本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有三取代膦氧化物与氧杂环丁酮衍生物的混合物的组合物及其用途。
背景技术：
医院感染是影响医院医疗质量的重要问题。随着现代医学技术的不断发展进步，抗菌药物大量使用，临床病原菌的耐药菌株不断增加。因此，提高已有药物的抗菌活性，将会有助于改善细菌性感染患者的治疗效果。
广东工业大学魏威的工学硕士论文《氯球接枝季铵季鏻固体杀菌剂的合成与性能研究》披露了多种季鏻盐类化合物均具有一定的抗菌作用，本发明人在前期研究中发现三苯基膦氧化物等三取代膦氧化物也具有一定的抗菌作用，但其抗菌活性有待进一步提高。
cn110357812a与cn110314232a披露了结构如式ⅰ所示的氧杂环丁酮类化合物对多种细菌均具有一定的抗菌作用。
现有技术中暂无三取代膦氧化物与氧杂环丁酮衍生物产生协同抗菌作用的技术教导。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种含有三取代膦氧化物与氧杂环丁酮衍生物的组合物，所述组合物能对多种病原菌产生协同的抗菌作用。
为了实现上述目的，本发明一方面提供了一种含有三取代膦氧化物与氧杂环丁酮衍生物的组合物，其特征在于，所述三取代膦氧化物结构如式ⅱ所示：
其中，r1、r2与r3是相互独立地选自甲基、乙基、丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基与苯基中的一种；
所述氧杂环丁酮衍生物是选自如下所示化合物o1～化合物o18中的一种：
一方面优选的，本发明所述的三取代膦氧化物是选自如下所述化合物p1～化合物p11中的一种
三甲基氧膦(化合物p1)，
三乙基氧膦(化合物p2)，
三丙基氧膦(化合物p3)，
三正丁基氧膦(化合物p4)，
三正戊基氧膦(化合物p5)，
三正己基氧膦(化合物p6)，
三正庚基氧膦(化合物p7)，
三正辛基氧膦(化合物p8)，
三正壬基氧膦(化合物p9)，
三正癸基氧膦(化合物p10)，
三苯基氧膦(化合物p11)。
一方面优选的，本发明所述的组合物中三取代膦氧化物与氧杂环丁酮衍生物的质量比在0.01:1～100:1之间。
另一方面优选的，本发明所述的组合物可制成口服固体制剂。
更优选的，本发明所述的口服固体制剂是选自片剂、胶囊剂与胶囊剂中的一种。
本发明另一方面提供了如前所述的组合物在制备用于治疗细菌感染性疾病中的用途。
优选的，本发明所述细菌感染性疾病是由选自的无枝菌酸棒杆菌、酿脓链球菌、唾液链球菌、琢鼠气单胞菌、产碱性纤维素酶浅黄金色单胞菌、头状葡萄球菌、口腔链球菌、柯氏柠檬酸杆菌、松鼠葡萄球菌、卡他莫拉菌、溶血性葡萄球菌、淋病奈瑟菌、无乳链球菌、嗜根考克氏菌、微小消化链球菌、米勒链球菌、路邓葡萄球菌、巴氏葡萄球菌、藤黄微球菌、沃氏葡萄球菌中的一种细菌感染所致的疾病。
体外试验结果显示，本发明所述的三取代膦氧化物与氧杂环丁酮衍生物能产生协同的抗菌作用，而且两者的混合物还能与定心荣、山八角、独脚风、白钻与苏铁树叶等多种植物的提取物产生协同的抗菌作用
具体实施方式
以下实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。对所公开的实施例的下述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例中，而是可以应用于符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的更宽的范围。虽然在本发明的实施或测试中可以使用与本发明中所述相似或等价的任何方法和材料，本文在此处列举优选的方法和材料。
试验例1三取代膦氧化物与氧杂环丁酮衍生物的混合物的协同抗菌作用
本发明采用李萍等人(食品与发酵工业,2017,43(02):232-238.)所披露的方法测定如下所示受试物①～③对不同细菌的抑制作用。
(1)受试药物：
受试物①：三取代膦氧化物，计为“化合物px”，x选自1～11；
受试物②：氧杂环丁酮衍生物，计为“化合物oy”，y选自1～18；
