本发明涉及一种外用药物组合物及其制备方法和应用。
背景技术：
：真菌性皮肤病是皮肤组织部位真菌感染的结果，真菌感染部位可分布于全身皮肤，发病最高的为角质层，其典型代表病症为癣病、念珠菌感染及白癜风。卢立康唑(英文名：luliconazole)是一种新型的咪唑类外用抗真菌药物，为拉诺康唑类似物，通过抑制羊毛甾醇脱甲基酶的活性，降低麦角固醇的水平来干扰真菌细胞壁的合成及真菌的生长，可以用于治疗足癣、体癣及甲癣(灰指甲)等疾病，目前也已进入ⅲ期临床。与通常的抗真菌外用药相比，卢立康唑具有皮肤贮留性好、抗菌谱广、抗菌活性强等优点，因此其用药周期短(为一般药物的一半)、疗效好且不易复发，故具有很强的竞争力。然而，由于卢立康唑具有高结晶度，现有的卢立康唑制剂稳定性不足，尤其是在低温(如5℃)或高温(如60℃)环境下，卢立康唑容易结晶或沉淀出来，从而使有效成分含量降低。在卢立康唑的制剂中，为了获得更好的抗真菌效果，期望卢立康唑含量在5％以上。因此，开发一种有效成分含量高、稳定性好的外用药物组合物，是本领域亟需解决的问题。技术实现要素：本发明为了解决现有的卢立康唑制剂稳定性差的缺陷，从而提供了一种外用药物组合物及其制备方法和应用。该外用药物组合物在低温或高温环境下具有优异稳定性，并且制备工艺简单，抗真菌效果好。为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：本发明提供了一种外用药物组合物，其包含以下质量分数的各组分：5％～15％卢立康唑活性成分，0.01％～5％增粘剂，1％～80％稀释介质，0.1％～35％皮肤渗透促进剂，以及1％～10％ph调节剂。本发明中，所述卢立康唑活性成分可为卢立康唑和/或卢立康唑药学上可接受的盐。所述卢立康唑活性成分的质量分数较佳地为9％～12％，更佳地为10％。本发明中，所述增粘剂可为本领域常规的增粘剂，较佳地为聚山梨酯80、聚氧乙烯脂肪酸酯、羟基丙基甲基纤维素和羟基丙基纤维素中的一种或多种。所述增粘剂的质量分数较佳地为1％～3％。本发明中，所述稀释介质可为本领域常规的稀释介质，较佳地为碳酸丙烯酯、n-甲基-2-吡咯烷酮和乙醇中的一种或多种，更佳地为碳酸丙烯酯和乙醇。所述稀释介质的质量分数较佳地为40％～60％。本发明中，所述皮肤渗透促进剂可为本领域常规的皮肤渗透促进剂，较佳地为十二烷基硫酸钠、薄荷醇和氮酮中的一种或多种。所述皮肤渗透促进剂较佳地为15％～25％。本发明中，所述ph调节剂可为本领域常规的ph调节剂，较佳地为有机酸，更佳地为乳酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸和草酸中的一种或多种。所述ph调节剂的质量分数较佳地为3％～8％，更佳地为5％。所述ph调节剂的较佳地使得所述外用药物组合物的ph为5.5～6.5。本发明中，所述外用药物组合物较佳地不包含水。本发明中，较佳地，所述外用药物组合物由以下质量分数的各组分组成：10％卢立康唑，3％羟基丙基纤维素，7％碳酸丙烯酯，60％乙醇，15％十二烷基硫酸钠和5％乳酸。本发明中，较佳地，所述外用药物组合物由以下质量分数的各组分组成：10％卢立康唑，5％羟基丙基纤维素，15％碳酸丙烯酯，40％乙醇，25％十二烷基硫酸钠和5％乳酸。本发明中，较佳地，所述外用药物组合物由以下质量分数的各组分组成：10％卢立康唑，3％聚山梨酯80，7％碳酸丙烯酯，60％乙醇，15％薄荷醇和5％酒石酸。本发明中，较佳地，所述外用药物组合物由以下质量分数的各组分组成：10％卢立康唑，5％聚山梨酯80，15％碳酸丙烯酯，40％乙醇，25％薄荷醇和5％酒石酸。