本发明涉及医药领域，具体涉及一种用于治疗银屑病的化合物，本发明还涉及所述化合物的制备方法。
背景技术：
：银屑病(psoriasis)是一种免疫介导的慢性炎症性皮肤病，其病理特征包括表皮角质形成细胞异常增殖，真皮淋巴细胞浸润和血管增生性改变，患处多伴有红斑、鳞屑及瘙痒等症状。银屑病的严重程度从轻微的局部性斑块到完整的身体覆盖范围不等。该疾病的常见形式包括例如斑块状银屑病、滴状银屑病、反向银屑病、脓疱性银屑病和红皮病性银屑病。银屑病的病因尚不清楚，但据信是遗传性的，它可能由于多种因素而加剧，例如压力、全身性皮质类固醇激素戒断、过量饮酒和吸烟等。银屑病很难治疗，目前虽然存在一些疗法，但都存在一定的弊端。例如，采用蒽三酚(地蒽酚)、托皮考特、氟西诺肽、维生素d类似物(例如卡泊三醇)、类维生素a等的局部治疗，通常会刺激正常皮肤，因此不能长期使用，而且在停用后还可能导致的病情反复。银屑病还可以通过全身性治疗来治疗，通过注射或口服给药诸如甲氨蝶呤、环孢素和类维生素a的药物。然而，已知这些药物具有毒副作用，因此不能太频繁地使用。同时，接受全身治疗的患者还需要定期进行血液和肝功能检查，而大多数此类治疗都必须避免怀孕。停止全身治疗后，大多数人会出现银屑病复发。此外，还有光疗法，例如每天、短暂的非烧灼性日光或紫外线b(uvb)(315-280nm)照射，有助于清除或改善某些(但不是全部)患者的银屑病。光化学疗法，即补骨脂素和紫外线a光疗(puva)的组合疗法也已经用于治疗银屑病。但是，puva与恶心、头痛、疲劳、烧灼、瘙痒有关。长期puva治疗还可能导致鳞状细胞癌有关。另外还可采用生物制剂如抗il-12和il-23药物优特克单抗、以及抗il-17的单克隆抗体药物苏金单抗，但也存在过于昂贵的问题。因此，亟需开发更加有效、低毒、廉价的抗银屑病药物来满足市场需求，为银屑病的治疗提供新策略。α-吡喃酮类衍生物是一类重要的有机杂环化合物，在天然产物中广泛存在，很多都显示了良好的生理活性，如抗hiv、抗细菌、抗真菌、抗白血病、抗肿瘤等，在医药、农药中有极为广泛的应用。cn104211670b报道了一种烯基吡喃酮类化合物，其化学名称为6-(3-羟基戊-1-烯基)-2h-吡喃-2-酮：该化合物从棘孢木霉(trichodermaasperellum)的发酵菌丝体中分离得到，具有抗肿瘤活性，特别是具有对于人淋巴癌细胞raji的抑制活性。在研究过程中，本申请人意外发现了该化合物在治疗银屑病方面的极好效果，进而提出了本发明。此外，鉴于cn104211670b的生物制备方法步骤繁琐，特别是多次色谱柱分离导致产品的收率较低，难以实现大规模生产，本发明还提供了该化合物的化学制备方法。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种α-吡喃酮类化合物在治疗银屑病方面的应用，此外，本发明的目的还在于提供所述化合物的新的制备方法。根据本发明的一个方面，所述α-吡喃酮类化合物为6-(3-羟基戊-1-烯基)-2h-吡喃-2-酮，其结构如下：本发明又一目的在于提供所述6-(3-羟基戊-1-烯基)-2h-吡喃-2-酮的化学制备方法，其包括如下步骤：其中，步骤1在固体碱催化剂的存在下进行；步骤2在锌粉的存在下进行。在一个实施方案中，所述固体碱催化剂为负载于氧化铝上的碱，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化铯；所述固体碱催化剂优选为负载于氧化铝上的氢氧化钠。在一个实施方案中，所述锌粉为活化锌粉。在一个实施方案中，通过将氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化铯的水溶液浸渍到氧化铝上，然后烘干、焙烧后得到所述固体碱催化剂。本发明进一步提供了一种治疗银屑病的方法，所述方法包括向有需要的患者给予有效量的6-(3-羟基戊-1-烯基)-2h-吡喃-2-酮或其药学上可接受的盐。