本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种比拉斯汀组合物及其制备新工艺以及制备得到的比拉斯汀片，一种降低比拉斯汀片吸湿、黏冲现象，使比拉斯汀片不易松片和裂片的方法。
背景技术：
比拉斯汀，化学名为2-[4-[2-[4-[1-(2-乙氧基乙基)苯并地马唑-2-基]-1-基]乙基]苯基]-2-二甲基乙酸，是由西班牙faesfarma公司开发一种非镇静的长效抗组胺药，可选择性地拮抗外周h1受体，对毒蕈碱受体无亲和力，对其他受体亲和力低。用于治疗12岁以上青少年和成人的荨麻疹以及季节性变应性鼻结膜炎。
目前比拉斯汀片剂是采用直压工艺进行压片，但现有研究发现，本品的制备过程受环境湿度的影响尤其明显，在直压工艺的压片过程中会出现黏冲现象，进而影响产品质量。因此若采用直压工艺压片则需严格控制环境湿度，且湿度越低影响越小，这样就对生产或试验环境提出了极高的要求，包括生产设备仪器等，甚至有时较难达到。另外，制得的比拉斯汀片也较容易吸潮，时间越长吸潮越明显，进而可能引起松片和裂片等现象。
因此，为解决上述生产缺陷，本发明提出了一种比拉斯汀组合物及其制备新工艺。
技术实现要素：
有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一种比拉斯汀组合物，所述组合物可用于制备比拉斯汀片。
为实现上述目的，本发明采用以下方案：
所述组合物按重量份计由以下组份组成：比拉斯汀20份，乳糖52-82.5份，微晶纤维素22.5-38份，聚维酮2.5-6.0份，交联羧甲基纤维素钠1.5-5.0份，胶态二氧化硅0.5-3.0份，硬脂酸镁0.5-3.0份。
优选的，所述组合物按重量份计由以下组份组成：比拉斯汀20份，乳糖58-82.5份，微晶纤维素22.5-38份，聚维酮3.0-5.0份，交联羧甲基纤维素钠1.5-4.0份，胶态二氧化硅0.5-2.5份，硬脂酸镁0.5-2.5份。
聚维酮(pvp)有优良的生理惰性，不参与人体新陈代谢，又具有优良的生物相容性，对皮肤、粘膜、眼等不形成任何刺激。医药级pvp为国际倡导的三大药用新辅料之一，可用做片剂、颗粒剂的粘结剂、注射剂的助溶剂、胶囊的助流剂；眼药的去毒剂，延效剂，润滑剂和包衣成膜剂，液体制剂的分散剂和酶及热敏药物的稳定剂，还可用做低温保存剂。用于隐形眼镜、可增加其亲水性和润滑性。pvpk30已获得国家医药管理部门的批准正式上市。从生物学的观点来看，pvp的分子结构特色类似于用简单的蛋白质模型的那种结构，甚至于它的水溶性对某些小分子的配合能力以及能够被某些蛋白质的沉淀剂硫酸铵、三氯乙酸、单宁酸和酚类所沉淀等特性也和蛋白质相溶。以致于使pvp被广泛地用作药物制剂的辅料，具体应用如下：①用作制剂的粘结剂②共沉淀剂③作为注射液中的助溶剂或结晶生成阻止剂④包衣或成膜剂⑤延缓剂、缓释剂药物的可控释放可延长药物的作用时间⑥人工玻璃体和角膜⑦外科包扎带⑧pvp碘消毒剂。另外，pvp还可以作为着色剂和x光造影剂；可用于片剂、颗粒剂、水剂等多种剂型药物，具有解毒、止血、提高溶解浓度、防止腹膜粘连、促进血沉等作用。
本发明的目的之二在于提供一种所述的比拉斯汀组合物的制备新工艺，所述制备新工艺能够在常规的实验或生产条件下，制得质量稳定的比拉斯汀片。在整个制备过程中，未出现黏冲现象，且制得的比拉斯汀片吸潮等现象明显得到改善。
为实现上述目的，本发明采用以下方案：
所述比拉斯汀组合物的制备新工艺采用流化床制粒及干燥。
进一步，所述制备新工艺包括以下步骤：
1)将配方量的比拉斯汀、部分乳糖(配方量中一部分)、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合后过60-100目筛网，将聚维酮溶于水制得溶液；
2)通过流化床制粒及干燥工艺，制得中间品颗粒；
3)步骤2)获得的中间品颗粒与胶态二氧化硅、配方量剩余乳糖混合，之后再与硬脂酸镁总混后压片，即得比拉斯汀片。
进一步，流化床制粒和干燥时的物料温度为30～60℃，风量为5～55m3/h，喷液速度为1-5rpm。
进一步，步骤2)制得的中间品颗粒需过24-40目筛。
具体的，步骤1)过筛网是为了除去粉末中的团块，步骤2)过目筛网是为了除去制粒后的团块。
进一步，步骤2)制得的中间品颗粒的水分低于5％。
进一步，步骤3)制得比拉斯汀片为单层片。
本发明的目的之四在于提供一种比拉斯汀片，所述比拉斯汀片由所述流化床制粒及干燥新工艺制备而成。所述比拉斯汀片不易发生吸潮现象，也不易发生松片和裂片等现象，其质量十分稳定，符合药品管理和用药需求。
本发明的目的之四在于提供一种降低比拉斯汀片吸湿、黏冲现象，使比拉斯汀片不易松片和裂片的方法，所述方法具体为采用流化床制粒及干燥新工艺制备比拉斯汀片。
本发明的有益效果在于：
1)所述比拉斯汀组合物及流化床制粒方法，显著改善了其对生产环境的要求，而只需在常规生产环境下即可进行生产，进而能够降低生产成本；
2)所述比拉斯汀组合物及流化床制粒方法，能够明显改善比拉斯汀片吸潮现象，且能够明显改善压片过程中的黏冲现象，进而制得质量稳定的比拉斯汀片。
具体实施方式
所举实施例是为了更好地对本发明进行说明，但并不是本发明的内容仅局限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
