本申请涉及大麻油组合物，特别是增溶的含大麻油的固体组合物，用于增溶大麻油的增溶载体组合物，以及该增溶载体组合物用于制备增溶的大麻油固体分散体的用途。
背景技术：
：大麻油是来自大麻的提取物。关于大麻，一般分两类，一类是娱乐品大麻，是指四氢大麻酚含量高于0.3％的品种；另一类，一般称为汉麻或工业大麻，是指四氢大麻酚含量低于0.3％的品种，其中四氢大麻酚是大麻中主要的精神活性化学成分，可以令人产生兴奋感和上瘾，是大麻被认定为毒品的主要原因。现代的检测技术表明，工业大麻化学成分非常复杂，已鉴别出至少483种单体化合物，其中60多种大麻素成分是工业大麻植株特有的。其他还包括类脂、黄酮、萜烯、碳氢化合物、非环形大苯酚、生物碱，木质素等，而这些成分中，一些已经被报道具有较好的药理活性，如香叶基黄酮和萜烯等就发挥着抗氧化、抗炎、杀菌等功效。目前对工业大麻的提取主要集中在工业大麻本身纤维或个别单体成分，如对大麻素如大麻二酚(cbd)的提取等。大麻二酚不具有精神活性，不会令人产生兴奋感和上瘾。2017年，世界卫生组织声明大麻二酚(cbd)对人们健康并不会产生不利影响，相反大麻二酚可以应用于医学领域。2018年美国食品和药品管理局(fda)审批通过了第一个活性物质为大麻二酚的药物epidiolex。除了大麻二酚(cbd)之外，从工业大麻植物如工业大麻的花、叶、种子中还可以提取出众多的合法、安全、有效的其他大麻活性物质，这些也具备极大的开发和应用价值。这些从工业大麻中提取的大麻素，包括其他工业大麻提取物在本文中统称为大麻油。除大麻素外，还包含黄酮类、萜类等。该大麻油包含多种大麻活性物质，这些大麻活性物质具有特殊生理功效，在食品、保健品、药品等领域具有广泛的应用前景。但这些大麻活性物质多为水难溶性成分，限制了其可供开发的产品范围。现有技术中，提高工业大麻提取物水中溶解度的技术有包合物技术(例如专利申请us20190030170a1)和微乳技术(例如专利申请wo2019014631a1)。与这些增溶方法相比，本文希望得到一种易于进行工业化大生产、易于携带、方便处理并能够有效提高大麻油的水中溶解度及其生物利用度的方法，以及一种由此得到的增溶的固体分散体形式的大麻油组合物。技术实现要素：本发明希望提供一种大麻油组合物固体分散体。固体分散体(sd)是指药物尤其是难溶性的药物以分子、胶态、微晶或无定形状态高度分散在适宜的载体材料中形成的固态分散体系，又称为固体分散物。本发明人意外地发现，选择特定的表面活性剂和高分子聚合物作为大麻油固体分散载体，同时加入适当的抗氧剂，能够得到大麻油固体分散体，该固体分散体形式的大麻油组合物增溶特性得以增强，从而显著提高了其在水中的溶解度，而且还增强了该组合物的稳定性。本文提供了一种用作增溶大麻油的增溶载体组合物，包括表面活性剂和聚合物辅料。该表面活性剂为易溶于有机溶剂如乙醇或丙酮等，或熔点不高于65℃，且hlb值在13-23之间的药用非离子型表面活性剂。例举的表面活性剂包括：泊洛沙姆、聚乙二醇1000维生素e琥珀酸酯(tpgs)、聚氧乙烯氢化蓖麻油衍生物或其混合物。该高分子聚合物为易溶于有机溶剂如乙醇或丙酮等、熔点不高于65℃且可以作为药物载体的聚合物辅料。例举的聚合物辅料包括：聚维酮、聚乙二醇、羟丙基纤维素、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物或其混合物。