本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种注射用夫西地酸钠药物组合物及其制备方法。
背景技术：
夫西地酸(fusidicacid，又称褐霉素)，属梭链抱酸类抗生素。丹麦利奥制药公司于1962年首次从脂球真菌(fusidiumcoccineumfungus)中提取出来。其抗菌机理是通过抑制核糖体的易位来干扰延长因子g，从而阻碍细菌蛋白的合成。由于其独特的作用机理避免了与其他抗菌药物的交叉耐药性，故在国内外临床中广泛使用。夫西地酸对绝大多数葡萄球菌菌株保持较强的抗菌活性和很低的耐药率，尤其是在目前抗金黄色葡萄球菌耐药菌感染日渐困难的现状下，夫西地酸仍然具有较高的临床应用价值。
由于夫西地酸不溶于水，临床注射制剂常用其可溶性盐，优选夫西地酸的钠盐。夫西地酸钠为白色或类白色结晶性粉末，略有引湿性，易溶于水和乙醇。0.125g溶于10ml水中，ph值为7.5-9.5。夫西地酸钠在溶液中放置不稳定，且ph低于7.3时，配伍则出现沉淀。因此上市产品(商品名立思丁)采用无菌分装的夫西地酸钠，附带ph为7.4-7.6的专用缓冲盐溶媒，来解决产品临床配伍稳定性问题。
现目前国内市场上销售使用的注射用夫西地酸钠均采用1瓶冻干粉针附带1瓶专用缓冲盐溶媒，使用时先吸取缓冲盐溶媒于冻干粉瓶中复溶冻干制剂，其后将复溶后的药液再吸出与事先准备好的配伍稀释剂如氯化钠注射液或葡萄糖注射液等进行配伍，配伍完成后进行静脉滴注。
经过仔细梳理现有市售品，均存在以下缺陷：
(1)产品生产管理缺陷：由于生产时需要将冻干粉针与专用缓冲盐溶媒一一配对才可上市使用。在生产过程中先制备冻干粉针制剂，再根据冻干制剂的理化性质对应制备专用缓冲盐溶媒，该生产过程相互联系互不独立，造成产品风险及生产管理难度较大。因此，急需在产品设计上进行优化改善，将产品设计成能够独立生产以便于质量控制与生产管理，将冻干粉针组合物进行改良并去掉专用缓冲盐溶媒是一个方向。
(2)产品组合缺陷：由于专用缓冲盐溶媒仅发挥帮助药物溶解和配伍稳定的作用，其所含的辅料如依地酸二钠，磷酸二氢钠和柠檬酸等并不对人体产生有益作用甚至有不良作用；同时作为包装专用缓冲盐溶媒的安瓿和管制瓶与胶塞的组合包装有物质浸出风险如重金属/抗氧剂/半挥发性有机物等，这无疑降低了该产品的安全性。因此，急需设计一种不含专用缓冲盐溶媒的冻干组合物产品是新的思路，这也满足当前环保和经济节能的要求和趋势(避免产生不必要的医疗废物)。
(3)产品使用缺陷：专用溶媒或采用安瓿包装或采用管制瓶与胶塞的组合包装，各有其缺点。安瓿使用过程中必须进行开瓶操作，一方面容易造成医护人员的受伤同时也易污染溶媒，另一方面破碎过程容易产生玻璃碎屑对病患产生安全隐患。管制瓶与胶塞的组合包装由于容量有限(一般10ml管制瓶装满10ml专用无菌缓冲溶液)，其吸取过程由于瓶中无内压力造成瓶中溶液较难吸出造成该过程耗时较长且残留余液较多，这对于产品的复溶与后续配伍的顺利进行产生隐患，最终对病患产生较大的安全威胁(缓冲液吸取不完全配伍过程产生沉淀的风险较大)。
(4)产品质量稳定缺陷：通过对该产品所有上市产品的分析发现产品的质量稳定性还有待进一步提升，尤其是在去掉专用缓冲盐溶媒后冻干粉针制剂的稳定性还有提升的空间。故设计一种具有较好稳定性的冻干粉针制剂对于产品质量的整体提升至关重要。
(5)产品生产工艺缺陷：由于现有上市产品(冻干制剂和专用缓冲盐溶媒)生产过程中均使用了活性炭吸附热原和内毒素，不满足当前注射剂的最新技术要求。这主要受制于现有产品中使用较多辅料，辅料用量越多越不利于产品生产过程的热原和内毒素控制。故设计一种具有较少辅料的组合物便于改变当前工艺，通过提升原辅料的控制来满足除去活性炭的使用从而满足最新技术法规要求。
