通过吸入罗氟司特N-氧化物治疗自身免疫、呼吸和/或炎性病症的方法与流程

本申请是申请日为2014年1月28日、申请号为201480006017.6、发明名称为“通过吸入罗氟司特n-氧化物治疗自身免疫、呼吸和/或炎性病症的方法”的中国专利申请的分案申请。本申请要求2013年1月28日提交的印度专利申请no.354/che/2013和no.355/che/2013的权益，所述文献各自据此通过引用整体并入。本发明涉及一种通过肺部施用(例如，通过吸入)罗氟司特n-氧化物及其药学上可接受的盐以治疗自身免疫、呼吸和/或炎性疾病或疾患，如哮喘、copd和其它肺部过敏性和/或炎性病症的方法。本发明还涉及所述方法使用的药物组合物。
背景技术：
：自身免疫、呼吸和炎性疾病如慢性阻塞性肺病(copd)和哮喘是与失调或活动过度的免疫系统相关的慢性和常见进行性疾病。哮喘是儿童中最常见的慢性病，并且影响数百万成年人，全世界约有2.35亿人患有这种疾病。copd是非常普遍的疾患并且是全世界发病率和死亡率的主要原因。随着病情的发展，copd患者可能会变得易于频繁发作，导致患者焦虑、健康状况恶化、肺功能下降以及死亡率增加。这些呼吸功能恶化的发作导致卫生服务利用、住院和费用的增加。更糟的是，频繁的发作与更快的肺功能下降关联在一起，从而缩短寿命。除了copd和哮喘，其它肺部过敏性和/或炎性病症包括如囊性纤维化和特发性肺纤维化(ipf)等疾病。根据慢性阻塞性肺疾病全球倡议(gold)的建议，对copd的第一线治疗为长效β-激动剂、长效毒蕈碱拮抗剂和吸入皮质类固醇。然而，这些药物只减少与所述疾病相关的症状和发作，而不是靶向其分子和细胞基础。因此，有必要进一步改进copd的治疗。罗氟司特一种pde4抑制剂，在美国被批准作为经口疗法用于患有与慢性支气管炎和病情加重史相关的重度copd的患者以减少copd加重的风险。由于不明显的益处和潜在的不良事件，2010年4月，fda下属的肺部过敏药物咨询委员会(padac)以10比5的票数反对批准罗氟司特。2011年3月，fda批准了罗氟司特，与最初被应用的情况(即，所述用于患有与慢性支气管炎和病情加重史相关的重度copd的患者以减少copd加重的风险的治疗)相比，罗氟司特被用于更狭窄的适应症。已报道罗氟司特具有剂量依赖性毒性，限制了罗氟司特在更高剂量下的使用。下表显示了在至少2％的接受了罗氟司特的人中出现的且大于安慰剂的不良事件(ae)。ae罗氟司特(n＝4438)安慰剂(n＝4192)腹泻420(9.5)113(2.7)体重减轻331(7.5)89(2.1)恶心209(4.7)60(1.4)头痛195(4.4)87(2.1)背痛142(3.2)92(2.2)流感124(2.8)112(2.7)失眠105(2.4)41(1.0)眩晕92(2.1)45(1.1)食欲下降91(2.1)15(0.4)数据来源于(罗氟司特)的fda标签08/13/13r.w.chapman等人，europeanjournalofpharmacology，571，215-221(2007)，报道了关于将罗氟司特通过吸入施用于棕色挪威大鼠以试图提高其治疗指数的实验。根据daliresp的标签，罗氟司特n-氧化物是罗氟司特的活性代谢物。国际申请no.wo2001/90076和wo2011/163469(其二者内容据此通过引用并入)公开了罗氟司特n-氧化物的制备和某些用途。罗氟司特和罗氟司特n-氧化物的附加功效、临床前和临床信息在以下文献中提供：a.hatzelmann等人，journalofpharmacologyandexperimentaltherapeutics，297，267-279，2001；在美国fda网站上可以查到的药物评价与研究中心关于罗氟司特的药理学评论(申请号：022522orig1s000)；d.s.bundschuh等人，journalofpharmacologyandexperimentaltherapeutics，297，280-290，2001；rabe等人，br.j.pharmacol.，16353-67，2011；zuzanadiamant等人，pulmonarypharmacology&therapeutics24，4(2011)353；以及s.vollert等人，diabetologia，55，2779-2788，2012，所述文献各自据此通过引用并入。尽管目前有可用的介入疗法，但是呼吸病症如哮喘和copd仍是一类大量医疗需求未被满足的疾病。需要更有效且不良事件更少的疗法。技术实现要素：本发明提供一种通过肺部施用(例如，通过吸入)有效量的罗氟司特n-氧化物及其药学上可接受的盐来治疗自身免疫、呼吸和/或炎性疾病和/或疾患的方法。不受任何特定理论束缚，发明人推理，与经口递送罗氟司特相比，肺部施用罗氟司特n-氧化物将导致较低的罗氟司特n-氧化物和罗氟司特的血浆水平，从而引起较少的副作用。此外，与经口递送罗氟司特相比，肺部递送罗氟司特n-氧化物具有较广的治疗窗。这允许施用较低剂量的药物和/或具有较少不良事件的较长的给药方案。所述疾病或疾患可以是哮喘、copd、慢性阻塞性毛细支气管炎、慢性支气管炎、或过敏性或非过敏性鼻炎。在一个优选实施方案中，所述疾病或疾患为哮喘或copd。罗氟司特n-氧化物(或其药学上可接受的盐)可以干粉、溶液或混悬液的形式通过吸入施用。在一个实施方案中，罗氟司特n-氧化物作为干粉施用。在另一实施方案中，罗氟司特n-氧化物作为溶液或混悬液施用。可通过，例如，使用计量剂量吸入器(mdi)或干粉吸入器(dpi)施用罗氟司特n-氧化物。或者，可通过雾化器(例如，超声雾化器)施用罗氟司特n-氧化物。在一个实施方案中，以约5μg至约2000μg的单一剂量施用罗氟司特n-氧化物。在另一实施方案中，以约20μg至约1,200μg的单一剂量施用罗氟司特n-氧化物。一天中可施用一种或多种剂量的罗氟司特n-氧化物。在另一个实施方案中，以约50μg至约1000μg的单一剂量施用罗氟司特n-氧化物，如约100μg至约800μg的单一剂量，例如，以约100μg、约200μg、约400μg或约600μg的单一剂量。本发明还涉及适于肺部施用(例如，通过吸入)的药物组合物，该药物组合物包含罗氟司特n-氧化物和任选地一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。所述药物组合物可用于本文所述的治疗方法，如用于治疗哮喘和copd。所述药物组合物可以是可吸入干粉的形式，该可吸入干粉包含作为活性成分的罗氟司特n-氧化物和任选的生理学上可接受的、药理学惰性固体载体的颗粒。在一个实施方案中，罗氟司特n-氧化物颗粒为微粉化形式。另一个实施方案是适于肺部施用的气溶胶形式的药物组合物，该药物组合物包含作为活性成分的罗氟司特n-氧化物或其药学上可接受的盐、推进剂、和任选地一种或多种共溶剂、药学上可接受的载体和/或赋形剂。另一个实施方案是适于肺部施用的药物组合物，该药物组合物包含罗氟司特n-氧化物或其药学上可接受的盐(例如，罗氟司特n-氧化物微粉化颗粒)的颗粒在推进剂中的混悬液。另一个实施方案是包含包含罗氟司特n-氧化物的药物组合物的计量剂量吸入器(mdi)或干粉吸入器(dpi)。在本文所述的任何方法或组合物中，罗氟司特n-氧化物的粒径(例如，d50或d90)可小于约10微米。在一个优选实施方案中，罗氟司特n-氧化物的质量中值直径，d50，或d90等于或小于约10微米，优选小于约6微米，更优选从约1微米至约6微米。在另一个实施方案中，罗氟司特n-氧化物的质量中值直径，d50，或d90小于约10微米(例如，从约0.1微米至约10微米，如约0.5微米至约5微米)。罗氟司特n-氧化物可以是脱水物、溶剂化物、水合物或与药理学上可接受的酸或碱形成的盐。在本文所述的任何方法或组合物的其它实施方案中，罗氟司特n-氧化物可与第二活性剂组合，如一种或多种白细胞三烯受体拮抗剂，包括ltd4-拮抗剂、皮质类固醇、h1受体拮抗剂、β2肾上腺素受体激动剂、cox-2选择性抑制剂、他汀类、非甾体抗炎药(nsaid)、m2和/或m3拮抗剂、β模拟剂(betamimetics)、另外的pde4-抑制剂、egfr-抑制剂、ccr3-抑制剂、inos-抑制剂、syk-抑制剂、糖皮质激素、δ2激动剂、p38激酶抑制剂、nk1受体拮抗剂或任何上述物质的任何组合。在本文所述的任何方法或组合物的一个优选实施方案中，罗氟司特n-氧化物与选自长效β2激动剂(laba)、m3拮抗剂、皮质类固醇，及其任何组合的第二活性剂组合。附图说明图1是展示经口施用的媒介物和罗氟司特(rfl)(0.3、1、3、和10mg/kg)对抑制雌性wistar大鼠的支气管肺泡灌洗液(balf)中lps-诱导的中性白细胞增多的作用的散点图(实施例3b.a)。