大麻油中的活性组分如大麻二酚易于氧化，因此优选在增溶载体组合物中加入抗氧剂。抗氧剂例如为自由基终止剂，或金属离子螯合剂，或二者的组合。例举的自由基终止剂选自：叔丁基羟基苯甲醚(bha)、二叔丁基羟基甲苯(bht)、没食子酸丙酯(pg)、没食子酸戊酯、叔丁基氢醌(tbhq)、特丁基对苯二酚(ebhq)、多酚类化合物(如茶多酚、生育酚等)、迷迭香提取物、番茄红素、愈创树脂、核黄素、花青素等；所述金属离子螯合剂选自：柠檬酸、植酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸、富马酸、马来酸等有机酸类。根据本发明的一个实施方案，提供了一种增溶载体组合物，包括a.3-10重量份的表面活性剂；b.小于5份的高分子聚合物辅料，任选地包含0.01-0.05重量份的抗氧剂。本发明还提供了一种增溶的大麻油固体分散体，包括大麻油和上述增溶载体组合物，其中大麻油包括大麻素、黄酮类或萜类；大麻素例如为大麻二酚(cbd)、次大麻二酚(cbdv)、大麻萜酚(cbg)、大麻色烯(cbc)、大麻酚(cbn)、四氢次大麻酚(thcv)、大麻环酚(cbl)；黄酮类例如为：香叶基黄酮a(cfla)、香叶基黄酮b(cflb)、香叶基黄酮c(cflc)；萜类包括：叶绿醇、丁香酚、石竹烯、芳樟醇等。本发明还提供了一种制备大麻油固体分散体的方法，包括下列步骤：将大麻油和增溶载体组合物溶解在有机溶剂如乙醇、丙酮中，充分混合后，通过例如减压蒸馏、喷雾冷冻干燥、熔融法等，除去溶剂。本发明通特定表面活性剂和聚合物辅料，作为增溶大麻油的增溶载体组合物，同时加入适当的抗氧剂，不仅改善了大麻油固体分散体的增溶特性，显著提高了大麻油固体分散体在水中的溶解度，同时还可以使其保持同载体配伍的稳定性。具体实施方案本发明提供了一种水溶性大麻油固体分散体，其包括增溶载体组合物和大麻油。该增溶载体组合物包括表面活性剂和聚合物辅料以及任选的抗氧剂。该增溶载体组合物中的表面活性剂选自亲水亲油平衡值(hlb值)在13-23之间的可药用的表面活性剂，优选是非离子型表面活性剂。不局限于理论，要求该表面活性剂易溶于能溶解大麻油的有机溶剂，优选乙醇或丙酮等，或优选该表面活性剂的熔点不高于65℃。优选的表面活性剂包括：泊洛沙姆、聚乙二醇1000维生素e琥珀酸酯(tpgs)、聚氧乙烯氢化蓖麻油衍生物或其混合物。表面活性剂的用量以1份大麻油的重量计，为3-10重量份，优选4-8重量份，还优选5-6重量份。该增溶载体组合物中的聚合物辅料优选是那些能够用于药物中的、能够提供给大麻油中的大麻活性物质足够的空间位阻或静电排斥力，以维持工业大麻活性物质稳定性的聚合物辅料。同时，要求该聚合物辅料能够溶解在易溶于能溶解大麻油的有机溶剂，优选乙醇或丙酮等，或优选该聚合物辅料的熔点不高于65℃。该高分子聚合物的实例包括聚维酮、聚乙二醇、羟丙基纤维素、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物等。聚合物辅料的用量以1份大麻油的重量计，小于5重量份，优选1-5重量份，更优选2-4重量份或2-3重量份。大麻油中含有的活性物质如大麻二酚，在空气环境条件下，容易氧化。为了避免活性物质的氧化，优选增溶载体组合物中加入抗氧剂。对抗氧剂的选择，优选是那些能够针对抑制酚类物质氧化的抗氧剂。