本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及一种克林霉素磷酸酯的药物组合物及其制备方法。
背景技术：
克林霉素磷酸酯化学名称为6-(1-甲基-反-4-丙基-l-2-吡咯烷甲酰氨基)-1-硫甲基-7(s)-氯-6,7,8-三脱氢-l-苏式-α-d-半乳辛吡喃糖甙-2-二氢磷酸酯。分子式为c18h34cln2o8ps。
克林霉素磷酸酯是第三代林可类抗生素，为林可霉素含氯衍生物，以氯离子取代林可霉素分子中第七位的羟基合成而得。克林霉素磷酸酯对革兰氏阳性菌和广范围的厌氧菌有抑菌作用，主要用于革兰氏阳性菌和厌氧菌引起的各种感染性疾病。
制备注射用克林霉素磷酸酯组合物的过程中，克林霉素磷酸酯制药液脱碳和过滤十分困难，极大的延长了生产周期，不利于产品的质量控制。另外，由于克林霉素磷酸酯配置药液固含量较高，冷冻干燥的周期也较长，并且随着板层温度的升高，必然出现骨架及冻干微结构塌陷，这些都限制了注射用克林霉素磷酸酯组合物的产品质量和生产效率的提高。最为关键的是，由于骨架及冻干微结构塌陷，还直接影响到了注射用克林霉素磷酸酯组合物复溶性能，导致不溶性微粒及澄清度变差，甚至不符合药典规定，造成整批药品的报废。因此，迫切需要一种既可以大幅提升冻干效率，又可有避免注射用克林霉素磷酸酯组合物骨架及冻干微结构塌陷，保障其复溶性能的技术方案。
此外，克林霉素磷酸酯是对热不稳定的药物，经研究表明本品60℃即可产生降解，80℃下30分钟有关物质(杂质)可达5-6％，100℃30分钟可达8-10％。传统克林霉素磷酸酯注射液生产工艺采用115℃，30分钟最终灭菌，有关物质(杂质)可超过10％，大大增加了不良反应的几率。
为了解决这个问题，已经有研究对此作了许多工作。cn200910019999.3公开了一种克林霉素磷酸酯质体冻干制剂及其制备方法，没有解决上述技术缺陷。zl01133218公开了一种克林霉素磷酸酯粉针剂及其制备方法，但是其表面活性剂对人体存在副作用，普遍存在溶血现象，用于静脉给药的毒性更大，如吐温类非离子表面活性剂对心血管系统有明显的影响。zl200410057318公开了一种克林霉素磷酸酯粉针剂的制备方法，但结果相对杂质较多。其他如cn201010133395.x、cn201010165860.2、cn200810162432.7等专利，均没有解决上述问题。
技术实现要素：
本发明的目的是针对上述不足之处，提供一种克林霉素磷酸酯组合物及其制备方法，对克林霉素磷酸酯这种热稳定性差、脱碳困难，需要冻干但又要避免骨架塌陷的药物，本发明得到一种新的药物组合物，该药物组合物含有克林霉素磷酸酯(以克林霉素计)250重量份，海藻酸钠4.5-5.4重量份，甘氨酸钠重量份58-79份。解决了克林霉素磷酸酯制药液脱碳和过滤困难的问题，此外，最大限度维持克林霉素磷酸酯的稳定性，保障临床用药更安全。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的。
一种克林霉素磷酸酯的药物组合物，该药物组合物包括克林霉素磷酸酯(以克林霉素计)250重量份，海藻酸钠4.5-5.4重量份，甘氨酸钠58-79重量份。
该药物组合物包括克林霉素磷酸酯(以克林霉素计)250重量份，海藻酸钠5.1重量份，甘氨酸钠64重量份。
该药物组合物制备成药物制剂。
其中所述的药物制剂包括冻干粉针剂。
其中所述的冻干粉针剂的制备方法为：
取注射用水，加入海藻酸钠溶解完全，加入4/5重量的甘氨酸酸钠，溶解完全，用0.22μm滤芯过滤，滤液加入克林霉素磷酸酯，溶解完全，加入注射用水，以及剩余的甘氨酸钠，用0.22μm滤芯过滤，滤液冻干，灌装，得到冻干粉针剂。
一种克林霉素磷酸酯的冻干粉针剂，该冻干粉针剂的原辅料为：
克林霉素磷酸酯(以克林霉素计)250重量份，海藻酸钠4.5-5.4重量份，甘氨酸钠58-79重量份；
优选的冻干粉针剂的原辅料为：克林霉素磷酸酯(以克林霉素计)250重量份，海藻酸钠5.1重量份，甘氨酸钠64重量份。
一种克林霉素磷酸酯的冻干粉针剂，制备方法为：