图2是展示气管内(it)施用的罗氟司特(rfl)(10、30、和100μg/kg)对抑制雌性wistar大鼠的balf中lps-诱导的中性白细胞增多的作用的散点图(实施例3b.a)。图3是展示气管内(it)施用的罗氟司特n-氧化物(n-氧化物)(10、30、和100μg/kg)对抑制雌性wistar大鼠的balf中lps-诱导的中性白细胞增多的作用的散点图(实施例3b.a)。图4a和4b是展示在balb/c小鼠中香烟烟气诱导的细胞浸润中观察到的经口施用的罗氟司特(rfl)(1、3、和10mg/kgb.i.d.)的作用的散点图(实施例3b.b)。图5a和5b是分别展示balb/c小鼠中鼻内施用罗氟司特n-氧化物(n-氧化物)(0.003、0.03、0.3、和3mg/kg鼻内)后的4天香烟烟气诱导的细胞浸润copd模型中的巨噬细胞和嗜中性粒细胞的数量的散点图(实施例3b.b)。具体实施方式本发明的方法可以使用较少量的活性化合物治疗呼吸和炎性疾病和疾患和/或以更有效的方式在较长的时间段内治疗呼吸和炎性疾病和疾患。与预期的经口施用罗氟司特n-氧化物相比，本发明的方法还可以产生较低的罗氟司特或罗氟司特n-氧化物的全身副作用。罗氟司特n-氧化物具有下式：罗氟司特n-氧化物可以是药学上可接受的盐的形式。适合的药学上可接受的盐包括，但不限于，衍生自无机碱如li、na、k、ca、mg、fe、cu、zn和mn的盐；有机碱如n，n’-二乙酰乙二胺、葡糖胺、三乙胺、胆碱、氢氧化物、二环己胺、二甲双胍、苄胺、三烷基胺和硫胺素的盐；手性碱如烷基苯胺、甘氨醇(glycinol)和苯基甘氨醇(phenylglycinol)的盐；天然氨基酸如甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、脯氨酸、羟基脯氨酸、组氨酸、鸟氨酸、赖氨酸、精氨酸和丝氨酸的盐；带有烷基卤化物、烷基硫酸盐如mei和(me)2so4的本发明化合物的季铵盐；非天然氨基酸如d-异构体或取代的氨基酸的盐；胍盐；和取代的胍的盐，其中所述取代基选自硝基、氨基、烷基、烯基、炔基、铵或取代的铵盐和铝盐。适合的盐也可能包括酸加成盐，在适当时，如硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐、硼酸盐、氢卤化物、乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、双羟萘酸盐(palmoate)、甲烷硫酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、苯磺酸盐、抗坏血酸盐、甘油磷酸盐和酮戊二酸盐。当在此针对物理性质如分子量，或化学性质如化学式使用范围时，还预期包括所有的范围的组合及子组合和其中的具体实施方案。当指的是数或数值范围时，术语“约”意味着所指的数或数值范围是在实验可变性之内(或在统计实验误差内)的近似值，因此该数或数值范围可以从所述的数或数值范围的，例如，1％到15％之间变化。术语“包含(comprising)”(以及相关术语如“包含(comprise)”或“包含(comprises)”或“具有”或“包括”)包括“由所述特征组成”或“基本由所述特征组成”的那些实施方案，例如，物质的任何组成、组合物、方法、或工艺，等等的实施方案。术语“有效量”或术语“治疗有效量”指的是本文所述的罗氟司特n-氧化物的量足以达到预期的应用，包括，但不限于，如下文所定义的疾病治疗。所述治疗有效量可根据所述预期应用(体外或体内)或受试者和被治疗的疾病状态而改变，例如，所述受试者的体重和年龄、所述疾病状态的严重性、施用方式等，这些可以由本领域的普通技术人员很容易地确定。该术语也适用于会在靶细胞引起特定响应例如减少血小板粘附和/或细胞迁移的剂量。所述特定剂量将根据通过选定的吸入(例如，通过雾化、用于吸入的气溶胶或用于吸入的干粉)施用罗氟司特n-氧化物的特定方法、应遵循的给药方案、是否与其它化合物联合施用、施用时间、施用到的组织、以及携带其的物理递送系统而改变。如本文所使用，术语“治疗(treatment)”和“治疗(treating)”指的是取得有益的或期望的结果的方法，包括，但不限于，治疗益处和/或预防益处。所谓的治疗益处意指根除或改善被治疗的潜在病症。并且，随着根除或改善一个或多个与所述潜在病症相关的生理症状以便在患者身上观察到改善来获得治疗益处，尽管该患者可能仍在受所述潜在病症的折磨。对于预防益处，所述组合物可以施用至处于发展成特定疾病的危险之中的患者，或报告了疾病的一种或多种生理症状的患者，即使可能还未做这种疾病的诊断。本文所用的“治疗作用”涵盖如上所述的治疗益处和/或预防益处。预防作用包括延迟或消除疾病或疾患的出现，延迟或消除疾病或疾患的症状的发作，减缓、停止或逆转疾病或疾患的进展，或其任何组合。本文所使用的术语“受试者”或“患者”指的是任何动物，如哺乳动物，例如人。本文所述的方法和组合物可用于人用治疗剂或兽医应用。在一些实施方案中，所述患者为哺乳动物，且在一些实施方案中，所述患者为人。对于兽医用途，术语“受试者”和“患者”包括，但不限于，农场动物，包括牛、绵羊、猪、马和山羊；伴侣动物如狗和猫；珍奇动物(exoticanimals)和/或动物园动物；实验室动物，包括小鼠、大鼠、兔、豚鼠和仓鼠；以及家禽如鸡、火鸡、鸭和鹅。本文所用的“炎性反应”特征在于发红、热、肿胀和疼痛(即，炎症)且通常涉及组织损伤或破坏。炎性反应通常是由组织损伤或破坏引起的局部保护反应，用来破坏、稀释或隔离(walloff)(隔绝(sequester))有害的剂和受伤的组织。炎性反应尤其与白细胞的流入和/或白细胞(例如，嗜中性粒细胞)趋药性有关。炎性反应可以起因于病原生物体和病毒的感染、非传染性手段如紧随心肌梗塞或中风的创伤或再灌注、对外来抗原的免疫反应、以及自身免疫疾病。适于利用本发明的方法和罗氟司特n-氧化物进行治疗的炎性反应涵盖与特异性防御系统的反应相关的疾患以及与非特异性防御系统的反应相关的疾患。本发明的方法包括用于治疗与炎性细胞活化相关的疾患的方法。“炎性细胞活化”指的是通过增殖细胞反应的刺激(包括，但不限于，细胞因子、抗原或自体抗体)的诱导，可溶性介质(包括但不限于细胞因子、氧自由基、酶、前列腺素类或血管活性胺)的生成、或新的或增加的若干介质(包括，但不限于，主要组织相容性抗原或细胞粘附分子)在炎性细胞(包括，但不限于，单核细胞、巨噬细胞、t淋巴细胞、b淋巴细胞、粒细胞(多形核白细胞，包括嗜中性粒细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞)肥大细胞、树突状细胞、朗格汉斯细胞和内皮细胞)内的细胞表面表达。本领域技术人员应理解，在这些细胞中的这些表型的一个或其组合的活化可以促成炎症疾患的开始、保持或加重。本文所使用的“过敏性疾病”指的是由过敏症引起的任何症状、组织损伤、或组织功能丧失。本文所使用的“关节炎疾病”指的是以各种病因学引起的关节炎性病变为特征的任何疾病。本发明的药物组合物可能包含皮质类固醇。同理，本文所述的方法可能包括用皮质类固醇进行联合治疗和/或联合施用。罗氟司特n-氧化物和皮质类固醇可在同一组合物中或在联合施用的不同的组合物中。适合的皮质类固醇包括，但不限于，地塞米松、氟替卡松、糠酸氟替卡松、泼尼松龙、倍他米松、布地奈德、莫米松、糠酸莫米松、曲安奈德、环索奈德、tpi-1020、倍氯米松、二丙酸倍氯米松、泼尼松、地夫可特、氢化可的松、qae-397、氟尼缩松及其任何组合。本发明的药物组合物可能包含第二组分，如一种或多种laba(长效β2激动剂)、m3拮抗剂、皮质类固醇和任何前述物质的任何组合。同理，本文所述的方法可能包括用此类第二组分进行联合治疗和/或联合施用。罗氟司特n-氧化物和第二组分可在同一组合物中或在联合施用的不同的组合物中。本发明还提供了一种用于预防或治疗任何涉及pde4受体的活性以及需要抑制pde4受体的活性的疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者单独地施用治疗有效量的罗氟司特n-氧化物，或联合选自laba(长效β2激动剂)、m3拮抗剂和/或皮质类固醇的第二比较剂(compactiveforce)。所述涉及pde4受体的活性以及pde4受体的抑制的疾病包括，例如，以气道阻塞为特征的呼吸道疾病，如哮喘和copd。本发明还涉及一种包含罗氟司特n-氧化物的装置，该装置可以是单一剂量或多剂量干粉吸入器、计量剂量吸入器或软雾雾化器。本发明还涉及一种试剂盒，其包括罗氟司特n-氧化物的药物组合物，单独或与另外的活性成分组合，或与一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂混合；以及一种装置，该装置可以是单一剂量或多剂量干粉吸入器、计量剂量吸入器或软雾雾化器。