[0001]
本发明涉及生物医药领域，具体地说，是生物制剂的制备及其在改善睡眠质量上的应用。
背景技术：
[0002]
不知不觉中睡眠障碍竟成了影响现代人身体健康的最大问题，全球有近27%的人群有睡眠障碍。良好的睡眠是健康的保障，深睡眠（nrem）的作用是清理除去脑脊液中的垃圾，让人神清气爽；浅睡眠（rem）帮助大脑整理信息，增强记忆力。通常良好质量的睡眠是深睡眠应占睡眠时间的20-60%，浅睡眠时间占睡眠时间的应少于50%。睡眠质量不好容易导致老年痴呆，引发糖尿病和癌症等一系列疾病。
[0003]
如何提高睡眠质量是近代科学家非常感兴趣的研究课题。2018年是睡眠科学研究生机勃发取得显著进步的元年，觉醒/睡眠发生机制、睡眠功能及睡眠医学三大领域的新知、新法竞相问世，成为破解觉醒/睡眠之谜，并转化为新一代睡眠医学临床诊疗手段的关键里程碑。
[0004]
丘脑的旁正中丘脑很早就被推测与觉醒有关，但迄今参与觉醒调控的特定核团及其神经环路尚未阐明。科学研究发现旁正中丘脑的丘脑室旁核（paraventricular thalamus, pvt）在觉醒的维持中起关键作用。antoine r. adamantidis
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课题组发现紧张性激活同属旁正中丘脑的中央内侧丘脑（central medial thalamic nucleus，cmt）可诱发nrem睡眠向觉醒转换。而giulio tononi和chiara cirelli课题组发现激活旁正中丘脑内的丘脑腹内侧核（ventral medial thalamic nucleus，vm）也可诱发快速的觉醒。
[0005]
日本和美国科学家团队于2016年通过小鼠实验发现了两种能够控制睡眠及觉醒的遗传基因sik3基因和nalcn基因。研究发现，sik3基因发生突变的小鼠，其睡眠时间会大幅增加，清醒时间相对减少。而nalcn基因存在突变的小鼠，快速眼动睡眠(rem 浅睡眠)时间会大幅减少。健康人士在入睡后，会先进入深度非快速眼动睡眠(nrem模式)，快速眼动睡眠（rem身体处于休息状态，大脑仍在活动的浅睡眠模式）与非快速眼动睡眠多次交替出现后，人才会醒来。本次实验证实，sik3基因或能够决定非快速眼动睡眠时间的需求量，而nalcn基因则与睡眠结束存在着关联性。本次成果有助于探明睡眠和觉醒之间相互切换的机制，对研发睡眠障碍的新型治疗方法有重要意义。 2019年科学家饶毅带领的课题组发表了肠道上皮细胞的特殊氨基酸参与睡眠调控的文章 d-serine made by serine racemase in drosophila intestine plays a physiological role in sleep（果蝇肠道产生的d型丝氨酸在睡眠中的生理作用）。该研究发现了特别的分子d型氨基酸调节睡眠这一重要的生理学过程。间接说明了传统中医采用枸杞西洋参汤剂调节虚寒脾胃可以改善睡眠的理论基础。
[0006]
但是，这种流传的中医药汤剂却存在不同人群如年龄和身体素质差异带来的功能不稳定，甚至可以因大量饮用带来体虚火旺的不适反应。
技术实现要素：
[0007]
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
[0008]
为了克服现有技术的不足，本发明将由含有氨基的低聚糖与中药材粉剂或中药材提取物颗粒剂按0.1-0.5：1-5重量比以柠檬酸作为介质在ph3.5到ph6.0和30℃～50℃下温育制成的能显著改善提高人和动物的睡眠质量的组合物。
[0009]
选用的含有氨基的低聚糖是由含有氨基的由2-7000个单糖聚合的多糖，构成这些聚糖的基础分子式为6个碳原子的单糖，可以来自植物、动物或微生物，包括但不局限于：氨基多糖，氨基寡糖，糖胺聚糖，壳聚糖，黄芪多糖，人参多糖，三七多糖，竹荪多糖，灵芝多糖和酵母聚糖中的至少一种，更为优选的是氨基寡糖。
