一种度他雄胺软胶囊及其制备方法与流程

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种度他雄胺软胶囊及其制备方法。

背景技术：

度他雄胺(dutasteride)，化学名：(5α，17β)-n-{2，5-二(三氟甲基)苯基}-3-氧-4-氮杂雄甾-1-烯-17-甲酰胺，分子式为：c27h30f6n2o2，分子量为528.53，结构式如下：

度他雄胺为白色至淡黄色粉末；熔点245～250℃。易溶于乙醇、甲醇、二氯甲烷和聚乙二醇400，不溶于水。在辛酸/癸酸单/双甘油酯中的溶解度为14.039mg/g。dmf资料说明采用的度他雄胺在酸、碱、高温条件下稳定，在氧化条件下不稳定，对光不敏感。

度他雄胺用于治疗良性前列腺增生症(bph)的中、重度症状。用于中、重度症状的良性前列腺增生症患者，降低急性尿潴留(aur)和手术的风险。

度他雄胺胶囊由胶囊内容物和胶囊壳组成，目前市面上的度他雄安软胶囊的胶囊内容物存在溶出缓慢的问题，同时胶囊壳的崩解缓慢，影响度他雄胺胶囊的药物质量，对此，需要提供一种能够快速溶出的度他雄安软胶囊，保证度他雄安软胶囊的良好的药物性能。

技术实现要素：

本发明的目的在于通过对度他雄胺的内容物配方和胶囊壳配方组成进行调整，同时通过关键工艺步骤和参数来制定度他雄胺稳健的生产工艺，提供一种质量稳定且能够快速溶出的度他雄胺软胶囊。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案为：

一种度他雄胺胶囊剂，包括内容物和胶囊壳，所述胶囊壳组分包括明胶、甘油、纯化水、黄氧化铁和二氧化钛；所述内容物组分包括度他雄胺、二叔丁基对甲酚和中链甘油酯。

进一步的，所述内容物组分中度他雄胺、二叔丁基对甲酚、中链甘油酯的质量比为1:0.04～0.1：690～790。

进一步的，所述胶囊壳组分中明胶、甘油、纯化水、二氧化铁、黄氧化铁质量比为1～1.267：0.333～0.6：0.7～1.0：0.015～0.025：0.0015～0.0020。

进一步的，所述中链甘油酯为中链甘油三酯、中链双甘油酯或中链单甘油酯中的一种或多种。

进一步的，所述中链甘油酯中中链单甘油酯的质量分数为40.0％～80.0％。

进一步的，所述中链甘油酯中中链单甘油酯的质量分数为53.1％～54.6％。

进一步的，中链甘油酯中己酸甘油酯质量分数≤2.0％，辛酸甘油酯质量分数为50～80％，癸酸甘油酯质量分数为20％～50％，十二烷酸甘油酯质量分数≤3.0％，十四烷酸甘油酯质量分数≤1.0％。

进一步的，中链甘油酯中辛酸甘油酯质量分数为50％～65％；癸酸甘油酯质量分数为30％～45％；十二烷酸甘油酯质量分数为≤2.0％。

进一步的，中链甘油酯中己酸甘油酯质量分数<0.1％，辛酸甘油酯质量分数为53.9％～58.4％，癸酸甘油酯质量分数为41.3％～42.1％，十二烷酸甘油酯质量分数0.3％～0.4％，十四烷酸甘油酯质量分数<0.1％。

还提供一种制备度他雄胺胶囊剂的方法，包括如下步骤：

(1)制备内容物：

称取中链甘油酯至反应设备中加热至35℃～45℃，同时在反应设备中充入惰性气体，然后加入度他雄胺、二叔丁基对甲酚搅拌均匀，逐渐增大转速至150～250转/分，边搅拌边充入惰性气体，搅拌时间为60～90分钟，搅拌过程维持温度在35℃～45℃；反应完抽真空脱气至无肉眼可见气泡。

