一种注射用头孢他啶粉针剂及其制备方法与流程

本发明涉及医药制剂
技术领域：
，具体涉及一种注射用头孢他啶粉针剂及其制备方法。
背景技术：
：头孢他啶属第三代头孢抗生素,对绿浓杆菌、肠杆菌属、厌氧菌、脆弱性杆菌等有杀菌作用；同时对各种革兰氏阳性及阴性菌有较大抗菌活性；对酶十分稳定、安全，副作用小且抗菌谱广泛，因而被认为是氨基糖甙类抗生素的理想取代品。1985年被美国fda评为1a级药品。头孢他啶在临床上适用于病情重症的阴性杆菌感染、复杂手术或污染手术的预防感染，以及人身各系统的严重感染等。市场上现有注射用头孢他啶粉针剂主要存在以下问题：1、目前市场上的注射用头孢他啶粉针中均加入精氨酸作为助溶剂，但精氨酸的过量摄入可能带来一定副作用，如导致呼吸急促，瘙痒，湿疹，恶心和胃痛，血液化学品改变等过敏反应等，此外，存在肝脏和肾脏疾病的人也容易出现不良反应；2、目前市售注射用头孢他啶粉针剂存在低温时临床使用难溶解的问题，低温时临床使用不方便；3、由于头孢他啶遇光、遇热不稳定，易产生降解产物，特别是遭受高温(＞50℃)的情况下，往往易发生降解和聚合反应，生成头孢他啶二聚物、三聚物和多聚物等等聚合物，从而导致药物活性成分含量降低，色泽加强，聚合物杂质含量升高；同时，头孢他啶存放时间过长，也容易使药物活性成分含量降低，颜色变深，聚合物含量升高；而聚合物含量高时，易使人体产生过敏反应。技术实现要素：本发明的目的是克服上述不足，提供了一种注射用头孢他啶，纯度高、杂质的含量特别低、质量更优良更稳定、澄明度更好，体外抗菌活性谱更广，显著增强了头孢他啶对革兰阴性菌抗菌活性，聚合物含量低，从而降低了药物过敏反应，溶解速度快，即使在低温10℃，亦可快速溶解，方便临床使用；此外，本发明还提供了一种注射用头孢他啶的制备方法。为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：本发明第一方面提供了一种注射用头孢他啶粉针剂，包括以下重量份数的原料：头孢他啶8.26～12.31份、壳聚糖纳米粒6.45～9.22份、精氨酸0.06～3.8份、赖氨酸0.06～3.8份、超细无菌碳酸钠0.82～5.3份、亚硫酸氢钠0.00005～0.0019份。壳聚糖纳米粒是一种新型的抗菌材料，是一种粒径小于100nm的微粒，该纳米微粒由于抗菌剂的高比表面积和高反应活性的特殊效应，大大提高了整体的抗菌效果，可以使微生物包括细菌、真菌、酵母菌、藻类以及病毒等的生长和繁殖保持较低的水平，本发明中通过头孢他啶和壳聚糖纳米粒的相互协同作用，提供了一种抗菌谱更广、抗菌作用更强的注射用头孢他啶粉针剂；本发明中的注射用头孢他啶粉针剂采用精氨酸和赖氨酸共同作为助溶剂从而降低精氨酸用量，增强助溶效果的同时可以改善因精氨酸过量导致的呼吸急促，瘙痒，湿疹，恶心、胃痛及血液化学品改变等过敏反应；赖氨酸是人体必需氨基酸之一，能促进人体发育、增强免疫功能，并有提高中枢神经组织功能的作用，同时赖氨酸作为碱性必需氨基酸，能协助精氨酸起助溶作用。超细无菌碳酸钠粒径小，比表面积大，在电解质液、葡萄糖液等输液中、温度低至10℃时均能迅速溶解。