输液类产品灭菌后外形的精确控制方法及装置与流程

本发明涉及一种输液类产品灭菌后外形的精确控制方法及装置，属于医疗设备技术领域。

背景技术：

目前注射类药品中存在一类热敏感类药品，此类药品不同于热敏感性差的生理盐水，其长时间处于高温环境下容易造成药效降低，直接影响药品的药用价值。这类药品对升降温时间有非常严格的要求，所以只能通过控制升降温的速率来满足要求。随着《药品生产质量管理规范(2010年修订)》附录“计算机化系统”和“确认与验证”的发布和实施，国家对制药企业的监管越来越严，制药企业本身也对产品升降温速率的控制和产品灭菌后保持良好的外型要求越来越高。

伴随着制药企业新药的研发，不断地提出了新的灭菌工艺要求，尤其是对灭菌器升降温速率及时间提出了更高的要求，另外由于不同的制药企业生产出的产品灭菌前的初始状况不同，如产品的材料、药业的灌装温度、产品内空气的含量、产品的厚度和均匀性、产品本身的形状、灭菌时外压情况、灭菌时产品的摆放方式等不同因素，产品灭菌后外型很难保持，因为外型破坏产品报废，增加了产品的废品率。

技术实现要素：

本发明的目的是提供一种输液类产品灭菌后外形的精确控制方法及装置，通过灭菌升温段和降温段分段，能够准确控制其温度变化速率，准确调节压力，确保产品内压外压保持平衡，保持产品良好的外型。

本发明所述的输液类产品灭菌后外形的精确控制方法，包括以下步骤：

(1)对灭菌升温段和灭菌降温段的温度及压力分段设置；

(2)对应每一分段，设定起点温度t初和终点温度t终，设定起点压力p初和终点压力p终，设定温度变化速率△t，控制温度变化，处于该分段内的所需要的压力px与即时温度tx关系如下：

(3)检测灭菌器腔体内实际压力p实，采用控制压力的方法，p实接近px。

所述的控制压力的方法为，p实<px-a，打开腔体进压缩空气阀，向腔体内补充压缩空气；当p实>px，关闭腔体进压缩空气阀，停止向腔体内补充压缩空气；当p实>px+a，打开腔体排压缩气阀，释放腔体内压缩空气；当p实<px，关闭腔体排压缩气阀，停止释放腔体内压缩空气。如此循环往复，控制实际压力p实稳定于适当范围内，保持产品外型不变形。

所述的升温段，当p实>p终+a或p实<p初-a，报警提醒。

所述的降温段，当p实>p初+a或p实<p终-a，报警提醒。

所述的，3<a<5。

所述的控制温度变化的方法如下，分段内，温度传感器检测到单位时间内的温度变化速率t大于设定的温度变化速率△t，关闭腔体进蒸汽阀；等待到下一个单位时间内，开启蒸汽阀门7。

进一步优选地，所述的连续n段单位时间内；温度传感器检测到单位时间内的温度变化速率t大于设定的温度变化速率△t，或者温度传感器检测到单位时间内的温度变化速率t小于设定的温度变化速率△t；报警提醒。2≤n≤25。根据需要的灭菌温度变化情况，设定n的数值，也就是确定了调控温度变化速率的准确性。

所述的快速升温阶段的分段温度差，大于缓慢升温阶段的分段温度差；快速冷却阶段的分段温度差，大于缓慢冷却阶段的分段温度差。

本发明所述的方法采用的输液类产品灭菌后外形的精确控制装置，包括灭菌器腔体，灭菌器腔体分别连通腔体排压缩气阀、腔体进压缩气阀和腔体进蒸汽阀门，灭菌器腔体内设有温度传感器，灭菌器腔体连接压力传感器，腔体排压缩气阀、腔体进压缩气阀和腔体进蒸汽阀门、温度传感器和压力传感器均通过线路连接plc系统，plc系统连接声光报警装置，plc系统连接hmi系统。

目前，灭菌时，采用设定温度变化速率，并按照压力随温度的变化理想化为一个一次函数y＝kx+b的变化关系，其中k为压力系数，x为瓶子内的温度，b为一个常数。在产品灭菌前，在人机界面设定好一个压力系数k和常数b，产品在灭菌过程中，随着产品内温度x的升高，给产品补充的压力p＝kx+b，以达到产品内外压力受力的平衡。

经过反复研究测试发现，现有技术采用的升降温速率的控制，是在整个的升温阶段或冷却阶段只能设置一个速率，如果速率数值设置的过大，会导致进入灭菌保温阶段温度上冲过高，影响灭菌保温阶段温度的均匀性，如果速率设置的过小，会导致升温前期或冷却后期的时间过长，不能满足制药企业对灭菌器生产周期的时间要求。现有技术采用的压力控制方式，将压力随温度的变化理想化为一个一次函数y＝kx+b的变化关系，但在实际灭菌过程中，产品温度在上升下降的过程中，产品内压力随温度的变化不是完全按照一次函数y＝kx+b的方式变化，仅在某一个微小的温度区间内可近似看做一次函数y＝kx+b的变化关系，产品在整个的升温阶段、冷却阶段，产品内的温度在上升和下降的过程中，依靠一次函数y＝kx+b的变化关系给产品补充外压，产品内外的受力情况还是不同，如果产品内部的压力高于外部的压力，产品的膨胀量过大，超出产品材料本身的弹性系数范围，导致冷却阶段不能复原，产品出现严重变形；反之，如果产品内部的压力低于外部的压力，将导致产品有空气的部分出现凹陷。

