三维钙自乳化泡腾剂组合物及其制剂的制备方法与流程

本发明涉及补钙补维生素营养食品，保健食品或药物领域。更具体地说，本发明涉及一种三种维生素与钙剂自乳化泡腾剂组合物及其制剂的制备方法。

背景技术：

钙是人体的重要营养元素之一，是人体最丰富的矿物质元素，具有十分重要的生理功能。钙在体内主要以骨骼、牙齿内的储存形式存在，是构成骨骼的基本物质，它参与骨骼的新陈代谢，并且是维持肌肉功能、神经及大脑思维活动所必需的元素，对维持人体正常的心、肺、肾、凝血等功能起着重要的作用。目前的钙补充剂中，由于碳酸钙价格低廉、含钙率高且使用安全，因此已成为国内外补钙剂的首选原料。碳酸钙的特点有：首先，碳酸钙为难溶性无机化合物，呈弱碱性，在体内经胃酸发生反应，释放ga²⁺而被人体吸收，但胃液中溶液有限，长期服用会消耗大量的胃酸而引起消化不良和腹胀等问题，对于胃酸缺乏者来说钙的吸收很不理想，在人体内很难被吸收。市面上将补钙药做成泡腾崩解剂，使补钙剂放入水中之后，在泡腾剂的促进下发生酸碱反应，生成ga²⁺和co2，产生大量气泡。并且气泡能使药物迅速崩解和融化，使本药物更快地分散和溶解，成为较为均匀的液体。与碳酸钙相比，游离的ga²⁺能够更好的被人体所吸收。但泡腾剂由于工艺问题，不容易在空气中稳定保存，达不到日常方便使用的要求。目前市场上有把碳酸钙、维生素d3和维生素k2混合在一起的制剂，其中维生素d3可以促进肠道钙的吸收，诱导骨质钙沉着；而维生素k2促进生成骨蛋白质，再与钙共同生成骨质，增加骨密度，防止骨折。这两种维生素都可以促进钙的吸收和代谢，使钙进入骨组织内，被充分利用。但维生素d3和维生素k2都是脂溶性物质，在消化道里溶解度小，生物利用度很低，不能充分发挥在体内促进钙的吸收利用的效果。因此，本发明设计了一种制剂，一种既能够增加钙的水溶性，又能增加维生素d3和维生素k2乳化性的复合制剂，这种制剂能够有效的增加上述维生素和钙制剂生物利用度，并组成三维钙混合制剂，这就是我们发明的三维钙自乳化剂组合物及其制备方法与用途。

技术实现要素：

本发明的一个目的是提供一种三维钙自乳化泡腾剂颗粒组合物及其制备方法与用途，解决目前市售口服补钙剂补维生素剂吸收慢，生物利用度低的问题。

本发明解决上述技术问题是通过如下方案实现的：

1、本发明公开了一种三维钙自乳化泡腾剂组合物及其制剂的制备方法，分为自乳化组分和泡腾组分，其中所述自乳化组分为脂溶性维生素、油相、乳化剂、助乳化剂；其中所述泡腾组分为碳酸钙和维生素c及其它酸源与碱源。两个组分结合，达到增加维生素、钙的吸收，提高生物利用度的目的。

2、本发明所述自乳化组分，活性成分为维生素d3和维生素k2。

3、本发明所述油相为油酸乙酯、油酸、中链甘油三酯、大豆油、食用油，优选为油酸乙酯。

4、本发明所述乳化剂为聚氧乙烯40氢化蓖麻油、脂肪酸甘油酯、脂肪酸山梨坦(司盘)、聚山梨酯(吐温)，优选为聚氧乙烯40氢化蓖麻油。

5、本发明所述助乳化剂为甘油、乙醇、正丁醇、乙二醇、丙二醇、聚甘油酯，优选为甘油、乙醇。

6、本发明所述泡腾组分，酸源为维生素c，乳酸，柠檬酸、苹果酸、酒石酸、富马酸，优选为维生素c、酒石酸、柠檬酸。

7、本发明所述泡腾组分，碱源为碳酸钙、碳酸氢钠以及它们的混合物。

8、本发明所述的三维钙自乳化泡腾剂颗粒组合物及其制剂的制备方法，包括以下制备步骤：

1)称取适量的各原料，加入处方量的混合乳化剂、助乳化剂、油酸乙酯，混匀，得到维生素自微乳浓缩液。将自微乳浓缩液加入到适量甘露醇中，搅拌均匀，加水制软材，过筛制粒，干燥，整粒，即得自乳化组分。

