阿奇霉素滴眼液的制作方法

1.本发明涉及医药制剂领域，具体地，本发明涉及阿奇霉素滴眼液。


背景技术：

2.随着生活节奏的加快，气候的异常和电脑普及率的提高，眼部各种疾病的发病率也越来越高。目前，临床上治疗眼病的眼药水主要有三种类型：一种是将抗生素或抗病毒药直接溶在蒸馏水中，配成一定浓度后在临床上治疗眼病。该类制剂滴入眼后，药物活性成份停留时间短，药物的生物利用度低，治疗效果欠佳；另一种是将药物活性成份制备成膏状，该制剂虽然延长了药物活性成份在眼睛内的停留时间，但是它遮挡视线，使用起来很不方便。
3.因此，使用方便且疗效优异的滴眼液还需进一步研究。


技术实现要素：

4.本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明提出了一种新的阿奇霉素滴眼液，该滴眼液不仅粘度适宜，制备过程中管道损耗低；而且抑菌效果优异，防腐剂用量低，安全性高，还可以促进阿奇霉素的溶解，增强吸收效果，提高生物利用度。
5.为此，在本发明的第一方面，本发明提出了一种阿奇霉素滴眼液。根据本发明的实施例，所述阿奇霉素滴眼液包括：阿奇霉素和壳聚糖衍生物，所述壳聚糖衍生物在下列条件下具有1500～2000mpa.s的粘度，如1600、1700、1800、1900或2000mpa.s的粘度；所述粘度测试条件如下：壳聚糖衍生物的浓度为5重量％，测试温度：25℃，测试步骤：采用带有小量样品承接器的黏度计(美国brookfield brookfield旋转粘度计)，4号转子，在转速为30r/min的条件下测试。需要说明的是，壳聚糖衍生物的浓度为5重量％，指的是被测液体为壳聚糖衍生物的水溶液，且其中壳聚糖衍生物的浓度为5重量％。发明人发现，若上述测试条件下壳聚糖衍生物的粘度过大或过小，阿奇霉素滴眼液的抑菌效果显著降低。由此，包含上述测试条件下具有1500～2000mpa.s粘度的壳聚糖衍生物的根据本发明实施例的阿奇霉素滴眼液，不仅粘度适宜，制备过程中管道损耗低；而且抑菌效果优异，防腐剂用量低，安全性高，还可以促进阿奇霉素的溶解，增强吸收效果，提高生物利用度。
6.根据本发明的实施例，上述阿奇霉素滴眼液还可进一步包括如下附加技术特征至少之一：
7.根据本发明的实施例，所述阿奇霉素滴眼液在下列条件下具有800～1200mpa.s的粘度，如900、1000、1100或1200mpa.s的粘度；所述粘度测试条件如下：测试温度：25℃，测试步骤：采用带有小量样品承接器的黏度计(美国brookfield brookfield旋转粘度计)，4号转子，在转速为30r/min的条件下测试阿奇霉素滴眼液的粘度。需要说明的是，测试阿奇霉素滴眼液的粘度时，被测液体即为阿奇霉素滴眼液本身。发明人发现，适宜粘度的阿奇霉素滴眼液有利于眼睑吸收，起到较好的治疗效果，若阿奇霉素滴眼液的粘度过大，则有效成分
释放缓慢，不利于吸收；若阿奇霉素滴眼液的粘度过小，则给药后容易从眼睑流失，导致患病部位吸收较少，延长恢复时间。由此，上述测试条件下具有800～1200mpa.s粘度的根据本发明实施例的阿奇霉素滴眼液，抑菌效果更优，并有效地提高阿奇霉素的溶解度。
8.根据本发明的实施例，所述阿奇霉素滴眼液含有1～5重量％的壳聚糖衍生物，如为1.5、2、2.5、3、3.5、4或4.5重量％。发明人发现，若阿奇霉素滴眼液中所述壳聚糖衍生物的质量分数过大或过小，阿奇霉素滴眼液在前述测试条件下的粘度会过大或过小，导致阿奇霉素滴眼液的抑菌效果显著降低。由此，所述壳聚糖衍生物的质量分数为1～5重量％时，根据本发明实施例的阿奇霉素滴眼液的抑菌效果更优，并有效地提高阿奇霉素的溶解度，增强吸收效果，提高生物利用度。
