一种水包油型芳樟油纳米乳制剂及其制备方法与流程

本发明属于医药领域，涉及一种芳樟油的新剂型，特别涉及一种水包油型芳樟油纳米乳制剂及其制备方法。
背景技术：
：芳樟油是一种无色或淡黄色至红棕色的油状液体，溶于乙醇和醚，有强烈樟脑气味，系高灰份物质，挥发性强。芳樟油具有抗炎、止痛、抗沮丧、抗菌、杀虫、轻泻剂、使皮肤温暖、激励、催汗、驱虫、治创伤、驱蚊防虫、杀菌止痒、除脚臭、防脚气、净化空气等等功效。芳樟油实际应用中常用来抗炎镇痛、防蚊驱虫。目前使用的樟脑产品多数是化学合成品，且使用剂型也多局限于固体的丸、片、块状制剂，或将其与其他药物配合使用做成搽剂或药膏涂抹。但由于樟脑挥发性强，易于在传统制剂的生产和储藏过程中散失，稳定性差，影响其药效。技术实现要素：针对上述现有技术中存在的缺陷与不足，本发明的目的在于提供了一种抗菌消炎、驱蚊防虫、提神醒脑的水包油型芳樟油纳米乳制剂。本发明通过将芳樟油做成纳米乳，增强了其透皮吸收能力，同时也解决了芳樟油在实际生产、运输和储存过程中易挥发、稳定性差的问题。实现上述发明目的的技术方案是一种水包油型芳樟油纳米乳制剂，该制剂的粒径在1nm～100nm之间，由下列组分的原料组成：0.10%～20.00%芳樟油、20.00%～45.00%表面活性剂、2.00%～20.00%助表面活性剂、0～20.00%油相、余量为蒸馏水，上述成分的质量百分比之和为100%。本发明水包油型芳樟油纳米乳制剂的优配比为：芳樟油5.00%～18.00%、表面活性剂25.00%～40.00%、助表面活性剂10.00%～20.00%、油相2.00％～10.00%、余量为蒸馏水，上述成分的质量百分比之和为100%。本发明水包油型芳樟油纳米乳制剂的进一步优配比为：芳樟油10.00%～15.00%、表面活性剂30.00%～40.00%、助表面活性剂15.00%～20.00%、油相5.00％～8.00%、余量为蒸馏水，上述成分的质量百分比之和为100%。所述的表面活性剂是蓖麻油聚氧乙烯醚（el-40）、氢化蓖麻油聚氧乙烯醚(rh-40)、吐温-80（tween-80）、司盘-80(span-80)中的任一种或几种混合物。所述的助表面活性剂是乙醇、1,2-丙二醇、丙三醇、1,3-丁二醇中的任一种。所述的油相是肉豆蔻酸异丙酯（ipm）、小麦胚芽油、液体石蜡、乙酸乙酯、维生素e油、食用大豆油中的任一种或几种的混合物。所用芳樟油本身可以作为油相使用，在不添加其他油相的配方中，也可与表面活性剂、助表面活性剂和水形成纳米乳。本发明的另一目的是提供上述水包油型芳樟油纳米乳制剂的制备方法，具体包括下列步骤:（1）取芳樟油、表面活性剂、助表面活性剂、油相、蒸馏水备用；（2）将助表面活性剂与芳樟油和油相混匀，使芳樟油充分溶解；（3）加入表面活性剂，搅拌均匀，得到澄清的溶液；（4）再缓慢加入蒸馏水搅拌，直至形成澄清透明、粘度小且具有流动性的无色或黄色的溶液，即得水包油型芳樟油纳米乳制剂。本发明所述的水包油型芳樟油纳米乳制剂，可进一步用任意比例的水稀释成稳定的任意浓度的纳米乳，直接涂抹在皮肤表面使用。本发明水包油型芳樟油纳米乳制剂由油、水、表面活性剂、助表面活性剂四部分组成，是一种粒径在1～100nm之间的乳滴分散在另一种液体中形成的各向同性的热力学稳定的胶体分散系统。纳米乳液同时存在水相和油相，具有良好的溶解性能，既能溶解非极性的疏水性药物，又能溶解极性的亲水性药物。本发明水包油型芳樟油纳米乳制剂的理论依据：纳米级乳剂可以使药物增溶到纳米乳体系中提高其稳定性，同时也可以提高皮肤渗透性，可以最大化的提高其药物利用率。另外本发明属于水包油型纳米乳，将芳樟油包裹在了水相内，可有效防止其挥发。表面活性剂是微乳形成所必需的物质，其主要作用是降低界面张力形成界面膜，促进纳米乳的形成。表面活性剂的选择决定于所形成的纳米乳的特性和使用目的。