护士按常规操作注入上述各种输液时，包附在头孢匹胺或头孢他啶粉末表面上的超细碳酸钠粉末直接与输液接触且比表面积大，能迅速溶解并迅速将头孢匹胺或头孢他啶转化成溶于输液的头孢匹胺钠或头孢他啶钠，溶解速度快，临床使用时非常方便。本发明中的注射用头孢他啶粉针剂中采用亚硫酸氢钠作为抗氧化剂，极大提高了头孢他啶的稳定性，特别是在光照和高湿的条件下，色泽稳定，含量和有关物质几乎没有明显变化，保障了药品的质量。优选地，所述注射用头孢他啶粉针剂包括以下重量份数的原料：头孢他啶9.24份、壳聚糖纳米粒7.2份、精氨酸1.8份、赖氨酸1.8份、超细无菌碳酸钠1.39份、亚硫酸氢钠0.0011份。优选地，所述超细无菌碳酸钠的粒径≤20μm。优选地，所述壳聚糖纳米粒的粒径≤100nm。上述一种注射用头孢他啶粉针剂，其中，所述头孢他啶的制备方法包括以下步骤：(1)头孢他啶二盐酸盐溶解于水中，调节ph值，结晶三次分离、洗涤、干燥，即得头孢他啶湿品；(2)将步骤(1)中所得头孢他啶湿品真空干燥并粉碎，即得所述头孢他啶纯品。优选地，所述步骤(1)中第一次结晶时调节ph至1.5～2.5，第二次结晶时调节ph至6.5～7.0，第三次结晶时调节ph至3.8～3.9。优选地，所述步骤(1)中头孢他啶二盐酸盐溶解于水中，先向溶液中加入脱色剂，搅拌混合，脱色，过滤后再调节ph至1.5～2.5进行第一次结晶。优选地，所述脱色剂为活性炭。现有技术中生产工艺控制不当时所得到的头孢他啶五水合物中，头孢他啶二聚物、三聚物和多聚物的含量特别高。聚合物含量较高时，易使人体产生过敏反应，如果将这些原料药头孢他啶直接用来分装制成头孢他啶药物制剂，势必会对人体健康造成隐患，因此对于头孢他啶原料药有必要进一步进行纯化，得到高品质的、纯度高的头孢他啶五水合物晶体，以消除聚合物对人体健康造成的潜在危险。通过上述头孢他啶制备方法所制备的头孢他啶的纯度大大提高，且纯化方法简单，操作简单、成本低廉。本发明第二方面提供了上述一种注射用头孢他啶粉针剂的制备方法，包括以下步骤：s1、称取处方量的头孢他啶、壳聚糖纳米粒、精氨酸、赖氨酸、超细无菌碳酸钠及亚硫酸氢钠；s2、将步骤s1中所称取的壳聚糖纳米粒缓慢加入至注射用水中，搅拌至溶解，得到壳聚糖纳米粒溶液；s3、将步骤s1中所称取的头孢他啶、精氨酸、赖氨酸、超细无菌碳酸钠、亚硫酸氢钠依次加入至步骤s2中所得壳聚糖纳米粒溶液中，搅拌溶解至澄清，微孔滤膜过滤，大盘冻干，得到注射用头孢他啶无菌粉；s4、采用洁净干燥的无菌空气或氮气，气流粉碎步骤s3中所得注射用头孢他啶无菌粉，旋风收集、过筛，无菌分装即得所述注射用头孢他啶粉针剂。优选地，所述步骤s4中无菌分装过程中环境温度为20～24℃，湿度小于40％。与现有技术相比，本发明的有益效果在于：1、本发明中的一种注射用头孢他啶粉针剂，纯度高、杂质的含量特别低、质量更优良更稳定、澄明度更好，体外抗菌活性谱更广，显著增强了头孢他啶对革兰阴性菌抗菌活性，聚合物含量低，从而降低了药物过敏反应，溶解速度快，即使在低温10℃，亦可快速溶解，方便临床使用；通过亚硫酸氢钠解决了头孢他啶制剂在存放过程其聚合物含量增高的问题，极大提高了头孢他啶的稳定性，特别是在光照和高湿的条件下，色泽稳定，含量和有关物质几乎没有明显变化，保障了药品的质量；通过精氨酸与赖氨酸共同作为助溶剂从而降低了精氨酸用量，增强助溶效果的同时可以改善了因精氨酸过量导致的呼吸急促，瘙痒，湿疹，恶心、胃痛及血液化学品改变等过敏反应。