一种大麻二酚粉末的制备方法、制备得到的大麻二酚粉末及其用途与流程

1.本发明属于制剂制备及应用领域，涉及一种提高水溶性的大麻二酚粉末的制备方法，由所述方法制备得到的大麻二酚粉末及其用途。


背景技术：

2.大麻二酚是来自大麻科大麻属一年生草本植物大麻茎、叶、种子中的一种天然活性成分，具有多种药理活性，在癫痫、炎症、阿尔茨海默病、多发性硬化症(ms)、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症等神经退行性疾病等方面具有治疗功效，此外，在精神分裂、抑郁、焦虑等精神性疾病有治疗缓解功效，另外，其在镇痛方面具有显著的优势。大麻二酚众多的药理功效，可以使其应用于医药、食品、护肤品、保健品以及宠物用品等多方面，发挥其不同的功效。但由于大麻二酚属于脂溶性物质，极难溶于水，通常漂浮在水的顶部，并且不会形成稳定的水溶性溶液。且由于不溶于水，其很容易被肝脏破坏、分解或清除，导致向受试者的递送减少，生物利用度大大降低。因此其广泛而优越的药理特性因为其特殊的脂溶性质而难以达到其最大的生物利用度，使用范围也因此受到限制。因此，改变大麻二酚在水中的溶解性质，增加其水溶性，以增加其生物利用度是有效利用并进一步扩大其应用范围的重要途径。
3.cn201910559038公开了一种水溶性大麻二酚包合物(纳米胶囊)的制备方法，cn201910562038公开了一种水溶性工业大麻全谱油包合物的制备方法，分别提到将高纯度的大麻二酚晶体和全谱系的油，制备成水溶性的包和物。cn201910608919公开了一种水溶性大麻二酚面膜的制备方法，所述的水溶性大麻二酚也是利用环糊精溶液与大麻二酚的分散液混合之后进行大麻二酚的包合，之后去除溶剂和水分。上述包合物主要是利用环糊精与大麻二酚的范德华力或者氢键相结合，但所得的水溶性大麻二酚的水溶性及所得水溶液的稳定性有限，并且单纯的环糊精包合物对酸不稳定，易发生酸解，对其应用范围有一定的限制。
4.cn201910279831公开了一种提高生物利用度的大麻素纳米乳，其包含有大麻二酚环糊精磷脂复合物，油相，表面活性剂，助表面活性剂和水。所述的大麻二酚环糊精磷脂复合物通过将大麻二酚，磷脂，环糊精于有机溶剂中搅拌混合后除去有机溶剂得到。所得的大麻素纳米乳以乳液形式存在，不便于存储和运输，且其制备得到的大麻二酚环糊精磷脂复合物由于制备工艺的原因，未能发挥磷脂与环糊精的作用，得到的复合物的水溶性不足。
5.cn201910608919公开了一种大麻二酚cbd纳米乳冻干粉的制备方法，其先在大麻二酚溶于油相中，再加入乳化剂、助乳化剂，之后加入水形成乳液，之后加入冻干保护剂的水溶液，再进行预冻、冷冻、升华及解析等步骤得到冻干干燥物，其原料成分种类多且工艺步骤复杂，不利于实现工业化。cn201480066657公开了一种压制片剂，所述片剂包含颗粒物，所述颗粒物包含：大麻二酚、蔗糖脂肪酸单酯、乳糖和赋形剂。所述颗粒物通过将乳糖粉末与制粒流体合并以产生，所述制粒流体为包含大麻二酚、蔗糖脂肪酸单酯、抗氧化剂和任
选的赋形剂在有机溶剂中的溶液去除所述有机溶剂而产生的颗粒物。wo2017183011a1公开了一种包含大麻素成分和β-环糊精水溶性包合物，所述包合物与药学上可接受的载体以及可选的磷脂或表面活性剂形成组合物，对于包合物的制备其公开了将大麻素熔化并且以液体形式加入环糊精，并且将两种组分混合直至形成包合物，逐渐冷却将导致固化成干粉，也可以使用工业气体干燥器和喷雾干燥器得到固体。wo2019172876a1公开了一种水溶性植物大麻素乳液制剂，其包含：植物大麻素油；和非离子表面活性剂，并限定了两者的比例。并公开了可以通过将植物大麻素化合物与特定的脂肪酸混合物混合来配制乳剂。
6.在以上现有技术基础上，仍存在进一步简化工艺流程，并进一步改善水溶性的需求。本发明旨在提高大麻二酚的水溶性和稳定性，使其应用范围扩大，可以应用于食品饮料，护肤品等。


技术实现要素：

