本发明属于药物制剂
技术领域：
，具体涉及一种吸入用沙美特罗昔奈酸酯微粒及其制备方法。
背景技术：
：干粉吸入制剂(dpi)是一种非常有价值的给药途径，具有给药剂量低，全身副作用小、起效速度快、治疗效果和患者顺应性好等优点。沙美特罗为长效选择性β2肾上腺素-受体激动剂，具有明显的支气管扩张作用。沙美特罗产品包括：沙美特罗吸入气雾剂、沙美特罗粉吸入剂、沙美特罗碟剂，用于长规治疗哮喘的可逆性呼吸道阻塞和慢性支气管炎。目前，呼吸道给药通常对于药物的粒径有严格要求，比如肺部给药，通常要求药物的粒径小于等于5μm。制备微米级药物一般分为bottomup和bottomdown两种方法，bottomup是指在药物结晶时就控制粒径，比如喷雾干燥、原位超声结晶和超临界流体等；bottomdown是指将大颗粒的药物通常机械手段粉碎至小粒径，包括气流粉碎、湿法研磨、高压均质等等。cn105412049a公开了一种干粉吸入剂药用组合物的制备方法，该方法中包被粉与药物活性成分各自单独微粉化后混合得到干粉吸入剂用药物组合物，但是并没有公开活性成如分沙美特罗具体的微粉化的方法。cn103619326a公开一种制备吸入用粉的制作方法，活性成分为沙美特罗和氟替卡松，该制备方法包括第一混合工序及第二混合工序，第一混合工序具体操作为在粉碎介质的存在下搅拌第一有效成分和载体，粉碎分解该第一有效成分的同时，使其与载体混合，而得到第一有效成分的混合物，但该发明中所述的粉碎介质为研磨珠。cn104363895a公开一种用于吸入制剂的包含昔萘酸沙美特罗、丙酸氟替卡松和塞托溴铵的干粉及其制备方法，该方法中将活性成分与载体一起研磨之后混合其余载体。cn102325523a公开一种制备用于吸入的药物组合物的方法，该组合物含有两种活性成分，分别是沙美特罗和氟替卡松。同时还公开活性化合物必须以约0.5至10μm大小的颗粒存在，可以通过微粉化、从合适的溶剂控制沉淀或通过喷雾干燥来获得这样的颗粒。由于沙美特罗在单独粉碎时受到微粒之间的粘附力等各种因素的影响，获得的粒径分布欠佳，通常需要多次粉碎，因此关于如何通过最简单的方式获得更小粒径的活性成分仍然值得研究。技术实现要素：为了解决上述技术问题，本发明提供一种吸入用沙美特罗昔奈酸酯微粒及其制备方法。本发明是这样实现的，提供一种吸入用沙美特罗昔奈酸酯微粒，按照质量比，包括如下组分：沙美特罗昔奈酸酯：共粉碎剂为1:10-70。进一步地，所述共粉碎剂为无定型乳糖或α-乳糖水合物中的一种。进一步地，所述共粉碎剂为α-乳糖水合物。进一步地，所述沙美特罗昔奈酸酯与所述共粉碎剂的质量比为1:15-30。提供一种上述的吸入用沙美特罗昔奈酸酯微粒的制备方法，包括如下步骤：1)按照质量比，将沙美特罗昔奈酸酯与共粉碎剂混合0.5-1h；2)将步骤1)中得到的混合物进行粉碎，粉碎方式为自气流粉碎，粉碎压力0.6mpa，加料速度为0.5g/分钟，得到吸入用沙美特罗昔奈酸酯微粒。进一步地，所述步骤2)得到的沙美特罗昔奈酸酯微粒的粒径d90为1-20μm；共粉碎剂的粒径d90为10-200μm。进一步地，所述步骤2)得到的沙美特罗昔奈酸酯微粒的粒径d90为2-8μm；共粉碎剂的粒径d90为50-150μm。进一步地，所述吸入用沙美特罗昔奈酸酯微粒还包括丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、布地奈德、环索奈德、丙酸莫米松、糠酸莫米松之一的其他活性成分。