取注射用水，加入海藻酸钠溶解完全，加入4/5重量的甘氨酸酸钠，溶解完全，用0.22μm滤芯过滤，滤液加入克林霉素磷酸酯，溶解完全，加入注射用水，以及剩余的甘氨酸钠，用0.22μm滤芯过滤，滤液冻干，灌装，得到冻干粉针剂。
所述药物组合物的应用，其用于革兰氏阳性菌及厌氧菌引起的各种感染性疾病的治疗。
本发明的克林霉素磷酸酯药物组合物及其制备方法，解决了该类药物热稳定性差、脱碳过滤困难、冻干周期长、骨架及冻干微结构坍塌等问题，采用合理的成分及配比以及独特的制备工艺，大幅度提高了冻干效率，并有效避免骨架及冻干微结构坍塌，制备出与现有技术制备的产品显著不同的药物组合物。本发明的一种克林霉素磷酸酯药物组合物在运输和贮存过程中的稳定性更好，临床使用更具安全性。此外，本发明的药物组合物的复溶性也好于现有技术公开的药物组合物。
本发明所述的制剂是在一致性评价研究中获得的；
本发明所述的原辅料由隆誉翼尧(北京)科技有限公司提供。
本发明所述的克林霉素磷酸酯原料，按无水物计算，含克林霉素80.2％，杂质克林霉素b磷酸酯含量0.42％，杂质a含量0.34％，其他杂质总量含量0.47％。
具体实施方式
本发明的具体实施方式仅限于对本发明内容做进一步的解释和说明，并不对本发明构成限制。
本发明所述的原辅料由隆誉翼尧(北京)科技有限公司提供。
本发明所述的克林霉素磷酸酯原料，按无水物计算，含克林霉素80.2％，杂质克林霉素b磷酸酯含量0.42％，杂质a含量0.34％，其他杂质总量含量0.47％。
实施例1
药物组合物为：克林霉素磷酸酯(以克林霉素计)250g，海藻酸钠4.5g，甘氨酸钠58g。
取注射用水3000ml，加入海藻酸钠溶解完全，加入甘氨酸酸钠46.4g，溶解完全，用0.22μm滤芯过滤，滤液加入克林霉素磷酸酯，溶解完全，加入注射用水至3500ml，以及剩余的甘氨酸钠，用0.22μm滤芯过滤，滤液冻干，灌装，得到冻干粉针剂1000支。
实施例2
药物组合物为：克林霉素磷酸酯(以克林霉素计)250g，海藻酸钠5.4g，甘氨酸钠79g。
取注射用水3000ml，加入海藻酸钠溶解完全，加入甘氨酸酸钠63.2g，溶解完全，用0.22μm滤芯过滤，滤液加入克林霉素磷酸酯，溶解完全，加入注射用水至3500ml，以及剩余的甘氨酸钠，用0.22μm滤芯过滤，滤液冻干，灌装，得到冻干粉针剂1000支。
施例3
药物组合物为：克林霉素磷酸酯(以克林霉素计)250g，海藻酸钠5.1g，甘氨酸钠64g。
取注射用水3000ml，加入海藻酸钠溶解完全，加入甘氨酸酸钠51.2g，溶解完全，用0.22μm滤芯过滤，滤液加入克林霉素磷酸酯，溶解完全，加入注射用水至3500ml，以及剩余的甘氨酸钠，用0.22μm滤芯过滤，滤液冻干，灌装，得到冻干粉针剂1000支。
实施例4
药物组合物为：克林霉素磷酸酯(以克林霉素计)250g，海藻酸钠4.8g，甘氨酸钠62g。
取注射用水3000ml，加入海藻酸钠溶解完全，加入甘氨酸酸钠49.6g，溶解完全，用0.22μm滤芯过滤，滤液加入克林霉素磷酸酯，溶解完全，加入注射用水至3500ml，以及剩余的甘氨酸钠，用0.22μm滤芯过滤，滤液冻干，灌装，得到冻干粉针剂1000支。
实施例5
药物组合物为：克林霉素磷酸酯(以克林霉素计)250g，海藻酸钠5.2g，甘氨酸钠77g。
取注射用水3000ml，加入海藻酸钠溶解完全，加入甘氨酸酸钠61.6g，溶解完全，用0.22μm滤芯过滤，滤液加入克林霉素磷酸酯，溶解完全，加入注射用水至3500ml，以及剩余的甘氨酸钠，用0.22μm滤芯过滤，滤液冻干，灌装，得到冻干粉针剂1000支。
本发明所述的克林霉素磷酸酯原料，按无水物计算，含克林霉素80.2％，杂质克林霉素b磷酸酯含量0.42％，杂质a含量0.34％，其他杂质总量含量0.47％。含量测定：
照髙效液相色谱法(通则0512)测定。