7.针对上述现有技术中仍然存在的技术问题，本发明人发现，采用本申请所述的制备大麻二酚粉末的方法，通过以所述的方式加入乳化剂，并结合以所述的方式加入生物可接受的载剂或赋形剂，可以得到具有特定组合形态以及微观结构的大麻二酚粉末，解决大麻二酚不溶于水的问题，而且使其在水中分散性能良好，所得的水分散液体系达到良好的均一稳定性；并且所得的大麻二酚粉末产品的稳定性良好，便于储存和使用。
8.本申请所述的“大麻二酚粉末”是指，以全谱系大麻油为原料制备得到的包含大麻二酚外，还含有其他大麻素类化合物的粉末状物质，其中大麻二酚的含量为所有大麻素类化合物总质量的50％以上。本申请所述的大麻二酚粉末的水溶液，或者由大麻二酚粉末在水中分散形成的分散液是指所得的分散体系为“透明状的，即其中不含有肉眼可见的颗粒(例如未溶解的亲脂化合物颗粒)，或在水中不包括可见的大胶束(肉眼可见的胶束)”。“大麻二酚(cbd)”指的是大麻二酚化合物。可以目测所得溶液中的胶体或颗粒，以确定化合物的溶解程度。或者，可以过滤和分析溶液以确定溶解度。例如，分光光度计可用于确定存在于过滤溶液中的化合物的浓度。典型地，将测试溶液与含有一系列已知量的预过滤的亲脂性天然化合物溶液的阳性对照进行比较，以获得标准浓度对uv/vis吸光度曲线。或者，可以使用高效液相色谱法测定溶液中化合物的量。
9.具体地，本申请通过下列技术方案实现：
10.一种粉末的制备方法，其通过大麻二酚油、乳化剂及生物可接受的载剂或赋形剂制备得到，其制备工艺为：
11.(1)大麻二酚油和乳化剂于50℃-80℃条件下熔融，形成熔融液；
12.(2)将生物可接受的载剂或赋形剂加入70％-100％乙醇中溶解，形成载剂或赋形剂溶液；
13.(3)将熔融液与赋形剂溶液混合，得到均匀乳化液，混合液减压干燥后得到大麻二酚粉末；
14.或其制备工艺为：
15.(1)将大麻二酚油与乳化剂于70％-100％乙醇中溶解，形成混合液(i)；
16.(2)将生物可接受的载剂或赋形剂加入水中溶解，形成载剂或赋形剂分散液；
17.(3)将步骤(1)与步骤(2)所得液体混合，得到均匀乳化液，喷雾干燥得到大麻二酚
40wt％，进一步优选为6wt％-25wt％，最优选为8wt％-15wt％；所述载体或赋形剂含量为35wt％-90wt％，优选为40wt％-85wt％，进一步优选为50wt％-80wt％，最优选为60wt％-75wt％；所述大麻二酚粉末具有20μm-2000μm的平均尺寸，且具有0.3-0.8g/ml的粉末松密度。优选地，所述大麻二酚粉末的平均尺寸为30-1800μm，进一步优选为50-1000μm。
39.本发明还提供了由所述大麻二酚粉末制备得到的水分散液，其特征在于，其通过将所述的大麻二酚粉末分散于水中制备得到，所述粉末质量百分比浓度≤1％的水分散液具有zeta电位的绝对值＞30。
40.所述的水分散液中的大麻二酚粉末分散颗粒具有1-500nm的平均粒度尺寸。
41.本发明还涉及上述大麻二酚粉末或水分散液在食品、饮料、皮肤护理用品及药品中的应用。
42.所述的皮肤护理用品包含洁面乳、保湿乳、精华霜、面霜、眼霜、面膜、防晒霜中的一种或多种。
43.所述应用中以大麻二酚(cbd)为5-5000ppm的量加入所述的大麻二酚粉末。
44.本发明还涉及包含上述大麻二酚粉末或上述水分散液的食品、饮料、皮肤护理用品或药品。
45.在一些实施方案中，大麻二酚(cbd)可以至少0.01wt％，0.05％，0.1％，0.2％，0.5％，1.0％，1.5％，2.0％，2.5％，3.0％，4.0％或5.0％重量的浓度存在于水分散液中。在一些实施方案中，大麻二酚粉末在水分散液的浓度可以为例如0.01％至80％，0.1％至80％，1％至80％，5％至50％，10％至35％或20％至25％(重量)。
46.在水食品、饮料、皮肤护理用品或药品中存在至少0.5mg，1mg，2mg，3mg，4mg，5mg，10mg，20mg，30mg，40mg，50mg，100mg，200mg，300mg，400mg，500mg或1g所述大麻二酚(cbd)。在其它实施例中，在食品、饮料、皮肤护理用品或药品中存在0.1mg-2g，0.5mg-1g，1mg-500mg，1mg-100mg，1mg-50mg，1mg-10mg或1mg-5mg的所述大麻二酚(cbd)。所述的大麻二酚(cbd)通过加入上述大麻二酚粉末或上述水分散液的形式引入。
