三醋酸甘油酯在制备预防和治疗抑郁症药物中的用途的制作方法

本公开涉及三醋酸甘油酯的新用途，尤其涉及一种三醋酸甘油酯在制备预防和治疗抑郁症药物中的用途。

背景技术：

重度抑郁症(mdd)是一种严重且普遍存在的疾病，具有患病率高、复发率高、致残率高、自杀率高等特点，临床表现以情绪低落、思维迟缓和精神运动性抑制三大症状为基本特征。世界卫生组织(who)的数据显示，截至2012年，它影响到全世界3.5亿人口，每年因患上抑郁症而造成自杀的死亡人数超过100万，给社会带来了沉重的负担，并将在2030年成为全球范围内五大健康负担之一。然而，尽管进行了数十年的研究，但其病理生理机制仍未明确，且目前仍缺乏特别有效的治疗手段，当前抑郁症的治疗策略主要有药物治疗、社会心理治疗和电休克治疗，仍以药物治疗为主，但临床上可用的抗抑郁症药物存在很大的局限性，包括:起效缓慢、副作用大和有效率低。因此，寻找起效更快、副作用小、有效率高的抗抑郁药物成为当前基础和临床研究的重中之重。

三醋酸甘油酯(gta)，是fda批准的一种食品添加剂。研究报道给予gta(5.8g/kg)1小时后会使小鼠大脑乙酸的水平增加15倍，并且持续数小时。gta不需要特定的转运机制就能进入细胞膜，一旦进入细胞，gta就在非特异性酯酶的作用下分解为乙酸和甘油。临床试验在canavan患者中使用gta诱导乙酸显示它并不产生生化或代谢异常，使用大剂量gta的动物实验耐受性良好，不会引起明显毒性。且gta属于疏水性物质，能够自由穿过细胞膜和血脑屏障，使其口服给药便能进入大脑发挥效应。

脑源性神经营养因子(brain-derivedneurotrophicfactor,bdnf)是神经营养因子家族中最具代表性的成员之一,其广泛分布于大脑皮层、海马、基底前脑、纹状体和隔区,尤以海马和皮层含量最高。bdnf对多种神经元具有促进生长、分化、营养、保护的作用,能增强突触联系,影响神经递质的合成,且与学习、记忆功能相关。酪氨酸激酶受体b(tyrosinekinasereceptor,trkb)是其特异性受体,当bdnf与trkb结合时,受体分子二聚化,其多个酪氨酸残基快速自动磷酸化，磷酸化的转录因子移入细胞核并启动细胞内信号转导途径,从而产生相应分子，对神经元起保护、促进再生作用。神经可塑性及细胞再生能力的损伤可能是重症抑郁发病的病理生理基础。目前有研究已经发现抑郁症患者海马及前额叶皮层bdnf水平明显减少。动物实验中，给予抗抑郁药物治疗，能够增加海马bdnf的表达。据报道抑郁症患者血浆bdnf基础水平降低，经过6周的抗抑郁药物治疗后，其血浆bdnf水平比基础水平升高。且有研究发现bdnf在有自杀倾向的重症抑郁患者血浆水平要明显的比无自杀倾向患者及健康者低。可见抑郁症患者脑内及血浆中bdnf的含量都降低，且bdnf的表达水平与抑郁症自杀倾向相关，通过增加脑内bdnf的含量可改善抑郁症状，说明bdnf表达水平的降低与抑郁症密切相关。

技术实现要素：

为了解决上述技术问题中的至少一个，本公开提供了一种三醋酸甘油酯(gta)在制备预防和治疗抑郁症药物中的用途。

一种预防和治疗抑郁症的药物组合物，所述组合物包括三醋酸甘油酯。

优选地，所述三醋酸甘油酯单独使用，或作为活性成分与其他辅料共同使用。

优选地，所述药物的有效剂量为2-3g/kg。

优选地，所述药物为口服给药剂型。

优选地，所述剂型为散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、口服液、乳剂或混悬剂。

本公开还提供了一种三醋酸甘油酯在制备预防和治疗抑郁症药物中的用途。

优选地，三醋酸甘油酯在预防和治疗抑郁症时提高大脑海马组织(brain-derivedneurotrophicfactor)bdnf及其受体trkb的表达水平。bdnf及其受体trkb通过参与调控突触可塑性，发挥预防或治疗抑郁症的作用。