2)按处方称取维生素c，碳酸钙和酒石酸,混合均匀加入含5％pvp无水乙醇适量制软材,过筛制粒,烘干,整粒。

3)按处方称取粉碎过的碳酸氢钠、乳糖、阿斯帕坦混合均匀后加入含5-60％pvp无水乙醇制软材,过筛制粒,烘干,整粒。

4)将步骤2)和步骤3)中的二种颗粒按比例称取、合并，即得泡腾组分。

5)将自乳化组分和泡腾组分颗粒混匀，制混粒，即得三维钙自乳化泡腾剂颗粒组合物。

9、本发明的三维钙自乳化泡腾剂颗粒组合物的制备方法中按1-8g甘露醇吸附0.4-1.2g自微乳浓缩液的比例，称取适量甘露醇。

10、三维钙自乳化泡腾剂组合物及其制剂的制备方法，自乳化剂配方中各组分的重量百分比为：

制备方法：称取适量的各原料，加入处方量的混合乳化剂、助乳化剂、油酸乙酯，37-40℃混匀，得到均一的维生素d3维生素k2自微乳浓缩液。按1-8g甘露醇吸附0.4-1.2g自微乳浓缩液的比例，称取适量甘露醇，将自微乳浓缩液加入到甘露醇中，边加边搅拌均匀。加少量水制软材，过14目筛制备颗粒，

40-60℃干燥2h，整粒。

11、一种新型三维钙自乳化泡腾剂颗粒组合物，泡腾剂配方中各组分的重量百分比为：

制备方法：

1)按处方称取粉碎过的维生素c和酒石酸,混合均匀加入含5％pvp无水乙醇适量制软材,20目尼龙筛网制粒,45度烘干(温度不宜过高,防止维生素c变质),18目整粒。

2)按处方称取粉碎过的碳酸氢钠、乳糖、阿斯帕坦混合均匀后加入含5-60％pvp无水乙醇制软材(制软材原则:轻握成团,轻按即散),20目尼龙筛网制粒,45-60度烘干,18目整粒。

3)将二种颗粒按比例称取、合并。

12、提供一种上述自乳化泡腾剂颗粒组合物的混合配方，具体如下：

配方

自乳化组分60-900重量份

泡腾组分40-600重量份

制备方法：将自乳化组分和泡腾组分混匀，计算每100g混合颗粒中各维生素和钙的含量，使符合不同人群的服用所需的剂量。或调整两种组分的混合量，以达到剂量要求，即为三维钙自乳化泡腾剂组合物。

13、本发明所述组合物可以制备成颗粒剂、散剂、普通片剂、胶囊剂、咀嚼片、分散片、干混悬剂、软胶囊等等。

14、本发明所述组合物可以为食品、保健品、保健食品或药品。

15、三维钙自乳化泡腾剂颗粒组合物的用途，能有效增加维生素d3、维生素k2和钙的溶出，提高生物利用度，同时促进机体对钙的利用效率。适合人群为儿童，妇女，成人和老人。

本发明至少包括以下有益效果：

1、三维钙自乳化剂一般以颗粒的形式存在，其中维生素c和碳酸钙紧密结合，形成颗粒单元，是一种局部酸性成分。颗粒溶于水时，发生中和反应，形成泡腾状态。在泡腾状态下，钙剂大量溶于水，并以离子形式存在于溶液中，通过泡腾实验三维钙自乳化剂溶解的补钙量明显大于市售补钙剂的溶解量。

2、三维钙自乳化剂的泡腾作用还可以在体外促进维生素d3和k2自乳化体系的形成，增加维生素的混溶性，服用后可以提高它们的生物利用度。另外发明的制剂服用方便、吸收迅速，机体生物功能效应较好。

本发明的其它优点、目标和特征将部分通过下面的说明体现，部分还将通过对本发明的研究和实践而为本领域的技术人员所理解。

附图说明

图1是本发明的试验例1中泡腾颗粒b的泡腾产生效果图；

图2是本发明的试验例2检测自乳化颗粒的粒径分布图；

图3是本发明的试验例3测定维生素k2、维生素d3原料药和维生素k2、维生素d3自乳化粉末在ph6.8缓冲液中的累积溶出率对比图；

图4是本发明的试验例4中泡腾颗粒b和自乳化颗粒a同时溶于水产生的泡腾和自乳化效果图；

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施，但不意味着对本发明的任何限制。

实施例1：

本发明的三维钙自乳化泡腾剂组合物中，其处方中各组分的重量百分比为：

处方

该体系中的乳化剂与泡腾剂(崩解产生的二氧化碳)的重量比为1：29.6。

制备方法：

1、将维生素d3、油酸乙酯、api、吐温80、甘油按处方量称量，混合均匀，加50％处方量的麦芽糊精，吸附混合，烘干备用，是为自乳化组分。

2、将处方量的碳酸钙、柠檬酸、甘露醇、阿斯巴甜、50％处方量的麦芽糊精混合，干法制粒，或加无水乙醇湿法制粒后烘干，是为泡腾组分。

3、将自乳化组分和泡腾组分，按处方量混合均匀，即得三维钙自乳化泡腾剂组合物。

实施例2：

本发明的三维钙自乳化泡腾剂组合物中，其处方中各组分的重量百分比为：

处方

该体系中的乳化剂与泡腾剂(崩解产生的二氧化碳)的重量比为1：29.5。

制备方法：

1、将维生素k2、油酸乙酯、api、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚乙二醇400按处方量称量，加无水乙醇适量，搅拌混合均匀，备用。