综上，我们可以确定当前上市产品有较多的产品缺陷，需通过对所有缺陷进行分析总结从而设计出满足最新技术要求的既安全又有效同时质量可控的新产品。
cn103169673a公开了一种夫西地酸钠冻干粉针剂，其由夫西地酸钠、二巯基丙醇、异抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、苯丙氨酸、精氨酸溶于注射用水后经冻干制成，该发明所用辅料种类较多且用量较大，同时其未对配伍过程作详细描述，不知其是否使用附带专用缓冲盐溶媒。
cn101264089a公开了一种夫西地酸钠冻干制剂，其中夫西地酸钠、赋形剂、稳定剂/ph调节剂的重量比为25～100∶2～100∶1～50；赋形剂优选为葡萄糖和/或甘露醇，稳定剂/ph调节剂优选为精氨酸、乙二胺四乙酸二钠和乙二胺四乙酸钙钠中的一种或其混合物。该专利处方虽较上述专利有明显的简化，但必须使用赋形剂才能较好成型。同时也没有涉及如何才能省去附带的专用缓冲盐溶媒的问题(参见其说明书第14页“临床配伍试验”指出：“按照注射用夫西地酸钠说明书……”)。
cn104352454a公开了一种注射用夫西地酸钠粉针剂的药物组合物，其包括夫西地酸钠、中性氨基酸和碱性氨基酸。该粉针剂虽丰富了处方组成选择范围但明确指出在使用时仍然需要用经典的无菌缓冲盐溶媒(组成为乙二胺四乙酸二钠5mg、磷酸氢二钠二水合物196mg、枸橼酸10mg，水加至10ml)溶解，然后再与5％葡萄糖注射用或0.9％氯化钠注射液稀释(参见其说明书第10页第88段)。
cn101143133a公开了一种夫西地酸钠冻干粉针剂，其包含如下重量份的组分：夫西地酸钠450～550、甘氨酸30～500、精氨酸40～600，该专利使用甘氨酸和精氨酸作为稳定剂，较好解决了药物稳定性和配伍稳定性问题，但明确指出需采用附带的专用缓冲盐溶媒才能配伍(参见其说明书实施例1)。
cn102743342a公开了一种供注射用夫西地酸钠组合物，其包含如下重量份比例的组分：夫西地酸钠:精氨酸:枸橼酸＝500:100～400:5～100，该专利在稳定性方面有进一步的提升，但其强调精氨酸和枸橼酸必须共同作为稳定剂才能使配伍溶液稳定，同时也没有涉及如何才能省去附带的专用缓冲盐溶媒的问题(参见其说明书第10、11页表3、表4下方，指出参照(上市产品立思丁)使用方法配制临床使用溶液)。
cn1817340a公开了一种注射用夫西地酸钠组合物，其包含夫西地酸钠、磷酸氢二钠、枸橼酸等，该专利虽整合了粉针制剂和缓冲盐溶媒的所有成分，但不仅造成该组合物成分相对复杂，还导致产品的长期稳定性很差，有关物质在3个月甚至更短时间内超标，导致产品质量不合格，从而严重影响病人的用药安全(参见cn101143133a说明书第1页)。该发明实质上牺牲了产品的质量稳定性和安全性并不能真正上市销售使用从而不能达到去除缓冲盐溶媒的本质目的。
综上所述，现有注射用夫西地酸钠药物组合物均未能解决如何省去附带专用缓冲盐溶媒而采用配伍稀释剂直接配伍且能保证配伍药液质量稳定可靠、临床使用安全有效的问题，同时也未能解决生产过程优化、产品运输储存便利和临床使用顺应性更好等一系列问题。因此，急需开发一种处方组成既简单且能够使用配伍稀释剂直接溶解配伍的组合物。
本发明人长期研究优化现有注射用夫西地酸钠药物组合物生产工艺，在大量的试验研究中惊喜地发现，仅需组合夫西地酸钠、碱性氨基酸、少量调节ph的有机或无机酸这三种组分的注射用夫西地酸钠药物组合物，就能很好地实现不需要附带专用缓冲液预先复溶，直接与氯化钠注射液或葡萄糖注射液或转化糖注射液等配伍稀释剂配伍而不出现沉淀或浑浊，能够保证产品质量，临床应用安全有效，从而完成了本发明。
技术实现要素：
针对现有注射用夫西地酸钠药物组合物存在的诸多缺陷和问题，本发明提供了一种注射用夫西地酸钠药物组合物及其制备方法。
本发明的目的之一是提供一种注射用夫西地酸钠药物组合物，所述组合物包含夫西地酸钠、碱性氨基酸和调节ph至8.0-8.7的适量有机酸或无机酸。