(2)制备胶液：

a：称取甘油、纯化水混合搅拌并加热至60～85℃，然后加入明胶继续搅拌维持温度在65～75℃，继续搅拌时间不少于40分钟；

b：对步骤a中的混合液抽真空脱气至无气泡，至该混合液粘度为8000～25000cps之间时加入二氧化钛水溶液和黄氧化铁水溶液置于混合液中，搅拌混合至颜色均匀得胶液，保持胶液温度在55℃～65℃。

(3)压丸：将步骤(1)制备的软胶囊内容物和步骤(2)制备的胶液在软胶囊机上压制成软胶囊。

进一步的，上述制备方法步骤(1)中的惰性气体为氮气。

由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：获得一种快速溶出的度他雄胺软胶囊。本发明内容物中中链甘油酯用于助溶剂，特别是选取辛酸/癸酸单/双甘油酯用作度他雄胺的助溶剂，可以进一步改善内容物的体系粘度，并明确了其组成成分及范围，其制剂与原研生物等效，能够保证胶囊剂内容物为质量稳定的乳剂，同时度他雄胺软胶囊也具备快速溶出特性，提高该胶囊剂的生物利用度，同时与原研产品相比，本发明样品稳定性试验结果中杂质增长更缓慢。

附图说明

图1是本发明的度他雄胺软胶囊与原研样品的溶出曲线图。

图2是本发明的度他雄胺软胶囊与原研样品的空腹be试验结图。

图3是本发明的度他雄胺软胶囊与原研样品的饱腹be试验结果图。

具体实施方式

下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。本发明中的辛酸/癸酸单/双甘油酯为一种特定型号的中链甘油酯。

本发明中的对比例所用的原研样品批号为5zp7656。

实施例1、实施例4及实施例5、实施例6中所用中链甘油酯为miglyol812，批号：121128，厂家：cremeroleogmbh&co.kg。

实施例2、实施例3中所用中链甘油酯为miglyol812，批号：121102，厂家：cremeroleogmbh&co.kg。

实施例1：

制备度他雄胺软胶囊制剂：

(1)制备内容物：

称取369.47mg辛酸/癸酸单/双甘油酯(miglyol812，批号：121128)至反应设备中加热至40℃，同时在反应设备中充入氮气，然后加入0.5mg度他雄胺、0.03mg二叔丁基对甲酚搅拌均匀，逐渐增大转速至250转/分，边搅拌边充入氮气，搅拌时间为70±5分钟，搅拌过程维持温度在40℃；反应完抽真空脱气至无肉眼可见气泡。

(2)制备胶囊壳：

胶囊壳组分中明胶、甘油、纯化水、二氧化铁、黄氧化铁重量比按1：0.43：0.85：0.02：0.0016配比进行试验。

制备胶液方法步骤如下：

a：称取甘油、纯化水混合搅拌并加热至70℃，然后加入明胶继续搅拌45±5分钟，维持混合液温度在70℃；

b：对步骤a中的混合液抽真空脱气至无气泡，至该混合液粘度为8000～25000cps之间时加入二氧化钛和黄氧化铁置于混合液中，搅拌混合至颜色均匀得胶液，保持胶液温度在60±5℃。

(3)压丸：

将步骤(1)制备的软胶囊内容物和步骤(2)制备的胶液在软胶囊机上压制成软胶囊，经干燥、拣选、抛光、包装等后处理过程，制得度他雄胺软胶囊。

实施例2：

制备度他雄胺软胶囊制剂：

(1)制备内容物：

称取369.474mg辛酸/癸酸单/双甘油酯(miglyol812，批号：121102)至反应设备中加热至40℃，同时在反应设备中充入氮气，然后加入0.5mg度他雄胺、0.026mg二叔丁基对甲酚搅拌均匀，逐渐增大转速至200转/分，边搅拌边充入氮气，搅拌时间为75±5分钟，搅拌过程维持温度在40±5℃；反应完抽真空脱气至无肉眼可见气泡。