进一步地，所述吸入用沙美特罗昔奈酸酯微粒还包括丙酸氟替卡松，且沙美特罗昔奈酸酯与共粉碎剂与丙酸氟替卡松的质量比为1:10-70:0.5。与现有技术相比，本发明的优点在于：相比单独粉碎，本发明提供的方法具有更快的加料速度以及更高的产品收率，避免了粉碎腔和气流通道内粉末堵塞，所得产品具有更细的粒径。具体实施方式下面结合具体的实施方案，对本发明进行进一步的解释说明，但并不用于限制本发明的保护范围。实施例1、沙美特罗的微粉化将1.0g沙美特罗使用瑞士dec公司提供的实验型mcone气流粉碎机进行粉碎，粉碎压力1.2mpa，加料速度为0.2g/分钟，所得的产物d90为20.28μm。沙美特罗的粒径测定采用如下方法，将实施例1中的沙美特罗充分分散于少量水中，采用marlven-mastersizer2000测定粒径如下，详细结果见表1。表1d10d50d90沙美特罗1.1865.37820.280实施例2、沙美特罗共粉碎剂的微粉化将1.0g的沙美特罗和19.0g的α-乳糖水合物，通过三维混合机进行混合，使用气流粉碎机进行粉碎，粉碎压力0.6mpa，加料速度为0.5g/分钟，所得的产物粒径d90为6.956μm。采用sympatec激光粒度仪测定所用乳糖的粒径，操作如下：操作安装仪器helos(h2969)与rodos，调节流速至4.0bar，打开软件，测量背景值，装样品，开始测量，结果如表2。表2d10d50d90α-一水乳糖11.4374.19148.28沙美特罗和共粉碎剂微粉化产品的粒径测定采用如下方法：将上述共微粉化样品溶于少量水，超声保证乳糖充分溶解，采用marlven湿法测定共微粉化的粒径如下，详细结果见表3。表3d10d50d90沙美特罗1.0513.6956.956沙美特罗和共粉碎机微粉化产品的含量测定采用如下方法：将样品溶于水，超声保证沙美特罗充分溶解，离心取上清液进行高效液相色谱含量分析，结果如表4，说明气流粉碎过程中沙美特罗与共粉碎机的比例基本保持不变。表4理论含量％实测含量％沙美特罗5.04.9实施例3、沙美特罗和共粉碎剂微粉化产品制备干粉吸入产品根据上述测定结果，称取各组分，依据实施例2的方法制得沙美特罗和乳糖共微粉化产品，转移至高速搅拌机中混合5min，最后再于三维混合机中混合10min，按照每个单位剂量25mg(含有250微克丙酸氟替卡)分装，通过给药器给药。实施例4、干粉吸入产品体外分布测定根据中国药典2015版四部附录0951吸入制剂微细离子空气动力学特性测定法中吸入粉雾剂所用装置，对实施例3配制的处方进行测定。结果显示有效吸入药物分数(<；4.46微米的药物占整个递送药物的比例)为37.3％。实施例5、含昔萘酸沙美特罗、丙酸氟替卡松的干粉吸入产品根据上述测定结果，称取各组分，依据实施例2的方法制得沙美特罗和乳糖共微粉化产品，转移至高速搅拌机中进行混合5min，最后再于三维混合机中混合10min，按照每个单位剂量25mg(含有250微克丙酸氟替卡松)分装，通过给药器给药。实施例6、干粉吸入产品体外分布测定根据中国药典2015版四部附录0951吸入制剂微细离子空气动力学特性测定法中吸入粉雾剂所用装置，对实施例5配制的处方进行测定。结果显示昔萘酸沙美特罗和丙酸氟替卡松的有效吸入药物分数(δ4.46微米的药物占整个递送药物的比例)分别为15％和20％，与上市产品一致。当前第1页12