本发明涉及医美用凝胶，更具体地涉及一种含微球的注射用凝胶及其制备方法。
背景技术：
目前，注射用凝胶在美容或医疗上用途广泛，特别是在注射部位实现微创治疗或起到美容填充的作用。相对于动物来源的材料，注射用凝胶属于人工化学合成的高分子材料，能够有效减少疾病感染的风险，并提高材料的稳定性能，具有广泛的应用。
但是，现有的注射用凝胶的流动性能往往不佳，容易导致注射时聚集、堵塞针孔，甚至形成结节。
技术实现要素：
为了解决上述现有技术存在的现有的注射用凝胶的流动性能不佳的问题，本发明旨在提供一种含微球的注射用凝胶及其制备方法。
本发明所述的含微球的注射用凝胶，其包括载体和分散在该载体中的用于承担填充支撑功能的可降解聚酯微球，其中，载体由高分子材料颗粒与生理缓冲液配制而成。
在本发明中，该可降解聚酯微球分散在载体中，从而可以借助于载体的裹附来增加该可降解聚酯微球的流动性，同时降低可降解聚酯微球的水解，从而更好地承担填充支撑的功能。特别地，该可降解聚酯微球在后期刺激组织生成胶原蛋白，而高分子材料颗粒则在生成胶原蛋白之前填充组织起到短期支撑的作用。另外，高分子材料颗粒不仅充当着可降解聚酯微球的载体的角色，而且同时具有均匀分散可降解聚酯微球的作用。
优选地，高分子材料颗粒与可降解聚酯微球的重量比为50-90％：10-50％。更优选地，高分子材料颗粒与可降解聚酯微球的重量比为60-80％：20-40％。
优选地，高分子材料颗粒在生理缓冲液中的含量为10-60mg/ml。应该理解，生理缓冲液中的高分子材料颗粒的含量不同，影响注射用凝胶的交联程度，从而影响注射用凝胶的流动性和分散度。
优选地，该生理缓冲液为氯化钠或磷酸盐生理缓冲液。更优选地，该生理缓冲液为浓度为0.5％-1.5％的氯化钠或磷酸盐生理缓冲液。最优选的，该生理缓冲液为浓度为0.9％-1.1％的氯化钠生理缓冲液。
优选地，可降解聚酯微球的分子量范围为1万-80万。更优选地，可降解聚酯微球的分子量范围为10万-50万。
优选地，可降解聚酯微球的平均粒径范围为5-200um。更优选地，可降解聚酯微球的平均粒径范围为10-100um。最优选的，30g针头推力＜15n。应该理解，在注射过程中，可降解聚酯微球的粒径越大，使用的针头以及推力越大，会造成使用者的不适感，严重会导致针头堵塞。优选地，可降解聚酯微球的颗粒大小呈正态分布，注入后分散性稳定性更好。
优选地，可降解聚酯包括但不仅限于乙交酯-丙交酯共聚物(plga)、聚乳酸(pla)、聚己内酯(pcl)、聚乙醇酸(pga)中的一种或两种以上混合或共聚。
优选地，高分子材料包括但不仅限于聚乙烯醇(pva)、明胶、阿拉伯胶、瓜尔胶、硫酸软骨素、透明质酸(ha)、羧甲基纤维素钠(cmc)、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、甲基纤维素(mc)、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、淀粉、果胶酸、肝素、葡萄糖、β-环糊精、壳聚糖、海藻酸钠等，上述物质的修饰形式以及共聚物及或上述物质的一种或两种以上混合物。更优选地，高分子材料为透明质酸、羧甲基纤维素钠。
优选地，含微球的注射用凝胶还包括有活性成分的药物。
优选地，高分子材料颗粒与药物的重量比为50-90％：0-1％。
优选地，药物包括但不仅限于利多卡因，抗发炎、消炎药，细胞生长抑制、抗血栓形成等药物中的至少一种。
本发明的含微球的注射用凝胶的制备方法，包括如下步骤：s1，由高分子材料颗粒与生理缓冲液配制形成载体；s2，将可降解聚酯微球均匀分散在该载体中形成含微球的注射用凝胶。
优选地，在步骤s1中，高分子材料颗粒在生理缓冲液中充分溶胀和平衡来形成载体。
优选地，在步骤s2中，可降解聚酯微球添加到载体中充分混合得到含微球的注射用凝胶。
优选地，在步骤s2中，可降解聚酯微球添加到载体中充分混合后抽真空并灭菌处理。
本发明的含微球的注射用凝胶，通过高分子材料颗粒提供短期填充支撑功能，通过可降解聚酯微球提供长期填充支撑功能，而且，该可降解聚酯微球均匀分散在载体中，可以避免局部注射引起的填充物不均匀等问题。特别地，本发明提供的注射用凝胶具有优良的流动性能，能够避免注射时聚集、堵塞针孔和形成结节等缺陷。
具体实施方式
下面给出本发明的较佳实施例，并予以详细描述。
实施例1