(2)制备胶囊壳：

胶囊壳组分中明胶、甘油、纯化水、二氧化铁、黄氧化铁重量比为1：0.43：0.85：0.02：0.0016

制备胶液方法步骤如下：

a：称取甘油、纯化水混合搅拌并加热至70±5℃，然后加入明胶继续搅拌50分钟，维持混合液温度在70±5℃；

b：对步骤a中的混合液抽真空脱气至无气泡，至该混合液粘度为8000～25000cps之间时加入二氧化钛和黄氧化铁置于混合液中，搅拌混合至颜色均匀得胶液，保持胶液温度在60±5℃。

(3)压丸：

将步骤(1)制备的软胶囊内容物和步骤(2)制备的软胶囊胶液在软胶囊机上压制成软胶囊，经干燥、拣选、抛光、包装等后处理过程，制得度他雄胺软胶囊。

实施例3：

度他雄胺软胶囊制剂内容物处方按如下配比：

度他雄胺原料0.5mg；

二叔丁基对甲酚0.03mg；

辛酸/癸酸单/双甘油酯(miglyol812，批号：121102)：369.47mg。

制备度他雄胺软胶囊制剂：

(1)制备内容物：

称取369.47mg辛酸/癸酸单/双甘油酯(miglyol812，批号：121102)至反应设备中加热至45℃，同时在反应设备中充入氮气，然后加入0.5mg度他雄胺、0.03mg二叔丁基对甲酚搅拌均匀，逐渐增大转速至200转/分，边搅拌边充入氮气，搅拌时间为75±5分钟，搅拌过程维持温度在40℃；反应完抽真空脱气至无肉眼可见气泡。

(2)制备胶囊壳：

胶囊壳组分中明胶、甘油、纯化水、二氧化铁、黄氧化铁重量比为1：0.43：0.85：0.02：0.0016配比进行试验。

制备胶液方法步骤如下：

a：称取甘油、纯化水混合搅拌并加热至75±5℃，然后加入明胶继续搅拌50分钟，维持混合液温度在75℃；

b：对步骤a中的混合液抽真空脱气至无气泡，至该混合液粘度为8000～25000cps之间时加入二氧化钛和黄氧化铁置于混合液中，搅拌混合至颜色均匀得胶液，保持胶液温度在60±5℃。

(3)压丸：

将步骤(1)制备的软胶囊内容物和步骤(2)制备的软胶囊胶液在软胶囊机上压制成软胶囊，经干燥、拣选、抛光、包装等后处理过程，制得度他雄胺软胶囊。

实施例4：

度他雄胺软胶囊制剂内容物处方按如下配比：

度他雄胺原料0.5mg；

二叔丁基对甲酚0.026mg；

辛酸/癸酸单/双甘油酯(miglyol812,批号：121128)：369.474mg。

制备度他雄胺软胶囊制剂：

(1)制备内容物：

称取369.474mg辛酸/癸酸单/双甘油酯至反应设备中加热至40±5℃，同时在反应设备中充入氮气，然后加入0.5mg度他雄胺、0.026mg二叔丁基对甲酚搅拌均匀，逐渐增大转速至150转/分，边搅拌边充入氮气，搅拌时间为80分钟，搅拌过程维持温度在40℃；反应完抽真空脱气至无肉眼可见气泡。

(2)制备胶囊壳：

胶囊壳组分中明胶、甘油、纯化水、二氧化铁、黄氧化铁重量比为1：0.43：0.85：0.02：0.0016。

制备胶液方法步骤如下：

a：称取甘油、纯化水混合搅拌并加热至75±5℃，然后加入明胶继续搅拌55分钟，维持混合液温度在70±5℃；

b：对步骤a中的混合液抽真空脱气至无气泡，至该混合液粘度为8000～25000cps之间时加入二氧化钛和黄氧化铁置于混合液中，搅拌混合至颜色均匀得胶液，保持胶液温度在60±5℃。

