本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种防治老年性高血压的药物组合物及其用途。
背景技术：
高血压是指主要特征在于体循环动脉血压(收缩压和/或舒张压)升高(收缩压≥140毫米汞柱，舒张压≥90毫米汞柱)，并可同时伴有心、肾、脑等重要器官的功能或器质性损害的临床综合征。高血压是最常见的慢性病，也是心脑血管病最主要的危险因素。年龄是高血压发病的一个独立的危险因素，在整体人群中，血压水平一般会随着年龄增加而逐渐升高，在老年人中高血压的发病率显著高于年轻人。随着我国步入老年化社会，老年高血压患者的比例也逐渐增多。
老年性高血压是一种老年人常见的疾病，是指年龄大于65岁，血压值持续或非同日3次以上超过标准血压诊断标准的高血压患者。随着年龄增长，老年人各个器官都呈退行性变化，特别是心脏功能有下降趋势，再加上血管硬化、弹性下降，因此呈现收缩压高、舒张压低的特点，同时心脏、脑、肾脏等器官容易受到高血压的影响而出现功能障碍。老年性高血压的特点是血压波动大，并发症与合并症多，但恶性高血压极少。
鉴于高血压是老年人中的常见病、多发病，寻找有效改善老年患者的高血压症状的药物可以提高老年人的生活质量、降低社会的护理成本，而这已经成为老年病科学领域亟待解决的问题。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是提供一种用于防治老年性高血压的药物组合物及其用途。
本发明的发明人通过实验意外地发现，化合物(1r,5s,7as)-5-[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]-1-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯基]四氢-1h-吡咯并[1,2-c][1,3]噁唑-3-酮能够有效地治疗和改善老年性高血压的症状，从而完成了本发明。
为此，本发明提供一种用于防治老年性高血压的药物组合物，所述药物组合物包含(1r,5s,7as)-5-[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]-1-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯基]四氢-1h-吡咯并[1,2-c][1,3]噁唑-3-酮和药学上可接受的载体。
本发明所使用的(1r,5s,7as)-5-[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]-1-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯基]四氢-1h-吡咯并[1,2-c][1,3]噁唑-3-酮具有以下结构式：
该化合物先前描述于专利文献wo2013/063217a1中(作为中间体d1)，并可根据该专利文献的说明书第37-39页描述的方法制备。专利文献wo2013/063217a1涉及稠合的二环噁唑烷酮化合物，其作为胆固醇酯转移蛋白(cetp)抑制剂，可用于提高hdl-c、降低ldl-c以及治疗和预防动脉粥样硬化等疾病。但是，该专利文献并未提及所述中间体化合物亦有药理学活性，特别是可以用于治疗老年性高血压，而这构成了本发明的意外发现。
本发明所述的用于防治老年性高血压的药物组合物还包括药学上可接受的载体。所述药物组合物可以视需要采用任何药学上可接受的载体来制备。
例如，为了制备用于口服给药的固体剂型，可以使用乳糖、蔗糖、环糊精、甘露醇、微晶纤维素、阿拉伯胶、玉米淀粉、羧甲基淀粉钠、滑石粉、硬脂酸镁、马铃薯淀粉等本领域已知的固体载体。另外，还可以使用和活性成分或已使用的成分相容的任何其它通常用于着色、矫味、防腐等目的的载体。
为了制备用于口服给药的液体剂型，可以使用水、乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇以及植物油如橄榄油、花生油、大豆油、芝麻油等本领域已知的液体载体。
为了制备胃肠外给药的剂型，可以使用注射用水、注射用油如花生油、大豆油、蓖麻油、其它注射用溶剂如乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等本领域已知的无菌载体。如果需要，还可以使用如润湿剂、缓冲剂、增溶剂、乳化剂、助悬剂、抑菌剂、抗氧剂、等渗调节剂等各种添加剂。为了制备注射用无菌粉末，还可以使用如甘露醇、甘氨酸、乳糖、海藻糖和人血清白蛋白等填充剂与保护剂。
可根据本领域的常规制剂技术将本发明所述的药物组合物制成各种药学上可接受的剂型，如粉末剂、颗粒剂、丸剂、片剂、胶囊剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、可注射溶液、注射用无菌粉末等。
本发明所述的药物组合物可以通过口服、腹腔内和胃肠外等任何适当的给药途径给药。优选地，本发明所述的药物组合物通过口服途径给药。应理解，优选的给药途径取决于待治疗的患者的性别、体重、年龄、一般医学状况、待治疗疾病的严重程度等因素，并由主治医师根据经验判断。
本发明所述的药物组合物还可以包含其它用于防治老年性高血压的药物，所述药物包括但不限于钙离子拮抗剂如硝苯地平、氨氯地平、乐卡地平、尼莫地平、尼卡地平、尼群地平、尼索地平、非洛地平、贝尼地平、拉西地平、地尔硫卓、维拉帕米、氟桂利嗪、桂利嗪和利多氟嗪中的一种或多种；血管紧张素转换酶抑制剂如卡托普利、依那普利、奎那普利、苯那普利、西拉普利、培朵普利和福辛普利中的一种或多种；利尿剂如氯噻嗪、氯噻酮、速尿和安体舒通中的一种或多种；和β受体阻滞剂如阿替洛尔、美托洛尔、索他洛尔、普萘洛尔和卡维地洛中的一种或多种等。
本发明还提供了一种本发明的药物组合物在制备用于防治老年性高血压的药物中的用途。
为了使本发明的实质和精神得到进一步理解，下面结合具体实施例对本发明的优选实施方案及其效果进行描述。但是，应当理解，这些描述只是用于进一步说明本发明的特征和优点，而绝非对本发明的权利要求构成任何限制。
具体实施方式