在气道中，对环核苷酸，尤其是camp，的升高的细胞内水平的生理反应会引起对免疫细胞和促炎性细胞如肥大细胞、巨噬细胞、t淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞的活性的抑制，导致炎性介质释放的减少，该炎性介质包括细胞因子如il-i、il-3和肿瘤坏死因子-α(thf-α)。这还会引起气道平滑肌松弛和水肿减少。pde-4抑制剂，如罗氟司特n-氧化物，在nm范围内表现出对pde4酶的体外抑制活性，而且对copd动物模型进行气管内施用时在肺中表现出显著的活性。它们也可能在肺中表现出血浆中探测不到的持久的肺部水平，是短的全身作用的指数。对于本文所提供的呼吸道疾病的治疗，通过吸入施用罗氟司特n-氧化物。可吸入制剂包括，例如，可吸入粉剂、包含推进剂的计量气溶胶和不含推进剂的可吸入制剂。对于作为干粉施用，可使用已知的单一剂量或多剂量吸入器。所述干粉可装填于明胶、塑性或其它胶囊、药筒或泡罩包装中、或于贮器中。可向本发明的粉状化合物添加通常对罗氟司特n-氧化物化学惰性的稀释剂或载体，例如，乳糖或其它适于提高可吸入分数的添加剂。包含推进剂气体如氢氟烷烃的吸入气溶胶可能以溶液或分散形式包含罗氟司特n-氧化物。所述推进剂驱动的制剂也可能包含其它成分如共溶剂、稳定剂和任选地其它赋形剂。所述包含罗氟司特n-氧化物的不含推进剂的可吸入制剂可以呈在水性、醇或水醇介质中的溶液或混悬液的形式，并且可通过已知的喷射或超声雾化器或通过软雾雾化器如进行递送。罗氟司特n-氧化物可作为唯一活性剂施用或与一种或多种其它药用活性成分联合施用，该药用活性成分包括目前在治疗呼吸病症时使用的成分，如，但不限于，β2-激动剂、皮质类固醇和m3拮抗剂。罗氟司特n-氧化物的剂量可取决于多种因素如被治疗的特定疾病、所述症状的严重度、给药间隔的频率、所用的罗氟司特n-氧化物、罗氟司特n-氧化物的功效、毒理学特性和药代动力学特性。有利的是，可通过吸入途径施用罗氟司特n-氧化物。罗氟司特n-氧化物的剂量优选介于约0.01与约20毫克/天之间，如介于约0.1与约10毫克/天之间。更优选地，所述剂量介于约0.1与约5毫克/天之间。优选地，罗氟司特n-氧化物可单独施用或与其它活性成分联合施用，以预防、治疗、抑制(inhibition)或遏抑(suppression)任何阻塞性呼吸疾病如哮喘、慢性支气管炎和慢性阻塞性肺病(copd)。可施用罗氟司特n-氧化物以预防和/或治疗任何涉及pde4酶的活性以及需要抑制pde4酶的活性的疾病，或由pde4活性介导的疾病状态(例如pde4过度表达或活动过度的疾病状态)。此类疾病的实例包括，但不限于，过敏性疾病状态如过敏性皮炎、荨麻疹、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、春季结膜炎、嗜酸性肉芽肿、牛皮癣、炎性关节炎、风湿性关节炎、败血性休克、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、心肌和脑的再灌注损伤、慢性肾小球肾炎、内毒素休克、囊性纤维化、特发性肺纤维化(ipf)、动脉再狭窄、动脉粥样硬化、角化病、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、轻度瘫痪(pyresis)、糖尿病、肺尘病、有毒和过敏性接触性湿疹、异位性湿疹、皮脂溢性湿疹、单纯苔癣、晒伤、肛门与生殖器区域的瘙瘁、斑秃、增生性瘢痕、盘状红斑狼疮、系统性红斑狼疮、滤泡和大面积脓皮病(pyodermias)、内源性和外源性痤疮、红斑痤疮、白塞病(beghet′sdisease)、过敏性紫癜肾炎、炎性肠病、白血病、多发性硬化、胃肠病和自身免疫疾病。此类疾病的实例还包括神经和精神障碍如阿尔茨海默病、多发性硬化、肌萎缩侧索硬化(als)、多系统萎缩(msa)、精神分裂症、帕金森病、亨廷顿病、皮克病、抑郁症、中风和脊髓损伤。药物组合物本发明的一个方面提供包含呈可吸入干粉形式的罗氟司特n-氧化物的药物制剂，其中该制剂包含作为活性成分的罗氟司特n-氧化物的微粉化颗粒和生理学上可接受的药理学惰性固体载体颗粒。在本发明之前，人们并不知道罗氟司特n-氧化物可被制成适于吸入的微粉化颗粒。根据另一方面，本发明提供了包含本文所述的任何实施方案的可吸入干粉的干粉吸入器。本发明的其它方面涉及本发明的可吸入干粉，其用于预防和/或治疗涉及pde4酶以及需要抑制pde4酶活性的疾病，或由pde4活性介导的疾病状态，特别地用于预防和/或治疗炎性或阻塞性气道疾病如哮喘或慢性阻塞性肺病(copd)。本发明的另一方面涉及一种用于预防、治疗、抑制(inhibiting)或遏抑(suppressing)炎性或阻塞性气道疾病如哮喘或慢性阻塞性肺病(copd)的方法，该方法包括根据本文所述的任何实施方案通过吸入施用治疗有效量的可吸入干粉。本发明的另一方面涉及包括根据本文所述的任何实施方案的可吸入干粉制剂和干粉吸入器的包装。“单个治疗有效剂量”是指通过所述吸入器的驱动(actuation)吸入一次施用的活性成分的量。“单个治疗有效剂量”可在一次或多次驱动中递送，优选所述吸入器的一次驱动(射出)。“驱动”是指通过单次激活(例如，机械激活或通过呼吸)从所述装置中释放活性成分。一般而言，颗粒的粒径可通过激光衍射测量典型的等价球径(也称为体积直径)来量化。所述粒径也可利用适合的已知的仪器例如，筛分析仪，测定质量直径来量化。所述体积直径(vd)通过所述颗粒的密度与所述质量直径(md)相关联(假设所述颗粒的密度与大小无关)。所述粒径可用质量直径(md)表示，且所述粒径分布表示为：i)质量中值直径(mmd)，其对应于分别按重量或体积计的50％的颗粒的直径，和ii)所述颗粒的分别10％和90％的用微米表示的md。术语mmd和平均粒径可互换使用。在粒径测量中，d90、d50和d10分别是指90％、50％和10％的材料小于指定的微米级。粒径的激光衍射测量可用干法(其中所述化合物/盐的混悬液在气流中穿过所述激光束)或湿法(其中所述化合物/盐的混悬液在液体分散介质，如异辛烷(例如，如果化合物溶于异辛烷中)或0.1％于水中的吐温80，穿过所述激光束)。通过激光衍射，例如，用马尔文粒度分析仪(malvernmastersizer)和sympatec仪器可测定粒径。例如，通过激光衍射进行的粒径测量和/或分析可使用任何或全部(优选全部)下列所述：马尔文粒度分析仪(malvernmastersizer)长机身版本、0.1％于水中的吐温80的分散介质、约1500rpm的搅拌速率、最终分散和分析前的约3分钟的超声处理，300rf(reversefourier)透镜、和/或用马尔文软件进行的fraunhofer计算。除非另有说明，否则所有的d50和d90测量结果都使用湿法通过激光衍射测量。“可吸入分数”指的是可达到患者肺部深处的活性颗粒的百分比的指数。所述可吸入分数也称为细颗粒部分，利用适合的体外仪器如多级撞击分级取样器或多级液体采样器(mlsi)根据常见药典里报道的程序进行评估。可吸入分数通过已递送剂量和细颗粒质量(以前为细颗粒剂量)之间的比率进行计算。高于30％的可吸入分数是好的吸入性能的指数。已递送剂量从所述仪器内的累积沉积计算得到，而所述细颗粒质量从对应于＜4.7微米的颗粒的阶段3(s3)到滤器(af)的沉积计算得到。“所述活性成分的精确治疗有效剂量”指的是平均递送日剂量和平均喷射剂量之间的变化等于或小于15％，优选小于10％的制剂。一方面，本发明的组合物是呈可吸入干粉形式的包含罗氟司特n-氧化物的微粉化颗粒和生理学上可接受的药理学惰性固体载体颗粒的药物制剂。根据本发明的组合物包含的活性成分的量使得，当通过吸入从吸入器施用时，罗氟司特n-氧化物的治疗有效单一剂量(以下称单一剂量)介于约5μg与约2000μg之间，如介于约20μg与约1,200μg之间，例如，介于约50μg与约1000μg之间，介于约100μg与约800μg之间或介于约100μg与约600μg之间。根据一个优选实施方案，所述单一剂量可能介于约100μg与约300μg之间，根据另一个优选实施方案，所述单一剂量可能介于约200μg与约800μg之间，更优选介于约300μg与约600μg之间。在其它实施方案中，所述单一剂量可能为约100μg、约200μg、约400μg或约600μg。所述单一剂量将取决于疾病的种类和严重度以及患者的情况(体重、性别、年龄)，且按一天一次或一天多次施用，优选一天一次或两次。包含罗氟司特n-氧化物的药物组合物的日剂量应介于约100μg与约2000μg之间，优选介于约200μg与约1000μg之间，更优选介于约200μg与约800μg之间以及更优选介于约100μg与约600μg之间。