而且，不同的产品，其特性不同，其所需要的升温和降温的速率也不同，对于压力的敏感度也不同。产品在灭菌过程中，在整个的升温、降温过程中，产品内压力跟随温度的变化没有规律性。产品在升温初始，要求快速升温，接近设定的灭菌温度后，要求缓慢升温。产品在冷却初始，要求缓慢冷却，在冷却后期，要求快速冷却。产品在灭菌过程中，出现内外的压力不平衡时，操作人员无法发现，等到巡回发现时，往往产品已经报废，造成浪费。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：

1、本发明通过将升温段和降温段划分成小段，对每个独立的分段，分别对温度变化和压力变化采用控制，控制更精准，能够对不同的分段控制不同的温度变化速率，既能够满足产品对于升温和降温的要求，又能够保持产品升温和降温过程中，准确测算所需要的压力，并通过腔体进压缩空气阀和腔体排压缩气阀的开关，控制压力变化接近所需要的压力，从而实现产品内和产品外压力保持平衡，保持产品外型不会因为温度、压力变化导致变形，减少了产品因为外型变形导致产品废品率；不同独立分段内压力跟随温度的变化斜率不同，相当于多个一次函数叠加的方式进行控制压力，能更好地控制瓶子内外的压力平衡。能更好的控制产品在不同的温度区间对应的压力值，确保产品灭菌后瓶型达到最佳效果。

2、根据药品特性，本发明可以控制不同温度段内的升温速率和降温速率，提高了温度的均匀性，提高了灭菌器灭菌保温阶段的温度均匀性，降低了冷却阶段产品出现报废的概率。

3、本发明解决了产品经过高温高压环境灭菌后出现严重变型甚至报废的问题，减少了制药企业原料的浪费，降低了企业的生产成本。

4、当温度或压力没有按照预先划分的阶段内温度压力变化时，即温度变化异常或压力变化异常时，能及时以声光报警的方式进行提醒，提醒工作人员及时调整，减少产品废品率。

附图说明

图1是本发明所述的方法采用的输液类产品灭菌后外形的精确控制装置的实施例1结构示意图，

图2是本发明所述的温度和压力的分段以及分段内所需压力测算示意图。

图中：1、灭菌器腔体2、温度传感器3、腔体排压缩气阀4、声光报警装置5、hmi系统6、plc系统7、压力传感器8、腔体进压缩气阀9、腔体进蒸汽阀门。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案作进一步清楚、完整地描述：

实施例1

如图2所示，本发明所述的输液类产品灭菌后外形的精确控制方法，包括以下步骤：

(1)根据待灭菌产品的特性，对其灭菌升温段和灭菌降温段划分成多个小段，以灭菌升温段划分成12小段，灭菌降温段划分成12小段为例；

(2)在hmi系统5中，对应输入每一分段的起点温度t初和终点温度t终，设定起点压力p初和终点压力p终，然后输入该温度段内的升温速率△t，随着tx温度的不断上升，需要给灭菌产品补充的压力px不断变大，根据一次函数的关系可以得出：

px为分段内计算出灭菌器腔体1所需要补充的压力。

下面以500ml塑料瓶灭菌温度121.0℃，灭菌时间15min的工艺对本方案举列说明如下：起点温度t初，终点温度t终，起点压力p初和终点压力p终，温度变化速率的设置：