9.根据本发明的实施例，所述阿奇霉素滴眼液含有2.0～2.5重量％的壳聚糖衍生物。由此，根据本发明实施例的阿奇霉素滴眼液的抑菌效果更优，阿奇霉素溶解度提高，增强吸收效果，提高生物利用度。
10.根据本发明的实施例，所述壳聚糖衍生物包括选自羧甲基壳聚糖、羧乙基壳聚糖、羧丙基壳聚糖、羧丁基壳聚糖和琥珀酸壳聚糖的至少之一。在一些实施例中，所述壳聚糖衍生物为n,o-羧甲基壳聚糖。
11.根据本发明的实施例，所述阿奇霉素滴眼液进一步包括：金属离子络合剂、渗透压调节剂、ph调节剂、增溶剂和防腐剂。根据本发明的优选实施例，所述金属离子络合剂包括选自依地酸二钠、酒石酸和依地酸钙钠的至少之一。根据本发明的实施例，所述增溶剂包括选自泊洛沙姆、吐温-80、羟丙基-β-环糊精和聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯的至少之一。根据本发明的实施例，所述防腐剂包括选自苯扎氯铵、苯扎溴铵、山梨酸、羟苯甲酯、羟苯乙酯、苯甲酸和苯甲醇至少之一。根据本发明的实施例，所述渗透压调节剂包括选自氯化钠、甘露醇、氯化钾、甘油、山梨醇、葡萄糖和丙二醇中的至少之一。根据本发明的实施例，所述ph调节剂包括选自枸橼酸、枸橼酸钠、氢氧化钠、硼酸、硼砂的至少之一。根据本发明的实施例，所述泊洛沙姆为泊洛沙姆407。根据本发明的更优选实施例，所述金属离子络合剂为依地酸二钠，所述渗透压调节剂为氯化钠和甘露醇，所述ph调节剂为枸橼酸、枸橼酸钠和氢氧化钠，所述增溶剂为泊洛沙姆，所述防腐剂为苯扎氯铵。根据本发明实施例的阿奇霉素滴眼液中含有上述组分，可以进一步促进阿奇霉素的吸收，提高生物利用度，进而提高使用效果。并且，进一步促进了阿奇霉素的溶解以及抑菌性。
12.根据本发明的实施例，所述阿奇霉素滴眼液含有：1～5重量％的壳聚糖衍生物，1～5重量％的所述阿奇霉素，0.05～0.5重量％的金属离子络合剂、0.5～4重量％的渗透压调节剂、0.1～1重量％的ph调节剂、0.05～0.5重量％的增溶剂和0.001～0.005重量％的防腐剂。由此，根据本发明实施例的阿奇霉素滴眼液的抑菌效果更优，阿奇霉素的溶解度较高，增强吸收效果，提高生物利用度。
13.根据本发明的实施例，所述阿奇霉素滴眼液含有：1～5重量％的壳聚糖衍生物(如为2、3或4重量％)，1～5重量％的所述阿奇霉素(如为2、3或4重量％)，0.05～0.5重量％的所述依地酸二钠(如为0.1、0.2、0.3或0.4重量％)，0.2～1重量％的所述氯化钠(如为0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8或0.9重量％)，0.1～0.5重量％的所述枸橼酸(如为0.2、0.25、0.3、0.35、0.4或0.45重量％)，0.1～0.5重量％的所述枸橼酸钠(如为0.11、0.15、0.2、0.25、0.26、0.3、0.35、0.4或0.45重量％)，0.5～2重量％的所述甘露醇(0.6、0.7、0.8、0.9、0.95、