本发明进一步提供了一种治疗银屑病的方法，所述方法包括向有需要的患者给予有效量的药物组合物，所述药物组合物包括6-(3-羟基戊-1-烯基)-2h-吡喃-2-酮或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或辅剂。本发明进一步提供了6-(3-羟基戊-1-烯基)-2h-吡喃-2-酮或其药学上可接受的盐在制备药物中的应用，所述药物用于治疗银屑病。本发明进一步提供了一种药物组合物，其包括6-(3-羟基戊-1-烯基)-2h-吡喃-2-酮或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或辅剂。如本文所使用的，以下词语、词组和符号通常意图具有如下所述的意义，除非在上下文中它们被用于表示其他意义。以下缩略语和术语贯穿全文始终地具有所指明的意义。本文所用的术语“银屑病”是指细胞在皮肤表面迅速积聚，形成厚的银色鳞屑和有时疼痛的发痒、干燥、红色斑块或斑块的病症。在一个实施方案中，银屑病是自身免疫病症。在一个实施方案中，银屑病包括斑块状银屑病、滴状银屑病、反向银屑病、脓疱性银屑病和红皮病性银屑病。本文所用的术语“患者”是指患有疾病、病症或病况等的个体，包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实施例包括但不限于哺乳动物纲的任何成员：人，非人的灵长类动物(例如黑猩猩和其它猿类和猴)；家畜，例如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物，例如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非人哺乳动物的实施例包括但不限于鸟类和鱼类等。在本文提供的一个有关方法和组合物的实施方式中，所述哺乳动物为人。本文所用的术语“治疗”和其它类似的同义词包括缓解、减轻或改善疾病或病症症状，预防其它症状，改善或预防导致症状的潜在代谢原因，抑制疾病或病症，例如阻止疾病或病症的发展，缓解疾病或病症，使疾病或病症好转，缓解由疾病或病症导致的症状，或者中止疾病或病症的症状，此外，该术语包含预防的目的。该术语还包括获得治疗效果和/或预防效果。所述治疗效果是指治愈或改善所治疗的潜在疾病。此外，对与潜在疾病相关的一种或多种生理症状的治愈或改善也是治疗效果，例如尽管患者可能仍然受到潜在疾病的影响，但观察到患者情况改善。就预防效果而言，可向具有患特定疾病风险的患者施用所述组合物，或者即便尚未做出疾病诊断，但向出现该疾病的一个或多个生理症状的患者施用所述组合物。本文所使用术语“有效量”是指服用后足以在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一个或多个症状的至少一种药剂或化合物的量。其结果可以为迹象、症状或病因的消减和/或缓解，或生物系统的任何其它所需变化。例如，用于治疗的“有效量”是在临床上提供显著的病症缓解效果所需的包含本文公开化合物的组合物的量。可使用诸如剂量递增试验的技术测定适合于任意个体病例中的有效量。本文所用的术语“可接受的”是指对接受治疗的受试者的一般健康情况没有长期的有害影响。本文所用的术语“药学上可接受的”是指不影响本申请化合物的生物活性或性质的物质(如载体或辅剂)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。本文所用的术语“施用”、“给药”、“给予”等是指能够将化合物或组合物递送到进行生物作用的所需位点的方法。应当理解，根据本发明使用的药物组合物可以是口服、肠胃外、透皮、舌下、局部、植入、鼻腔或肠内给药(或其他粘膜给药)的悬浮剂、胶囊或片剂的形式，其可以使用一种或多种药学上可接受的载体或辅剂以常规方式配制。本发明的药物组合物也可以配制成纳米颗粒制剂。然而，对于银屑病的治疗，本发明的药物组合物优选局部给药。