一种药物代谢可控的药物球囊及其制备方法与流程

本发明涉及药物球囊技术领域，尤其涉及一种药物代谢可控的药物球囊及其制备方法。

背景技术：

药物球囊(drugcoatedballoon)是一种以导管为寄出的药物输送装置，这一概念由harveywolinsky在1991年提出，用来预防血管球囊扩张术后的血管再狭窄。其作用机理是，通过携带药物来抑制血管内膜的增生，球囊表面所涂布的药物在到达病变部位时，通过加压扩张球囊使球囊扩张病变部位，同时所涂布的药物在此进行持续释放，使血管壁充分摄取药物进而抑制再狭窄的发生。药物球囊方法不必进行放射治疗，不用聚合体或其它持续的释放技术，就可以使药物输送到球囊所能及的所有区域。

药物涂层球囊是在球囊扩张术或球囊成形术等介入技术基础上发展起来的新型治疗性球囊药物释放技术，它是将抗增生性的药物，如紫杉醇，涂层于球囊表面，当球囊到达病变血管壁并被撑开、扩张、与血管壁内膜接触时，通过撕裂血管壁内膜并加压快速释放、转移药物在局部血管壁内的技术，药物在局部起到抗血管内膜增生的作用，从而预防血管介入术后的血管再狭窄。

药物进入血管组织有三种途径：一、球囊膨胀药物从涂层表面释放，在助溶剂的作用下使得药物快速溶解进入内膜细胞内；二、球囊膨胀撕裂部分内膜，药物从球囊表面涂层脱落进入撕裂的缝隙处，从而起到长期缓慢释放药效作用；三、药物接触血管壁组织，与细胞的亲酯位点接触，并粘附在细胞壁上，这时血液是难以将药物冲走的，从而起到长期释放药效的作用。

中国发明专利cn201310594716公开了一种药物球囊的制备方法，该专利实现药物长期代写的方法需要将球囊膨胀到较大直径以达到撕裂内膜的程度，然而这种方法本身对于血管就是一种损伤，后期愈合过程中损伤部位往往会刺激细胞增长，形成更厚的内膜。中国发明专利cn201220483575公开了一种三氧化二砷可控释放的球囊，利用三氧化二砷快速水溶的特点，在球囊表面涂敷三氧化二砷、缓释层，在缓释层形成抑制三氧化二砷代谢的均匀微型凹孔，通过调节凹孔的尺度，使球囊扩张过程中，凹孔被扩张成微孔，实现三氧化二砷在血管壁快速代谢并在血管壁表面均匀富集，利用细胞的快速吞噬，抑制细胞的增生，由此达到抑制再狭窄的功效，该专利是通过缓释层的微孔结构，从而减少药物与内膜的接触面积达到缓释的作用。这种方法增加了一层缓释层，初期缓释层需要先行溶解，在此期间没有药物的代谢，即在术后的初期没有药物的作用，会限制药物球囊的治疗效果。

因此，本领域的技术人员致力于开发一种药物代谢可控的药物球囊，具有不需要破坏内膜结构便可以实现有效的可控代谢，并且在使用药物球囊的初期即可发生药物代谢起到药物治疗作用的优势，同时能够增加药物的作用周期，并提供一种简便、高效制备该药物球囊的制备方法。

技术实现要素：

有鉴于现有技术的上述缺陷，本发明所要解决的技术问题是如何提供一种药物代谢可控的药物球囊及其制备方法，使制备的药物球囊具有不需要破坏内膜结构便可以实现有效的可控代谢，并且在使用药物球囊的初期即可发生药物代谢起到药物治疗作用，并且能够增加药物的作用周期。