1、1.2、1.4、1.6、1.76、1.8或1.9重量％)，0.05～0.5重量％的所述泊洛沙姆(如为0.1、0.15、0.2、0.25、0.29、0.3、0.35、0.4或0.45重量％)，0.001～0.005重量％的所述苯扎氯铵(如为0.002、0.003、0.004或0.005重量％)，余量为水，且所述阿奇霉素滴眼液的ph为6.0～6.6。由此，根据本发明实施例的阿奇霉素滴眼液的抑菌效果更优，阿奇霉素的溶解度较高，增强吸收效果，提高生物利用度。
14.根据本发明的实施例，所述阿奇霉素滴眼液含有：1.5～2.5重量％的所述阿奇霉素，2.0～2.5重量％的壳聚糖衍生物，0.2～0.3重量％的所述依地酸二钠，0.5～0.6重量％的所述氯化钠，0.1～0.3重量％的所述枸橼酸，0.1～0.3重量％的所述枸橼酸钠，1.3～1.4重量％的所述甘露醇，0.2～0.4重量％的所述泊洛沙姆，0.002～0.004重量％的所述苯扎氯铵，余量为水，且所述阿奇霉素滴眼液的ph为6.0～6.6(例如为6.2、6.3和6.4)。由此，根据本发明实施例的阿奇霉素滴眼液的抑菌效果更优，阿奇霉素的溶解度较高，增强吸收效果，提高生物利用度。
15.在本发明的第二方面，本发明提出了壳聚糖衍生物在制备阿奇霉素滴眼液中的用途，所述阿奇霉素滴眼液在下列条件下具有800～1200mpa.s的粘度，并且所述壳聚糖衍生物是以浓度为1～5重量％的水溶液形式提供的；其中，阿奇霉素滴眼液的粘度测试条件如下：测试温度：25℃，测试步骤：采用带有小量样品承接器的黏度计，4号转子，在转速为30r/min的条件下测试阿奇霉素滴眼液的粘度。发明人发现，若上述测试条件下阿奇霉素滴眼液的粘度过大或过小，阿奇霉素滴眼液的抑菌效果显著降低。由此，上述测试条件下具有800～1200mpa.s粘度的根据本发明实施例的阿奇霉素滴眼液，不仅粘度适宜，制备过程中管道损耗低；而且抑菌效果优异，防腐剂用量低，安全性高，还可以促进阿奇霉素的溶解，增强吸收效果，提高生物利用度。
16.根据本发明的实施例，上述用途还可进一步包括如下附加技术特征至少之一：
17.根据本发明的实施例，所述壳聚糖衍生物的水溶液中进一步包含渗透压调节剂和金属离子络合剂。在一些实施例中，所述壳聚糖衍生物的水溶液中进一步包含氯化钠和依地酸二钠。
18.根据本发明的实施例，所述壳聚糖衍生物的水溶液进一步经过温度为120～125℃的干热灭菌10～20min。由此，灭菌效果好，制备的阿奇霉素滴眼液的安全性更高，抑菌效果更优。
19.在本发明的第三方面，本发明提出了一种制备阿奇霉素滴眼液的系统100。根据本发明的实施例，参考图1，所述系统包括：
20.壳聚糖衍生物水溶液储存装置101，所述壳聚糖衍生物水溶液储存装置中含有浓度为1～5重量％的壳聚糖衍生物，所述壳聚糖衍生物在下列条件下具有1500～2000mpa.s的粘度：测试条件如下：壳聚糖衍生物的浓度为5重量％，测试温度：25℃；测试步骤：采用带有小量样品承接器的黏度计，4号转子，转速为30r/min。
21.发明人发现，由上述测试条件下具有1500～2000mpa.s粘度的壳聚糖衍生物制备的阿奇霉素滴眼液，粘度适宜，利用根据本发明实施例的系统进行阿奇霉素滴眼液的制备时管道损耗低。
22.根据本发明的实施例，上述系统还可进一步包括如下附加技术特征至少之一：
23.根据本发明的实施例，参考图1，所述系统进一步包括：
24.阿奇霉素水溶液储存装置102，所述阿奇霉素水溶液储存装置中含有阿奇霉素；
25.氢氧化钠水溶液储存装置103，所述氢氧化钠水溶液储存装置中含有氢氧化钠；以及