2、通过本发明中的头孢他啶制备方法所制备的头孢他啶的纯度大大提高，且纯化方法简单，操作简单、成本低廉，解决了由于生产工艺中的不当而导致的聚合物含量高的问题，大大降低了头孢他啶聚合物对人体健康造成的潜在过敏反应危险。3、本发明中的一种注射用头孢他啶粉针剂的制备方法，采用该方法制备的注射用头孢他啶粉针剂溶解性、稳定性好，且制备方法操作简便，成本低，安全性好，适合工业化生产。附图说明图1为本发明中头孢他啶的制备方法的流程图。图2为本发明中一种注射用头孢他啶粉针剂的制备方法的流程图。具体实施方式为了使发明实现的技术手段、创造特征、达成目的和功效易于明白了解，下结合具体图示，进一步阐述本发明。实施例1一种注射用头孢他啶粉针剂，包括以下重量的原料：头孢他啶8.3g、壳聚糖纳米粒6.5g、精氨酸0.06g、赖氨酸0.07g、超细无菌碳酸钠0.85g、亚硫酸氢钠0.00005g。其中，本实施例中的超细无菌碳酸钠的粒径≤20μm。其中，本实施例中的壳聚糖纳米粒的粒径≤100nm。参照图1所示，本实施例中的头孢他啶的制备方法包括以下步骤：(1)头孢他啶二盐酸盐溶解于水中，调节ph值，结晶三次分离、洗涤、干燥，即得头孢他啶湿品；(2)将步骤(1)中所得头孢他啶湿品真空干燥并粉碎，即得头孢他啶纯品。其中，步骤(1)中第一次结晶时调节ph至1.9，第二次结晶时调节ph至7.0，第三次结晶时调节ph至3.9。其中，步骤(1)中头孢他啶二盐酸盐溶解于水中，先向溶液中加入脱色剂，搅拌混合，脱色，过滤后再调节ph至1.9进行第一次结晶。本实施例中的脱色剂为活性炭。参照图2所示，上述的一种注射用头孢他啶粉针剂的制备方法，包括以下步骤：s1、称取处方量的头孢他啶、壳聚糖纳米粒、精氨酸、赖氨酸、超细无菌碳酸钠及亚硫酸氢钠；s2、将步骤s1中所称取的壳聚糖纳米粒缓慢加入至注射用水中，搅拌至溶解，得到壳聚糖纳米粒溶液；s3、将步骤s1中所称取的头孢他啶、精氨酸、赖氨酸、超细无菌碳酸钠、亚硫酸氢钠依次加入至步骤s2中所得壳聚糖纳米粒溶液中，搅拌溶解至澄清，微孔滤膜过滤，大盘冻干，得到注射用头孢他啶无菌粉；s4、采用洁净干燥的无菌空气或氮气，气流粉碎步骤s3中所得注射用头孢他啶无菌粉，旋风收集、过筛，无菌分装即得注射用头孢他啶粉针剂。其中，步骤s4中无菌分装过程中环境温度为22℃，湿度小于40％。实施例2一种注射用头孢他啶粉针剂，包括以下重量的原料：头孢他啶12.3g、壳聚糖纳米粒9.0g、精氨酸1.5g、赖氨酸1.5g、超细无菌碳酸钠5.2g、亚硫酸氢钠0.0019g。其中，本实施例中的超细无菌碳酸钠的粒径≤20μm。其中，本实施例中的壳聚糖纳米粒的粒径≤100nm。参照图1所示，本实施例中的头孢他啶的制备方法包括以下步骤：(1)头孢他啶二盐酸盐溶解于水中，调节ph值，结晶三次分离、洗涤、干燥，即得头孢他啶湿品；(2)将步骤(1)中所得头孢他啶湿品真空干燥并粉碎，即得头孢他啶纯品。