为实现上述目的，本发明提供了一种药物代谢可控的药物球囊的制备方法，所述方法包括以下步骤：

步骤一、将药物受体蛋白抑制剂、药物、水、乙醇混合配置成药液；

步骤二、将所述步骤一制备的所述药液装入专用超声喷涂设备，设定流量参数及球囊转速；

步骤三、调整所述超声喷涂设备的超声喷头与球囊的距离，控制环境温度在18-28℃，并在喷涂前使用乙醇润湿所述球囊的表面；

步骤四、打开所述超声喷涂设备，沿所述球囊轴向来回喷涂；

步骤五、干燥喷涂完的所述球囊得到药物球囊。

进一步地，所述步骤一中的所述药物受体蛋白抑制剂可以采用药物代谢同功酶抑制剂或药物代谢同功酶诱导剂代替。

进一步地，所述步骤一中的所述药物受体蛋白抑制剂还可与所述药物代谢同功酶抑制剂一起混合使用。

进一步地，所述药物采用雷帕霉素时，所述药物受体蛋白抑制剂选自免疫亲和蛋白fkbp12的抑制剂：3-吡啶-3-基丙基-(2s)-1-(3,3-二甲基-2-氧代戊酰)-吡咯烷-2-羧酸盐(3-pyridin-3-ylpropyl-(2s)-1-(3,3-dimethyl-2-oxo-pentanoyl)-pyrrolidine-2-carboxylate)，(3r)-4-(对甲苯磺酰)-1,4-噻唑-3-羧酸-l-亮氨酸乙基酯[(3r)-4-(p-toluenesulfonyl)-1,4-thiazane-3-carboxylicacid-l-leucineethylester]，及(3r)-4-(对甲苯磺酰基)-1,4-噻唑-3-羧基酸-l-苯基兰宁苄基酯[(3r)-4-(p-toluenesulfonyl)-1,4-thiazane-3-carboxylicacid-l-phenyla-laninebenzylester]中的一种或几种。

进一步地，所述药物采用雷帕霉素时，所述药物代谢同功酶抑制剂选自cyp3a4同功酶的抑制剂：泊沙康唑、红霉素、泰利霉素、hiv蛋白酶抑制剂、波普瑞韦、替拉瑞韦、胺碘酮、安普那韦、阿瑞匹坦、阿托那韦、西咪替丁、环丙沙星、克拉霉素、地尔硫、多西环素、依诺沙星、氟康唑、氟伏沙明、伊马替尼、茚地那韦、伊曲康唑、酮康唑、咪康唑、奈法唑酮、利托那韦、沙喹那韦、泰利霉素、维拉帕米、伏立康唑中的一种或几种。

进一步地，所述药物采用雷帕霉素时，所述药物代谢同功酶诱导剂选自cyp3a4同功酶的诱导剂：阿瑞匹坦、巴比妥类、波生坦、卡马西平、依法韦仑、非尔氨酯、糖皮质激素、莫达非尼、奈韦拉平、奥卡西平、苯妥英钠、苯巴比妥、扑米酮、依曲韦林、利福平、圣-约翰草、吡格列酮、托吡酯中的一种或几种。

进一步地，所述药物受体蛋白抑制剂与所述药物的配比为0.25～4：1，且所述药物的代谢周期随所述药物受体蛋白抑制剂的添加量的增加而加长。

进一步地，所述药物代谢同功酶抑制剂与所述药物的配比为0.25～4：1，且所述药物的代谢周期随所述药物代谢同功酶抑制剂的添加量的增加而加长。

进一步地，所述药物代谢同功酶诱导剂与所述药物的配比为0.25～4：1，且所述药物的代谢速率随所述药物代谢同功酶诱导剂的添加量的增加而加快。

本发明还提供了一种根据如上所述的药物代谢可控的药物球囊的制备方法制备的药物代谢可控的药物球囊，所述药物球囊可在总载药量不变的情况下调控药物代谢速率。

与现有技术相比，本发明至少具有以下有益的技术效果：

(1)本发明通过加入药物受体蛋白抑制剂或药物代谢同功酶抑制剂的方法实现药物的缓慢代谢，无需通过将球囊膨胀到较大直径以达到撕裂内膜的程度来实现缓慢代谢，减少了对血管等组织的进一步损伤的同时保证了药物缓慢长期代谢的治疗效果；

(2)本发明还可通过加入药物代谢同功酶诱导剂来实现加速药物代谢的目的；

(3)本发明通过调节加入的药物受体蛋白抑制剂、或药物代谢同功酶抑制剂或诱导剂的量，在总药量不变的情况下，可根据实际需要调节药物的代谢速率，增加药物的作用周期；

(4)本发明提供的药物代谢可控的药物球囊不存在缓释层溶解导致的等待期，在术后加入药物球囊后，即可开始药物的缓慢可控释放，发挥药物的治疗效果。

以下将结合附图对本发明的构思、具体结构及产生的技术效果作进一步说明，以充分地了解本发明的目的、特征和效果。

附图说明

图1是本发明的一个较佳实施例采用的药物受体蛋白fbkp12的活性位点示意图；

图2是本发明的一个较佳实施例采用的药物受体蛋白fbkp12的一种抑制剂3-吡啶-3-基丙基-(2s)-1-(3,3-二甲基-2-氧代戊酰)-吡咯烷-2-羧酸盐的分子结构示意图；

