一种柔性可拉伸神经电极及其制备方法和应用与流程

本发明涉及神经电极技术领域，具体涉及一种柔性可拉伸神经电极及其制备方法和应用。

背景技术：

脑-机接口技术(Brain-Machine/Computer Interface,BMI/BCI)是指在大脑与外部电子设备之间搭建沟通控制的桥梁，通过对神经电生理信号的采集和解码，实现人脑与机器之间的交流通信。脑-机接口技术不仅对于脑神经疾病诊断和机制研究具有重要意义，在应急救灾、工业生产乃至军事科学领域有着广泛的应用前景。目前脑电信号的获取方式主要分为侵入式和非侵入式两种，相较于头皮脑电图等非侵入式采集方式，侵入式信号获取方式具有时空分辨率高、信号质量好、稳定性强等独特优势。根据神经电极监测位置，侵入式又分为皮质脑电图和皮质内神经元记录等信号采集方式。皮质脑电图作为一种半侵入式脑-机接口技术，虽然获取脑电信号的空间分辨率低于侵入式神经元电位记录，但由于非侵入式方法引起较低的免疫反应和组织损伤，在长期植入跟踪监测方面具有不可比拟的优势。

近年来随着材料科学和微加工技术的不断升级使得神经电极领域取得了长足的发展，但也仍然面临诸多挑战。传统硅基神经电极的力学性能与大脑皮层组织之间存在较大的差异，机械性能不匹配的问题容易引起较大的免疫排斥反应，从而在电极周围形成胶质瘤细胞，不仅容易导致电极失效，甚至会对血脑屏障造成破坏。作为神经电生理信号采集的关键桥梁，理想的神经电极不仅具有生物相容性和生物安全性，而且要具有良好的力学性能，降低脑组织排异反应。与刚性电极相比，柔性神经电极具有较低的杨氏模量，力学性能与神经组织更为接近，可以实现长期稳定的神经电信号记录或刺激。

CN108553755A公开了一种柔性三维神经电极及其制备方法，该柔性三维神经电极包括：柔性基底，所述柔性基底表面设置有多个微米柱簇，每一所述微米柱簇包括至少两个微米柱；检测电极阵列，所述检测电极阵列设置于所述柔性基底表面；每一检测电极包括检测位点、连接线和焊点，所述连接线一端与所述检测位点电连接，另一端与所述焊点连接；每一所述检测位点对应一所述微米柱簇，且所述检测位点覆盖所述微米柱簇；绝缘层；所述绝缘层覆盖所述连接线。

CN109663208A公开了一种基于多层堆叠结构基底的柔性神经电极，包括导电部及与导电部相连的基底，所述基底为杨氏模量不同的至少两层聚合物按照类三明治结构堆叠而成。该发明还公开了所述柔性神经电极的制造方法，通过MEMS工艺加工所述基底的各层聚合物，降低了所述基底的体积和制造难度。

近年来以镓铟合金为代表的液态金属材料以其更好的生物相容性、高导电性和优异的拉伸性能受到国内外研究人员的广泛关注，在神经科学、药物载体、分子影像、癌症治疗和生物传感器件等领域表现出巨大的应用潜力。CN105944228B公开了采用液态金属直接喷涂在聚合物基底上封装制作神经电极，但是仍存在很多弊端，一方面液态金属直接喷涂法的精度无法准确控制，神经电极的尺寸较大，无法保证脑电信号的可靠测量；另一方面在复杂体液环境中，液态金属电极容易发生降解或腐蚀，生物相容性和化学稳定性无法得到保障。因此，开发出一种具有良好生物相容性、高导电性和优异拉伸性能，且这些性能能够长效稳定，在长期植入条件下能够获取稳定脑电信号的新型柔性可拉伸神经电极是非常有意义的。

技术实现要素：

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种新型的柔性可拉伸神经电极及其制备方法和应用，该柔性可拉伸神经电极具有良好生物相容性、高导电性和优异拉伸性能，且这些性能能够长效稳定，在长期植入条件下能够获取稳定的脑电信号。

为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：

一方面，本发明提供一种柔性可拉伸神经电极，所述柔性可拉伸神经电极包括柔性高分子材料、嵌于所述柔性高分子材料一侧表面的液态金属电极以及绝缘材料；所述液态金属电极包括导线、分别位于导线两端的电极位点和外部接口端；所述绝缘材料覆盖液态金属电极的导线和外部接口端。