本发明中，所述质量分数为组分占所述外用药物组合物的总质量的质量百分比。本发明中，所述外用药物组合物可在5℃、20℃和60℃中任一温度下保存3周后为裸眼观察无晶体沉积的澄清溶液。本发明还提供一种所述外用药物组合物的制备方法，其包括将各组分混合均匀即可。本发明中，所述制备方法较佳地包括以下步骤：先将所述卢立康唑活性成分溶解在所述稀释介质中，然后依次加入所述增粘剂、所述皮肤渗透促进剂和所述ph调节剂。本发明还提供一种所述外用药物组合物在制备治疗真菌性皮肤病的药物中的应用。本发明中，所述真菌性皮肤病可为癣病、念珠菌感染及白癜风。本发明中，所述治疗真菌性皮肤病的药物可为本领域常规的剂型，例如乳膏、洗液或喷雾剂。在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。本发明所用试剂和原料均市售可得。本发明的积极进步效果在于：本发明的外用药物组合物中卢立康唑活性成分的含量高，且稳定性好，可在低温或高温环境下长期保存。另外，该外用药物组合物的组成简单，不含有毒性或刺激性的成分，制备工艺简单，成本低廉，在真菌性皮肤病的治疗中具有很大的应用价值。具体实施方式下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。实施例1外用药物组合物a的配方成分质量％卢立康唑10乳酸5十二烷基硫酸钠15羟基丙基纤维素3碳酸丙烯酯7乙醇60总计100将卢立康唑加入到碳酸丙烯酯和乙醇中使之溶解，向其中缓慢地加入羟基丙基纤维素，再进一步加入十二烷基硫酸钠和乳酸，混合均匀，得到外用药物组合物a，呈透明液体状态。分别将外用药物组合物a在5℃、20℃和60℃下保存12h、24h、1周、2周、3周后，用裸眼和在显微镜(光学显微镜，bresser51-15500，放大倍数200倍)下观察确认有没有晶体沉积。结果见下表：实施例2外用药物组合物b的配方成分质量％卢立康唑10乳酸5十二烷基硫酸钠25羟基丙基纤维素5碳酸丙烯酯15乙醇40总计100将卢立康唑加入到碳酸丙烯酯和乙醇中使之溶解，向其中缓慢地加入羟基丙基纤维素，再进一步加入十二烷基硫酸钠和乳酸，混合均匀，得到外用药物组合物b，呈透明液体状态。分别将外用药物组合物b在5℃、20℃和60℃下保存12h、24h、1周、2周、3周后，用裸眼和在显微镜(光学显微镜，bresser51-15500，放大倍数200倍)下观察确认有没有晶体沉积。结果见下表：实施例3外用药物组合物c的配方成分质量％卢立康唑10酒石酸5薄荷醇15聚山梨酯803碳酸丙烯酯7乙醇60总计100将卢立康唑加入到碳酸丙烯酯和乙醇中使之溶解，向其中缓慢地加入聚山梨酯80，再进一步加入薄荷醇和酒石酸，混合均匀，得到外用药物组合物c，呈透明液体状态。分别将外用药物组合物c在5℃、20℃和60℃下保存12h、24h、1周、2周、3周后，用裸眼和在显微镜(光学显微镜，bresser51-15500，放大倍数200倍)下观察确认有没有晶体沉积。结果见下表：实施例4外用药物组合物d的配方将卢立康唑加入到适量的碳酸丙烯酯和乙醇中使之溶解，向其中缓慢地加入聚山梨酯80，再进一步加入薄荷醇和酒石酸，混合均匀，得到外用药物组合物d，呈透明液体状态。分别将外用药物组合物d在5℃、20℃和60℃下保存12h、24h、1周、2周、3周后，用裸眼和在显微镜(光学显微镜，bresser51-15500，放大倍数200倍)下观察确认有没有晶体沉积。具体结果见以下表：当前第1页12