图3是本发明的一个较佳实施例采用的药物受体蛋白fbkp12的一种抑制剂(3r)-4-(对甲苯磺酰)-1,4-噻唑-3-羧酸-l-亮氨酸乙基酯的分子结构示意图；

图4是本发明的一个较佳实施例采用的药物受体蛋白fbkp12的一种抑制剂(3r)-4-(对甲苯磺酰基)-1,4-噻唑-3-羧基酸-l-苯基兰宁苄基酯的分子结构示意图。

具体实施方式

以下参考说明书附图介绍本发明的多个优选实施例，使其技术内容更加清楚和便于理解。本发明可以通过许多不同形式的实施例来得以体现，本发明的保护范围并非仅限于文中提到的实施例。

以下实施例中选择雷帕霉素作为药物。

(一)采用药物受体蛋白抑制剂制备药物代谢可控的药物球囊

雷帕霉素通过不同的细胞因子受体阻断信号传导，阻断t淋巴细胞及其他细胞由g1期至s期的进程，雷帕霉素可阻断t淋巴细胞和b淋巴细胞的钙依赖性和非钙依赖性的信号传导通路。雷帕霉素可与免疫亲和蛋白fkbp12结合形成rapa-fkbp12复合物，这种复合物不能与钙调素结合，并且雷帕霉素亦不抑制t细胞的早期激活或直接减少细胞因子的合成。而fkbp12蛋白主要通过ile56和tyr82与抑制剂形成氢键,tyr26,phe46,val55,tyr59,his87和ile90形成疏水作用区(fkbp12蛋白的活性位点如图1所示)。通过抑制剂与fkbp12的结合可以有效减缓雷帕霉素与fkbp12的结合速率达到延长药物球囊的药物代谢的目的。因此本发明可通过加入雷帕霉素的受体蛋白fkbp12蛋白的抑制剂，利用抑制剂先行与fkbp12蛋白结合，从而达到延长药物球囊的药物代谢的目的。

fkbp12蛋白的抑制剂主要有3-吡啶-3-基丙基-(2s)-1-(3,3-二甲基-2-氧代戊酰)-吡咯烷-2-羧酸盐(简称药物a)、(3r)-4-(对甲苯磺酰)-1,4-噻唑-3-羧酸-l-亮氨酸乙基酯(简称药物b)、(3r)-4-(对甲苯磺酰基)-1,4-噻唑-3-羧基酸-l-苯基兰宁苄基酯(简称药物c)(分子结构示意图分别如图2、3、4所示)，与fkbp12蛋白的结合能力由强到弱分别为药物c、药物b、药物a，因此以下实施例中可调节添加的fkbp12蛋白抑制剂的种类及含量来调控雷帕霉素的代谢周期。