26.配料装置104，所述配料装置104分别与所述壳聚糖衍生物水溶液储存装置101、所述阿奇霉素水溶液储存装置102和所述氢氧化钠水溶液储存装置103相连。
27.根据本发明的实施例，参考图2，所述系统进一步包括：
28.干热灭菌装置105，所述干热灭菌装置105与所述配料装置104相连；
29.第一过滤灭菌装置106，所述配料装置104通过所述第一过滤灭菌装置106与所述阿奇霉素水溶液储存装置102相连；
30.第二过滤灭菌装置107，所述配料装置104通过所述第二过滤灭菌装置107与所述氢氧化钠水溶液储存装置103相连。
31.需要说明的是，参考图2，利用根据本发明实施例的系统100制备阿奇霉素滴眼液的操作流程是：首先，将壳聚糖衍生物水溶液储存装置101中的壳聚糖衍生物水溶液由导管导入配料装置104，并将导入配料装置104的壳聚糖衍生物水溶液通过干热灭菌装置105进行干热灭菌；其次，将阿奇霉素水溶液储存装置102中的阿奇霉素水溶液通过第一过滤灭菌装置106导入配料装置104，并进行搅拌，至所有物料混合均匀；最后，将氢氧化钠水溶液储存装置103中的氢氧化钠水溶液通过第二过滤灭菌装置107导入配料装置104，并进行搅拌，以便调节ph至6.0～6.6，从而获得所述阿奇霉素滴眼液。
32.发明人发现，将所述壳聚糖衍生物水溶液由壳聚糖衍生物水溶液储存装置经由导管导入配料装置时，壳聚糖衍生物水溶液粘度适宜，管道损耗低。另外，相比于过滤灭菌，将所述壳聚糖衍生物水溶液通过干热灭菌装置进行灭菌时，灭菌效果更好，安全性更高，制备的阿奇霉素滴眼液的抑菌效果更优；同时，发明人还发现，将所述壳聚糖衍生物与阿奇霉素在水溶液中混合，有利于增强阿奇霉素在水溶液中的溶解性。
33.根据本发明的实施例，所述壳聚糖衍生物水溶液储存装置中进一步含有渗透压调节剂和金属离子络合剂。在一些实施例中，所述壳聚糖衍生物水溶液储存装置中进一步含有氯化钠和依地酸二钠。需要说明的是，壳聚糖衍生物、氯化钠和依地酸二钠在水中的分散可以在壳聚糖衍生物水溶液储存装置中进行。
34.根据本发明的实施例，所述阿奇霉素水溶液储存装置中进一步含有ph调节剂、增溶剂、渗透压调节剂和防腐剂。在一些实施例中，所述阿奇霉素水溶液储存装置中进一步含有枸橼酸、枸橼酸钠、泊洛沙姆、甘露醇和苯扎氯铵。需要说明的是，阿奇霉素、枸橼酸、枸橼酸钠、泊洛沙姆、甘露醇和苯扎氯铵在水中的分散可以在阿奇霉素水溶液储存装置中进行。
附图说明
35.图1是根据本发明实施例的制备阿奇霉素滴眼液的系统结构示意图；
36.图2是根据本发明实施例的制备阿奇霉素滴眼液的系统结构示意图。
37.附图标记：
38.101：壳聚糖衍生物水溶液储存装置
39.102：阿奇霉素水溶液储存装置
40.103：氢氧化钠水溶液储存装置
41.104：配料装置
42.105：干热灭菌装置
43.106：第一过滤灭菌装置
44.107：第二过滤灭菌装置
具体实施方式
45.下面详细描述本发明的实施例，所述实施例是示例性的，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
46.1、阿奇霉素滴眼液的配方组成
47.阿奇霉素滴眼液的配方组成如下表1所示。
48.表1：阿奇霉素滴眼液的配方
49.作用物料名称含量(重量％)主药阿奇霉素1.0-5.0增粘剂(壳聚糖衍生物)如n,o-羧甲基壳聚糖1.0-5.0金属离子络合剂如依地酸二钠0.05-0.5渗透压调节剂如氯化钠0.2-1ph调节剂如枸橼酸0.1-0.5ph调节剂如枸橼酸钠0.1-0.5渗透压调节剂如甘露醇0.5-2.0增溶剂如泊洛沙姆4070.05-0.5防腐剂如苯扎氯铵0.001-0.005