(3)压丸：

将步骤(1)制备的软胶囊内容物和步骤(2)制备的软胶囊胶液在软胶囊机上压制成软胶囊，经干燥、拣选、抛光、包装等后处理过程，制得度他雄胺软胶囊。

实施例5：

度他雄胺软胶囊制剂内容物处方：

度他雄胺原料0.5mg；

二叔丁基对甲酚0.03mg；

辛酸/癸酸单/双甘油酯：369.47mg。

胶囊壳处方按如下配方：

胶囊壳组分中明胶、甘油、纯化水、二氧化铁、黄氧化铁重量比为1：0.333：0.7：0.015：0.0015。

制备内容物方法同实施例1中的内容物制备方法一样；

制备胶液方法步骤如下：

a：称取甘油、纯化水混合搅拌并加热至75±5℃，然后加入明胶继续搅拌55分钟，维持混合液温度在70±5℃；

b：对步骤a中的混合液抽真空脱气至无气泡，至该混合液粘度为8000～25000cps之间时加入二氧化钛和黄氧化铁置于混合液中，搅拌混合至颜色均匀得胶液，保持胶液温度在60±5℃。

(3)压丸：

将步骤(1)制备的软胶囊内容物和步骤(2)制备的软胶囊胶液在软胶囊机上压制成软胶囊，经干燥、拣选、抛光、包装等后处理过程，制得度他雄胺软胶囊。

实施例6：

度他雄胺的软胶囊制剂内容物处方：

度他雄胺原料0.5mg；

二叔丁基对甲酚0.03mg；

辛酸/癸酸单/双甘油酯：369.47mg。

胶囊壳的处方按如下配方制备：

胶囊壳组分中明胶、甘油、纯化水、二氧化铁、黄氧化铁重量比为1：0.6：1.0：0.025：0.0020。

制备内容物的制备方法同实施例3中内容物制备方法的制备方法一样；

制备胶囊壳的步骤如下：

制备胶液步骤如下：

a：称取甘油、纯化水混合搅拌并加热至80±5℃，然后加入明胶继续搅拌55分钟，维持混合液温度在70±5℃；

b：对步骤a中的混合液抽真空脱气至无气泡，至该混合液粘度为8000～25000cps之间时加入二氧化钛和黄氧化铁置于混合液中，搅拌混合至颜色均匀得胶液，保持胶液温度在60±5℃。

(3)压丸：

将步骤(1)制备的软胶囊内容物和步骤(2)制备的软胶囊胶液在软胶囊机上压制成软胶囊，经干燥、拣选、抛光、包装等后处理过程，制得度他雄胺软胶囊。

结果分析：

将制备得到的软胶囊置于25℃进行长期稳定性实验，于40℃进行加速实验。

自制样品采用实施例1中的方法和处方制备得到的软胶囊，其稳定性和质量检测如表1，对比例原研样品(批号为5zp7656)在同样的稳定性试验条件下进行稳定性检测，与实施例1的样品的对比情况见如下表1：

表1：稳定性考察实验结果

针对实施例1中制得的度他雄安胶囊剂进行溶出实验：

溶出介质：含有2％的十二烷基硫酸钠的0.1mol/l的盐酸溶液

溶出温度：37℃±0.5℃

搅拌转速：50rpm

在上述溶出条件下采用hplc方法测定实施例1中样品与原研样品的溶出速率实验，实验结果如表2。根据表2中的对比试验数据可以得出本发明所制得的度他雄安软胶囊剂内容物稳定，同时具有快速溶出的特点，具有好的生物利用度。

表2：溶出速率实验结果

针对实施例1中制得的度他雄安胶囊剂与对比例原研样品(批号为5zp7656)进行be试验，试验测得结果与原研样品生物等效，空腹及饱腹be试验结果见图2、图3。图2、图3中的r曲线代表原研样品(5zp7656)，t曲线代表实施例1样品。根据图2和图3，从中可以得出本发明所制得的度他雄安胶囊剂具备快速溶出特性，具有好的生物利用度。