其中，步骤(1)中第一次结晶时调节ph至1.9，第二次结晶时调节ph至7.0，第三次结晶时调节ph至3.9。其中，步骤(1)中头孢他啶二盐酸盐溶解于水中，先向溶液中加入脱色剂，搅拌混合，脱色，过滤后再调节ph至1.9进行第一次结晶。本实施例中的脱色剂为活性炭。参照图2所示，上述的一种注射用头孢他啶粉针剂的制备方法，包括以下步骤：s1、称取处方量的头孢他啶、壳聚糖纳米粒、精氨酸、赖氨酸、超细无菌碳酸钠及亚硫酸氢钠；s2、将步骤s1中所称取的壳聚糖纳米粒缓慢加入至注射用水中，搅拌至溶解，得到壳聚糖纳米粒溶液；s3、将步骤s1中所称取的头孢他啶、精氨酸、赖氨酸、超细无菌碳酸钠、亚硫酸氢钠依次加入至步骤s2中所得壳聚糖纳米粒溶液中，搅拌溶解至澄清，微孔滤膜过滤，大盘冻干，得到注射用头孢他啶无菌粉；s4、采用洁净干燥的无菌空气或氮气，气流粉碎步骤s3中所得注射用头孢他啶无菌粉，旋风收集、过筛，无菌分装即得注射用头孢他啶粉针剂。其中，步骤s4中无菌分装过程中环境温度为22℃，湿度小于40％。实施例3一种注射用头孢他啶粉针剂，包括以下重量的原料：头孢他啶9.24g、壳聚糖纳米粒7.2g、精氨酸1.8g、赖氨酸1.8g、超细无菌碳酸钠1.39g、亚硫酸氢钠0.0011g。其中，本实施例中的超细无菌碳酸钠的粒径≤20μm。其中，本实施例中的壳聚糖纳米粒的粒径≤100nm。参照图1所示，本实施例中的头孢他啶的制备方法包括以下步骤：(1)头孢他啶二盐酸盐溶解于水中，调节ph值，结晶三次分离、洗涤、干燥，即得头孢他啶湿品；(2)将步骤(1)中所得头孢他啶湿品真空干燥并粉碎，即得头孢他啶纯品。其中，步骤(1)中第一次结晶时调节ph至1.9，第二次结晶时调节ph至7.0，第三次结晶时调节ph至3.9。其中，步骤(1)中头孢他啶二盐酸盐溶解于水中，先向溶液中加入脱色剂，搅拌混合，脱色，过滤后再调节ph至1.9进行第一次结晶。本实施例中的脱色剂为活性炭。参照图2所示，上述的一种注射用头孢他啶粉针剂的制备方法，包括以下步骤：s1、称取处方量的头孢他啶、壳聚糖纳米粒、精氨酸、赖氨酸、超细无菌碳酸钠及亚硫酸氢钠；s2、将步骤s1中所称取的壳聚糖纳米粒缓慢加入至注射用水中，搅拌至溶解，得到壳聚糖纳米粒溶液；s3、将步骤s1中所称取的头孢他啶、精氨酸、赖氨酸、超细无菌碳酸钠、亚硫酸氢钠依次加入至步骤s2中所得壳聚糖纳米粒溶液中，搅拌溶解至澄清，微孔滤膜过滤，大盘冻干，得到注射用头孢他啶无菌粉；s4、采用洁净干燥的无菌空气或氮气，气流粉碎步骤s3中所得注射用头孢他啶无菌粉，旋风收集、过筛，无菌分装即得注射用头孢他啶粉针剂。其中，步骤s4中无菌分装过程中环境温度为22℃，湿度小于40％。对比例1对比例1为实施例3的对比试验，区别点在于对比例1中未加入超细无菌碳酸钠，其余组分及制备步骤及参数与实施例3相同。对比例2市售福安药业集团庆余堂制药有限公司生产的注射用头孢他啶。对比例3对比例1为实施例3的对比试验，区别点在于对比例1中未加入亚硫酸氢钠，其余组分及制备步骤及参数与实施例3相同。对比例4市售广东三才石岐制药股g有限公司生产的注射用头孢他啶。对比例3对比例1为实施例3的对比试验，区别点在于对比例1中未加入壳聚糖纳米粒，其余组分及制备步骤及参数与实施例3相同。