因此，本发明的药物组合物可以以乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、透皮制剂、泡沫剂、喷雾剂、洗剂、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式提供，优选以乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、透皮制剂的形式提供，更优选以乳膏剂的形式提供。在本发明的一个实施方案中，所述药物组合物可以包含增溶剂和渗透促进剂。在一个优选的实施方案中，根据本发明的增溶剂包括但不限于丙二酸二甲酯、丁二酸二乙酯、戊二酸二乙酯、己二酸二乙酯、己二酸二丙酯、癸二酸二丁酯、癸二酸二异丙酯、庚二酸二乙酯、辛二酸二乙酯、壬二酸二乙酯、己二酸二丁酯、癸二酸二丁酯、丁二酸甲乙酯、乙基异丙基丙二酸二乙酯、异丁二酸二乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、环糊精、单硬脂酸甘油酯、卵磷脂、丁二醇、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、二甲醚、二乙醚、乙酸乙酯、乳酸乙酯、油酸乙酯、三乙酸甘油酯、三乙醇胺、己二醇、二甲基亚砜和/或异山梨醇二甲醚。优选采用异山梨醇二甲醚。根据本发明的增溶剂的存在量在组合物的5至30wt％的范围内。优选地，其存在量在组合物的5至25wt％的范围内。渗透促进剂通过各种机制发挥作用以减少皮肤屏障并加速药物通过皮肤的吸收。在一个优选的实施方案中，根据本发明的渗透促进剂包括但不限于醇类，如1-丁醇、1-戊醇、1-己醇、1-辛醇、苯甲醇、2-苯基乙醇、乙醇、异丙醇、癸醇、辛醇、己二醇、丁二醇；吡咯烷酮类，如1-乙基-2-吡咯烷酮、1-丁基-2-吡咯烷酮、1-己基-2-吡咯烷酮、1-辛基-2-吡咯烷酮、1-癸基-2-吡咯烷酮、1-十二烷基-2-吡咯烷酮、n-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮；氮酮类，如1-丁基-2-氮杂环庚酮、1-己基-2-氮杂环庚酮、1-辛基-2-氮杂环庚酮、1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮(月桂氮酮)；脂肪酸类，如癸酸、十一烷酸、月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕榈酸、硬脂酸、亚油酸、油酸、蓖麻油酸、月桂酸、肉豆蔻酸；二氧戊环衍生物类，如2-(1-丁基)-2-甲基-1,3-二氧戊环、2-(1-己基)-2-甲基-1,3-二氧戊环、2n-壬基-1,3-二氧戊环；表面活性剂，如月桂基硫酸钠、鲸蜡基三甲基溴化铵、失水山梨糖醇单月桂酸酯、聚山梨醇酯80、十二烷基二甲基氨基丙烷磺酸盐、聚氧乙烯-2-油基醚、聚氧乙烯-2-硬脂基醚；萜烯类，如百里酚、薄荷醇、薄荷酮、香芹酚、桉树酚、柠檬烯；亚砜类，如二甲基亚砜、十二烷基甲基亚砜；尿素、山梨糖醇、甘露醇、低聚糖、苯甲酸苄酯、异山梨醇二甲醚、乙氧基化甘油酯(8至10个环氧乙烷单元)的单油酸酯、聚乙二醇200-600、α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(维生素e-tpgs)、transcutol(二乙二醇单乙醚)、糖原质(四氢糠醇peg醚)、辛酸癸酸聚乙二醇-8甘油酯(caprylocaproylmacrogol-8glycerides)(labrasol)；或其混合物。优选地，将二乙二醇单乙醚用于作为渗透促进剂。渗透促进剂的存在量可以在组合物的1-50wt％的范围内。优选地，渗透促进剂的存在量在组合物的1-40wt％的范围内。