[0010]
选用的中药材粉剂包括但不局限于将柴胡、大黄、知母，连翘、葛根、酸枣仁，枸杞，连翘、玄参、人参、西洋参、党参、生地、熟地，桔梗、薄荷、蒲公英，姜黄，石斛和甘草的一种或多种分别粉碎研磨后按比例制成的粉剂，更为优选的是西洋参、酸枣仁、枸杞和熟地分别粉碎研磨后按重量比将西洋参1-2份：酸枣仁1-2份:枸杞2-5份:熟地3-8份混合制成的粉剂。
[0011]
本发明中，所述中药材提取物制成的颗粒剂包括但不局限于将柴胡、大黄、知母，连翘、葛根、酸枣仁，枸杞，连翘、玄参、人参、西洋参、党参、生地、熟地，桔梗、薄荷、蒲公英，姜黄，石斛或甘草以15%乙醇或沸水萃取后造粒获得的中药材提取物颗粒剂，更为优选的是西洋参、酸枣仁、枸杞和熟地萃取的提取物，按重量比将西洋参提取液2-5份：酸枣仁提取液3-5份:枸杞提取液3-5份:熟地提取液2-5份混合后造粒制成的颗粒剂。
[0012]
本发明中，所述改善提高人和动物的睡眠质量的组合物包括但不局限于，组合物是可以通过口服的固体饮料或液体饮料。
[0013]
上述所用的原料成分的材料均可以从市场上购买。
[0014]
本发明提供的改善提高人和动物的睡眠质量的组合物是将含有氨基的低聚糖与中药材粉剂或中药材提取物制成的颗粒剂以柠檬酸作为介质在ph3.5到ph6.0和30℃～50℃下温育制成。
[0015]
本发明还提供了上述组合物改善睡眠的应用。
[0016]
本发明中，述及的人体或动物睡眠的应用是通过提高深睡眠质量获得的。
[0017]
本发明解决的技术问题是将由含有氨基的低聚糖与中药材粉剂或中药材提取物颗粒剂按0.1-0.5：1-5重量比以柠檬酸作为催化介质在ph3.5到ph6.0和30℃～50℃下温育制成的能显著改善提高人和动物的睡眠质量的组合物，这种组合物克服了传统中医药枸杞西洋参汤剂因用量大而带来的不适反应的问题。
[0018]
本发明的创新点是创造性的利用柠檬酸作为介质将氨基寡糖与中药材组合制成了能够显著提高中药材改善睡眠质量的组合物。
具体实施方式
[0019]
本发明根据下述实例做进一步的描述，本领域技术人员知道，下述实施例对本发明仅仅起到说明的作用。在不背离本发明精神的前提下，对本发明所做的任意改进和替代
均在本发明保护的范围内。
[0020]
实施例1称取西洋参3克，酸枣仁5克，枸杞5克，熟地8克，加入到200毫升水中，加热至沸腾，保持沸腾直到水量减少到100ml，冷却至室温，加入柠檬酸调节ph 到5.2，加入氨基寡糖2.5克，充分混合均匀，在50℃下温育2小时后，干燥造粒，制成改善睡眠质量的氨基寡糖中药材组合物，其中西洋参，酸枣仁，枸杞，熟地和氨基寡糖的百分比含量分别为3%，5%，5%，8%和2.5%。
[0021]
实施例2将60人按年龄分为三个年龄组，20-30年龄组，30-40年龄组，50-60年龄组，每个年龄组分为每晚服用组合物10克的一组10人，连续服用跟踪测试7天，另外10人不服用作为对照组。每晚记录睡眠质量，7天的效果如下表。
[0022]
表一 氨基寡糖中药材组合物对深睡时间占睡眠时间比例的影响开始天数123456720-30岁（对照）25.50%18.50%25.50%20.60%19.20%17.60%21.40%20-30岁（组合物）21.30%22.60%32.30%26.20%31.20%36.70%32.10%31-40岁（对照）22.70%21.10%21.10%22.40%20.40%15.70%18.10%31-40岁（组合物）26.10%25.70%32.50%29.10%30.50%42.30%37.30%41-60岁（对照）12.30%13.80%14.20%16.20%19.20%13.50%17.50%41-60岁（组合物）13.90%22.40%36.70%39.60%37.80%35.90%42.60%从表一的结果可以看出，服用改善睡眠质量的氨基寡糖中药材组合物3天后不同年龄群组的睡眠质量都有了显著改善，尤其是41-60岁组改善最为显著。