对比例4市售福安药业集团庆余堂制药有限公司生产的注射用头孢他啶。试验例1：溶解速度对比试验取实施例1—3中所制备的注射用头孢他啶粉针剂，分别标记为样品1、样品2、样品3，对比例1中所制备的注射用头孢他啶粉针剂标记为样品4，对比例2中的注射用头孢他啶标记为样品5。取样品1—样品5各一瓶，规格均为1.0g。样品1—样品5，每瓶溶解是按照常规操作分别注入20ml5％的葡萄糖注射液，考察样品1—样品5再不同温度下的溶解时间，溶解时间测试结果表如表1所示。表1样品1—样品5溶解速度对比结果表5℃10℃15℃20℃25℃30℃样品150～60s40～60s35～55s30～50s30～50s30～50s样品250～60s40～60s35～55s30～50s30～50s30～50s样品340～55s40～50s35～50s30～45s30～45s30～45s样品4120～300s120～300s130～200s120～180s100～120s100～120s样品5180～360s180～360s130～210s130～200s100～120s100～120s由表1可知，实施例1—实施例3中所制备的注射用头孢他啶按照常规操作注入临床常用的输液溶解时，其溶解速度明显快于未加入超细无菌碳酸钠的样品4以及样品5(福安药业集团庆余堂制药有限公司生产的注射用头孢他啶)，温度低至10℃时都能在1分钟内溶解完全，方便临床使用，解决了注射用头孢他啶在低温难溶解的问题。其中，样品3的溶解速度明显优于样品1与样品2。试验例2：考察亚硫酸氢钠对注射用头孢他啶粉针剂中头孢他啶的含量以及聚合物的含量的影响。取实施例1—3中所制备的注射用头孢他啶粉针剂，分别标记为样品1、样品2、样品3，对比例3中所制备的注射用头孢他啶粉针剂标记为样品6，对比例4中的注射用头孢他啶标记为样品7。试验方法：1、根据《中国药典》(2000版，第171页至172页，化学工业出版社)规定的测定方法，采用高效液相色谱法测定头孢他啶的含量，照柱色谱法测定头孢他啶聚合物的含量，以下所指含量均按照《中国药典》(2000版)所述按干燥品计算。2、对样品1、样品2、样品3、样品6、样品7进行加速试验，具体步骤如下：将样品1、样品2、样品3、样品6、样品7均置于温度为(40±2)℃、湿度为(75±5)％的条件下进行6个月的加速试验，在第0、1、2、3、6月末取样，参照《中国药典》规定，检验样品的含量、吡啶、聚合物、ph、溶液颜色、溶液澄清度，考察本发明注射用头孢他啶粉针剂的稳定性。结果如表2所示。表2稳定性试验结果表由表2可知，样品1—样品3的稳定性良好，样品1—样品3中的头孢他啶含量及聚合物含量均未发生显著变化，而样品6与样品7与本发明中的注射用头孢他啶粉针剂相比，头孢他啶含量和聚合物含量相比变化较大，因此，本发明注射用头孢他啶粉针剂中采用亚硫酸氢钠作为抗氧化剂，极大提高了头孢他啶的稳定性，特别是在光照和高湿的条件下，色泽稳定，含量和有关物质几乎没有明显变化，保障了药品的质量。尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。当前第1页1 2 3