本发明所涉及的柔性可拉伸神经电极具有良好生物相容性、高导电性和优异拉伸性能，且这些性能能够长效稳定，具体来说，柔性高分子材料具有良好的生物相容性、机械弹性，同时良好的延展性保证了电信号监测的稳定性和可靠性；液态金属材料具有良好的拉伸性能和高导电性，但由于液态金属电极在复杂的体液环境中极易发生降解或腐蚀，使其不能长期稳定有效，本发明中液态金属嵌于柔性高分子材料中，有效提高了液态金属的稳定性、生物相容性和加工性能，极大扩展了液态金属材料在该领域的应用范围；另外，本发明中的液态金属在制备过程中呈现纳米级的颗粒化状态，其极大地提高了液态金属电极的加工精度，采用激光刻蚀法可以获得最小线宽1μm的导电线路，而且电极的设计灵活性强，工艺简单，成本较低，易于神经电极的批量生产和优化设计。

优选地，所述柔性高分子材料包括聚二甲基硅氧烷、聚乳酸、聚酰亚胺、聚乳酸-乙醇酸共聚物或聚己内酯中的任意一种或至少两种的组合，所述至少两种的组合例如聚二甲基硅氧烷和聚乳酸的组合、聚乳酸-乙醇酸共聚物和聚己内酯的组合、聚乳酸和聚乳酸-乙醇酸共聚物的组合等，优选聚二甲基硅氧烷。

优选地，所述绝缘材料包括聚二甲基硅氧烷、SU-8或聚酰亚胺中的任意一种或至少两种的组合，所述至少两种的组合例如聚二甲基硅氧烷和SU-8的组合、SU-8和聚酰亚胺的组合、聚二甲基硅氧烷和聚酰亚胺的组合。

优选地，所述液态金属包括镓铟合金、镓铟锡合金、铋锡合金或铋锡铅铟合金。

优选地，所述导线的线宽为50-100μm，例如50μm、60μm、65μm、70μm、75μm、80μm、85μm、90μm、95μm或100μm等。

如上所述，本发明中液态金属呈现纳米级的颗粒化状态，其极大地提高了液态金属电极的加工精度，此处的导线线宽仅为50-100μm。

优选地，所述电极位点的直径为80-150μm，例如80μm、90μm、100μm、110μm、120μm、130μm、140μm或150μm等。

另一方面，本发明提供一种如上所述的柔性可拉伸神经电极的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：

(1)将液态金属颗粒悬浮液在基底材料上印刷成神经电极图案；

(2)在神经电极图案上浇筑柔性高分子溶液，待高分子溶液固化后进行剥离，液态金属嵌于柔性高分子材料中；

(3)在液态金属电极的导线和外部接口端表面制作绝缘层，得到所述柔性可拉伸神经电极。

本发明所涉及的柔性可拉伸神经电极的制备方法工艺简单，成本较低，易于神经电极的批量生产和优化设计。该方法首先在基底材料上印刷神经电极图案，再用柔性高分子材料进行转印，这样的优势在于：因为液态金属颗粒化提高了加工的精度，转印的目的在于使得不导电的液态金属颗粒重新变为导电的连续形态。

所述液态金属颗粒悬浮液中，液态金属颗粒的表面形成有氧化膜，但待高分子溶液固化后进行剥离操作时，液态金属颗粒氧化层破裂即可恢复连续导电形态，最终获得以柔性高分子材料为基底的柔性可拉伸导电图案。

优选地，步骤(1)所述液态金属颗粒悬浮液的制备方法为：将液态金属与有机溶剂混合后通过超声法或搅拌法制备液态金属颗粒悬浮液。

优选地，所述液态金属颗粒的粒径为200-2000nm，例如200nm、600nm、800nm、900nm、1000nm、1100nm、1200nm、1500nm或2000nm等。

优选地，所述有机溶剂包括无水乙醇、正癸醇或DMF中的任意一种或至少两种的组合，所述至少两种的组合例如无水乙醇和正癸醇的组合、正癸醇和DMF的组合、无水乙醇和DMF的组合等。

优选地，所述超声的时间为1-10min，例如1min、2min、3min、4min、5min、6min、7min、8min、9min或10min等。

优选地，步骤(1)所述基底材料包括玻璃、聚二甲基硅氧烷或聚对苯二甲酸乙二醇酯。

优选地，步骤(1)所述将液态金属颗粒悬浮液在基底材料上印刷成神经电极图案的方法为：设计神经电极图案掩膜版，将液态金属颗粒悬浮液在基底材料上通过喷墨打印法、丝网印刷法或微流控管道填充法印刷成神经电极图案。

优选地，步骤(2)所述柔性高分子溶液的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、无水乙醇、四氢呋喃或六氟异丙醇。

优选地，步骤(2)所述柔性高分子溶液的质量分数为10-30％，例如10％、15％、20％、25％或30％等。

所述柔性高分子溶液的质量分数特定选择在10-30％范围内，因为质量分数较低导致液态金属颗粒完全嵌入到高分子内部，电极导电性降低；质量分数较大使得液态金属颗粒很难进入高分子，只是沾在表面，容易掉落损坏，不稳定。