实施例1
1.制剂处方
2.制剂工艺
1)将配方量的比拉斯汀、乳糖62.5份、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠混匀后过60目筛网，将聚维酮溶于水制得溶液；(环境湿度：55％±10％)
2)流化床制粒参数为：物料温度为：35-55℃；进风温度为：40-90℃；风量为7-35m3/h，粘合剂的喷液速度为1-5rpm，待粘合剂溶液喷完后开始干燥；
3)流化床干燥参数为：物料温度为：30-60℃；进风温度为：35-95℃；风量为5-40m3/h，待物料温度达到60℃后出料；
4)将干燥后的颗粒经40目筛网整粒；
5)向整粒后的颗粒加入胶态二氧化硅和剩余乳糖，混合均匀；添加硬脂酸镁，混合10min后压片，即得比拉斯汀片。
实施例2
1.制剂处方
2.制剂工艺
1)将配方量比拉斯汀、乳糖35份、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠混匀后过80目筛网，将聚维酮溶于水制得溶液；(环境湿度：55％±10％)
2)流化床制粒参数为：物料温度为：35-55℃；进风温度为：40-95℃；风量为7-35m3/h，粘合剂的喷液速度为1-5rpm，待粘合剂溶液喷完后开始干燥；
3)流化床干燥参数为：物料温度为：30-60℃；进风温度为：35-95℃；风量为5-42m3/h，待物料温度达到60℃后出料；
4)将干燥后的颗粒经40目筛网整粒；
5)向整粒后的颗粒加入胶态二氧化硅和剩余乳糖，混合均匀；添加硬脂酸镁，混合10min后压片，即得比拉斯汀片。
实施例3
1.制剂处方
2.制剂工艺
1)将配方量比拉斯汀、乳糖30份、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠混匀后过100目筛网，将聚维酮溶于水制得溶液；(环境湿度：55％±10％)
2)流化床制粒参数为：物料温度为：35-55℃；进风温度为：40-95℃；风量为7-35m3/h，粘合剂的喷液速度为1-4rpm，待粘合剂溶液喷完后开始干燥；
3)流化床干燥参数为：物料温度为：30-60℃；进风温度为：35-95℃；风量为5-45m3/h，待物料温度达到60℃后出料；
4)将干燥后的颗粒经24目筛网整粒；
5)向整粒后的颗粒添加入胶态二氧化硅和剩余乳糖，混合均匀；添加硬脂酸镁，混合10min后压片，即得比拉斯汀片。
对比实施例1
1.制剂处方
2.制备工艺
1)将比拉斯汀、胶态二氧化硅、乳糖22.5份、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠进行混合；(环境湿度：55％±10％)
2)将剩余的乳糖与上述物料混匀；
3)加入硬脂酸镁混合均匀；
4)将上述粉末进行直接压片。
对比实施例2
1.制剂处方
2.制备工艺
1)将比拉斯汀、胶态二氧化硅、乳糖、微晶纤维素21.0份、交联羧甲基纤维素钠进行混合；(环境湿度：55％±10％)
2)将剩余的乳糖与上述物料混匀；
3)加入硬脂酸镁混合均匀；
4)将上述粉末进行直接压片。
对比实施例3
1.制剂处方
2.制备工艺
1)将配方量比拉斯汀、胶态二氧化硅、乳糖30份、聚维酮、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠进行混合；(环境湿度：55％±10％)
2)将剩余的乳糖与上述物料混匀；
3)加入硬脂酸镁混合均匀；
4)将上述粉末进行直接压片。
检测
将比拉斯汀片剂的硬度、脆碎度、溶出度、吸水率和颗粒的黏冲现象作为考察指标对实施例和对比实施例的制剂进行对比研究。
实施例4
硬度和脆碎度
取比拉斯汀片适量，在55％±10％的环境湿度下，于片剂硬度仪中测定所述片剂的硬度；另取比拉斯汀片适量，按照脆碎度测定方法测定其脆碎度。
将比拉斯汀片于55％±10％的环境湿度不带包装放置7天，后按以上相同方法测定其硬度和脆碎度。
表1：比拉斯汀组合物的硬度与脆碎度
由表1可知，流化床制粒干燥后得到的比拉斯汀片硬度和脆碎度更好，且吸湿现象明显更小。
实施例5
溶出度
取比拉斯汀片适量，以900ml纯化水为溶出介质，搅拌桨转速50转/分钟，依法操作，各取6片并测定其溶出度。
表2：比拉斯汀组合物的溶出数据
由表2可知，经流化床工艺制备得到的比拉斯汀片溶出数据与直压工艺得到的片基本相当，且质量更加稳定。
实施例6
总混颗粒/粉末黏冲和吸潮对比
取总混颗粒/粉末适量，于55％±10％的环境湿度压片并观察现象。
取总混颗粒/粉末适量，于55％±10％的环境湿度放置8小时，压片并观察现象。
表3：比拉斯汀总混颗粒/粉末黏冲和吸潮对比
由表3可知，经流化床工艺制备的颗粒能够有效的避免压片过程中的黏冲现象，且吸潮现象明显弱于直压粉末。
实施例7
比拉斯汀片吸潮现象对比
取比拉斯汀片适量，于55％±10％的环境湿度压片后观察现象。
取比拉斯汀片适量，于55％±10％的环境湿度放置24天，后观察现象。
表4：比拉斯汀组合物吸潮对比
由表4可知，经流化床工艺制备的比拉斯汀组合物能够有效的避免吸湿现象。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。