一种硼中子俘获治疗试剂及其制备方法和应用与流程

本发明属于中子治疗药物研发领域，特别涉及一种硼中子俘获治疗试剂和其制备方法及其在bnct领域的应用。

背景技术：

随着纳米材料的研究发展，以无机物/有机物复合的纳米材料备受关注。科研人员为改善单一纳米粒子的功能或性质，使用其它无机物/有机物对其进行表面改性，核材料表面包覆一层其他材料形成特殊的核-壳结构，能够改变纳米粒子的化学性质、物理性质、热力学性质、光学和电学性质、催化性质、磁性能等，并且能够实现一些特殊功能。硼中子俘获治疗法(bnct)是一种利用中子源照射引发硼-10核裂变反应释放能量，从而杀死癌细胞的新型癌症治疗方法。

目前，核-壳结构纳米粒子合成方法主要以有机溶液合成为主，如溶胶-凝胶法、表面化学反应法以及超声化学法等。而这些方法反应物多、工艺复杂、产量低、可控性低，尚不具备广泛应用潜力。此外，主流的bnct癌症治疗所用药物为有机合成药物。针对主流肿瘤(脑神经胶质瘤和黑色素瘤)的两种药物(bsh和bpa)已投入临床使用，但由于这两种药物通过生物特性与癌细胞结合，只能治疗特定的癌细胞，因此靶向精准度较低，加之有机合成工艺复杂导致价格偏高，广泛实用性受到限制。因此，急需一种工艺简单高效、实用性强、成本低的bnct药物。

技术实现要素：

本发明的目的之一是提供一种硼中子俘获治疗试剂。

目的之二是提供上述硼中子俘获治疗试剂的制备方法。

目的之三是提供上述硼中子俘获治疗试剂在癌症治疗方面的应用。

为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：一种硼中子俘获治疗试剂，所述硼中子俘获治疗试剂fe3o4@bmnps为硼包覆超顺磁性核-壳结构纳米粒子，纳米粒子为fe3o4nps。

一种硼中子俘获治疗试剂的制备方法，将超顺磁性纳米粒子与硼源充分机械混合并倒入石英舟中；将该石英舟置于cvd石英管中，通过抽真空去除石英管内氧气；通入还原性气体，在还原性气体环境下高温加热超过硼源熔点后挥发，保持1～120min使硼源与磁性纳米粒子充分结合，反应结束后获得硼包覆的超顺磁性核-壳结构纳米粒子。

进一步的，超顺磁性纳米粒子为fe3o4mnps，粒径在6～500nm。

进一步的，硼源为固体硼源粉体。

进一步的，硼源与超顺磁性纳米粒子的质量比为1:5-5:1。

进一步的，硼源为硼氢化钠、硼氘化钠、硼氢化钾、硼氢化钾、三仲丁基硼氢化锂、苄基三苯基膦硼氢化物三仲丁基硼氢化锂、三异丁基硼氢化钾、三戊基硼氢化锂或三乙基硼氢化锂。

进一步的，还原性气体为氢气、氢气-氩气混合气体、氢气-氮气混合气体或者为氢化物气体。

进一步的，加热温度为500～1000℃。

一种硼中子俘获治疗试剂在癌症治疗方面的应用。

本发明提出了一种硼中子俘获治疗(bnct)试剂的制备方法，利用反应物在cvd管式炉中的原位反应，能够制备大面积的硼包覆超顺磁性核-壳结构纳米粒子(fe3o4@bmnps)，该发明方法工艺简单、产量相对高，具有较高可控性，其同时具有硼的壳材料和磁性核的优良性质有望在bnct药物研究领域中应用。

本发明与现有技术相比，具有以下技术优势：

(1)本发明制备得到的核-壳结构纳米粒子无磁滞现象，具有良好的超顺磁性，磁响应速率快；

(2)本发明制备得到的核-壳结构纳米粒子粒径分布均匀，分散性较好；

(3)本发明通过控制反应升温速率来控制核-结构纳米粒子的粒径大小，且能够大面积制备；

(4)本发明制备得到的硼包覆磁性核-壳结构纳米粒子，满足bnct药物的基本要求，且核材料为磁性粒子可实现磁场调控精准靶向导入癌细胞所在位置，提高治疗效率；

(5)本发明对设备要求低，工艺流程简单，可控性好，具有bnct药物特定功能，相比溶液合成法更易满足规模化生产，是一种有潜力、有价值的技术。

附图说明

图1是本发明实施例采用的反应装置结构示意图。

图2是本发明实施例1小粒径超顺磁性fe3o4mnps的扫描电子显微镜照片。

图3是本发明实施例1小粒径超顺磁性fe3o4mnps的透射电子显微镜照片。

图4是本发明实施例1小粒径超顺磁性fe3o4mnps的磁化曲线。

图5是本发明实施例2和3所制备的硼中子俘获治疗试剂fe3o4@bmnps的扫描电子显微镜照片(a图为实施例2样品；b图为实施例3样品)。

图6是本发明实施例2和3所制备的硼中子俘获治疗试剂fe3o4@bmnps的x射线光电子能谱(上图为实施例2样品；下图为实施例3样品)。

图7是本发明实施例所制备的硼中子俘获治疗试剂fe3o4@bmnps的透射电子显微镜照片(a图为实施例2样品；b图为实施例3样品)。

图8是本发明实施例4所制作的通道装置的结构示意图。

图9是本发明实施例4中fe3o4@bmnps在通道中运动的照片。

具体实施方式

应该指出，以下详细说明都是实例性的，旨在对本发明提供进一步说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。