--
注射用水余量为水
50.其中：
51.增粘剂的粘度为1500～2000mpa.s；
52.且增粘剂的粘度测试条件为：
53.增粘剂的浓度为5重量％，测试温度：25℃，测试步骤：采用带有小量样品承接器的黏度计，4号转子，转速为30r/min。
54.2、阿奇霉素滴眼液的制备方法
55.2.1将所需量40％(40kg)的注射用水(70℃以上)注入100l配料罐，加入处方量的氯化钠、依地酸二钠，搅拌使完全溶解，冷却至40℃以下。在搅拌状态下(20hz，2891rpm/50hz)，将处方量的n,o-羧甲基壳聚糖加入到上述100l配料罐中，继续搅拌60分钟，然后速度调至35hz，9～11分钟，使n,o-羧甲基壳聚糖完全分散，转移至200l配料罐，用处方量约5％(5kg)注射用水冲洗100l配料罐及管道，转移至200l配料罐，开启搅拌，121℃15分钟，冷却至30℃及以下，作为药液1备用。
56.2.2将所需量30％(30kg)注射用水注入50l配料罐，冷却至30℃及以下，加入处方量的枸橼酸，搅拌使完全溶解，然后在搅拌状态下加入处方量的阿奇霉素，45hz(670rpm/50hz)搅拌90分钟以上，直至阿奇霉素完全溶解。加入处方量的泊洛沙姆407、枸橼酸钠、甘露醇、苯扎氯铵(先用少量热水溶解)，继续搅拌(25～35hz)30分钟以上，至所有物料完全溶解，作为药液2备用。
57.2.3开启底阀，在药液1不断搅拌下，将药液2经过2支0.22μm(pes滤芯)过滤器加至200l配料罐。50l配料罐中加入处方量约10％(5kg+5kg)注射用水(30℃及以下)，通过2支0.22μm过滤器，直接过滤至200l配料罐，继续搅拌(40hz)18～22分钟，至混合均匀。
58.2.4将2mol/l的氢氧化钠溶液(30℃及以下)4.3kg～5.4kg，通过10l配料罐，经过2支0.22μm过滤器过滤至200l配料罐，加入处方量约5％～6％注射用水(5kg～6kg，30℃及以下)冲洗10l配料罐及管道，经过2支0.22μm(pes滤芯)过滤器，直接过滤至200l配料罐，调节ph至6.3
±
0.3(6.0～6.6)，补加注射用水(30℃及以下，经过2支0.22μm过滤器)至全量，继续搅拌(40hz)30分钟以上，至为均匀的微乳色或无色的黏稠液体。
59.3.阿奇霉素滴眼液的粘度
60.制备的阿奇霉素滴眼液的粘度测定条件如下：测试温度：25℃，测试步骤：采用带有小量样品承接器的黏度计，4号转子，转速为30r/min，测试阿奇霉素滴眼液的粘度；
61.阿奇霉素滴眼液的粘度为800～1200mpa.s。
62.实施例1
63.阿奇霉素滴眼液的配方组成如下表2所示，按照如上所述的方法制备阿奇霉素滴眼液。
64.表2：阿奇霉素滴眼液的配方
65.物料名称作用重量(％)阿奇霉素主药1.5n,o-羧甲基壳聚糖增粘剂1.0依地酸二钠金属离子络合剂0.05氯化钠渗透压调节剂0.2枸橼酸ph调节剂0.10枸橼酸钠ph调节剂0.11甘露醇渗透压调节剂0.50泊洛沙姆407增溶剂0.05苯扎氯铵防腐剂0.001注射用水加至
--
余量为水
66.增粘剂的粘度测试条件以及阿奇霉素滴眼液的粘度测试条件如上所述。具体结果为：n,o-羧甲基壳聚糖的粘度为1508mpa.s；阿奇霉素滴眼液的粘度为816mpa.s。