升温01段：40-60℃；12-20kpa；7.0℃/min；

升温02段：60-80℃，20-40kpa；7.0℃/min；

升温03段：60-80℃，40-89kpa；7.0℃/min；

升温04段：80-100℃，89-168kpa；7.0℃/min；

升温05段：100-105℃，168-197kpa；5.0℃/min；

升温06段：105-110℃，197-216kpa；5.0℃/min；

升温07段：110-113℃，216-229kpa；5.0℃/min；

升温08段：113-115℃，229-243kpa；3.0℃/min；

升温09段：115-117℃，243-257kpa；3.0℃/min；

升温10段：117-119℃，257-271kpa；2.0℃/min；

升温11段：119-121℃，271-275kpa；1.5℃/min；

升温12段：121-122℃，275-278kpa；0.5℃/min；

温度保持段：121℃，275-278kpa；保温时间15min；

降温01段：122-121℃；283-280kpa；0.7℃/min；

降温02段：121-119℃，280-276kpa；1.2℃/min；

降温03段：119-117℃，276-262kpa；2.2℃/min；

降温04段：117-115℃，262-248kpa；3.0℃/min；

降温05段：115-113℃，248-234kpa；3.0℃/min；

降温06段：113-110℃，234-221kpa；3.0℃/min；

降温07段：110-105℃，221-202kpa；5.0℃/min；

降温08段：105-100℃，202-173kpa；5.0℃/min；

降温09段：100-80℃，173-84kpa；8.0℃/min；

降温10段：80-60℃，84-45kpa；8.0℃/min；

降温11段：60-40℃，45-20kpa；10.0℃/min；

降温12段：40-20℃，20-12kpa；10.0℃/min；

快速升温阶段的分段温度差，大于缓慢升温阶段的分段温度差；快速冷却阶段的分段温度差，大于缓慢冷却阶段的分段温度差。

本实施例中，0-113℃属于快速升温阶段，113-121℃属于缓慢升温阶段；121-110属于缓慢冷却阶段，110-0℃属于快速冷却阶段。中间有灭菌保温阶段，温度保持在121-122℃，保温时间15min。

以升温08段为例，其升温速率是3.0℃/min；

以一分钟为单位时间，如果温度传感器2检测到单位时间内的升温速率t大于设定的升温速率△t，plc系统4控制腔体进蒸汽阀7关闭，等待到下一个单位时间内再次控制蒸汽阀门7开启。

温度升到114℃时，需要补充的压力为：px＝229+(243-229)/(115-113)*(114-113)＝236kpa；

(3)然后通过压力传感器3检测灭菌器腔体1内的实际压力，

当实际检测到的压力p小于232kpa时，plc系统4控制腔体进压缩空气阀8打开，给腔体1补充压缩空气，当检测到的压力p大于236kpa后，进压缩空气阀门8关闭；如果当实际检测到的压力p大于240kpa时，plc系统4控制腔体排压缩气阀9打开进行排气，当检测到的压力p小于236kpa后，腔体排压缩气阀9关闭；如此循环往复，使得p实接近px。能够保持产品内外压力平衡，保持产品良好的外型。

期间，如果实际检测到的压力p大于247kpa，或者实际检测到的压力p小于225kpa，则声光报警装置4发出声光报警，提示工作人员检查设备，避免产品报废。连续2min内，温度传感器检测到单位时间内的温度变化速率t大于设定的温度变化速率3.0℃；则声光报警装置4发出声光报警，提示工作人员检查设备，避免产品报废。

连续2min内，温度传感器检测到单位时间内的温度变化速率t小于设定的温度变化速率3.0℃；则声光报警装置4发出声光报警，提示工作人员检查设备，避免产品报废。

其他温度段控制方法一致。不予赘述。

同样以500ml塑料瓶灭菌温度121.0℃，灭菌时间15min的工艺，现有技术的参数设置如下：

压力公式a：85℃；压力公式b：45kpa；压力系数6.4。

现有技术在整个的升温段或冷却段需要补充的压力为px＝(t-85)×k+45，无法根据塑料瓶实际需求的压力进行补充。

通过对比灭菌前后瓶型的变型情况，采用现有技术，500ml塑料瓶在121℃，15min灭菌后，塑瓶的收缩率在18％左右；而采用本方案，同样是500ml塑料瓶在121℃，15min灭菌后，塑瓶的收缩率在7％左右。

如图1所示，本发明所述的输液类产品灭菌后外形的精确控制装置，包括灭菌器腔体1，灭菌器腔体1分别连通腔体排压缩气阀3、腔体进压缩气阀8和腔体进蒸汽阀门9，灭菌器腔体1内设有温度传感器2，灭菌器腔体1连接压力传感器7，腔体排压缩气阀8、腔体进压缩气阀8和腔体进蒸汽阀门9、温度传感器2和压力传感器7均通过线路连接plc系统6，plc系统6连接声光报警装置4，plc系统6连接hmi系统5。

plc系统为常规的编程控制系统；hmi系统为常规人机交互系统；声光报警装置4为常规声光报警装置。温度传感器2型号xh-pt1-222110-150，品牌：jumo；压力传感器型号：a-100-4bar，牌：wika。

压力控制中，调节差a可以为3kpa、3.5kpa、4.5kpa或5kpa。

实施例2

实施例1基础上，所述的连续n段单位时间内；温度传感器检测到单位时间内的温度变化速率t大于设定的温度变化速率△t，或者温度传感器检测到单位时间内的温度变化速率t小于设定的温度变化速率△t；报警提醒。2≤n≤25。根据需要的灭菌温度变化情况，设定n的数值，也就是确定了调控温度变化速率的准确性。n可以为2、3、4、5、6、10、15、20或25。优选的，n为5、10或20。

压力传感器：是指以膜片装置(不锈钢膜片、硅酮膜片等)为媒介，用感压元件对气体和液体的压力进行测量，并转换成电气信号输出的设备器。

温度传感器：是指能感受温度变化并转换成可用输出信号的传感器。