应该指出，此处所描述的具体实施仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。此外，还应理解的是，当在本说明书中使用术语或/和时，其指明存在特征、步骤、操作、试剂和/或它们的组合。

为了使本领域技术人员能够更加清楚地了解本发明的技术方案，以下将结合附图对本发明的具体优选实施例进行详细说明。

如图1所示，所使用的装置是由氢气流量计、石英管、管式炉、加热温区和基底组成的cvd系统；石英管置于管式炉内，其一侧通过氢气流量计与氢气高压气瓶相连，另一侧与真空机械泵相连。

实施例1

本实施例用于提供本发明中所用小粒径超顺磁性fe3o4mnps的制备方案。

技术方案步骤：

(1)量取0.945g的fecl3·6h2o置于100ml烧杯中，加入70ml乙二醇，超声40min～1h直至溶液澄清。

(2)量取4.20g无水醋酸钠(naac)加入步骤(1)中澄清溶液，磁力搅拌1h至溶液再次澄清，制得反应前驱体溶液。

(3)将前驱体溶液转移至水热合成反应釜中，将反应釜置于200℃鼓风干燥箱反应10h。

(4)反应结束后，取出反应釜中聚四氟乙烯内衬，倒掉上清液，将底部黑色产物倒入100ml烧杯中。用无水乙醇和去离子水各洗三遍以上，清洗产物过程中，采用磁铁进行磁性分离产物与清洗液的方式代替离心清洗。

(5)将清洗后的产物置于60℃鼓风干燥箱中干燥6h后，即得fe3o4mnps。

图2是小粒径超顺磁性fe3o4mnps的扫描电子显微镜照片。图3是透射电子显微镜照片。图4是磁化曲线。

实施例2

技术方案步骤：

(1)在手套箱内量取40mg的nahb4粉体置于2ml离心管中，并将装有nahb4粉体的离心管从手套箱取出；

(2)量取10mgfe3o4mnps倒入装有nahb4的离心管，手摇至混合粉体充分均匀(黑色且无白色晶体)；

(3)将步骤(2)中混合粉末倒入石英舟，并将石英舟迅速置于石英管内；

(4)抽真空去除石英管内氧气，并通入氢气，使其流量为10sccm；

(5)打开cvd炉温度控制开关，设定程序为：以10℃/min的升温速率升温至550℃，并在反应温度550℃保持10min。

(6)反应结束后等待炉温冷却至室温，取出石英舟，收集反应后粉末至新的2ml离心管；

(7)取反应后粉末，使用去离子水和无水乙醇(各三遍)超声并离心清洗，置于60℃鼓风干燥箱烘干或超声分散于乙醇中保存。

实施例3

技术方案步骤：

(1)在手套箱内量取20mg的nahb4粉体置于2ml离心管中，并将装有nahb4粉体的离心管从手套箱取出；

(2)量取10mgfe3o4mnps倒入装有nahb4的离心管，充分手摇至混合粉末均匀(黑色且无白色晶体)；

(3)将步骤(2)中混合粉末倒入石英舟，并将石英舟迅速置于石英管内；

(4)抽真空去除石英管内氧气，并通入氢气，使其流量为10sccm；

(5)打开cvd炉温度控制开关，设定程序为：以20℃/min的升温速率升温至550℃，并在反应温度550℃保持10min。

(6)反应结束后等待炉温冷却至室温，取出石英舟，收集反应后粉末至新的2ml离心管；

(7)取反应后粉末，使用去离子水和无水乙醇(各三遍)超声并离心清洗，置于60℃鼓风干燥箱烘干或超声分散于乙醇中保存。

由于实验得到的样品及测试结果较多，这里如图7所示，从实施例2-3中优选出一个样品在不同尺度下的透射电镜扫描图像。图7a为100nm尺度下观察到的fe3o4mnps，结合图7b为放大后在5nm尺度下局部图像，可见浅区域环绕包覆深区域形成核-壳结构，图7b中可见两区域界面结合，浅区域为硼的壳材料，深区域为核材料四氧化三铁纳米粒子。

实施例4

该实施例旨在进一步说明，本发明中所制备的fe3o4@bmnps在硼中子治疗癌症方面的应用前景和潜力。

技术方案步骤：

(1)取5mg实施例1中所制备的fe3o4@bmnps，并超声分散于2ml聚乙二醇-200

(peg-200)。

(2)同时，采用三片载玻片制作简易通道装置，如图8。

(3)用滴管取少量步骤(1)中分散液滴至步骤(2)制作的装置的通道中，将其放入电子显微镜(em)载物台上，同时用磁铁制造外加磁场，观察粒子在外加磁场中的运动并拍照记录，如图9。

本实施例中，分散于peg-200有机溶剂中的fe3o4@bmnps受外加磁场的调控在通道中运动。相比目前bnct治疗癌症中，有机合成的含硼药物主要基于药物与特定癌细胞的生物配对特性实现目标靶向，而本发明中fe3o4@bmnps得益于由硼的壳材料和磁性核材料组装合成，具有外加磁场调控实施稳定、精准靶向导入的优点，且对目标癌细胞无选择性，同时制备工艺简单、易实现大面积制备。本发明所提供的一种硼包覆超顺磁性核-壳结构纳米粒子在bnct领域具有巨大的发展和应用潜力。

以上所述仅为本发明的优选实施方案，应当指出对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。