在一个实施方案中，可通过单次或两倍施用达到所述日剂量。在另一实施方案中，所述日剂量可通过单次施用达到并在所述吸入器的一次驱动中递送。在另一实施方案中，所述日剂量可通过单次施用达到并在所述吸入器的多于一次的驱动(优选两次驱动)中递送。在另一实施方案中，所述日剂量可通过两倍施用达到并在所述吸入器的一次驱动中递送。在另一实施方案中，所述日剂量可通过两倍施用达到并在所述吸入器的多于一次的驱动(优选两次驱动)中递送。根据本发明的组合物中的罗氟司特n-氧化物的粒径优选细碎(微粉化的)形式，即，它们的质量中值直径应普遍等于或小于10微米，优选小于约6微米，更优选介于约1与约6微米之间。可以通过已知方法制备所需粒径的活性成分，例如，通过研磨、直接沉淀、喷雾干燥、冷冻干燥或超临界流体。所述载体颗粒可由任何生理学上可接受的药理学惰性材料或适于吸入使用的材料的组合制成。例如，所述载体颗粒可选自糖醇；多元醇，例如，山梨醇、甘露醇和木糖醇，和结晶糖类，包括单糖和二糖；无机盐如氯化钠和碳酸钠；有机盐如乳酸钠；和其它有机化合物如尿素、多糖，例如淀粉及其衍生物；寡糖，例如环糊精和糊精。有利的是，所述载体颗粒可由结晶糖类制成，例如，单糖如葡萄糖或阿拉伯糖，或二糖如麦芽糖、蔗糖、右旋糖或乳糖。本文所述的制剂可按照已知方法制成。通常该工艺包括步骤：i)将所述活性成分和所述载体一起微粉化；以及ii)使所得的共同微粉化的混合物经历聚集和滚圆(spheronisation)。或者，该工艺包括下列步骤：i)分别将所述活性成分和所述载体微粉化；ii)混合已微粉化的组分；以及iii)使所得混合物经历聚集和滚圆。当本发明的制剂呈有序混合物形式时，其可有利地包含可促进所述活性成分在所述吸入器装置的驱动下从载体颗粒中释放的添加材料，从而提高所述可吸入分数。优选结合到所述载体粗颗粒的表面上的添加材料是不同于所述载体颗粒的材料。所述添加材料可以是氨基酸，优选选自亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、缬氨酸、蛋氨酸和苯丙氨酸。所述添加剂可以是氨基酸衍生物的盐，例如阿斯巴甜或乙酰磺胺酸钾。或者，所述添加材料可包括一种或多种水溶性表面活性物质，例如卵磷脂，特别是大豆卵磷脂。在本发明的一个特定实施方案中，所述添加材料可包括或由一种或多种润滑剂组成，所述润滑剂选自由硬脂酸及其盐如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、硬脂富马酸钠、硬脂醇、蔗糖单棕榈酸酯组成的组。其它可能的添加材料包括滑石、二氧化钛、二氧化铝(aluminiumdioxide)和二氧化硅。有利的是，所述添加剂颗粒的起始平均粒径或d50小于约35微米。优选其平均粒径或d50不超过1约5微米，更优选不超过约10微米。添加材料的最佳量取决于所述添加材料的化学组成和其它性质。通常，添加剂的量不超过基于所述制剂总重量的约10重量％。在某些实施方案中，基于所述制剂总重量，添加材料的量不超过约5％，优选不超过约2％，不超过约1重量％或不超过约0.5％。通常，添加材料的量至少为基于所述制剂总重量的0.01％。本发明的呈有序混合物形式的制剂还可能包含质量中值直径(mmd)等于或小于约15微米，优选等于或小于约10微米，甚至更优选等于或小于约6微米的生理学上可接受的药理学惰性材料的细颗粒。生理学上可接受的药理学惰性材料的细颗粒的百分比有利地介于所述制剂总量的约0.1至约40％之间。优选地，所述粗颗粒和所述细颗粒由相同的生理学上可接受的药理学惰性材料构成。可按照已知方法制备根据本发明的呈有序混合物形式的制剂。适合的方法可包括将载体粗颗粒、可选的细载体颗粒和添加剂颗粒混合在一起，最后将细碎的罗氟司特n-氧化物添加到所得混合物中的步骤。可按照国际公布no.wo2001/78693报道的方法制成根据本发明的优选制剂。可按照已知方法，例如通过耦合微量热法的电子扫描显微镜，检测嵌入到所述微粒的添加材料的存在。本发明的制剂可进一步包含其它用于预防和/或治疗呼吸疾病的治疗剂，例如，β2激动剂如沙丁胺醇、沙美特罗和维兰特罗(vilanterol)，皮质类固醇如丙酸氟替卡松或糠酸氟替卡松，氟尼缩松、糠酸莫米松、罗氟奈德(rofleponide)和环索奈德，抗胆碱能剂或抗毒蕈碱剂如异丙托溴铵、氧托溴铵(oxytropiumbromide)、噻托溴铵(tiotropiumbromide)、奥昔布宁及其组合物。本文所述的干粉制剂可用于所有的常规干粉吸入器，如单位剂量或多剂量吸入器。例如，本发明的制剂可装填于硬明胶胶囊中，转而装载在单位剂量吸入器中如aerolizertm。或者，粉末制剂可装填于包括粉末贮器(如国际公布no.wo2004/012801描述的粉末贮器)的多剂量吸入器中。本发明还涉及任何一种之前描述的作为药剂使用的制剂。一方面，本发明提供了包含罗氟司特n-氧化物和推进剂的适于通过加压计量剂量吸入器(pmdi)(以下称为pmdi制剂)进行气溶胶施用的药物制剂。在特定的实施方案中，所述pmdi制剂可以呈微粉化的罗氟司特n-氧化物颗粒在推进剂中的混悬液形式，以便允许在施用气溶胶制剂时将所述活性成分吸入到肺中。有利的是所述活性成分颗粒的平均中值直径(mmd)小于约10微米，优选在约1至约10微米的范围内，更优选介于约1与约6微米之间。可使用任何压力式液化的推进剂，优选氢氟烷烃(hfa)推进剂。适合的hfa推进剂实例包括，但不限于，1，1，1，2-四氟乙烷(hfa134a)、1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(hfa227)及其混合物。在某些实施方案中，所述推进剂可能包括hfa134a，而在其它实施方案中，所述推进剂可能包括hfa227，或呈任何比例的二者的混合物。在特定实施方案中，所述混悬pmdi制剂包含表面活性剂，其也可作为阀门润滑剂。适合的表面活性剂是本领域已知的，且包括，例如，脱水山梨糖醇酯如脱水山梨糖醇三油酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯及它们的乙氧基衍生物如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80；环氧乙烷/环氧丙烷共聚物和其它剂如天然或合成的卵磷脂、油酸、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、优选pvp(k25)和聚乙烯醇、橄榄油、单月桂酸甘油酯、玉米油、棉花籽油或葵花籽油、肉豆蔻酸异丙酯、油醇、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯、油烯基聚氧乙烯(2)醚、硬脂基聚氧乙烯(2)醚、月桂基聚氧乙烯(4)醚、氧化乙烯和氧化丙烯的嵌段共聚物、二甘醇二油酸酯、油酸四氢糠酯(tetrahydrofurfury1oleate)、油酸乙酯、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、单蓖麻油酸甘油酯、鲸蜡醇、硬脂醇、十六烷基吡啶氯化物、环氧乙烷/环氧丙烷共聚物和乙氧基化醇如聚乙二醇(peg)300-1000，二甘醇单乙醚、antarox、brij及前述物质的任何组合。根据本发明可存在于所述pmdi制剂的表面活性剂的量通常在约0.001至约3.0％(w/w)，优选介于约0.005与约1.0％(w/w)之间的范围内。任选地，所述pmdi制剂可包含共溶剂。适合的共溶剂包括，但不限于，包含一个和多个羟基或其它极性基团的极性化合物。例如，适合的共溶剂包括醇，如乙醇、优选无水乙醇、异丙醇；二醇如丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇或甘油；二醇醚；和聚氧乙烯醇，或其任何组合。在一个实施方案中，所述共溶剂为无水乙醇。在特定的实施方案中，所用的无水乙醇浓度低于约20％(w/w)，优选低于约15％，更优选介于约1％与约5％(w/w)之间，更优选约1％(w/w)或约5％(w/w)。在其它实施方案中，根据本发明的所述pmdi制剂可另外包括额外的赋形剂。额外的赋形剂的实例包括糖类如乳糖，氨基酸如丙氨酸、甜菜碱、半胱氨酸、和/或抗氧剂如抗坏血酸、柠檬酸、依地酸钠、依地酸(editicacid)、生育酚、丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚(butylhydroxyanisol)和抗坏血酸棕榈酸酯。所述药物对所述赋形剂的重量比通常在约1∶0.1至约1∶100的范围内。