67.实施例2
68.阿奇霉素滴眼液的配方组成如下表3所示，按照如上所述的方法制备阿奇霉素滴眼液。
69.表3：阿奇霉素滴眼液的配方
70.物料名称作用重量(％)阿奇霉素主药5.0n,o-羧甲基壳聚糖增粘剂5.0依地酸二钠金属离子络合剂0.5氯化钠渗透压调节剂3.6枸橼酸ph调节剂0.5
枸橼酸钠ph调节剂0.5甘露醇渗透压调节剂2.0泊洛沙姆407增溶剂0.5苯扎氯铵防腐剂0.005注射用水加至
--
余量为水
71.增粘剂的粘度测试条件以及阿奇霉素滴眼液的粘度测试条件如上所述。具体结果为：n,o-羧甲基壳聚糖的粘度为1964mpa.s；阿奇霉素滴眼液的粘度为1192mpa.s。
72.实施例3
73.阿奇霉素滴眼液的配方组成如下表4所示，按照如上所述的方法制备阿奇霉素滴眼液。
74.表4：阿奇霉素滴眼液的配方
75.物料名称作用重量(％)阿奇霉素主药2.0n,o-羧甲基壳聚糖增粘剂2.3依地酸二钠金属离子络合剂0.24氯化钠渗透压调节剂0.53枸橼酸ph调节剂0.21枸橼酸钠ph调节剂0.24甘露醇渗透压调节剂1.36泊洛沙姆407增溶剂0.29苯扎氯铵防腐剂0.003注射用水加至
--
余量为水
76.增粘剂的粘度测试条件以及阿奇霉素滴眼液的粘度测试条件如上所述。具体结果为：n,o-羧甲基壳聚糖的粘度为1610mpa.s；阿奇霉素滴眼液的粘度为892mpa.s。
77.对比例1
78.配方和制备方法与实施例1基本相同，区别仅在于：增粘剂采用浓度为5.2重量％的n,o-羧甲基壳聚糖，在相同的测试条件与方法下，n,o-羧甲基壳聚糖的粘度为2046mpa.s，阿奇霉素滴眼液的粘度为1268mpa.s。
79.对比例2
80.配方和制备方法与实施例1基本相同，区别仅在于：增粘剂采用浓度为0.8重量％的n,o-羧甲基壳聚糖，在相同的测试条件与方法下，n,o-羧甲基壳聚糖的粘度为1424mpa.s，阿奇霉素滴眼液的粘度为705mpa.s。
81.对比例3
82.配方和制备方法与实施例1基本相同，区别仅在于：不加入n,o-羧甲基壳聚糖，在相同的测试条件与方法下，阿奇霉素滴眼液的粘度为65mpa.s。
83.对比例4
84.所述阿奇霉素滴眼液的原研进口产品(azasite)在相同的测试条件与方法下的测定粘度结果为1125mpa.s。
85.抑菌活性比较
86.将实施例1～3和对比例1～4的阿奇霉素滴眼液进行抑菌活性测试。
87.将80只新西兰家兔，左右眼分别接种金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌菌液，感染24h后，对每只兔眼进行分级，并数理统计，使每组动物模型的感染程度无明显差异。
88.试验治疗效果按以下标准分级评分：0级：血管正常，眼明亮无分泌物；0.5级：血管稍微充血，无分泌物覆盖，眼稍有红肿；1级：血管充血，呈鲜红色，轻微水肿，分泌物覆盖<6mm；2级：血管充血，呈紫红色，血管不易辨析，明显水肿，分泌物覆盖充满6mm；3级：弥漫性充血，呈紫色，水肿至眼睑近闭合分泌物覆盖>6mm。
89.测试方法为：
90.金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌细菌感染成功的模型随机分为8组，每组10只兔子，共160只实验眼，分别为实验例1、2、3组及对比例1、2组和空白对照组，实验例组和对比例组，连续给药3d，每日早、晚定时给药1次，空白对照组每日相同时间给予生理盐水。