优选，该抗氧剂为叔丁基羟基苯甲醚(bha)、二叔丁基羟基甲苯(bht)、没食子酸丙酯(pg)、没食子酸戊酯、叔丁基氢醌(tbhq)、特丁基对苯二酚(ebhq)、抗坏血酸及其衍生物、多酚类化合物(如茶多酚、生育酚等)、迷迭香提取物、番茄红素、愈创树脂、核黄素、花青素、有机酸(如柠檬酸、植酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸、富马酸、马来酸等)等中任意一种或多种以任意比例组合。抗氧剂的用量以1份大麻油的重量计，为0.01-0.05重量份，优选0.02-0.04重量份。本发明提供了一种增溶载体组合物，包括选自亲水亲油平衡值(hlb值)在13-23之间的可药用的表面活性剂；可用于药物中的、能够提供给大麻油中的工业大麻活性物质足够的空间位阻或静电排斥力，以维持工业大麻活性物质稳定性的聚合物辅料，以及任选的抗氧剂。根据本发明的一个实施方案，本发明提供了一种增溶载体组合物，包括3-10重量份的选自亲水亲油平衡值(hlb值)在13-23之间的可药用的表面活性剂，小于5重量份的可用于药物中的、能够提供给大麻油中的工业大麻活性物质足够的空间位阻或静电排斥力，以维持工业大麻活性物质稳定性的聚合物辅料，以及任选的抗氧剂。不局限于理论，因大麻油为油性混合物，包含大麻素、黄酮类、萜类等化合物，其熔点和沸点都较低，且大麻油具有较强的疏水性，易溶于有机溶剂如乙醇、丙酮等，难于制备得到溶于水的大麻油固体分散体。在制备固体分散体过程中，载体的选择尤为重要。选择熔融法制备时载体熔点不能太高如熔点不高于65℃，选择溶剂法制备时载体和大麻油要有相同的、易溶解的有机溶剂。与此同时大麻油中不论是大麻素类化合物还是黄酮类化合物都非常容易氧化，而制备固体分散体所用载体材料多含有氧化物质成分，如含有聚氧乙烯、聚乙二醇或聚乙烯等嵌段，而这些聚合物分子在合成过程中往往会残留过氧化物，为了防止大麻油中成分被氧化，优选加入适当的抗氧剂。本发明还提供了一种增溶的大麻油固体分散体，包括增溶载体组合物和大麻油。该大麻油可以是来自工业大麻的植物提取物。该大麻油可以包括各种大麻素、来自工业大麻提取物的黄酮类、萜类等活性物质。本发明所述的大麻油可以是这些活性物质的纯物质，即单一的活性物质，也可以是这些活性物质的混合物。例如，本发明从工业大麻的花和叶中得到制备了一种全谱系大麻油，其包含大麻素、黄酮、萜类等几乎所有主要的有效成分，其成分清晰、质量可控，且有毒成分thc含量≤0.1％。该大麻油中包括如下成分(重量份)：总大麻素不低于70份；总黄酮不低于2份；总萜不低于0.2份，其中大麻素包括：大麻二酚(cbd)、大麻素(cbdv)、大麻萜酚(cbg)、大麻色烯(cbc)、大麻酚(cbn)、四氢次大麻酚(thcv)；大麻环酚(cbl)等；黄酮包括：香叶基黄酮a(cfla)、香叶基黄酮b(cflb)、香叶基黄酮c(cflc)等；萜类包括：叶绿醇、丁香酚、石竹烯、芳樟醇等。根据本发明的一个实施方案，本发明提供了一种大麻油固体分散体，包括1份大麻油；3-10重量份的选自亲水亲油平衡值(hlb值)在13-23之间的可药用的表面活性剂；小于5重量份的可用于药物中的、能够提供给大麻油中的工业大麻活性物质足够的空间位阻或静电排斥力，以维持大麻活性物质稳定性的聚合物辅料，以及任选的抗氧剂。本发明还提供了一种制备大麻油固体分散体的方法，包括将大麻油、增溶载体组合物溶解于有机溶剂中，在低于65℃，优选低于50℃的温度下除去溶剂，得到大麻油固体分散体。