2、将处方量的碳酸钙、碳酸氢钠、柠檬酸、维晶纤维素、二氧化硅、pvpk30混合均匀，同时加入步骤1中的溶液，湿法制粒后烘干，即得三维钙自乳化泡腾剂组合物。

实施例3：

本发明的三维钙自乳化泡腾剂组合物中，其自乳化处方中各组分的重量百分比为：

油酸乙酯:聚氧乙烯40氢化蓖麻油:无水乙醇＝20％:53.3％:26.7％

油酸乙酯:吐温80:甘油＝30％:56％:14％

按以上配比均可制成较为理想的自乳化剂。自乳化体系:泡腾发生剂＝1：230(w/w)时，体系的泡沫消失较快。但理论上也应该是会产生泡沫的，因为是自乳化泡腾颗粒剂。

实施例4：

选择油酸乙酯、油酸、中链甘油三酯、大豆油为油相，溶解性较好的聚氧乙烯40氢化蓖麻油为乳化剂，进行配伍筛选，结果见表1。称取不同比例的处方后，涡旋混合均匀，超声30min。取1g混合物加入到100ml37℃的蒸馏水中，用磁力搅拌器温和搅拌，目测自乳化效果。将自乳化效果分为5个级别：a级(乳化时间＜1min，溶液澄清，透明或微泛蓝光)；b级(乳化时间＜1min，溶液呈半透明，呈蓝白色)；c级(乳化时间＜2min，呈亮白色不透明液体)；d级(乳化时间＞2min，色泽暗，呈灰色，略带油状)；e级(难乳化，一直有油滴存在)。

表1不同油相和乳化剂配伍试验结果

备注：

i聚氧乙烯40氢化蓖麻油—油酸

ii聚氧乙烯40氢化蓖麻油—油酸乙酯

iii聚氧乙烯40氢化蓖麻油—中链甘油三酯

iv聚氧乙烯40氢化蓖麻油—大豆油

由表可知油酸乙酯与聚氧乙烯40氢化蓖麻油配伍相容性较好。所以油相选用油酸乙酯，乳化剂选用聚氧乙烯40氢化蓖麻油。因为甘油对聚氧乙烯40氢化蓖麻油有增加增溶作用，且二乙二醇乙基醚价格较贵，所以助乳化剂选用甘油。

试验例1：

泡腾产生效果测定：将泡腾剂各组分按前述的配方，溶解于水后，即产生泡腾效果，如图1所示：

试验例2：

自乳化效果测定：将自乳化剂各组分按前述的配方，溶解于水后，即产生自乳化效果，我们采用现代颗粒粒径仪器测定，其粒径符合乳化颗粒要求的粒径，说明自乳化是成功的。试验结果如图2所示(粒径68.76nm)：

以上自乳化剂处方：

空白处方：油酸乙酯:吐温80:甘油＝30:56:14

载药处方：油酸乙酯:吐温80:甘油:k2油:d3＝30:56:14:7:0.001

试验例3:

溶出度测定：按照《中国药典》附录有关浆法规定进行,水浴温(37±0.5)℃，保温搅拌状态下，溶出介质为ph6.8磷酸缓冲溶液500ml。分别于5、10、15、20、30、60min取样5ml,同时补加5ml同温度的同种溶出介质，经0.22μm微孔滤膜过滤，取50μl注入高效液相色谱仪，记录峰面积，用标准曲线法计算累积溶出百分率，并以维生素k2、维生素d3原料药作为对照。如图3所示。

由图3可知，维生素k2、维生素d3自乳化粉末在ph6.8缓冲液中有较好的溶出效果，在30min时，溶出度达到90％以上，基本完全溶出。维生素k2、维生素d3原料药在ph6.8介质中几乎不溶。与原料药溶出度相比维生素k2、维生素d3自乳化粉末溶出速度显著增加。

试验例4：

自乳化颗粒a加泡腾颗粒b的效果测定：将自乳化颗粒a和泡腾颗粒b按前述的比例混合成c后，溶于水中，该自乳化泡腾颗粒既可以产生泡腾，又可以产生自乳化，其效果图4所示(自乳化泡腾溶液)：

尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节和这里示出与描述的实施例或试验例。