本发明的药物组合物还包含一种或多种药物辅剂，其包括但不限于含油基质、吸收基质、乳化剂、防腐剂、抗氧化剂、表面活性剂、润肤剂、保湿剂、胶凝剂、增稠剂、硬化剂、增粘剂、成膜剂、泡沫形成剂、稳定剂、缓冲剂、ph调节剂、助悬剂、溶剂、共溶剂、晶体生长抑制剂、稀释剂、螯合剂、溶媒、着色剂和/或香料。根据本发明组合物的ph在3至7的范围内，优选为4至6。可以将合适的ph调节剂添加至组合物中以保持所需的ph。本发明的药物组合物可含有0.01至99wt％的活性物质。治疗剂量通常为约10至2000mg/天，优选约30至1500mg/天组合的活性组分。可以使用其他范围，包括例如50-500mg/天，50-300mg/天，100-200mg/天或组合的活性组分。施用可以是每天一次，每天两次，或更经常，并且可以在疾病或病症的维持期期间减少，例如，每隔一天或每隔两天一次，而不是每天一次或每天两次。剂量和施用频率将取决于确认缓解期维持的临床体征，本领域技术人员已知的至少一种或多种优选超过一种急性期临床症状的减少或缺失。有益效果(1)本申请发现了6-(3-羟基戊-1-烯基)-2h-吡喃-2-酮在治疗银屑病方面的优异效果，试验表明，6-(3-羟基戊-1-烯基)-2h-吡喃-2-酮对于人永生化表皮(hacat)细胞具有十分优异的抑制作用，并且对于盐酸普萘洛尔诱发的银屑病也具有非常良好的预防和治疗作用。因此，6-(3-羟基戊-1-烯基)-2h-吡喃-2-酮特别适合用于治疗银屑病。(2)本申请所提供的6-(3-羟基戊-1-烯基)-2h-吡喃-2-酮的制备方法中，在步骤1中采用固体碱催化剂，因此缩合反应的副反应少，反应主要是交叉缩合，醛或酮自聚的现象得到抑制，杂质少，简单处理后可直接用于下一步反应；在步骤2中采用活化锌粉作为还原剂，可选择性地还原酮而不还原双键或者酯。因此，本发明的制备方法操作简单、产品收率高、成本低，并且可实现大规模生产，克服了现有生物制备方法步骤繁琐、产品收率较低、难以大量制备的问题。具体实施方式现参照下列具体实施例进一步更详细地描述本发明，这些实施例不应以任何方式解释为对本发明范围的限制。所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。实施例1-制备实施例：步骤1：固体碱催化剂的制备将2.0g的氢氧化钠溶于去离子水中，等体积浸渍到40.0g的γ-氧化铝上，浸渍24h，然后在130℃烘干15h，再在600℃焙烧4h，得到氢氧化钠负载于氧化铝上的固体碱催化剂naoh/al2o3。步骤2：6-(3-羟基戊-1-烯基)-2h-吡喃-2-酮的制备将甲基乙基酮(5ml)、步骤1所制得的催化剂(8.4g)和乙醇(60ml)混合，然后滴加2h-吡喃-2-酮(1.24g，10mmol)溶于乙醇(20ml)中的溶液，10分钟滴完，室温下搅拌进行反应。tlc监测反应进行，在2h-吡喃-2-酮的原料点完全消失后，将溶液加热至45℃继续反应1-2h，以使反应彻底进行。冷却后过滤除去不溶物，滤液用1mhcl溶液将ph调整至4.5左右，然后加入水(200ml)进行稀释，用乙酸乙酯萃取(200ml×2)并合并有机层，用饱和食盐水和去离子水分别洗涤两次，并用无水硫酸钠干燥，真空旋蒸除去溶剂，再溶解于干燥的乙醚溶液(30ml)中备用。将活化锌粉(1.3g)分散于干燥的乙醚溶液(30ml)中，加入少许的碘单质，搅拌直到溶液无色。在剧烈搅拌的情况下缓慢滴加上述步骤制得的备用溶液，搅拌下回流进行反应。tlc监测反应进行，直到反应结束。冷却后过滤除去不溶物，滤液用乙酸乙酯进行稀释，用1mhcl洗涤，再用饱和食盐水和去离子水分别洗涤两次，真空旋蒸除去溶剂。残余物用硅胶柱色谱进行纯化(流动相为：乙酸乙酯/石油醚：1:99至5:99，梯度洗脱)。得到的产品用乙醇进行重结晶，得到无色晶体1.57g，收率87.4％。esi-msm/z＝203.07[m+na]+氢谱(400mhz，dmso-d6)δ7.55(dd,1h),6.50(dd,1h),6.38(d,1h),6.33(dd,1h),6.20(d,1h),4.02(m,1h),1.54(m,1h),1.44(m,1h),0.88(t,3h)。