47.本发明通过将一定的乳化剂与生物可接受的载剂或赋形剂相结合，并采用特定的制备方法将所述的物质复合，制备得到特定组合形态以及微观结构的大麻二酚粉末，提高了大麻二酚在水中的溶解性，扩展了其应用范围。本发明具备以下的有益效果：
48.(1)本发明所述方法工艺简单、成本较低且便于实现工业化生产；
49.(2)通过本发明所述方法制备得到大麻二酚粉末产品含量稳定性良好，加速试验40℃、75％rh条件铝箔袋非真空包装6个月，大麻二酚含量保留率>90％，进一步地大于90.5％，优选大于91％，便于储存和使用；
50.(3)本发明的大麻二酚粉末产品颗粒均匀且粉末蓬松度高，使其溶解度明显提高，同时溶解速度也远远超过现有的水溶性大麻二酚产品，提高了应用效率；同时，由所述大麻二酚粉末在分散于水中时稳定性良好，zeta电位的绝对值＞30。
具体实施方式
51.以下结合具体实施例对本发明做进一步说明，但本发明不仅仅限于这些实施例，所述实施例也不构成对本申请的限制。
52.本发明所述的粉末松密度通过漏斗法测定，即将制备得到的大麻二酚粉末从漏斗
孔按一定高度自由落下充满杯子，该高度在本发明中被设定为20cm。
53.分别准确量取大麻二酚粉末(用量1g)分散于100ml的纯化水中充分分散均匀，用nano zs马尔文公司的纳米粒度及zeta电位分析仪测定大麻二酚粉末在水溶液中的粒度和水溶液的zeta电位。
54.实施例1：
55.(1)精确称取10g全谱系油(大麻二酚含量为50wt％)，称取5g泊洛沙姆188加入,70℃水浴熔融。
56.(2)称取65g的羟丙基β-环糊精，溶于1000ml95％乙醇中至其完全溶解。
57.(3)将(1)制备的溶液与(2)制备的溶液混合，40℃水浴反应3h；
58.(4)反应液减压干燥后得到大麻二酚的包合物，粉碎即可得到粉末，检测大麻二酚含量为6.05％。
59.对比例1：上述实施例(1)中不加泊洛沙姆，直接在(2)中加入70g的羟丙基β-环糊精。其余条件一致。得到粉末，检测大麻二酚含量为6.10％。
60.实施例2：
61.(1)精确称取大麻二酚油(cbd含量83wt％，thc未检出)10g，加入10ml95％乙醇溶解完全；
62.(2)将5g蔗糖脂肪酸酯和1g磷脂溶于(1)中所述溶液中，溶解均匀；
63.(3)称取变性淀粉64g于500ml烧杯中，加200ml纯净水，60℃水浴均匀加热，溶解完全。
64.(4)将(2)制得的溶液加入(3)中，剪切乳化。
65.(5)将乳化均匀的乳液，进行喷雾干燥，得到粉末，检测大麻二酚含量为10.01％，对比例2：上述实施例中，(2)步骤去掉，直接(3)中加70g变性淀粉，其余步骤一致，得到粉末，检测大麻二酚含量为10.03％。
66.实施例3：
67.(1)精确称取10g大麻二酚油(cbd含量80wt％)，使用100ml无水乙醇超声溶解。
68.(2)称取50g的羟丙基β-环糊精，溶于(1)中的溶液中，超声至其完全溶解。
69.(3)将(2)制备的溶液减压干燥后得到包合物，粉碎即可得到粉末。
70.(4)将制备的粉末溶解于210ml纯净水中，70℃水浴反应10min，加入30g蔗糖酯，溶解完全，剪切乳化。
71.(5)将乳化后的水溶液喷雾干燥得到粉末，检测大麻二酚含量为8.62％，。
72.对比例3：
73.上述实施例3中，步骤(4)的蔗糖酯由羟丙基β-环糊精代替，其余步骤一致，得到粉末，测得大麻二酚含量为8.59％。
74.实施例4：
75.(1)精确称取10g大麻二酚油(cbd含量50wt％)，加入10g泊洛沙姆于70℃熔融溶解；
76.(2)称取60g的阿拉伯胶，于500ml烧杯中，加200ml纯净水，60℃水浴均匀加热，溶解完全。
77.(3)将(2)制备的溶液加入(3)中，剪切乳化，于50mpa条件下均质得到均匀乳液。
78.(4)将(3)所述乳液进行喷雾干燥，得到粉末，检测大麻二酚含量为6.12％。
79.对比例4：
80.上述实施例4中(1)中泊洛沙姆去除，直接加70g的阿拉伯胶，其余步骤一致，得到粉末，测得大麻二酚含量为6.09％。