进一步地，本发明药物组合物每单位制剂包含：
夫西地酸钠125～500mg，
碱性氨基酸5～500mg，
有机酸或无机酸适量，调节ph至8.0～8.7。
进一步地，所述碱性氨基酸选自精氨酸、赖氨酸、组氨酸中的一种或多种的组合，所述有机酸选自乳酸、酒石酸、苹果酸、山梨酸、醋酸、己二酸、富马酸中的一种或多种的组合，所述无机酸选自盐酸、磷酸、硫酸、硝酸中的一种或多种的组合。
更进一步地，所述碱性氨基酸选自精氨酸和/或组氨酸；所述有机酸选自乳酸、苹果酸或山梨酸中的一种或多种的组合；所述无机酸选自盐酸、磷酸、硫酸中的一种或多种的组合。
在一实施方案中，所述注射用夫西地酸钠药物组合物每单位制剂包含：
夫西地酸钠250mg，
精氨酸100～250mg，
盐酸适量，调节ph至8.0～8.7。
本发明的另一目的是提供一种上述注射用夫西地酸钠药物组合物的制备方法，其包括以下步骤：
(1)将碱性氨基酸溶于约30％～90％处方量的注射用水，用所述有机酸或无机酸调ph值至8.0-8.7，加入夫西地酸钠，搅拌溶解，溶解完全后补水至全量；
(2)在无菌室内通过微孔滤膜过滤，半成品检验合格后灌装至对应灌装量，半压塞；
(3)冷冻干燥，充氮，压塞，出箱，轧盖即得成品。
在一实施方案中，所述微孔过滤滤膜孔径为0.45微米或0.22微米或者两者的组合；所述灌装量为2至6毫升。
在一实施方案中，所述冷冻干燥的工艺过程包括以下步骤：
(1)预冻：在2～8小时内将夫西地酸钠溶液冷冻至制品温度在-45℃～-30℃；
(2)一次升华：控制真空度在80pa以下，首先在温度为-30℃～0℃条件下维持4～10小时，其次在温度为0℃～5℃条件下维持6～12小时；
(3)解析干燥：控制真空度在30pa以下，温度控制在25℃～35℃范围内将制品温度升至25～35℃即完成二次升华，控制真空度在5pa以下，直至压力升测试合格；
(4)充氮、压塞、出箱及轧盖：充入氮气，保持室内真空度为300～700mbar后压塞，出箱轧盖得成品。
本发明还提供一种上述注射用夫西地酸钠药物组合物的使用方法，其包括以下步骤：
(1)打开所述组合物产品外包装后确认产品信息，确认后去掉外包装；
(2)用一次性无菌注射器吸取10ml待用配伍稀释剂；将所述稀释剂直接注入冻干制剂中，来回倒置使冻干制剂溶解，使用该注射器吸出复溶后的药液；
(3)直接注入配伍稀释剂中来回倒置混合均匀后即可使用。
进一步地，该使用方法中所述配伍稀释剂选自0.9％氯化钠注射液、5％葡萄糖注射液、10％葡萄糖注射液、转化糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液、乳酸钠注射液、氯化钾葡萄糖注射液和氯化钾氯化钠注射液中的一种或多种的组合。
本发明所述处方量注射用水是指制备过程中使用但最终经过冷冻干燥除去的注射用水，处方量指对应定容体积总量，比如250g夫西地酸钠，对应的定容体积总量为4000ml。
本发明注射用夫西地酸钠药物组合物及其制备方法具有以下优势特点：
(1)配方简单，成本低廉。本发明产品仅含主药和碱性氨基酸辅料，用简单的配方组成替代现有产品的复杂组合形式，且达到更优的功能和作用，这是本产品的一个巨大进步。
(2)生产制备工艺简便，仅制备夫西地酸钠冻干粉针剂即可，不再需要根据每一批冻干粉针制剂的理化性质另外再附带专门制备相对应的无菌缓冲盐溶媒，从而大大简化了以前繁琐的生产环节、优化了过程控制，并降低了生产成本。
(3)生产过程中无需使用活性炭，使产品质量更加易于控制。本发明仅使用碱性氨基酸作辅料，省去了使用活性炭除热原和内毒素的步骤(现有产品由于配方中含多种辅料因而生产过程中必须使用活性炭来除去其中的热原和内毒素)，更有利于产品质量的稳定可控，满足了最新技术法规要求。