实施例1

按照以下配比及方法制备药物球囊：

1.以重量比值计，将fkbp12的抑制剂药物a：3％，雷帕霉素：1％，水：5-10％，乙醇：82-93％，混合得到雷帕霉素浓度为52mg/ml的药液；

2.将所述药液装入专用超声喷涂设备，设定流量为0.01-0.1ml/min；

3.设定球囊转速5.0rev/s，并在喷涂前先使用乙醇润湿所述球囊表面；

4.调整所述超声喷涂设备的超声喷头距离球囊10-30mm，控制环境温度18-28℃；

5.打开超声，沿所述球囊的轴向来回喷涂10次，最终控制所述球囊上的载药含量为4.0ug/mm²；

6.喷涂完的所述球囊放置在18-28℃环境中干燥120min。

实施例2

按照以下配比及方法制备药物球囊：

1.以重量比值计，将fkbp12的抑制剂药物c：4％，雷帕霉素：4％，水：5-10％，乙醇：82-93％，混合得到雷帕霉素浓度为52mg/ml的药液；

2.将所述药液装入专用超声喷涂设备，设定流量为0.01-0.1ml/min；

3.设定球囊转速5.0rev/s，并在喷涂前先使用乙醇润湿所述球囊表面；

4.调整所述超声喷涂设备的超声喷头距离球囊10-30mm，控制环境温度18-28℃；

5.打开超声，沿所述球囊的轴向来回喷涂10次，最终控制所述球囊上的载药含量为4.0ug/mm²；

6.喷涂完的所述球囊放置在18-28℃环境中干燥120min。

实施例3

按照以下配比及方法制备药物球囊：

1.以重量比值计，将fkbp12的抑制剂药物c：5％，雷帕霉素：1.25％，水：5-10％，乙醇：82-93％，混合得到雷帕霉素浓度为52mg/ml的药液；

2.将所述药液装入专用超声喷涂设备，设定流量为0.01-0.1ml/min；

3.设定球囊转速5.0rev/s，并在喷涂前先使用乙醇润湿所述球囊表面；

4.调整所述超声喷涂设备的超声喷头距离球囊10-30mm，控制环境温度18-28℃；

5.打开超声，沿所述球囊的轴向来回喷涂10次，最终控制所述球囊上的载药含量为4.0ug/mm²；

6.喷涂完的所述球囊放置在18-28℃环境中干燥120min。

(二)采用药物代谢同功酶抑制剂或药物代谢同功酶诱导剂制备药物代谢可控的药物球囊

雷帕霉素可以被cyp3a4同功酶广泛代谢，因而雷帕霉素的吸收和全身吸收后的消除，可受到作用于此同功酶的药物的影响。cyp3a4的抑制剂可使雷帕霉素的代谢减慢，雷帕霉素的血液水平上升；而cyp3a4的诱导剂则使雷帕霉素的代谢加快，血液水平下降。

因此本发明通过加入cyp3a4同功酶的抑制剂或诱导剂来控制雷帕霉素的代谢速率，实现控制药物球囊的药物代谢可控的目的。

其中，cyp3a4的抑制剂可选自：泊沙康唑、红霉素、泰利霉素、hiv蛋白酶抑制剂、波普瑞韦、替拉瑞韦、胺碘酮、安普那韦、阿瑞匹坦、阿托那韦、西咪替丁、环丙沙星、克拉霉素、地尔硫、多西环素、依诺沙星、红霉素、氟康唑、氟伏沙明、伊马替尼、茚地那韦、伊曲康唑、酮康唑、咪康唑、奈法唑酮、利托那韦、沙喹那韦、泰利霉素、维拉帕米、伏立康唑中的一种或几种；cyp3a4的诱导剂可选自：阿瑞匹坦、巴比妥类、波生坦、卡马西平、依法韦仑、非尔氨酯、糖皮质激素、莫达非尼、奈韦拉平、奥卡西平、苯妥英钠、苯巴比妥、扑米酮、依曲韦林、利福平、圣-约翰草、吡格列酮、托吡酯中的一种或几种。