81.将上述制备得到的大麻二酚粉末分别分散于水，制备浓度为1％质量百分比浓度的水溶液，分别观察水溶液的状态，并测定所述水溶液的中位粒径和zeta电位，结果列于表1：
82.表1
[0083][0084]
由上述数据可知，通过本申请方法制备的大麻二酚粉末具有更低的粒度，且电位绝对值提高，溶液更稳定，水溶液状态澄清透明。
[0085]
对上述实施例1-4及对比例1-4所得粉末的含量稳定性进行测试，加速试验在40℃、75％rh条件下以铝箔袋非真空包装6个月进行测试，稳定性数据测试结果如表2：
[0086]
表2
[0087][0088]
由上述数据可知，通过本申请方法制备的大麻二酚粉末由于大麻二酚具有特定的与乳化剂及生物可接受的载剂或赋形剂的结合方式，导致其特定的微观结构，使其具有更高的保留率，稳定性更好。
[0089]
对比例5：
[0090]
(1)精确称取10g全谱系油(大麻二酚含量为50％)，称取70g泊洛沙姆188加入,70℃水浴熔融。
[0091]
(2)熔融液溶于1000ml95％乙醇中至其完全溶解。
[0092]
(3)将(2)制备的溶液40℃水浴反应3h；
[0093]
(4)反应液减压干燥后得到粘稠膏状物质，冷却后得到柔软的白色固体，但是无法得到所述的粉末状产品。
[0094]
对比例6：
[0095]
(1)称取60g的阿拉伯胶，于500ml烧杯中，加入10g大麻二酚油(cbd50％)和10g泊洛沙姆，加200ml纯净水，60℃水浴均匀加热，混合。
[0096]
(2)将上述溶液剪切乳化，发现大麻二酚油漂浮于溶液表面，无法与阿拉伯胶，泊洛沙姆形成均一乳液，无法喷雾形成粉末产品。
[0097]
对比例7：
[0098]
(1)称取60g的阿拉伯胶，于烧杯中，加入10g大麻二酚油(cbd含量50wt％)和10g泊洛沙姆，加1000ml乙醇，均匀搅拌混合。
[0099]
(2)将上述溶液剪切混合，得到均匀的混合溶液，通过喷雾干燥后形成的粉末产品。检测含量为6.13％。
[0100]
对比例8：
[0101]
(1)称取64g的变性淀粉，于烧杯中，加入10g大麻二酚油(cbd含量83wt％，thc未检出)和5g蔗糖脂肪酸酯和1g磷脂，加1000ml乙醇，均匀搅拌混合。
[0102]
(2)将上述溶液剪切混合，得到均匀的混合溶液，通过喷雾干燥后形成的粉末产
品。检测含量为10.19％。
[0103]
按照制备浓度为1％质量百分比浓度的水溶液加入1g粉末产品和相应的水，并将对比例7和对比例8所得粉末产品分散于水，分别制备及观察水溶液的状态，并测定所述水溶液的中位粒径和zeta电位，结果列于表3：
[0104]
表3
[0105][0106]
对上述对比例7和对比例8所得粉末按照上述方法进行含量稳定性测试，加速试验在40℃、75％rh条件下以铝箔袋非真空包装6个月进行测试，稳定性数据测试结果如表4：
[0107]
表4
[0108][0109]
上述结果显示，相比于其他制备方法，通过本申请所述方法得到的大麻二酚粉末得到的水溶液具有更低的粒度，且电位绝对值提高，溶液更稳定，水溶液状态澄清透明。且所得的大麻二酚粉末具有更高的保留率，稳定性更好。
[0110]
应用实施例1：将实施例1得到的大麻二酚粉末以1g/100ml的量直接加入于乳液基础液中，混合均匀即得cbd乳液。
[0111]
应用实施例2：将实施例2得到的大麻二酚粉末以0.05g/100ml的量直接加入冲泡好的咖啡，或者以0.2g/100g的量将大麻二酚粉末直接与速溶咖啡混合均匀制得cbd咖啡。也可以用于奶茶，可乐，啤酒等饮料制品中。
[0112]
应用实施例3：将实施例3得到的大麻二酚粉末以0.5g/100ml的量直接加入于化妆水基础液中，制得cbd水。
[0113]
应用实施例4：将实施例4得到的大麻二酚粉末以2g/100ml的量直接加入于洗面奶中，制得cbd洗面奶，具有抗炎祛痘的功效。
[0114]
在应用过程发现，通过本申请实施例1-4制备的大麻二酚粉末具有良好的水溶性，且具有良好的溶解速度，具有广泛的应用领域。
[0115]
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。