受试物③：受试物①与受试物②以质量比r1构成的混合物，计为mix(px-oy)，x、y定义如前所述。
(2)试验方法
①供试样品溶液配制：取一定量的受试物，用dmf作溶剂，采用特定倍数连续稀释法配制6个浓度的供试样品溶液。
②菌悬液制备:活化后的菌种接入液体培养基(不加琼脂)，摇床培养。细菌用平板稀释法计算菌落数，用无菌生理盐水调节细菌悬液浓度均为107cfu/ml。
③琼脂-孔洞扩散法测定抑菌活性操作步骤：灭菌培养基冷至50℃，加入6ml菌悬液，混匀，倒入直径9cm培养皿中，每皿15ml，静置46min。在固化后的培养基上用无菌打孔器均匀打孔(直径7mm)，记号。每孔加入40μl供试样品溶液，dmf作空白对照。细菌37℃培养18h，测量并记录抑菌圈直径(mm)，每个浓度重复3次，取平均值作为测定结果，按下式计算对供试菌种抑制率(ir)。
对于化合物px与化合物oy而言，采用ir对化合物px与化合物oy的受试浓度(ng/ml)的对数(log(c))作图，根据线性回归方程计算出产生特定fa的抑制率时各受试物的浓度，分别记为icfa(a)与icfa(b)。对于mix(px-oy)而言，采用ir对其中采用ir对化合物px浓度(ng/ml)的对数作图，根据线性回归方程计算出产生特定fa的抑制率时mix(px-oy)中化合物px的浓度，记为icfa(mixa)。
根据下式计算产生特定fa抑制率时的联合用药指数(ci)。
ci<1时，即表示存在协同作用，ci越小，协同作用越强。
表2.1受试物对无枝菌酸棒杆菌的抗菌作用
表2.2受试物对酿脓链球菌的抗菌作用
表2.3受试物对唾液链球菌的抗菌作用
表2.4受试物对琢鼠气单胞菌的抗菌作用
表2.5受试物对产碱性纤维素酶浅黄金色单胞菌的抗菌作用
表2.6受试物对头状葡萄球菌的抗菌作用
表2.7受试物对口腔链球菌的抗菌作用
表2.8受试物对柯氏柠檬酸杆菌的抗菌作用
表2.9受试物对松鼠葡萄球菌的抗菌作用
表2.10受试物对卡他莫拉菌的抗菌作用
表2.11受试物对溶血性葡萄球菌的抗菌作用
表2.12受试物对淋病奈瑟菌的抗菌作用
表2.13受试物对无乳链球菌的抗菌作用
表2.14受试物对嗜根考克氏菌的抗菌作用
表2.15受试物对微小消化链球菌的抗菌作用
表2.16受试物对米勒链球菌的抗菌作用
表2.17受试物对路邓葡萄球菌的抗菌作用
表2.18受试物对巴氏葡萄球菌的抗菌作用
表2.19受试物对藤黄微球菌的抗菌作用
表2.20受试物对沃氏葡萄球菌的抗菌作用
实施例1含有三取代膦氧化物与氧杂环丁酮衍生物的混合物的组合物的口服固体制剂的制备
处方(1500单位剂量)
制备方法
取处方量的mix(px-oy)与辅料，均过100目筛。取mix(px-oy)、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮与淀粉充分混匀；取处方量的羟丙甲纤维素，配制成依羟丙甲纤维素计浓度为10％的溶液，用乳酸调节ph至3.0～4.0，加入至上述混合物料中制软材，以16目筛制粒，80℃干燥3～4h。用16目筛整粒，加入处方量的微粉硅胶与硬脂酸镁混合混匀，灌装胶囊，即得胶囊；
取处方量的mix(px-oy)与辅料，均过100目筛。取mix(px-oy)、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮与淀粉充分混匀；取处方量的羟丙甲纤维素，配制成依羟丙甲纤维素计浓度为10％的溶液，用乳酸调节ph至3.0～4.0，加入至上述混合物料中制软材，以16目筛制粒，80℃干燥3～4h。用16目筛整粒，加入处方量的微粉硅胶与硬脂酸镁混合混匀，分装，即得颗粒剂；
取处方量的mix(px-oy)与辅料，均过100目筛。取mix(px-oy)、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮与淀粉充分混匀；取处方量的羟丙甲纤维素，配制成依羟丙甲纤维素计浓度为10％的溶液，用乳酸调节ph至3.0～4.0，加入至上述混合物料中制软材，以16目筛制粒，80℃干燥3～4h。用16目筛整粒，加入处方量的微粉硅胶与硬脂酸镁混合混匀，压片，既得片剂。