本发明选用无毒性和生物相容性好的非离子型表面活性剂。非离子型表面活性剂在溶液中比较稳定，不易受强电解质、无机盐类的影响，也不易受酸碱的影响，并且与其他表面活性剂的相容性好，溶血作用小。本发明水包油型芳樟油纳米乳制剂经透射电子显微镜检测，液滴直径分布在1～100nm之间，外观为无色或黄色透明液体。本发明热力学稳定性好，储存稳定性好，久置不分层，且10000rpm离心10min也没有出现分层现象。本发明水包油型芳樟油纳米乳制剂的主要功效有：消炎止痛、驱蚊防虫、提神醒脑，主要用来治疗皮肤发炎肿痛、蚊虫叮咬等。本发明的使用方法为取适量直接涂抹于发炎或被蚊虫叮咬的皮肤表面。本发明的水包油型芳樟油纳米乳制剂与现有技术相比，具有以下优点：（1）本发明水包油型芳樟油纳米乳制剂属于纳米级乳液，具有更好的皮肤渗透性，能快速进入皮肤内部发挥药效。（2）本发明水包油型芳樟油纳米乳制剂所使用的芳樟油是由樟脑脂中提炼而成，属于植物源药物，绿色、安全、有效。（3）本发明水包油型芳樟油纳米乳制剂呈无色或黄色透明液体，透光性好，任何不均匀性或沉淀物的存在易被发现，感观品质提高；（4）本发明水包油型芳樟油纳米乳制剂将芳樟油包裹在水相内，提高了其稳定性，可有效防止因其挥发造成的在生产、储存和运输过程中的药物损失。（5）本发明水包油型芳樟油纳米乳制剂安全、粘度低、粒径小且均匀，使被包容的芳樟油分散度提高，促进药物在体内的吸收；（6）本发明水包油型芳樟油纳米乳制剂可直接涂抹在皮肤表面，临床使用极其方便；（7）本发明水包油型芳樟油纳米乳制剂的制备方法工艺简单，适合大规模工业化生产。附图说明图1本发明水包油型芳樟油纳米乳制剂的透射电镜图。具体实施方式以下结合发明人给出的本发明水包油型芳樟油纳米乳制剂的疗效试验、对比试验及驱蚊效果试验来进一步说明其有益效果。试验例1：本发明水包油型芳樟油纳米乳制剂的疗效试验与对比试验一、试验方法选取健康小鼠70只，随机分为7组，每组10只，雌雄各半。7组小鼠分别为高剂量试验组、中剂量试验组、低剂量试验组、空白对照组、阳性对照组、空白纳米乳(与本发明水包油型芳樟油纳米乳制剂组相比除不含芳樟油，其他组分相同)组、普通芳樟油组。高、中、低剂量试验组分别给予本发明水包油型芳樟油纳米乳制剂0.3ml/cm2（樟脑含量约为45mg）、0.2ml/cm2（樟脑含量约为30mg）、0.1ml/cm2（樟脑含量约为15mg）；空白对照组给予适量生理盐水；阳性对照组给予1g/cm2的清凉油(南通中宝药业有限公司，国药准字z32020631，樟脑含量约30mg)；空白纳米乳剂量0.2ml/cm2；普通芳樟油组给予0.2ml/cm2芳樟油（湖北兴银河化工有限公司，樟脑含量约为30mg）。将各组药物分别均匀涂于小鼠左右耳前后两面，1h给药一次，连续给药8h。以二甲苯为致炎剂，末次给药1h后，将小鼠用乙醚麻醉，在每只小鼠右耳的前后两面涂布致炎剂0.02ml，左耳作对照。15min后处死小鼠，剪下双耳用9mm直径打孔器分别在同一部位打下圆耳片，称重，以两耳片的重量差异为肿胀度，计算肿胀抑制率，抑制率(％)=(空白对照组肿胀度－实验组肿胀度)／空白对照组肿胀度×100％。采用spss11.0分析软件统计分析。二、试验结果本发明水包油型芳樟油纳米乳制剂对小鼠的抗炎作用结果如表1所示。表1本发明水包油型芳樟油纳米乳制剂对小鼠的抗炎作用组别平均炎症肿胀程度/mg抑制率(％)高剂量试验组1.7±0.2189.94中剂量试验组1.9±0.1888.76低剂量试验组2.4±0.1185.80空白对照组16.9±0.320阳性对照组8.1±0.2452.07空白纳米乳组16.2±0.414.14普通芳樟油组7.5±0.1555.62注：与阳性对照组比较，p<0.01；与普通芳樟油组比较，p<0.01由表1可见，普通芳樟油组和高、中、低剂量的本发明水包油型芳樟油纳米乳制剂均可抑制二甲苯所致的小鼠耳肿胀，抑制率分别为55.62％和89.94％、88.76％、85.80％，而空白纳米乳无明显的抗炎效果。