实验例(1r,5s,7as)-5-[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]-1-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯基]四氢-1h-吡咯并[1,2-c][1,3]噁唑-3-酮对老年性高血压模型大鼠的治疗作用观察
本实验采用自发性高血压大鼠(spontaneouslyhypertensiverats，shr)为模型来验证用(1r,5s,7as)-5-[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]-1-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯基]四氢-1h-吡咯并[1,2-c][1,3]噁唑-3-酮降低shr大鼠血压水平的效力。
1、实验动物
本实验采用40周龄的shr大鼠(shr大鼠出生后血压随鼠龄不断升高，3～4个月时为高血压确立期，6个月时血压升到最高水平，本实验采用的40周龄的shr大鼠即为实验性老年自发性高血压大鼠)，体重265±15g。将动物在25℃、50％相对湿度和12小时光照/12小时黑暗循环条件下适应两天。大鼠可自由摄取食物和饮水。
2、实验方法
(1)给药：
将体重、周龄、血压差异无统计学意义的shr大鼠随机分为6组，每组8只。各实验组的给药方案总结如下：
空白对照组：给予正常食物和饮用水，持续2周。
阴性对照组：除给予正常食物和饮用水外，还于每日中午12点灌胃给予大鼠美托洛尔，剂量为100mg/kg/日，持续2周。
阳性对照组：除给予正常食物和饮用水外，还于每日中午12点灌胃给予大鼠卡托普利，剂量为100mg/kg/日，持续2周。
化合物低剂量组：除给予正常食物和饮用水外，还于每日中午12点灌胃给予大鼠(1r,5s,7as)-5-[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]-1-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯基]四氢-1h-吡咯并[1,2-c][1,3]噁唑-3-酮，剂量为50mg/kg/日，持续2周。
化合物中剂量组：除给予正常食物和饮用水外，还于每日中午12点灌胃给予大鼠(1r,5s,7as)-5-[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]-1-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯基]四氢-1h-吡咯并[1,2-c][1,3]噁唑-3-酮，剂量为100mg/kg/日，持续2周。
化合物高剂量组：除给予正常食物和饮用水外，还于每日中午12点灌胃给予大鼠(1r,5s,7as)-5-[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]-1-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯基]四氢-1h-吡咯并[1,2-c][1,3]噁唑-3-酮，剂量为200mg/kg/日，持续2周。
(2)血压监测：
参考文献grossv.long-termbloodpressuretelemetryinat2receptor-disruptedmice,j.hypertens,2000:18(7):955-961中所述的方法，分别于实验开始前1天(第0天)、实验开始后第7天和实验结束当天(第14天)，使用遥感测压监测系统(dataquesta.r.t.2.1datascienceinternationaldsi,usa)对shr大鼠进行24小时的动态血压监测，并计算24小时内的平均收缩压和平均舒张压。
3、实验结果：
本实验的结果如表1所示。
表1本发明的化合物对老年自发性高血压shr大鼠的血压的影响(单位：mmhg)
注：以上数据表示为
**表示与用药前比较，p<0.05。
4、讨论
从表1中的数据可以看出，与给药前相比，美托洛尔组的shr大鼠的收缩压和舒张压都有所升高，与未接受药物治疗的空白对照组的shr大鼠的血压变化表现类似。也就是说，在经过持续2周的给药后，美托洛尔不能有效阻止老年自发性高血压shr大鼠的血压的升高。相比而言，在经过持续2周的给药后，卡托普利组的shr大鼠的收缩压和舒张压都有轻微的的下降，说明卡托普利能够在一定程度上控制老年自发性高血压shr大鼠的血压的升高。
与此同时，申请人意外地发现(1r,5s,7as)-5-[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]-1-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯基]四氢-1h-吡咯并[1,2-c][1,3]噁唑-3-酮的持续2周的给药对shr大鼠的血压有着显著的积极的影响。无论使用的是哪个剂量，在经过持续2周的给药后，(1r,5s,7as)-5-[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]-1-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯基]四氢-1h-吡咯并[1,2-c][1,3]噁唑-3-酮都能够有效地降低shr大鼠的收缩压和舒张压，其中中剂量组(100mg/kg/日)和高剂量组(200mg/kg/日)的降低收缩压和舒张压的作用更为显著且明显优于阳性对照药卡托普利，这说明本发明的化合物的降压活性具有一定的剂量依赖性并具有较好的临床应用的潜力。
以上结果提示(1r,5s,7as)-5-[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]-1-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯基]四氢-1h-吡咯并[1,2-c][1,3]噁唑-3-酮可以用于防治老年性高血压。
以上所述仅是本发明的优选实施方式。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的精神和原理的前提下，还可以做出若干改进、修饰和等同替换等，这些改进、修饰和等同替换后的技术方案也应视为落在本发明的保护范围之内。