本发明的药物pmdi制剂可包括介于约0.02与约0.7％w/w之间，优选介于约0.05与约0.5％之间的罗氟司特n-氧化物，介于约1与约5％w/w之间的共溶剂，以及介于约0.001与约3％w/w之间的一种或多种表面活性剂。为了制备根据本发明的混悬pmdi制剂，通过本领域已知的方法将罗氟司特n-氧化物微粉化，以制备呈具有适于吸入的典型粒径，如d50或d90小于等于5μm以及更优选如小于等于3μm的颗粒形式的活性物质。根据另一方面，本发明提供了包括装填有本发明的药物制剂的筒和用于递送日治疗有效剂量的活性成分的计量阀的pmdi。将本发明的pmdi制剂装入pmdi。该pmdi包括装备有计量阀的筒。驱动该计量阀使得小部分的所述喷雾产品被释放到受试者。在一个实施方案中，通过能递送介于约25μl与约100μl之间的体积的计量阀驱动所述制剂。有利的是，装填有所述制剂的mdi装置可以配备有剂量计数器。常规的批量制造方法和已知的机械可用于装满的筒的商业生产的大规模批次制备。例如，可将所述活性成分加入冷冻的推进剂或任选的推进剂和任选其他赋形剂的预混的共混物，然后使用适合的混合器将所得混悬液分散来制备根据本发明的所述pmdi混悬制剂。均质化之后，可将所述混悬液装填到所述mdi筒中，可通过将计量阀压接在该筒上将其关闭。或者，可将所述活性成分和任选的其他赋形剂加入容器。然后在压力下将液化的推进剂引入到该容器中，并且使用合适的混合器和均质器将所述活性成分分散并均质化。均质化之后可使用阀对阀转移的方法将大量制剂转移到单独的mdi筒中。或者，可在室内压力下将所述共溶剂(如果存在的话)引入到容器中。加入所述活性成分和任选其他赋形剂并使用适合的均质器将其均质化。乙醇混悬液在搅拌下保存。然后将乙醇主体投配到打开的筒中。将所述阀置于该筒上并压接。最后，经过该阀将最终的溶液制剂通过压力方式装填所述筒。根据使用的计量阀的容积，根据本发明的pmdi制剂每ml可包含约0.1mg至约50mg的罗氟司特n-氧化物，优选每ml约0.5mg至约25mg的罗氟司特n-氧化物。呈混悬液形式的包含微粉化的罗氟司特n-氧化物和推进剂的pmdi制剂，包含所述活性成分的量使得，当从吸入器通过吸入施用时，罗氟司特n-氧化物的所述日治疗有效剂量(以下称为日剂量)介于约5μg与约2000μg之间，优选介于约20μg与约1500μg之间，甚至更优选介于约50μg与约1000μg之间，甚至更优选介于约60μg与约800μg之间，甚至更优选介于约200μg至600μg之间。根据优选实施方案，所述单一剂量介于约100μg与约300μg之间。根据另一优选实施方案，所述单一剂量介于约200μg与约800μg之间，更优选介于约300μg与约600μg之间。在进一步的实施方案中，所述单一剂量可为约100μg，约200μg，约400μg或约600μg。所述单一剂量将取决于疾病的种类和严重度以及患者的情况(体重、性别、年龄)，并按一天一次或一天多次施用，优选一天一次。可在包含所述药物组合物的吸入器的一次或多次驱动(射出)中递送所述日剂量。例如，400μg的日剂量可以400μg的一次射出或200μg剂量的两次射出施用。在另一方面，可将罗氟司特n-氧化物溶解或悬浮以得到雾化的水性溶液或混悬液(在此称为雾化制剂)，其可作为单一剂量或多剂量小瓶制剂使用。所述雾化制剂的ph和/或张度可用合适的缓冲剂和/或等渗剂调节，且任选地，它还可包含稳定剂和/或防腐剂。本发明还提供了装填有如本文所述的雾化制剂的单一剂量或多剂量小瓶，其用于通过雾化器递送日治疗剂量的所述活性成分。通过本发明的雾化施用的呈即用型制剂形式的不含推进剂的液态药物组合物，包含一定量的罗氟司特n-氧化物使得所述日剂量介于约35μg与约7000μg之间，优选介于约70μg与约3500μg之间，甚至更优选介于约175μg与约2800μg之间，甚至更优选介于约280μg与约2100μg之间，甚至更优选介于约350μg至1750μg之间。根据一个优选实施方案，所述单一剂量可介于约350μg与约700μg之间，而根据另一优选实施方案，所述单一剂量可介于约700μg与约1400μg之间。在进一步的实施方案中，所述单一剂量可为约350μg，约700μg或约1400μg。所述制剂优选作为即用型制剂使用。在另一实施方案中，所述雾化制剂也可呈单位剂量的冻干形式以在溶液中复原。在这个实施方案中，可在使用前将单一剂量的冻干制剂复原。也可将这些雾化制剂分配在适合的容器中，如多剂量小瓶或，优选地，用于单一剂量施用的单一剂量小瓶。所述单一剂量小瓶可为预先杀菌的或，优选地，可为使用“吹、灌装和密封”技术无菌灌装的(参见http：//www.brevettiangela.com)。所述灌装优选在惰性气氛下进行。溶液制剂可通过过滤方便地杀菌。所述单一剂量小瓶优选2ml容量。对于混悬液制剂，所述杀菌过程通过已知技术进行。这些制剂旨在通过使用适合的雾化设备如射流雾化器、超声雾化器、振网式雾化器、软雾雾化器如或其它进行施用。本发明还涉及包括装填于小瓶中用于单一剂量施用的如本文所述的雾化制剂和雾化器的试剂盒。本发明所有的pmdi和雾化制剂可进一步包含其它治疗剂，如用于治疗呼吸病症的治疗剂，例如皮质类固醇如曲安奈德、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、氟尼缩松、糠酸莫米松、罗氟奈德和环索奈德；抗胆碱能剂或抗毒蕈碱剂如异丙托溴铵、氧托溴铵、格隆溴铵和噻托溴铵；长效β2激动剂如维兰特罗、茚达特罗、米维特罗、沙丁胺醇、左旋沙丁胺醇、特布他林、azd-3199、bi-1744-cl、las-100977、班布特罗、异丙肾上腺素、丙卡特罗、克仑特罗、瑞普特罗、非诺特罗和asf-1020及其盐。本发明还涉及作为药剂使用的前述任何一种制剂。另一方面，本发明包括用于预防和/或治疗炎性或阻塞性气道疾病如哮喘或慢性阻塞性肺病(copd)的前述任何一种制剂。另一方面，本发明包括前述任何一种制剂在预防和/或治疗炎性或阻塞性气道疾病如哮喘或慢性阻塞性肺病(copd)中的用途。又一方面，本发明包括用于预防和/或治疗炎性或阻塞性气道疾病如哮喘或慢性阻塞性肺病(copd)的方法，其包括通过吸入施用有效量的前述任何一种制剂。本发明所有制剂的施用可适用于预防和/或治疗轻度、中度或重度急性或慢性症状或用于呼吸疾病如哮喘和慢性阻塞性肺病(copd)的预防治疗。其它以炎症和黏液的存在引起的外周气道阻塞为特征的呼吸病症如慢性阻塞性毛细支气管炎和慢性支气管炎也可受益于这种制剂。本发明的进一步实施方案涉及用于治疗呼吸和炎性疾病和疾患(特别地其中所述呼吸和炎性疾病或疾患选自哮喘、过敏性和非过敏性鼻炎和copd)的根据本发明的药物组合物。在本文所述的任何方法或组合物的进一步实施方案中，罗氟司特n-氧化物与第二活性剂组合，所述第二活性剂选自，例如，白细胞三烯受体拮抗剂(包括ltd4-拮抗剂)、皮质类固醇、h1受体拮抗剂、β2肾上腺素受体激动剂、cox-2选择性抑制剂、他汀类、非甾体抗炎药(“nsaid”)、m2和/或m3拮抗剂、β模拟剂、另外的pde4-抑制剂、egfr-抑制剂、ccr3-抑制剂、inos-抑制剂、syk-抑制剂、糖皮质激素、δ2激动剂、p38激酶抑制剂、nk1受体拮抗剂及其任何组合。在本发明中使用的适合的β2激动剂包括，但不限于，阿福特罗、班布特罗、比托特罗、溴沙特罗、卡布罗特、克仑特罗、多培沙明、非诺特罗、福莫特罗、海索那林(hexoprenaline)、异丁特罗(ibuterol)、异他林(isoetharine)、异丙肾上腺素、左旋沙丁胺醇、马布特罗、美卢君(meluadrine)、美他普罗特尼罗(metaprotenerol)、诺洛米罗、奥西那林(orciprenaline)、吡布特罗、丙卡特罗、瑞普特罗、利托君(ritodrine)、利米特罗(rimoterol)、沙丁胺醇、沙甲胺醇、沙美特罗、西贝奈迪(sibenadet)、索提尼罗(sotenerot)、磺酰特罗、特布他林、噻拉米特、妥洛特罗、gsk-597901、gsk-159797、gsk-678007、gsk-642444、gsk-159802、hoku-81、(-)-2-[7(s)-[2(r)-羟基-2-(4-羟苯基)乙氨基]-5，6，7，8-四氢-2-萘氧基]-n，n-二甲基乙酰胺盐酸盐一水合物、卡莫特罗、qab-149和5-[2-(5，6-二乙基茚满-2-基氨基)-1-羟乙基]8-羟基-1h-喹啉-2-酮、4-羟基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺酰基}乙基]氨基}乙基]-2(3h)-苯并噻唑酮、1-(1-氟-4-羟苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇、1-[3-(4-甲氧基苄氧基)-4-羟苯基]-2-[4(