本发明水包油型芳樟油纳米乳制剂与普通芳樟油和阳性对照组比较，有极显著差异(p<0.01)，可见本发明水包油型芳樟油纳米乳制剂的抗炎效果优于普通芳樟油和清凉油。试验例2：本发明水包油型芳樟油纳米乳制剂的驱蚊效果试验一、试验方法攻击力试验　在40cm×30cm×30cm的蚊笼内放入300只试虫，手背暴露4cm×4cm的皮肤，其余部分严密遮盖。将手伸入笼中放置2min，前来停落的试虫多于30只为攻击力合格，该人及笼中试虫可用于驱避试验。驱蚊效果测试　在攻击力合格的15人随机分为三组，一组为本发明水包油型芳樟油纳米乳制剂试验组，二组为避蚊胺对照组、三组为空白纳米乳对照组。受试人手背各画出5cm×5cm的皮肤面积，其中一只手为空白对照,另一只手按1.5mg/cm2膏剂、1.5μl/cm2液体(气雾剂取其液体制剂)驱避剂的剂量匀涂抹待测的驱避剂，暴露其中2min，观察有无蚊虫前来吸血，以后每小时测试一次，只要有1只蚊虫前来吸血即判作驱避剂失效，记录驱避剂的有效保护时间(h)。二、试验结果表2驱蚊效果试验结果组别受试人数（人）有效保护时间（h）本发明水包油型芳樟油纳米乳制剂试验组56.5*#避蚊胺对照组54.0空白纳米乳对照组50注：*与避蚊胺对照组相比，p<0.01；#与空白纳米乳对照组相比，p<0.01。驱蚊效果试验结果表明，本发明水包油型芳樟油纳米乳制剂试验组的有效保护时间为6.5h，与避蚊胺对照组的3.9h和空白纳米乳对照组的0h相比差异均极显著，说明本发明水包油型芳樟油纳米乳制剂的驱蚊效果显著。实验3：本发明水包油型芳樟油纳米乳制剂的微观形态观察取本发明水包油型芳樟油纳米乳制剂10ml，蒸馏水稀释5倍，采用透射电镜观察纳米乳的微观形态。本发明水包油型芳樟油纳米乳制剂的透射电镜图如图1所示：由透射电镜结果可知，纳米乳的液滴呈球形，液滴大小均匀，分散性良好。以下是发明人给出的具体实施例，但本发明水包油型芳樟油纳米乳制剂不仅局限于该范围。实施例1将无水乙醇2.00g与芳樟油0.10g和小麦胚芽油0.10g混匀，让芳樟油充分溶解；加入rh-4020.00g，搅拌均匀，得到澄清的溶液；再缓慢加入蒸馏水77.80g搅拌，直至形成澄清透明、粘度小且具有流动性的无色或黄色的溶液，即得。实施例2芳樟油5.00g，液体石蜡1.00g，el-4025.00g，1,2-丙二醇5.00g，蒸馏水64.00g具体操作步骤同实施例1。实施例3芳樟油10.00g，ipm5.00g，tween-8030.00g，丙三醇10.00g，蒸馏水45.00g具体操作步骤同实施例1。实施例4芳樟油15.00g，乙酸乙酯2.80g，液体石蜡2.20g，tween-8040.00g，丙三醇10.00g，蒸馏水30.00g具体操作步骤同实施例1。实施例5芳樟油4.00g，食用大豆油2.00g，rh-4035.00g，丙三醇20.00g，蒸馏水39.00g具体操作步骤同实施例1。实施例6芳樟油20.00g，tween-8040.00g，无水乙醇15.00g，蒸馏水25.00g具体操作步骤同实施例1。实施例7芳樟油6.00g，维生素e油4.00g，tween-8030.00g，span-8010.00g，1,3-丁二醇15.00g，蒸馏水35.00g具体操作步骤同实施例1。实施例8芳樟油3.00g，维生素e油1.00g，tween-8030.00g，span-8010.00g，1,3-丁二醇15.00g，蒸馏水36.00g具体操作步骤同实施例1。实施例9芳樟油0.10g，rh-4020.00g，1,3-丁二醇2.00g，蒸馏水77.90g具体操作步骤同实施例1。当前第1页12