色谱条件与系统适用性试验用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂(4.6mm×250mm，5μm或效能相当的色谱柱)；以磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾13.61g，加水1000ml使溶解，用85％磷酸溶液调节ph值至2.5)-乙腈(80：20)为流动相；检测波长为210mn。取有关物质检査项下的对照溶液(1)20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，杂质a峰(相对保留时间约为0.97)与克林霉素磷酸酯峰之间的分离度应不小于1.0。另分别称取克林霉素磷酸酯对照品和克林霉素对照品各适量，加流动相溶解并稀释制成每lml中各约含0.3mg的混合溶液，取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。克林霉素磷酸酯峰的保留时间约为16分钟，克林霉素磷酸酯峰与克林霉素峰间的分离度应大于6.0。
供试品溶液制备：精密量取本品适量，用流动相定量稀释制成每lml中约含克林霉素0.3mg的溶液，作为供试品溶液。另取克林霉素磷酸酯对照品适量，同法测定，按外标法以峰面积计算供试品中c18h33cln2o5s的含量。
有关物质：
取本品适量，精密称定，加稀释剂[磷酸缓冲液(ph3.9)(取磷酸3.5ml，加水1000ml和浓氨溶液2.5ml，必要时用浓氨溶液调节ph值至3.9±0.05)-90％乙腈甲醇溶液(80：20)]溶解并定量稀释制成每lml中约含3.57mg的溶液，作为供试品溶液；另取克林霉素磷酸酯对照品适量，加稀释剂溶解并定量稀释制成每lml中约含3.57mg的溶液，作为对照溶液(1)；精密量取对照溶液(1)适量，用稀释剂定量稀释制成每ll中约含107μg的溶液，作为对照溶液(2)；另分别精密称取克林霉素对照品和林可霉素对照品各适量，加对照溶液(2)溶解并定量稀释制成每lml中各约含克林霉素磷酸酯107μg、克林霉素30μg与林可霉素6μg混合溶液.作为对照品溶液。照高效液相色谱法(通则0512)测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(4.6mm×250mtn，5μm或效能相当的色谱柱流动相a为磷酸缓冲液(ph3.9)-90％乙腈甲醇溶液(92:8)，流动相b为磷酸缓冲液(ph3.9)-90％乙腈甲醉溶液(52:48)；检测波长为210mn；柱温为40℃；流速为每分钟1.2ml；按表1进行线性梯度洗脱。取对照品溶液5μl注人液相色谱仪，记录色谱图，克林霉素磷酸酯峰的保留时间约为20分钟，洗脱顺序为林可霉素、克林霉素磷酸酯及克林霉素，林可霉素峰与克林霉素磷酸酿峰间、克林霉素磷酸酯峰与克林霉素峰间的分离度应分别大于30和6；取对照溶液(1)50μl注入液相色谱仪，记录色谱图，杂质a峰(相对保留时间约为0.97)与克林霉素磷酸酯峰间的分离度应不小于1.0。再精密量取供试品溶液与对照品溶液各50μl分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有与林可霉素和克林霉素保留时间一致的色谱峰，其含量按外标法以峰面积计算。杂质克林霉素b磷酸酯含量小于等于1.0％，杂质a含量小于等于1.0％，其他杂质总量含量1.0％。
其中克林霉素b磷酸酯为：甲基(5r)-5-[(ls，2s)-2-氯代-l-[[(4r)-4-乙基-1-甲基-l-脯氨酰基]氨基]丙烷基]-2-o-磷酰基-1-硫代-β-l-阿拉伯糖吡喃糖苷；
其中杂质a为：7-表克林霉素磷酸酯。
表1流动相与洗脱时间
对比例1中国专利cn104666253a实施例1冻干粉针制剂。
试验方法：将实施例1-5和对比例1分别置于高温70℃，相对湿度95％和光照照6000lx条件下，分别于第10天、30天取样考察各项指标，结果见下表2、表3：
克林霉素磷酸酯原料，按无水物计算，含克林霉素80.2％，杂质克林霉素b磷酸酯含量0.42％，杂质a含量0.34％，其他杂质总量含量0.47％。
表210天各组别含量和有关物质比较
表330天各组别含量和有关物质比较
试验结论：上述试验表明，对比例的的制剂经过高温70℃，相对湿度95％和光照照6000lx条件下，10天和30天后，制剂已经不符合质量标准的要求，充分说明本发明制剂具有更好的稳定性。