实施例4

按照以下配比及方法制备药物球囊：

1.以重量比值计，将cyp3a4的抑制剂：2％，雷帕霉素：2％，水：5-10％，乙醇：80-92％，混合得到雷帕霉素浓度为52mg/ml的药液；

2.将所述药液装入专用超声喷涂设备，设定流量为0.01-0.1ml/min；

3.设定球囊转速5.0rev/s，并在喷涂前先使用乙醇润湿所述球囊表面；

4.调整所述超声喷涂设备的超声喷头距离球囊10-30mm，控制环境温度18-28℃；

5.打开超声，沿所述球囊的轴向来回喷涂10次，最终控制所述球囊上的载药含量为4.0ug/mm²；

6.喷涂完的所述球囊放置在红外干燥机中干燥5min。

实施例5

按照以下配比及方法制备药物球囊：

1.以重量比值计，将cyp3a4的抑制剂：4％，雷帕霉素：1％，水：5-10％，乙醇：80-92％，混合得到雷帕霉素浓度为52mg/ml的药液；

2.将所述药液装入专用超声喷涂设备，设定流量为0.01-0.1ml/min；

3.设定球囊转速5.0rev/s，并在喷涂前先使用乙醇润湿所述球囊表面；

4.调整所述超声喷涂设备的超声喷头距离球囊10-30mm，控制环境温度18-28℃；

5.打开超声，沿所述球囊的轴向来回喷涂10次，最终控制所述球囊上的载药含量为4.0ug/mm²；

6.喷涂完的所述球囊放置在红外干燥机中干燥5min。

实施例6

按照以下配比及方法制备药物球囊：

1.以重量比值计，将cyp3a4的诱导剂：3％，雷帕霉素：3％，水：5-10％，乙醇：80-92％，混合得到雷帕霉素浓度为52mg/ml的药液；

2.将所述药液装入专用超声喷涂设备，设定流量为0.01-0.1ml/min；

3.设定球囊转速5.0rev/s，并在喷涂前先使用乙醇润湿所述球囊表面；

4.调整所述超声喷涂设备的超声喷头距离球囊10-30mm，控制环境温度18-28℃；

5.打开超声，沿所述球囊的轴向来回喷涂10次，最终控制所述球囊上的载药含量为4.0ug/mm²；

6.喷涂完的所述球囊放置在红外干燥机中干燥5min。

实施例7

按照以下配比及方法制备药物球囊：

1.以重量比值计，将cyp3a4的诱导剂：4％，雷帕霉素：1％，水：5-10％，乙醇：80-92％，混合得到雷帕霉素浓度为52mg/ml的药液；

2.将所述药液装入专用超声喷涂设备，设定流量为0.01-0.1ml/min；

3.设定球囊转速5.0rev/s，并在喷涂前先使用乙醇润湿所述球囊表面；

4.调整所述超声喷涂设备的超声喷头距离球囊10-30mm，控制环境温度18-28℃；

5.打开超声，沿所述球囊的轴向来回喷涂10次，最终控制所述球囊上的载药含量为4.0ug/mm²；

6.喷涂完的所述球囊放置在红外干燥机中干燥5min。

(三)采用药物受体蛋白抑制剂和药物代谢同功酶抑制剂制备药物代谢可控的药物球囊

实施例8

按照以下配比及方法制备药物球囊：

1.以重量比值计，将cyp3a4的抑制剂与fkbp12的抑制剂的混合物：2.5％，雷帕霉素：2.5％，水：5-10％，乙醇：80-92％，混合得到雷帕霉素浓度为52mg/ml的药液；

2.将所述药液装入专用超声喷涂设备，设定流量为0.01-0.1ml/min；

3.设定球囊转速5.0rev/s，并在喷涂前先使用乙醇润湿所述球囊表面；

4.调整所述超声喷涂设备的超声喷头距离球囊10-30mm，控制环境温度18-28℃；

5.打开超声，沿所述球囊的轴向来回喷涂10次，最终控制所述球囊上的载药含量为4.0ug/mm²；

6.喷涂完的所述球囊放置在18-28℃环境中干燥120min。

以上实施例中通过调节在雷帕霉素药液中加入试剂的种类和配比制备得到了一系列的药物球囊，通过验证均可实现药物的即时、可控缓慢代谢释放。

其中实施例1、2、3加入fkbp12的抑制剂，由于药物c与fkbp12蛋白的结合能力强于药物a，因此实施例2、3制备的药物球囊的药物代谢周期长于实施例1。且实施例2、3中抑制剂与药物的配比分别为50％：50％和80％：20％，实施例3中抑制剂的含量相对较高，可取得极长的药物代谢周期。

实施例4、5中加入cyp3a4的抑制剂，与药物的配比分别为50％：50％和80％：20％，实施例5中抑制剂的含量相对较高，可取得极长的药物代谢周期；实施例6、7中加入cyp3a4的诱导剂，与药物的配比分别为50％：50％和80％：20％，实施例7中诱导剂的含量相对较高，能够极大程度加速药物的代谢吸收，可获得极快的药物代谢效果。

实施例8中加入cyp3a4的抑制剂与fkbp12的抑制剂，通过fkbp12的抑制剂先行与雷帕霉素的受体蛋白fkbp12结合从而抑制受体，并同时cyp3a4的抑制剂抑制cyp3a4同功酶代谢雷帕霉素。这两方面作用双管齐下达到进一步延长雷帕霉素药物代谢周期的效果。

而且本发明的实施例中制备的药物代谢可控的药物球囊在加入到作用位置后，即可实现立即的药物释放，不存在缓释等待期，并且在作用过程中由于是通过抑制剂或诱导剂与蛋白的相互作用，不会产生球囊膨胀撕裂内膜的副作用，可实现更好的治疗效果，相对于本领域的现有公开技术具有显著的进步。

以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解，本领域的普通技术无需创造性劳动就可以根据本发明的构思作出诸多修改和变化。因此，凡本技术领域中技术人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到的技术方案，皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。