优选地，三醋酸甘油酯在预防和治疗抑郁症时增加大脑海马ca1区树突棘密度。

优选地，三醋酸甘油酯在预防和治疗抑郁症时对大脑海马组织中组蛋白乙酰化。通过影响大脑海马组织中组蛋白的乙酰化，调控突触相关的基因的表达，影响突触可塑性，进而改善抑郁样行为。

本公开还提供赖一种前述药物组合物在制备预防和治疗抑郁症药物中的用途。

相比于现有技术的缺点和不足，本公开具有以下有益效果:本发明人发现了三醋酸甘油酯的新用途，在预防性及治疗性补充三醋酸甘油酯后，可以明显改善小鼠的抑郁样行为，即具有预防和治疗抑郁症的效果。

附图说明

附图示出了本公开的示例性实施方式，并与其说明一起用于解释本公开的原理，其中包括了这些附图以提供对本公开的进一步理解，并且附图包括在本说明书中并构成本说明书的一部分。

图1是gta急性给药抗抑郁结果及最佳浓度摸索；

图2是补充gta后小鼠脑组织乙酰辅酶a的水平变化；

图3是预防性补充gta后的行为学结果；

图4是预防性补充gta后的病理染色结果；

图5是预防性补充gta后的westernblotting结果；

图6是治疗性补充gta后的行为学结果；

图7是治疗性补充gta后的病理染色结果；

图8是治疗性补充gta后的westernblotting结果。

具体实施方式

下面结合附图和实施方式对本公开作进一步的详细说明。可以理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于解释相关内容，而非对本公开的限定。另外还需要说明的是，为了便于描述，附图中仅示出了与本公开相关的部分。

需要说明的是，在不冲突的情况下，本公开中的实施方式及实施方式中的特征可以相互组合。下面将参考附图并结合实施方式来详细说明本公开。

实施例1gta急性给药抗抑郁实验。

8-10周龄清洁级健康雄性c57小鼠补充gta(3g/kg)0.5h、1h、2h、4h后立即检测其在强迫游泳中的表现，后收取小鼠大脑海马组织。结果表明给药组与对照组相比，如图1-a，补充gta(3g/kg/d)1h和2h后在强迫游泳中的不动时间明显减少；如图2-b,而海马组织乙酰辅酶a水平也是在补充gta(3g/kg/d)1h和2h后达到高峰；如图1-c为8-10周龄清洁级健康雄性c57小鼠分别给予gta1g/kg、2g/kg、3g/kg、4g/kg后立即检测其在强迫游泳中的表现，结果表明当给药剂量为3g/kg时，小鼠在强迫游泳中的不动时间最短。

实施例2预防性补充gta抗抑郁实验。

如图2-a，8-10周龄清洁级健康雄性c57小鼠外源性补充gta(给药)半小时后小鼠前额叶皮层乙酰辅酶a的水平即升高；如图2-b及图2-c，对社会应激易感的小鼠(模型)前额叶皮层和海马组织乙酰辅酶a的水平明显降低，而外源性补充gta(给药)后，其水平大致恢复正常。

8-10周龄清洁级健康雄性c57bl/6j小鼠60只，体重22±2g，随机分为4组，每组15只，分别为空白对照组、抑郁模型组、抑郁模型+gta组、抑郁模型+氟西汀组。如图3-a所示，分别对4组动物灌胃给予相应的药物，每天1次，连续给药10d，同时每天进行社会失败应激(sds)。第11天，开始进行抑郁行为学检测。第16天收取大脑海马组织标本，进行高尔基染色及westernblotting检测。

第11天，抑郁行为学检测结果表明：sds成功诱导c57bl/6j小鼠出现抑郁样行为，gta预防性补充可明显减轻小鼠的抑郁样行为。10天的社会失败应激模型成功诱导造模组c57bl/6j小鼠出现抑郁样行为，包括:在社会交互(si)试验中，如图3-b所示，在中央区停留的时间百分比下降；如图3-c所示，在角落区停留的时间百分比增加；如图3-e,3-f所示，强迫游泳(fst)和悬尾试验(tst)中静止不动的时间增加；如图3-d所示，同时出现糖水偏好(spt)的下降，如图3-g所示，在矿场试验(oft)中变化不大。补充三醋酸甘油酯后能明显改善上述抑郁行为。