在该制备方法中，有机溶剂要能够溶解增溶载体组合物中的表面活性剂、聚合物辅料、抗氧剂。有机溶剂特别优选是那些能够溶解大麻油中活性成分的那些有机溶剂。优选，有机溶剂为醇类如乙醇、丙酮。由于大麻油的熔点低，优选低温下除去有机溶剂，如减压干燥法、喷雾冷冻干燥法、熔融法。其中，熔融法是将大麻油和抗氧剂溶解在有机溶剂中得到有机溶液，同时将载体组合物中抗氧剂之外的其他成分熔融得到熔融液；将熔融液和有机溶液混合，加热蒸发除去溶剂，得到大麻油固体分散体。除去溶剂后，根据需要，对除去溶剂后的大麻油固体分散体进行后处理，包括干燥如烘箱、硅胶干燥器等进行充分干燥。对干燥后的大麻油固体可以进行粉碎、过筛，得到具有所需历经的固体分散体。通过本发明的方法得到的大麻油固体分散体能够稳定存在，在水中溶解度得到显著提升。实施例以下是本发明的实施例，用于演示本发明的技术方案。对于本领域普通技术人员而言，本发明并不局限于这些实施例。实施例1一种大麻油组合物的制备称取大麻油1g、泊洛沙姆p40710g和迷迭香提取物0.01g，加70ml乙醇超声使溶解。将该混合溶液于50℃减压挥去乙醇，再将残留固体于30℃真空干燥箱中干燥12小时，取出，用研钵研细过60目筛即得。实施例2一种大麻油组合物的制备称取大麻油1g、tpgs5g、羟丙基纤维素3g、柠檬酸0.01g和bha0.02g，加60ml乙醇超声使溶解，将该溶液经喷雾冷冻干燥，再在硅胶干燥器中放至室温，即得。实施例3一种大麻油组合物的制备分别称取大麻油1g、pvpk303g、cremophorrh60(聚氧乙烯60氢化蓖麻油)4g、酒石酸0.01g和bht0.04g，加50ml乙醇超声使溶解，将该溶液经喷雾冷冻干燥，再在硅胶干燥器中放至室温，即得。实施例4一种大麻油组合物的制备分别称取大麻油1g、茶多酚0.03g，加5ml乙醇超声使溶解，备用。分别称取5gpeg4000和3gtpgs于50ml烧杯中，在65℃水浴中加热使成熔融状态。将上述乙醇溶液倒入该熔融的载体中，继续加热并持续搅拌使乙醇挥发干。将上述共熔物迅速倾倒在预先冷却的不锈钢板上铺成薄层，迅速置-20℃低温冰箱中固化12h，再在硅胶干燥器中放至室温，所得固体分散体经研钵研细过60目筛，即得。实施例5溶解度测定分别量取50ml纯化水置于150ml具塞的锥形瓶中，在(37±0.5)℃水浴中保温，按0.05g递增(可先快后慢)分别加入大麻油及实施例1～4制备的大麻油组合物，磁力搅拌，以沉淀部分过夜(10-12h)内不溶解为判定终点。大麻油组合物溶解情况见表1。表1.大麻油及大麻油组合物溶解情况取各组过饱和的供试品溶液，置于离心管中，以5000rpm速度离心5min后，取上清液经0.22μm滤膜滤过，取续滤液继续稀释5倍，作为待测供试品溶液。1)大麻素与黄酮含量测定色谱条件与系统适用性实验：色谱柱以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈：0.5％甲酸水溶液＝70:30为流动相进行等度洗脱；检测波长为210nm。理论塔板数以大麻二酚(cbd)峰计算应不低于2500。混合对照品溶液的制备：分别精密称取大麻二酚(cbd)、四氢大麻酚(thc)、香叶基黄酮a(cfla)对照品各10mg，置100ml量瓶中，加甲醇溶解并定容摇匀即得。分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，测定峰面积，按照表2保留时间和校正因子计算各组分含量。