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇、1-[2h-5-羟基-3-氧代-4h-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-n，n-二甲氨基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2h-5-羟基-3-氧代-4h-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2h-5-羟基-3-氧代-4h-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-正丁基氧苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2h-5-羟基-3-氧代-4h-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁基氨基}乙醇、5-羟基-8-(1-羟基-2-异丙基氨基丁基)-2h-1，4-苯并噁嗪-3-(4h)-酮、1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁基氨基)乙醇、1-(4-乙氧基羰基氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔丁基氨基)乙醇，及其组合，其中每一个任选呈外消旋物、对映体、非对映体、或其混合物的形式，且还任选呈药理学上相容的酸加成盐的形式。在本发明中使用的适合的皮质类固醇和糖皮质激素包括，但不限于，泼尼松龙、甲基强的松龙、地塞米松、萘非可特、地夫可特、醋酸卤泼尼松、布地奈德、二丙酸倍氯米松、氢化可的松、曲安奈德、醋酸氟轻松(fluocinoloneacetonide)、氟轻松(fluocinonide)、特戊酸氯可托龙、醋丙甲泼尼龙、棕榈酸地塞米松(dexamethasonepalmitoate)、替泼尼旦、醋丙氢可的松、泼尼卡酯(prednicarbate)、二丙酸阿氯米松、卤甲松、磺庚甲泼尼龙、糠酸莫米松、瑞美松龙、法呢酸泼尼松龙、环索奈德、丙酸布替可特、丙酸氟替卡松、丙酸卤贝他索、依碳酸氯替泼诺、丁酸丙酸倍他米松(betamethasonebutyratepropionate)、氟尼缩松、泼尼松、地塞米松磷酸钠、曲安西龙、17-戊酸倍他米松、倍他米松、二丙酸倍他米松、醋酸氢化可的松、氢化可的松琥珀酸钠、泼尼松龙磷酸钠、丙丁酸氢化可的松(hydrocortisoneprobutate)及其组合。在本发明中使用的适合的ltd4拮抗剂包括，但不限于，托鲁司特、异丁司特、泊比司特、普仑司特水合物、扎鲁司特、利托司特、维鲁司特、硫鲁司特、西那司特、伊拉司特钠、孟鲁司特钠、4-[4-[3-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基)丙基磺酰基]苯基]-4-氧代丁酸、[[5-[[3-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基)丙基]硫基]-1，3，4-噻二唑-2-基]硫基]乙酸、9-[(4-乙酰基-3-羟基-2-正丙基苯氧基)甲基]-3-(1h-四唑-5-基)-4h-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮、5-[3-[2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基]-8-(n，n-二甲基氨基甲酰基)-4，6-二硫杂辛酸钠盐、3-[1-[3-[2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基]-1-[3-(二甲基氨基)-3-氧丙基硫烷基]甲基硫烷基]丙酸钠盐、6-(2-环己基乙基)-[1，3，4]噻二唑并[3，2-a]-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-9(1h-酮、4-[6-乙酰基-3-[3-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯硫基)丙氧基]-2-丙基苯氧基]丁酸、(r)-3-甲氧基-4-[1-甲基-5-[n-(2-甲基-4，4，4-三氟丁基)氨基甲酰基]吲哚基-3-基甲基]-n-(2-甲基苯基磺酰基)苯甲酰胺、(r)-3-[2-甲氧基-4-[n-(2-甲基苯基磺酰基)氨基甲酰基]苄基]-1-甲基-n-(4，4，4-三氟-2-甲基丁基)吲哚-5-甲酰胺、(+)-4(s)-(4-羧基苯基硫基)-7-[4-(4-苯氧基丁氧基)苯基]-5(z)-庚酸、化合物国际申请no.pct/ep03/12581，及其组合。在本发明中使用的适合的egfr-激酶抑制剂包括，但不限于，帕利夫明、西妥昔单抗、吉非替尼、雷匹夫明(repifermin)、盐酸埃罗替尼、二盐酸卡纽替尼、拉帕替尼(lapatinib)、n-[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4-(二甲氨基)-2(e)-丁烯酰胺，及其组合。在本发明中使用的适合的p38激酶抑制剂包括，但不限于，乙二磺酸氯美噻唑、达马莫德、5-(2，6-二氯苯基)-2-(2，4-二氟苯基硫烷基)-6h-吡啶并[3，4-b]哒嗪-6-酮、4-乙酰氨基-n-(叔丁基)苯甲酰胺、scio-469(在clin.pharmacol.ther.，75(2)，2004，pii-7摘要中所述和vx-702(在circulation，108(17，增刊4)，摘要882，2003中所述)，及其组合。在本发明中使用的适合的nk1-受体拮抗剂包括，但不限于，苯磺酸诺匹坦铵、达匹坦、拉奈匹坦、盐酸沃氟匹坦、阿瑞匹坦、依洛匹坦(eziopitant)、n-[3-(2-戊基苯基)丙酰基]-苏氨酰基-n-甲基-2，3-脱氢酪氨酰基-亮氨酰基-d-苯丙氨酰基-别-苏氨酰基-天冬酰胺酰基-丝氨酸c-1.7-o-3.1内酯、1-甲基吲哚-3-基羰基-[4(r)-羟基-l-脯氨酰基-(3-(2-萘基)]-l-丙氨酸n-苄基-n-甲基酰胺、(+)-(2s，3s)-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苄氨基]-2-苯基哌啶、(2r，4s)-n-[1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(4-氯苄基)哌啶-4-基]喹啉-4-甲酰胺、3-[2(r)-[1(r)-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(s)-(4-氟苯基)吗啉-4-基甲基]-5-氧代-4，5-二氢-1h-1，2，4-三唑-1-次膦酸双(n-甲基-d-葡糖胺)盐、[3-(2(r)-[1(r)-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(s)-(4-氟苯基)-4-吗啉基甲基)-2，5-二氢-5-氧代-1h-1，2，4-三唑-1-基]膦酸1-脱氧-1-(甲氨基)-d-葡糖醇(1：2)盐、1’-[2-[2(r)-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)吗啉-2-基]乙基]螺[苯并[c]噻吩-1(3h)-4’-哌啶]2(s)-氧化物盐酸盐和化合物cs-003(在eur.respir.j.，22(增刊45)：摘要p2664，2003中描述)及其组合。