第16天收取大脑海马组织标本，进行高尔基染色结果表明：三醋酸甘油酯预防性补充可改善sds诱导的抑郁症模型鼠神经病理改变。海马ca1区锥体神经元如图4-a所示，高尔基染色显示sds诱导抑郁症模型鼠较对照组海马ca1区锥体神经元萎缩(图4-b)、树突减少(图4-c)、树突棘密度降低(图4-d)。而补充三醋酸甘油酯可以逆转海马ca1区锥体神经元的神经病理变化。

第16天收取大脑海马组织标本，进行westernblotting检测结果表明：抑郁症模型鼠大脑海马组织组蛋白h3、h4的乙酰化水平(图5d-f)及bdnf、trkb蛋白的表达均降低(图5a-c)，而预防性补充gta后其水平升高。

实施例3治疗性补充gta抗抑郁实验。

8-10周龄清洁级健康雄性c57bl/6j小鼠通过社会应激模型诱导小鼠出现抑郁样行为，如图6-a，对抑郁小鼠治疗性补充gta(3g/kg/d)3天后，第4天检测小鼠的抑郁样行为。第22天收取大脑海马组织标本，进行高尔基染色及westernblotting检测。

第4天检测小鼠的抑郁样行为，结果表明：治疗性补充gta后抑郁小鼠的抑郁样行为得到改善，表现为如图6-d所示，在强迫游泳试验(fst)中静止不动的时间减少；如图6-e所示，出现糖水偏好的增强；如图6-f，图6-g所示，在社会交互实验(si)中在中央区停留的时间百分比增加，在角落区停留的时间百分比减少。对于给药组自身前后对照而言，在给药后，如图6-b所示，糖水偏好增强；如图6-c所示，在强迫游泳中静止不动的时间减少。

第22天收取大脑海马组织标本，进行高尔基染色结果表明：gta治疗性补充可改善sds诱导的抑郁症模型鼠神经病理改变。海马ca1区锥体神经元如图7-a所示，高尔基染色显示sds诱导抑郁症模型鼠较对照组海马ca1区锥体神经元萎缩(图7-b)、树突减少(图7-c)、树突棘密度降低(图7-d)。而gta补充可以逆转海马ca1区锥体神经元的神经病理变化。

第22天收取大脑海马组织标本，进行westernblotting检测。结果表明：抑郁症模型鼠大脑海马组织组蛋白h3、h4的乙酰化水平(图8a-c)及bdnf、trkb蛋白的表达水平均降低(图8d-f)，而治疗性补充gta后其水平升高。

通过上述实施例的抗抑郁实验，可以得出：

1、预防性给予健康雄性c57小鼠补充gta(3g/kg/d),同时进行社会失败应激模型，结果表明预防性给予gta能够明显改善小鼠的抑郁样行为，增加海马ca1区树突棘密度，提高海马组织bdnf及其受体trkb的表达水平。

2、健康雄性c57小鼠先进行社会失败应激造模使其产生抑郁样行为后，治疗性补充gta(3g/kg/d)3天，结果表明治疗性补充gat能够明显改善小鼠的抑郁样行为，增加海马ca1区树突棘密度，提高海马组织bdnf及其受体trkb的表达水平。

3、给予健康雄性c57小鼠补充gta(3g/kg)1h后立即检测强迫游泳，结果表明给药组与对照组相比，在强迫游泳中的不动时间明显减少。

在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例/方式”、“一些实施例/方式”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例/方式或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本申请的至少一个实施例/方式或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例/方式或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例/方式或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例/方式或示例以及不同实施例/方式或示例的特征进行结合和组合。

本领域的技术人员应当理解，上述实施方式仅仅是为了清楚地说明本公开，而并非是对本公开的范围进行限定。对于所属领域的技术人员而言，在上述公开的基础上还可以做出其它变化或变型，并且这些变化或变型仍处于本公开的范围内。