贴剂，包括：具有粘性面的透明基片和设置在所述粘性面的至少一个透明载体，所述透明载体用于承载透明凝胶组合物；设置在所述透明载体上的隔离层，所述隔离层与所述透明载体和部分未被透明载体覆盖的粘性面接触。这样在由于透明贴剂具有透明基片、透明载体和透明凝胶组合物，使得透明贴剂去除隔离层后，贴至受试人的皮肤上后能够直观、迅速的观测到检测结果；同时，使医生能够简单、快捷的进行斑贴实验，降低患者在测试中的不适感。优选的，透明基片可以为透明医用胶布，更优选透明医用低敏胶布。优选的所述隔离层为离型纸，应当理解的是，离型纸可以选市售的即可，只要能使透明贴剂得到隔离，在去除离型纸时不会对透明贴剂损害即可。优选的，所述透明载体包括：外框和位于所述外框内部的中空部分；及设置在所述中空部分的透明载片，所述透明载片用于承载透明凝胶组合物；所述透明载体为聚氯乙烯薄片和/或无纺布片；所述透明基片为医用透明胶带；具体地，透明载体可以是聚氯乙烯薄片；透明载片可以是无纺布片；也就是说，由聚氯乙烯薄片形成外框，由无纺布形成透明载片。优选的，所述透明载体在所述透明基片上呈矩阵布置；应当理解的是，透明载体可以根据实际的需要进行设置，形成不同的形状、面积和位置间隔。具体地，所述透明载体形状为圆形、矩形、正方形或多边形；优选的所述透明载体之间的距离0.2～2cm；更优选的所述透明载体之间的距离0.5～1.5cm。优选的，所述透明载体的面积为0.2～5cm2；更优选的，所述透明载体的面积为0.6～3cm2；最优选的，所述透明载体的面积为0.8～1cm2。优选的，所述外框宽度1～6mm；更优选的，所述外框宽度2～4mm；最优选的，所述外框宽度2.5～3.5mm。优选的，所述外框厚度0.05～3mm；更优选的，所述外框厚度0.1～1.5mm；最优选的，所述外框厚度0.2～0.5mm。优选的，所述凝胶组合物在所述透明载片的用量为10～50μl。更优选的，所述凝胶组合物在所述透明载片的用量为15～30μl。最优选的，所述凝胶组合物在所述透明载片的用量为20～25μl。实施例10本实施例提供一种透明贴剂及其制备方法，包括以下步骤：1)在透明基片的粘性面上设置至少一个透明载体；优选的，将凝胶组合物点样于所述透明载体上；具体地，将聚氯乙烯薄片裁剪成内边长0.8cm，外边长1.5cm的正方形，粘贴在透明医用低敏胶带的粘性面上；将无纺布载体裁剪成边长0.8cm的正方形，镶嵌入聚氯乙烯边框中，粘贴在透明医用低敏胶带的粘性面上，每块医用胶带上粘附有10组透明载体；优选的，将制备的凝胶组合物点样于所述透明载体上。2)在所述透明载体上设置隔离层，所述隔离层与所述透明载体和部分未被透明载体覆盖的粘性面接触，形成透明贴剂。具体地，在透明载体与透明医用低敏胶带粘性面上覆盖可剥离的离型纸，封装形成透明贴剂。应当理解的上述透明贴剂也可以制备时不点样加入凝胶组合物，在进行斑贴实验时，去除隔离层，点样加入所需的凝胶组合物。实施例11.接触性皮炎诊断皮肤斑贴实验共40例受试者，平均年龄28岁，男性25例，女性15例，在临床上确定硫柳汞过敏的接触性皮炎受试者20例，作为阳性组；非硫柳汞过敏受试者20例，作为阴性组。使用实施例1凝胶组合物与实施例9组成的可透视观察皮肤反应的透明贴剂对上述受试者进行斑贴实验，凝胶用量20～25μl。受试者贴敷48h后移除透明贴剂，在72～96h内判读实验结果。判断依据表3所列现象对受试者进行分级。表3斑贴实验结果分级判别判断依据-阴性反应皮肤无任何变化？+可疑反应仅有轻度红斑+弱阳性反应红斑、浸润、可有少量丘疹++强阳性反应红斑、浸润、丘疹、水疱+++极强阳性反应红斑、浸润明显、可有少量丘疹，出现水疱、大疱ir刺激性反应红斑、焦痂、水肿nt没有测试表3的结果显示：20例阳性受试者中，有11例出现++以上强阳性反应、有8例出现+弱阳性反应、有1例出现？+可疑反应；20例阴性受试者中，17例出现～阴性反应反应、3例出现？+可疑反应。计算斑贴实验结果：灵敏性％＝阳性结果人数/阳性组人数＝(11+8)/20＝95％特异性％＝阴性结果人数/阴性组人数＝17/20＝85％本发明提供的透明贴剂，在贴敷后可直观观察受试者皮肤变化(图1与图2)，且观察结果与移除斑试器后的结果高度一致。本发明的透明贴剂具有高灵敏性(95％)与高特异性(85％)，且使用方便，贴服感良好，防水可淋浴，不影响正常学习生活。以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本
技术领域：
的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。当前第1页12