优选地，步骤(2)所述在神经电极图案上浇筑柔性高分子溶液之前，将步骤(1)得到的神经电极图案进行干燥，干燥的方式可以是在烘箱中进行烘干。

优选地，步骤(2)所述浇筑的方法为：待液态金属颗粒中的有机溶剂完全挥发后，在神经电极图案上浇筑高分子溶液，使得高分子溶液完全浸没液态金属颗粒，形成多孔结构，高分子的厚度由离心机甩胶转速和时间决定。

优选地，步骤(2)所述固化的方法为：将浇筑后的神经电极样品放入烘箱中，高温烘干使得弹性预聚体凝固或高分子溶剂挥发，便可在基底上形成剥离层，神经电极图案原始印刷图案转移到剥离层。

优选地，步骤(2)所述固化后，柔性高分子材料的厚度大约为20-200μm。

优选地，步骤(3)所述制作绝缘层的方法为光刻掩膜法。

作为本发明的优选技术方案，所述制备方法包括如下步骤：

(1)将液态金属与有机溶剂混合后通过超声法或搅拌法制备液态金属颗粒悬浮液；

(2)设计神经电极图案掩膜版，将液态金属颗粒悬浮液在基底材料上通过喷墨打印法、丝网印刷法或微流控管道填充法印刷成神经电极图案；

(3)在神经电极图案上浇筑质量分数为10-30％的柔性高分子溶液，待高分子溶液固化后进行剥离，液态金属电极嵌于柔性高分子材料；

(4)采用光刻掩膜法在液态金属电极的导线和外部接口端表面制作绝缘层，得到所述柔性可拉伸神经电极。

再一方面，本发明还提供一种如上所述的柔性可拉伸神经电极在神经电生理信号采集和解码中的应用。

相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：

本发明所涉及的柔性可拉伸神经电极中柔性高分子材料具有良好的生物相容性、机械弹性，其与生物组织力学性能更加相匹配，可以紧密贴合在脑皮层表面，从而有效降低对大脑皮层的损伤，保证了电极工作的长期稳定性和安全性，同时良好的延展性保证了电信号监测的稳定性和可靠性；液态金属嵌于柔性高分子材料中，有效提高了液态金属的稳定性、生物相容性和加工性能，极大扩展了液态金属材料在该领域的应用范围；另外，本发明中的液态金属在制备过程中呈现纳米级的颗粒化状态，其极大地提高了液态金属电极的加工精度。且该柔性可拉伸神经电极的制备工艺简单，成本较低，易于神经电极的批量生产和优化设计。

附图说明

图1是实施例1中的液态金属颗粒的扫描电镜图；

图2是实施例1中CAD设计的神经电极图案；

图3是实施例1中转印在PDMS表面的导电图案；

图4是实施例1中放大后的电极表面形貌图；

图5是实施例1中神经元细胞生长形态的扫描电镜图；

图6是实施例1中神经电极的电阻随时间的变化图；

图7是实施例2中的液态金属颗粒的扫描电镜图；

图8是实施例2中CAD设计的神经电极图案；

图9是实施例2中神经元细胞生长形态的扫描电镜图；

图10是实施例3中转印在高分子材料表面的导电图案。

具体实施方式

下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。

实施例1

本发明提供一种柔性可拉伸神经电极，所述柔性可拉伸神经电极包括柔性高分子材料、嵌于所述柔性高分子材料的液态金属电极以及绝缘材料；所述液态金属电极包括导线、分别位于导线两端的电极位点和外部接口端；所述绝缘材料覆盖液态金属电极的导线和外部接口端。其制备方法为：

(1)称取3g镓铟合金加入到1mL无水乙醇中，采用超声波细胞破碎仪在20％振幅下超声2min，液态金属在超声作用下转化为微纳米颗粒，制备得到液态金属颗粒悬浮液；对该液态金属颗粒进行扫描电镜的观察，如图1所示，由图可知：液态金属颗粒的粒径分布为400nm-2000nm。

(2)采用CAD设计神经电极图案掩膜版，其图案如图2所示：共有16个电极位点，电极位点的直径为100μm，电极位点间距为200μm，电极导线宽为80μm；将步骤(1)得到的液态金属颗粒悬浮液在聚对苯二甲酸乙二醇酯薄膜上通过丝网印刷法印刷成该神经电极图案；

(3)将印刷得到的电极图案置于80℃烘箱中烘干20min，在神经电极图案上浇筑PDMS(聚二甲基硅氧烷)溶液(PDMS与固化剂的质量比为10:1)，待高分子溶液固化后进行剥离，得到转印在PDMS表面的导电图案，如图3所示。图4为放大后的电极表面形貌，可以看出液态金属颗粒嵌入在高分子材料当中，形成类似岛屿结构；