(4)产品的包装、储存、运输更为便利。现有产品是一西林瓶冻干粉针对应一安瓿无菌缓冲液为一个包装(组合包装)，而本发明产品则仅一西林瓶冻干粉针即是一个包装，很明显，与现有产品比较，本发明产品在产品的包装、储存、运输等方面将变得更为简便、快捷。
(5)临床使用更方便、安全。现有产品在使用时需先从安瓿中吸取无菌缓冲液溶解粉针剂，这需要对安瓿进行开瓶操作(敲掉或掰去安瓿顶部)，这一方面容易划伤手指，另一方面可能会产生玻璃碎屑进入药液中，给输注带来安全隐患。本发明产品不涉及使用附带的安瓿装专用缓冲盐溶媒，而只需抽取适量稀释液(如氯化钠注射液、葡萄糖注射液等)注入西林瓶中对粉针制剂进行溶解即可，因而医护人员的操作更加简便，也不会带来其它的安全隐患。再者，现有某些产品采用管制瓶封装粉针制剂和专用缓冲盐溶媒，管制瓶一方面由于胶塞与缓冲盐溶媒时刻接触导致胶塞中有害成分析出造成用药安全风险，另一方面由于管制瓶容量有限(10ml专用缓冲盐溶媒装满10ml的管制瓶)，在吸取时由于瓶中无内压，因而不易吸取或者吸取较慢，造成残余液较多、缓冲液吸取不够，这都不利于粉针制剂的复溶和药液的配伍稀释(缓冲盐溶媒不够，配伍稀释时有产生沉淀的风险)，进而给输注带来安全问题。很明显，本发明产品在使用时不涉及这样的环节，因而避免出现诸方面的问题。
具体实施方式
为了更好地理解本发明，下面将通过本发明的实施例和实验数据对本发明及其优势进行详细描述和说明，但这些实施例并不用于限制本发明。
实施例1
每1000支注射用夫西地酸钠药物组合物处方：
制备方法：
(1)将精氨酸溶于60％处方量的注射用水，盐酸调ph值至8.0-8.7，加入夫西地酸钠，搅拌溶解，溶解完全后补水至全量即4000ml；
(2)在无菌室内通过微孔滤膜过滤，半成品检验合格后灌装至对应灌装量，半压塞；
(3)冷冻干燥，充氮，压塞，出箱，轧盖即得成品。
产品使用方法：
(1)打开产品外包装后确认产品信息，确认后去掉外包装；
(2)用一次性无菌注射器吸取10ml待用配伍稀释剂如0.9％氯化钠注射液和5％葡萄糖注射液；将该稀释剂直接注入冻干制剂中，来回倒置使其溶解，使用该注射器吸出复溶后的药液；
(3)直接注入配伍稀释剂中来回倒置混合均匀后即可使用。
实施例2
每1000支注射用夫西地酸钠药物组合物处方：
制备方法：同实施例1。
产品使用方法：同实施例1。
实施例3
每1000支注射用夫西地酸钠药物组合物处方：
制备方法：同实施例1。
产品使用方法：同实施例1。
实施例4
每1000支注射用夫西地酸钠药物组合物处方：
制备方法：同实施例1。
产品使用方法：同实施例1。
实施例5
每1000支注射用夫西地酸钠药物组合物处方：
制备方法：同实施例1。
产品使用方法：同实施例1。
实施例6
每1000支注射用夫西地酸钠药物组合物处方：
制备方法：
(1)将赖氨酸溶于60％处方量的注射用水，醋酸调ph值至8.0-8.7，加入夫西地酸钠，搅拌溶解，溶解完全后补水至全量即4000ml；
(2)在无菌室内通过微孔滤膜过滤，半成品检验合格后灌装至对应灌装量，半压塞；
(3)冷冻干燥，充氮，压塞，出箱，轧盖即得成品。
产品使用方法：同实施例1。
实施例7
每1000支注射用夫西地酸钠药物组合物处方：
制备方法：
(1)将精氨酸溶于60％处方量的注射用水，磷酸调ph值至8.0-8.7，加入夫西地酸钠，搅拌溶解，溶解完全后补水至全量即4000ml；
(2)在无菌室内通过微孔滤膜过滤，半成品检验合格后灌装至对应灌装量，半压塞；
(3)冷冻干燥，充氮，压塞，出箱，轧盖即得成品。
产品使用方法：同实施例1。
实施例8
每1000支注射用夫西地酸钠药物组合物处方：
制备方法：
(1)将精氨酸、赖氨酸和组氨酸溶于60％处方量的注射用水，盐酸调ph值至8.0-8.7，加入夫西地酸钠，搅拌溶解，溶解完全后补水至全量即4000ml；