表2.大麻素和黄酮校正因子和保留时间总大麻素含量＝cbd％+cbdv％+cbg％+thcv％+cbn％+cbc％+cbl％；总黄酮＝cfla％+cflb％+cflc％表中英文简写说明：f为校正因子。cbd大麻二酚、cbdv大麻素(或次大麻二酚)、cbg大麻萜酚、cbc大麻色烯、cbn大麻酚、thcv四氢次大麻酚、thc四氢大麻酚、cbl大麻环酚、cfla香叶基黄酮a、cflb香叶基黄酮b、cflc香叶基黄酮c。2)萜类测定：气相色谱条件：30ml顶空瓶，加热温度90℃，平衡时间30min；hp-5ms石英毛细柱：30m×0.25mm×0.25μm；fid检测器(7820a)：250℃；进样口：200℃；接口180℃；1:20分流进样；进样量0.8ml；氮气：2ml/min；尾吹：25ml/min；空气300ml/min；氢气：30ml/min；柱温50℃(2min)--20℃/min--200℃(10min)。对照品溶液制备：精密称取石竹烯20mg，溶解于50ml甲醇：氯仿(1:1)的混合溶剂，制成0.4mg/ml的母液，而后，倍比稀释(分别稀释25、50、100、200、400倍)5个浓度梯度。分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各0.8ml，按照以上色谱条件顶空进样，测定峰面积，按照表3保留时间和校正因子计算各组分含量。总萜＝叶绿醇％+丁香酚％+石竹烯％+芳樟醇％表3.萜类校正因子和保留时间名称叶绿醇芳樟醇丁香酚石竹烯相对于石竹烯的f值1.210.650.581.00保留时间4.788.529.229.683)测定结果汇总：表4.大麻油检测结果实施例6稳定性考察取实施例1-4制得的固体分散体及按照实施例1-4制备不含抗氧剂的固体分散体于室温条件放置，分别考察放置0天、10天、20天、30天总大麻素、总黄酮和总萜的含量。测定方法同实施例5。测定结果见表5.从考察结果可知，室温放置30天内固体分散体总大麻素、总黄酮和总萜含量均稳定，而不加抗氧剂的固体分散体含量有不同程度的下降。说明本发明制备的固体分散体化学稳定性较好。表5.固体分散体稳定性考察表本发明提供了一种大麻油固体分散体，该大麻油固体分散体含有大麻中提取的大麻油和增溶载体组合物，呈固体形式。该大麻油固体分散体能够溶于水，得到大麻油中的活性物质的水性溶液。同时，通过增溶载体组合物，该大麻油固体分散体能够稳定存在，大大增大了难溶药物溶解度。本发明创造性地通过选择特定表面活性剂和高分子聚合物作为大麻油固体分散载体，同时加入适当的抗氧剂，不仅使其具有固体分散体的增溶特性和表面活性剂的增溶作用，从而显著提高了其在水中的溶解度，而且通过加入适当的抗氧剂还可以使其保持同载体配伍的稳定性。不局限于理论，固体分散体中药物以分子态、胶体状态、亚稳定态、微晶态与无定型态存在于载体材料中，大大提高了药物在水中的溶解度。本发明中载体材料中精选的表面活性剂、高分子聚合物的存在有利于药物的高度分散性、增加了对药物的抑晶性、提高了药物的可润湿性，同时不局限于理论，上述精选的表面活性剂在水中能形成胶束，胶束是由表面活性剂的亲油基团向内、亲水基团向外而形成的球状体，整个胶束内部是非极性的，外部是极性的。由于胶束是微小的胶体粒子，其分散体系属于胶体溶液，从而可使难溶性物质被包藏或吸附，大大增大了难溶药物的溶解性。当前第1页12