在本发明中使用的适合的nsaid包括，但不限于，乙酰氯芬酸、阿西美辛、乙酰水杨酸、阿氯芬酸、阿明洛芬、氨芬酸、安吡昔康、呱氨托美丁(antolmetinguacil)、阿尼罗酸、安曲非宁、阿扎丙宗、贝诺酯(benorylate)、柏莫洛芬、宾达利、溴芬酸、布氯酸、布可隆、丁苯羟酸、布马地宗、布替布芬、布替西雷、卡巴匹林钙(carbasalatcalcium)、卡洛芬、三水杨酸胆碱镁、塞来昔布、桂美辛、辛诺昔康、环氯茚酸、氯丁扎利、地波沙美、右旋布洛芬、右旋酮洛芬、双氯芬酸、二氟尼柳、屈昔康(droxicam)、依尔替酸、恩芬那酸(enfenaminsaure)、依特柳酯、依托度酸、依托芬那酯、依托考昔、苯氯布宗(feclobuzon)、联苯乙酸、芬布芬、芬氯酸、非诺洛芬、芬替酸、非普地醇、非普拉宗、氟罗布芬、夫洛非宁、氟芬那酸、氟苯柳、氟诺洛芬、氟比洛芬、氟比洛芬酯、呋罗芬酸、furprofen、葡美辛、异丁芬酸、布洛芬、吲哚布芬、吲哚美辛、法呢酸吲哚美辛、吲哚罗芬、伊索克酸、伊索昔康、酮洛芬、酮咯酸、氯苯扎利、氯那唑酸、氯诺昔康、洛索洛芬、罗美昔布、甲氯芬那酸(meclofenamic)、甲氯芬酯(meclofen)、甲芬那酸、美洛昔康、美沙拉嗪、米洛芬(miroprofen)、莫非唑酸、萘丁美酮、萘普生、尼氟酸、奥沙拉嗪、奥沙普秦、oxipinac、羟布宗、帕瑞考昔、保泰松、培比洛芬、匹美诺芬、吡拉唑酸、吡罗昔康(priroxicam)、吡洛芬、普拉洛芬、普立非酮(prifelon)、prinomod、丙谷美辛、普罗喹宗、普罗替辛酸(protizininsaure)、罗非昔布、氯马扎利、水杨酰胺、水杨酸、沙米司坦(salmistein)、沙那西定、双水杨酸酯、舒林酸、舒多昔康、舒洛芬、酞尼氟酯、替尼达普、替诺柳、替诺昔康、替泊沙林、噻洛芬酸、塔拉米(taramid)、替洛芬阿酯、替美加定、替诺立定(tinoridin)、硫平酸、托芬那酸、痛灭定、乌芬那酯(ufenamat)、伐他考昔、希莫洛芬、扎托洛芬、唑利洛芬及其组合。本文所述的组合可用于治疗任何对通过同时、伴随或顺序抑制磷酸二酯酶4(pde4)的改善敏感的病症。因此，本发明还包括治疗这些病症的方法，以及本发明的组合在生产用于治疗这些病症的药剂中的用途。此类病症的优选实例为那些呼吸疾病(其中支气管扩张剂(bronchodilatingagent)的使用预期会有有利效果)，例如哮喘、急性或慢性支气管炎、气肿、或慢性阻塞性肺病(copd)。罗氟司特n-氧化物的微粉化在特定实施方案中，通过吸入施用的罗氟司特n-氧化物是微粉化的。可通过机械撞击(例如，通过使用磨机，如锤磨机、针磨机或珠磨)或通过流体能量(例如，通过气流磨或使用螺旋气流磨机或流化床气流磨机)撞击进行微粉化。微粉化的其它细节和所述微粉化工艺于下述中提供：spring2005pharmaceuticalmanufacturingandpackagingsourcerarticle，j.mlarran，journalofpharmaceuticalprocessing，“advancesinpowdermicronizationtechnologyinpharmaceuticalindustrybyhokosawamicronpowdersystem”；维基百科关于微粉化的条目；g.gianola在advancesinpharmaceuticalprocessing中演示的“micronizationsystems-innovativeequipmentdesignandapplications”(somerset，nj，2012)以及r.smith在advancesinpharmaceuticalprocessing中演示的“micronizationofactivepharmaceuticalingredientstonanometerscale”(somerset，nj，2012)。下面提供的是利用alpinespiraljetmill(hosokawa)进行罗氟司特n-氧化物微粉化的示例性方法。所述工艺包括下列步骤·称取15gm罗氟司特n-氧化物。·打开用于压缩空气供应的主旋钮。·调节风险压力到6.0巴和支承压力(ringpressure)到0.5巴。·通过料斗以～200mg/min的加料速度手动添加罗氟司特n-氧化物。·微粉化完成后，关闭空气供应主旋钮并收集微粉化的罗氟司特n-氧化物。产量：～9.0g(～60％收率)。粒径分布(psd)d90：3.021μm；d50：1.564μm和d10：0.777μm。实施例本发明通过以下非限制性实施例进一步说明。下列实验表明，罗氟司特n-氧化物在低剂量下可通过吸入有效递送以获得与经口施用罗氟司特观察到的结果相比相等或更好的生物效应。实施例1：罗氟司特和罗氟司特n-氧化物的肺微粒体稳定性应用大鼠、狗和人肺微粒体进行代谢稳定性研究。下文提供了使用大鼠、狗和人肺微粒体(来自xenotech，usa)的研究方案。0.4mg蛋白于370℃下在磷酸盐缓冲液中与2mmnadph(辅因子)一起预温育15分钟，然后加入1μm测试项目并一式三份进一步温育60分钟。用包含内标的甲醇终止反应混合物并进一步离心以通过lc-ms/ms分析残留在上清液中的所述测试项目。与0分钟时终止的相似样本相比计算残留的所述母体化合物百分比。表1示出了所述肺代谢稳定性数据。表1实施例2：药代动力学(pk)研究气管内途径的肺部动力学将雄性和雌性wistar大鼠称重并针对不同时间点随机分组。罗氟司特n-氧化物在适合的媒介物中制成混悬液用于气管内施用。对于气管内给药，用氯胺酮(50mg/kg；i.p.)将动物麻醉并通过带有0.5ml玻璃注射器(ia-lb-r-gl500型)的大鼠用气管烟雾器施用罗氟司特n-氧化物。在1.0mg/kg的剂量下按0.5ml/kg的体积水平施用到所述大鼠气道系统以进行单一剂量和多剂量研究。整个研究中所述动物保持正常规律饮食条件且随意供给大鼠咀嚼食物。根据取样时间表收集血液和肺样本(每只动物各收集150μl)。从眶窦收集血液样本并装至含有作为抗凝剂的edta二钾盐的微量离心管中。4℃下以1000g的速度立刻离心血液样本10分钟，并将分离的血浆样本冷冻并储存于-80℃下直至分析。按照既定的方法通过lc-ms/ms(使用x-calibur2.0.7软件)分析所有样本中罗氟司特n-氧化物的血浆和肺浓度。低于定量下限的样本在原始数据中记录为低于定量水平(blq)并将结果相应制表。使用winnonlin(phoenix6.1软件)估算针对上述浓度的药代动力学参数cmax、auc0-t、auc0-∞、tmax、t1/2、kel、vz、和clz并将结果制表。从以ng/ml计的浓度数据计算血浆中的药代动力学参数。cmax和auc值分别以ng/ml和ng.h/ml报告。从以ng/g计的浓度数据计算肺中的药代动力学参数。cmax和auc值分别以ng/g和ng.h/g报告。假设所述血浆密度等于1计算肺和血浆浓度之比。使用graphpadprism5.02软件做出罗氟司特n-氧化物的时间-平均血浆浓度曲线。表2示出了用于单一剂量和多剂量研究的肺和血浆动力学。表2实施例3：吸入研究对于吸入研究，罗氟司特n-氧化物作为混悬液施用。将罗氟司特n-氧化物(100mg)放入研钵中并在以重量稀释度加入适合的溶剂后进行磨碎以得到微细混悬液。对于吸入混悬液给药，将动物置于有机玻璃室内，并使用pistonnebulizer(infi-neb，usa)将动物暴露于适合的流速(l/min)下呈气溶胶形式的罗氟司特n-氧化物(适合浓度下)中30分钟。对于干粉吸入给药，用氯胺酮(50mg/kg；i.p.)将动物麻醉，然后对所述动物通过气管内吹入(使用penncentury吹气粉末递送装置(dp-4，us))施用呈粉末形式的微粉化的罗氟司特n-氧化物和适合的载体的混合物。实施例3a：体外生物学研究在mh-s(小鼠肺泡巨噬细胞)细胞中脂多糖(lps)诱导的tnfα：mh-s表示在lps诱导下分泌大量tnfα的小鼠肺泡巨噬细胞系。细胞以150,000个细胞/孔涂布。在加入lps前的15分钟加入不同浓度的罗氟司特n-氧化物。加入lps(1μg/ml)，然后温育4个小时。在温育期结束时收集上清液并用elisa试剂盒估算tnfα。测定抑制百分比和ic50值。在thp-i(人类单核细胞)细胞中lps诱导的tnfα：thp-1代表具有升高的内源dakt水平且在lps诱导下分泌大量tnfα的单核细胞系。细胞以150,000个细胞/孔涂布。加入不同浓度的罗氟司特n-氧化物。加入lps(1μg/ml)，然后温育4个小时。在温育期结束时收集上清液并用elisa试剂盒估算tnfα。测定抑制百分比和ic50值。在人全血中cona+pma诱导的ifnγ：用介质稀释新鲜采集的人全血(hwb)并与所需浓度的抑制剂一起温育15分钟。加入刀豆蛋白a(25μg/ml)+佛波醇豆蔻酸乙酸酯(50ng/ml)诱导细胞因子的释放。20小时后收集上清液并用elisa试剂盒估算ifnγ。测定抑制百分比和ic50值。在外周血单核细胞(pbmc)中cona+pma诱导的ifnγ：使用histopaque通过密度梯度分离来自全血的pbmc并与所需浓度的抑制剂一起温育15分钟。加入刀豆蛋白a(25μg/ml)+佛波醇豆蔻酸乙酸酯(50ng/ml)诱导细胞因子的释放。20小时后收集上清液并用elisa试剂盒估算ifnγ。测定抑制百分比和ic50值。实施例3b：体内生物学研究a.雌性sprague-dawley大鼠模型中脂多糖(lps)诱导的肺部中性白细胞增多嗜中性粒细胞(neutrophila)的超常募集和后续激活对于气道和肺内的几种炎性疾病(如重症哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化和急性呼吸窘迫综合征)的发展和进程来讲很可能是重要的。