(2)在无菌室内通过微孔滤膜过滤，半成品检验合格后灌装至对应灌装量，半压塞；
(3)冷冻干燥，充氮，压塞，出箱，轧盖即得成品。
产品使用方法：同实施例1。
实施例9
每1000支注射用夫西地酸钠药物组合物处方：
制备方法：
(1)将精氨酸溶于30％处方量的注射用水，醋酸调ph值至8.0-8.7，加入夫西地酸钠，搅拌溶解，溶解完全后补水至全量即2000ml；
(2)在无菌室内通过微孔滤膜过滤，半成品检验合格后灌装至对应灌装量，半压塞；
(3)冷冻干燥，充氮，压塞，出箱，轧盖即得成品。
产品使用方法：同实施例1。
实施例10
每1000支注射用夫西地酸钠药物组合物处方：
制备方法：
(1)将精氨酸溶于30％处方量的注射用水，盐酸调ph值至8.0-8.7，加入夫西地酸钠，搅拌溶解，溶解完全后补水至全量即2000ml；
(2)在无菌室内通过微孔滤膜过滤，半成品检验合格后灌装至对应灌装量，半压塞；
(3)冷冻干燥，充氮，压塞，出箱，轧盖即得成品。
产品使用方法：同实施例1。
实施例11
每1000支注射用夫西地酸钠药物组合物处方：
制备方法：
(1)将精氨酸溶于90％处方量的注射用水，盐酸调ph值至8.0-8.7，加入夫西地酸钠，搅拌溶解，溶解完全后补水至全量即4000ml；
(2)在无菌室内通过微孔滤膜过滤，半成品检验合格后灌装至对应灌装量，半压塞；
(3)冷冻干燥，充氮，压塞，出箱，轧盖即得成品。产品使用方法：同实施例1。
实施例12
每1000支注射用夫西地酸钠药物组合物处方：
制备方法：
(1)将精氨酸、组氨酸和赖氨酸溶于30％处方量的注射用水，盐酸调ph值至8.0-8.7，加入夫西地酸钠，搅拌溶解，溶解完全后补水至全量即2000ml；
(2)在无菌室内通过微孔滤膜过滤，半成品检验合格后灌装至对应灌装量，半压塞；
(3)冷冻干燥，充氮，压塞，出箱，轧盖即得成品。
产品使用方法：同实施例1。
试验例1稳定性考察
将本发明的夫西地酸钠组合物冻干粉针制剂与相关专利处方进行质量对比研究，研究结果如下表1-表3所示：
表1:60℃高温考察结果
表2：光照考察结果：
表3：3月长期稳定性
上述各项稳定性实验结果表明：该发明的夫西地酸钠组合物的高温稳定性、光照稳定性以及长期储存的稳定性优于已有专利处方和市售品(专利cn102743342a已作相应比较)，使该发明的组合物质量更加稳定可靠，同时在临床使用时复溶时间更短，使操作人员的效率更高。
试验例2配伍稳定性考察
该发明产品在保证稳定性的前提下我们进行了组合物与多种配伍稀释剂的配伍研究，其配伍操作过程如下：取各实施例所涉及样品，直接吸取待配伍稀释剂如氯化钠注射液，葡萄糖注射液，转化糖注射液等注入样品中使样品溶解成浓度约为25mg/ml的药液，再将复溶后的药液直接注入剩余的配伍溶剂中配成浓度为1mg/ml的药液，待静脉滴注使用。
取对应配伍后的药液进行稳定性考察，具体考察结果如下表4-表6所示：
表4：临床配伍稳定性(与0.9％氯化钠注射液配伍)
表5：临床配伍稳定性(与5％葡萄糖注射液配伍)
表6：临床配伍稳定性(与10％转化糖注射液配伍)
临床配伍稳定性结果显示：该发明夫西地酸钠组合物临床上可与多种配伍稀释剂直接配伍，配伍效果良好、质量稳定可靠；与现有专利不能与配伍稀释剂直接配伍相比其稳定性更优，操作更加便利。该发明在减少缓冲盐溶媒使用和操作环节的情况下，解决了临床配伍的便利性和产品稳定性问题，无疑为该产品的重大优化升级和创新。
综上所述：通过简化产品的处方组成，实现了减少不必要的物质人体输入提高了该品的安全性；同时处方优化简化了产品的生产工艺流程，减少了生产成本降低了不必要物质的损耗；通过处方优化还提高了产品质量包括粉针制剂稳定性质量和配伍药液质量；通过新处方组成提高了该产品的临床使用顺应性降低了使用过程中引入的各种风险和使用成本，故该发明的推出将大大提升本品产品竞争力。