91.各组家兔眼角膜处细菌鉴定时间分别为治疗前和治疗后24、48、72h，具体操作如下：用无菌盐水湿棉球，轻轻涂擦上下眼睑后投入内装5ml生理盐水的无菌试管中，混摇均匀，在无菌环境下取0.5ml，倾入已备普通琼脂培养基平皿上，铺匀后放入37℃培养18h，判断两种细菌的培养结果，见下表5～7所示。
92.表5：不同试验组的金黄色葡萄球菌性角膜炎的治疗效果
[0093][0094]
表6：不同试验组的铜绿假单胞菌性角膜炎的治疗效果
[0095][0096]
表7：兔角膜炎治疗前后兔眼分泌物细菌培养结果
[0097][0098][0099]
备注：上表7中，金葡指金黄色葡萄球菌；铜绿指铜绿假单胞菌
[0100]
分析与结论：
[0101]
从表5～7结果可知，相比于对比例1～4，实施例1～3制备的阿奇霉素滴眼液对患
有角膜炎的家兔给药后的转阴效果明显较优，且对比例1～4的表5～6数据与实施例1相较，差异具有统计学意义(p<0.05)，这源于适宜粘度的阿奇霉素滴眼液有利于眼睑吸收，起到较好治疗效果，当药物粘度较大时，有效成分释放缓慢，不利于吸收，当药物粘度较小时，给药后容易从眼睑流失，从而导致患病部位吸收较少，延长恢复时间。
[0102]
阿奇霉素溶解性比较
[0103]
实施例1的阿奇霉素滴眼液中添加的阿奇霉素浓度与对比例1相同，采用高效液相色谱法测定两组滴眼液中阿奇霉素的实际含量，具体操作如下：
[0104]
色谱柱为irregular-hc18柱；流动相为0.5％磷酸二氢铵溶液-乙晴(73：27)；流速为1.0ml/min；检测波长为210nm。精密量取本品10μl，按照上述色谱条件，采用外标法测定所述阿奇霉素的含量，平行测定六次。
[0105]
结果显示：实施例1的滴眼液中阿奇霉素的实际含量为100.95％
±
1.26％，而对比例1的滴眼液中阿奇霉素的实际含量仅为91.25％
±
1.58％，明显少于实施例1，与实施例1相较具有极显著性差异(p<0.01)，推断为对比例1中添加的阿奇霉素有可能并未完全溶解，导致实测值偏低。由此，表明添加适宜量的n,o-羧甲基壳聚糖有助于提高阿奇霉素在体系中的溶解度。
[0106]
此外，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括至少一个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是至少两个，例如两个，三个等，除非另有明确具体的限定。
[0107]
在本发明中，除非另有明确的规定和限定，术语“安装”、“相连”、“连接”、“固定”等术语应做广义理解，例如，可以是固定连接，也可以是可拆卸连接，或成一体；可以是机械连接，也可以是电连接或彼此可通讯；可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连，可以是两个元件内部的连通或两个元件的相互作用关系，除非另有明确的限定。对于本领域的普通技术人员而言，可以根据具体情况理解上述术语在本发明中的具体含义。
[0108]
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
[0109]
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。