表征结果与文献记载的一致，证明了根据本发明的方法可以高收率地制备得到6-(3-羟基戊-1-烯基)-2h-吡喃-2-酮，并且易于实现大规模生产。实施例2-制剂实施例制剂配方如下：6-(3-羟基戊-1-烯基)-2h-吡喃-2-酮1g异山梨醇二甲醚5g二乙二醇单乙醚3g液体石蜡8g聚乙二醇-7-硬脂酸酯10g二丁基羟基甲苯0.1g丙二醇20g三乙醇胺10g纯化水加至100g制备方法如下：将6-(3-羟基戊-1-烯基)-2h-吡喃-2-酮溶解于丙二醇中，再加入异山梨醇二甲醚、二乙二醇单乙醚、二丁基羟基甲苯、三乙醇胺、纯化水搅拌均匀，加热至70-80℃以形成水相；将液体石蜡、聚乙二醇-7-硬脂酸酯加热至70-80℃以形成油相；将水相加入油相形成乳膏，不断搅拌，慢慢冷却至室温，制得含有1wt％的6-(3-羟基戊-1-烯基)-2h-吡喃-2-酮的乳膏。采用类似地方法，制备含有0.5wt％、2wt％、3wt％的6-(3-羟基戊-1-烯基)-2h-吡喃-2-酮的乳膏。实施例3-药理活性试验实施例：1、体外mtt法试验将6-(3-羟基戊-1-烯基)-2h-吡喃-2-酮溶解于二甲亚砜中，再用pbs缓冲液梯度稀释以制备浓度分别为1000μg/ml、100μg/ml、10μg/ml、1μg/ml、0.1μg/ml和0.01μg/ml的溶液。将样品溶液加入96孔平板中，所述96孔平板中放置有生长期的人永生化表皮(hacat)细胞(上海医药工业研究院药理实验室)，培养48小时。然后用标准mtt法确定抑制活性，其中，每个浓度设四个平行试样，每组实验平行3次，并通过空白组对照得出结论。酶标仪检测各孔od值，检测波长570nm。细胞抑制率如下计算：然后，将试样浓度对数值与细胞抑制率线性回归，利用软件计算试样对细胞的半数抑制浓度ic50值。结果，6-(3-羟基戊-1-烯基)-2h-吡喃-2-酮对于人永生化表皮(hacat)细胞的抑制活性为ic50＝54μg/ml。2、盐酸普萘洛尔诱发豚鼠银屑病模型的试验取60豚鼠，随机分为6组：(1)生理盐水对照组，(2)空白乳膏组，和(3)四个测试组。其中，空白乳膏组和四个测试组用5％盐酸普萘洛尔乳膏(约200μl)均匀施加于双耳背，每天两次，连续涂抹四周。而生理盐水对照组则是用生理盐水处理双耳背(200μl)，每天两次。四周后开始给药，生理盐水对照组继续施加生理盐水；空白乳膏组使用空白乳膏给药；四个测试组则是使用浓度为0.5wt％、1wt％、2wt％、3wt％的6-(3-羟基戊-1-烯基)-2h-吡喃-2-酮的乳膏给药。每天给药两次，连续处理7天。实验期间对豚鼠进行检查，并在最后一次给药1小时后处死豚鼠，测量其耳部表皮厚度。实验结果记录在以下表1中。表1：豚鼠银屑病模型的试验结果组别表皮厚度(μm)生理盐水对照组54.22±3.15##空白乳膏对照组240.48±15.27**测试组0.5wt％194.75±12.59**#测试组1wt％170.46±10.65**##测试组2wt％157.18±9.47**##测试组3wt％129.85±7.21**##注：与生理盐水对照组比较，*p<0.05，**p<0.01；与空白乳膏对照组比较，#p<0.05，##p<0.01上述试验结果表明，6-(3-羟基戊-1-烯基)-2h-吡喃-2-酮对于人永生化表皮(hacat)细胞具有十分优异的抑制作用；同时，其在豚鼠试验中对于盐酸普萘洛尔诱发的银屑病也具有非常良好的预防和治疗作用。这提示6-(3-羟基戊-1-烯基)-2h-吡喃-2-酮具有优异的银屑病治疗效果，特别适合用于治疗银屑病。以上描述了本发明优选实施方式，然其并非用以限定本发明。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。当前第1页1 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