称取透明质酸2g，加入至200ml0.9％的氯化钠生理缓冲液中充分溶胀、平衡，得到透明质酸凝胶；称取分子量为8万-15万、平均粒径为10-50um的pla微球1.3g，混合到透明质酸凝胶中，将混合液在800r/min下搅拌10min，抽真空24h，得到含微球的透明质酸凝胶；110℃高压蒸汽灭菌30min，灌装在一次性注射器中。
实施例2
称取透明质酸6g，加入至200ml1.1％的氯化钠生理缓冲液中充分溶胀、平衡，得到透明质酸凝胶；称取分子量为12万-20万、平均粒径为10-80um的pla微球1.3g和分子量为10万-22万、平均粒径为20-90um的pcl微球1.3g，混合到透明质酸凝胶中，将混合液在800r/min下搅拌10min，抽真空24h，得到含微球的透明质酸凝胶；110℃高压蒸汽灭菌30min，灌装在一次性注射器中。
实施例3
称取透明质酸12g，加入至200ml0.9％的氯化钠生理缓冲液中充分溶胀、平衡，得到透明质酸凝胶；称取分子量为25万-50万、平均粒径为50-160um的plga微球3.6g和分子量为30万-60万、平均粒径为80-180um的pla微球8.4g，混合到透明质酸凝胶中，将混合液在1200r/min下搅拌30min，抽真空24h，得到含微球的透明质酸凝胶；110℃高压蒸汽灭菌30min，灌装在一次性注射器中。
实施例4
称取明胶10g，加入至200ml1.5％的氯化钠生理缓冲液中充分溶胀、平衡，得到明胶凝胶；称取分子量为1万-5万、平均粒径为5-10um的呈正态分布的plga微球10g，混合到明胶凝胶中，将混合液在1200r/min下搅拌30min，抽真空24h，得到含微球的明胶凝胶；110℃高压蒸汽灭菌30min，灌装在一次性注射器中。
实施例5
称取果胶酸90g，加入至200ml0.5％的氯化钠生理缓冲液中充分溶胀、平衡，得到果胶酸凝胶；称取分子量为70万-80万、平均粒径为190-200um的呈正态分布的pga微球10g，混合到果胶酸凝胶中，将混合液在1200r/min下搅拌30min，抽真空24h，得到含微球的果胶酸凝胶，将0.1g利多卡因加入到该果胶酸凝胶中；110℃高压蒸汽灭菌30min，灌装在一次性注射器中。
将实施例1-5制得样品置于2-8°冷藏箱中保存3个月，取出后在37℃条件下放置2周，所得凝胶均为均匀混悬液，未出现显著沉降、固液分层现象。
将实施例1-5制得样品装上27g针头，在平均推力为5n-15n推力下，凝胶较易推出。
分别取1ml实施例1-5的样品用于皮下软组织植入试验，植入的样品均未出现红、肿、化脓、发烧等现象，植入部位有明显占位填充饱满，植入12个月后，实施例1样品植入部位部分填充物降解，未被降解的部分被周围新生结缔组织完全包裹，形成固定支撑结构，周围组织无异常。植入24个月，实施例2和实施例3样品植入部位部分填充物降解，未被降解的部分被周围新生结缔组织完全包裹，形成固定支撑结构，周围组织无异常。
对比例1
称取透明质酸1.6g，加入至200ml0.9％的氯化钠生理缓冲液中充分溶胀、平衡，得到透明质酸凝胶；称取分子量为8万-15万、平均粒径为10-50um的pla微球1.3g，混合到透明质酸凝胶中，将混合液在800r/min下搅拌10min，抽真空24h，得到含微球的透明质酸凝胶；110℃高压蒸汽灭菌30min，灌装在一次性注射器中。
实验表明，对比例1的透明质酸虽然同样能够形成混悬液，但是由于透明质酸在生理缓冲液中的含量为8mg/ml，该混悬液存在轻微分层现象。
对比例2
称取透明质酸4g，加入至200ml0.9％的氯化钠生理缓冲液中充分溶胀、平衡，得到透明质酸凝胶；称取分子量为8万-15万、平均粒径为160-250um的pla微球2.7g，混合到透明质酸凝胶中，将混合液在1200r/min下搅拌20min，抽真空24h，得到含微球的透明质酸凝胶；110℃高压蒸汽灭菌30min，灌装在一次性注射器中。
实验表明，对比例2的透明质酸凝胶虽然同样能够被推出，但是由于pla微球的平均粒径为160-250um，需要较大的推力来推出针头。
以上所述的，仅为本发明的较佳实施例，并非用以限定本发明的范围，本发明的上述实施例还可以做出各种变化。即凡是依据本发明申请的权利要求书及说明书内容所作的简单、等效变化与修饰，皆落入本发明专利的权利要求保护范围。本发明未详尽描述的均为常规技术内容。