嗜中性粒细胞(neutrophila)促成这些疾病的机理可能涉及蛋白水解酶的释放，如嗜中性粒细胞弹性蛋白酶，和游离氧自由基。当被释放时，这些化合物可以引起支气管狭窄、支气管高反应性、分泌过多、上皮损伤，和气道内组织重构(tissueremodelling)。罗氟司特在适合的媒介物中制成混悬液用于经口施用。对于气管内施用，将罗氟司特或罗氟司特n-氧化物制成干粉混合物并通过使用干粉吹入器(penn-century，usa)施用。用氯胺酮将动物麻醉，在罗氟司特(在0.3、1、3和10mg/kg剂量下经口)施用1小时后，或罗氟司特(在10、30和100μg/kg剂量下i.t)或罗氟司特n-氧化物(在10、30和100μg/kg剂量下i.t)施用30分钟后气管内施用lps溶液。lps滴注6小时后，在麻醉下对动物进行抽血，在气管中插管并通过气管插管(总容积20ml)用5-ml试样肝素化pbs(1个单位/ml)洗肺4次。在2-8℃下储存bal(支气管肺泡灌洗)液直至进行整个细胞测定和白细胞分类计数。将细支气管液离心(500×g进行10分钟)并将所得的细胞沉淀重新悬浮于0.5ml的肝素化盐水中。用血细胞计算器测定bal液中白细胞的总数并调整到1×106个细胞/ml。手动计算细胞分类计数。用cytospin3将一百微升的所述细胞悬浮液离心制成细胞涂片。用血液染色液将该细胞涂片染色以便区分并通过显微镜观察载玻片以根据它们的形态学特征辨认嗜酸性粒细胞。测定在细胞涂片上300个白细胞中每种细胞类型的数量并用百分比表示。计算在每种bal液中嗜中性粒细胞的总数量。罗氟司特和罗氟司特n-氧化物分别作为1∶200；1∶500；和1∶1000药物：乳糖共混物，以100，30和10μg/kg的剂量气管内(i.t)施用。i.罗氟司特的有效剂量罗氟司特经口施用时，与对照组相比，在0.3、1、3和10mg/kg的剂量下显示出对嗜中性粒细胞浸润的剂量依赖抑制。结果在图1示出。抑制百分比分别为-7.89％、43.46％、68.02％、和92.21％，且所述50％抑制(ed50)剂量为1.8mg/kg。罗氟司特气管内施用时，与对照组相比，在10、30和100μg/kg的剂量下显示出对嗜中性粒细胞浸润的剂量依赖抑制。结果在图2示出。抑制百分比分别为31.76％、60.47％、和64.40％，且所述50％抑制(ed50)剂量为26μg/kg。ii.罗氟司特n-氧化物的有效剂量罗氟司特n-氧化物气管内施用时，与对照组相比，在10、30和100μg/kg的剂量下显示出对嗜中性粒细胞浸润的剂量依赖抑制。结果在图3示出。抑制百分比分别为37.52％、49.66％、和69.48％，且所述50％抑制(ed50)剂量为27μg/kg。b.在雌性balb/c小鼠中急性香烟烟气诱导的细胞浸润在实验开始前7天使动物适应新环境。根据它们的体重将所述动物随机分配到不同的组。对于口服施用罗氟司特和对于鼻内施用罗氟司特n-氧化物，将罗氟司特或罗氟司特n-氧化物在适合的媒介物中制成混悬液。第1天，向小鼠施用罗氟司特n-氧化物或罗氟司特，1小时后，将该动物置于全身暴露箱中。第1天和第2天，将所述小鼠暴露于6根香烟的主流烟气中，第3天和第4天暴露于8根香烟的主流烟气中。在每根香烟的烟气中的暴露持续10分钟(在前两分钟将香烟完全点燃并用动物通风设备输入气流中，20分钟后暴露于新鲜室内空气中)。在每第二根香烟后，通过暴露到新鲜室内空气额外中断20分钟。将对照动物暴露于室内空气室中。第1天到第4天，向所述动物施用罗氟司特n-氧化物或罗氟司特。第5天，在暴露于最后的香烟烟气(cs)24小时后，在麻醉下对动物进行抽血，在气管中插管并通过气管插管(总容积2ml)用0.5ml试样肝素化pbs(1个单位/ml)洗肺。在2-8℃下储存收集的细支气管(bal)直至进行整个细胞测定和白细胞分类计数。将bal液离心(500×g进行10分钟)并将所得的细胞沉淀重新悬浮于0.5ml的肝素化盐水中。测定在bal液中白细胞的总数并调整到1×106个细胞/ml。通过diff-quick染色手动计算细胞分类计数。用cytospin3将四十微升的所述细胞悬浮液离心制成细胞涂片。用血液染色液将该细胞涂片染色以便区分并通过显微镜观察以根据它们的形态学特征辨认细胞类型。测定在细胞涂片上300个白细胞中每种细胞类型的数量并用百分比表示，并计算在每种bal液中嗜中性粒细胞和巨噬细胞的数量。罗氟司特或罗氟司特n-氧化物作为聚山梨醇酯80(1％v/v)和甲基纤维素(mc)(0.5％w/v)中的混悬液分别用于经口和鼻内施用。i.罗氟司特的有效剂量罗氟司特经口施用时，与对照组相比，在1、3和10mg/kg的剂量下显示出对巨噬细胞浸润的剂量依赖抑制。抑制百分比分别为22.2％、51.00％、和69.11％，且所述50％抑制(ed50)剂量为3.5mg/kg。观察到对嗜中性粒细胞浸润的剂量依赖抑制，抑制百分比分别为70.85％、73.69％、和83.01％，且所述50％抑制(ed50)剂量为1.75mg/kg。巨噬细胞和嗜中性粒细胞的结果分别在图4a和4b示出。ii.罗氟司特n-氧化物有效剂量罗氟司特n-氧化物鼻内施用时，与对照组相比，在0.003、0.03、0.3和3mg/kg的剂量下显示出对巨噬细胞浸润的剂量依赖抑制。抑制百分比分别为50.68％、55.10％、62.79％和63.35％，且所述50％抑制(ed50)剂量为0.049mg/kg。观察到嗜中性粒细胞浸润中的剂量依赖抑制，且抑制百分比分别为26.60％、59.28％、66.49％和72.08％。所述50％抑制(ed50)剂量为0.038mg/kg。巨噬细胞和嗜中性粒细胞的结果分别在图5a和5b示出。c.雄性豚鼠中卵清蛋白诱导的肺部嗜酸粒细胞增多气道炎症和高反应性(ahr)是支气管哮喘的标志和区别性特征。激发具有相同过敏原的预敏化小鼠诱导具有优先的嗜酸粒细胞性浸润的气道炎症，因此诱导ahr。肺部嗜酸粒细胞增多和气道重构结合改变的气道紧张性(airwaytone)神经控制和气道上皮剥离会促成哮喘ahr。隔离期后，通过眼球后静脉丛方法从每个个体动物眼眶静脉收集0.3ml血液样本并通过细胞分析仪(advia2120，siemens)进行分析。根据它们的总细胞计数，将豚鼠随机化并分为不同组。用不褪色的记号笔标记耳廓以便鉴定。第0天，记录重量并用50μg卵清蛋白和10mg明矾溶液(1ml)通过腹腔使所述动物敏化。第7天和第14天，重复上述敏化方案。将罗氟司特n-氧化物制成在适合的媒介物中的混悬液或干粉混合物。通过气雾剂混悬液或干粉吹入使用罗氟司特n-氧化物或媒介物。第18天，用罗氟司特n-氧化物处理所述动物。第19和20天，用罗氟司特n-氧化物处理所述动物并使用流速为0.2ml每分钟的超声雾化器将其暴露于0.5％w/v的卵清蛋白中10分钟。第21天，用罗氟司特n-氧化物处理禁食的动物，并在给药15分钟后向动物喷洒1％w/v的卵清蛋白溶液10分钟。对照组动物用0.5％w/v的甲基纤维素(媒介物)处理。第0、7和14天用10mg明矾将假手术对照组敏化并在第19、20和21天将其以相同雾化率暴露于盐水溶液。在ova激发24小时后，收集血液样本和bal液。使用血液分析仪(advia2120，siemens)分析样本的总细胞计数并手动进行白细胞分类计数。实施例4：安全性和毒性为了确定罗氟司特n-氧化物吸入相比于经口施用罗氟司特的安全性，按照下表5给定的方案进行7天和14天的重复剂量安全性研究。表5所述结果示于表6。表6与显示明显毒性的经口施用罗氟司特相比，发现气管内施用罗氟司特n-氧化物是安全的。发现气管内施用罗氟司特n-氧化物(1000μg/kg)是安全的并提供了超出其27μg/kg的ed5037倍的明显的治疗窗。相比之下，鉴于其ed50为1.8mg/kg，经口施用罗氟司特(10mg/kg)具有较低的治疗指数(即，即使在5.5倍下其也是有毒的)。前述与罗氟司特n-氧化物有关的代谢稳定性、药代动力学、体内功效以及安全性研究数据表明，与经口施用罗氟司特相比，通过吸入施用罗氟司特n-氧化物具有所需的治疗效果，安全性有明显改善。虽然本文中已经参考特定实施方案描述了本发明，但应当理解，这些实施方案仅说明本发明的原理和应用。因此，应当理解，可以对说明性实施方案进行各种修改，并且可以在不脱离如上所述的本发明的精神和范围的情况下设计其它布置。这意味着所附权利要求定义本发明的范围且这些权利要求及其等同物范围内的方法和结构因此被涵盖。本申请中引用的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，如同具体且单独地指出各个单独出版物、专利或专利申请通过引用并入本文的程度一样。当前第1页12