(4)采用光刻掩膜法在液态金属电极的导线和外部接口端表面制作绝缘层SU-8，厚度为60μm，得到所述柔性可拉伸神经电极。

为了验证本实施例所述的柔性可拉伸神经电极的生物相容性和生物安全性，进行体外神经元细胞培养实验，具体方法为：将高纯度的原代海马神经细胞从见栓18天的SD大鼠胚胎的脑组织取出，直接种植在神经电极表面，体外培养4周后观察海马神经元细胞的形态。将生长在神经电极表面的海马神经元细胞进行梯度脱水后，利用扫描电子显微镜观察神经元细胞的生长形态，如图5所示，海马神经细胞在神经电极表面形态和活性非常好，充分表明本发明所涉及的柔性可拉伸神经电极具有很好的生物相容性和生物安全性。

为了验证本实施例所述的柔性可拉伸神经电极的电学稳定性能，将制作好的柔性可拉伸神经电极放在模拟人体组织液环境下的生理盐水中，间隔不同时间，测试电极的电阻变化。测试结果如图6所示，表明经过长达4个周的孵育浸泡，神经电极的电阻变化幅度较小，说明其电学稳定性很好，可以用于长期植入体外监测脑电信号。

实施例2

本发明提供一种柔性可拉伸神经电极，所述柔性可拉伸神经电极包括柔性高分子材料、嵌于所述柔性高分子材料的液态金属电极以及绝缘材料；所述液态金属电极包括导线、分别位于导线两端的电极位点和外部接口端；所述绝缘材料覆盖液态金属电极的导线和外部接口端。其制备方法为：

(1)称取3g镓铟合金加入到1mL正癸醇中，采用超声波细胞破碎仪在30％振幅下超声3min，液态金属在超声作用下转化为微纳米颗粒，制备得到液态金属颗粒悬浮液；对该液态金属颗粒进行扫描电镜的观察，如图7所示，由图可知：液态金属颗粒的粒径大小主要分布在200-1500nm。

(2)采用CAD设计神经电极图案掩膜版，如图8所示，图案共有6个电极位点，电极位点的直径为80μm，电极位点间距为100μm，电极导线宽为50μm；将步骤(1)得到的液态金属颗粒悬浮液在玻璃上通过丝网印刷法印刷成该神经电极图案；

(3)将印刷得到的电极图案置于80℃烘箱中烘干20min，在神经电极图案上浇筑质量分数为15％的聚酰亚胺溶液(溶剂为N,N-二甲基甲酰胺)，待高分子溶液固化后进行剥离，得到转印在聚酰亚胺表面的导电图案；

(4)采用光刻掩膜法在液态金属电极的导线和外部接口端表面制作绝缘层SU-8，厚度为60μm，得到所述柔性可拉伸神经电极。

为了验证本实施例所述的柔性可拉伸神经电极的生物相容性和生物安全性，进行体外神经元细胞培养实验，具体方法与实施例1一致。结果如图9所示：海马神经元细胞在神经电极表面生长形态和活性非常好，充分表明本发明所涉及的柔性可拉伸神经电极具有很好的生物相容性和生物安全性。

实施例3

本发明提供一种柔性可拉伸神经电极，所述柔性可拉伸神经电极包括柔性高分子材料、嵌于所述柔性高分子材料的液态金属电极以及绝缘材料；所述液态金属电极包括导线、分别位于导线两端的电极位点和外部接口端；所述绝缘材料覆盖液态金属电极的导线和外部接口端。其制备方法为：

(1)称取3g镓铟合金加入到1mL DMF中，采用超声波细胞破碎仪在30％振幅下超声3min，液态金属在超声作用下转化为微纳米颗粒，制备得到液态金属颗粒悬浮液；液态金属颗粒的粒径分布为500nm-1800nm。

(2)采用CAD设计神经电极图案掩膜版，图案共有16个电极位点，电极位点的直径为150μm，电极位点间距为100μm，电极导线宽为100μm；将步骤(1)得到的液态金属颗粒悬浮液在聚二甲基硅氧烷薄膜上通过丝网印刷法印刷成该神经电极图案；

(3)将印刷得到的电极图案置于80℃烘箱中烘干20min，在神经电极图案上浇筑质量分数为20％的PLGA溶液(溶剂为N,N-二甲基甲酰胺和丙酮混合液)，待高分子溶液固化后进行剥离，得到转印在PLGA表面的导电图案，如图10所示(12倍放大)。

(4)采用光刻掩膜法在液态金属电极的导线和外部接口端表面制作绝缘层聚二甲基硅氧烷，厚度为40μm，得到所述柔性可拉伸神经电极。

申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的一种柔性可拉伸神经电极及其制备方法和应用，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。

另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。