一种胆木浸膏缓释胶囊及其制备方法与流程

本发明属于缓释胶囊技术领域，尤其涉及一种胆木浸膏缓释胶囊及其制备方法。

背景技术：

胆木，又名山熊胆、熊胆树、乌檀、药乌檀，为茜草科植物乌檀属乔木植物，生于高山近顶或半山腰荫蔽潮湿地带的杂木林中，分布广东(西部和西南部)、广西和海南等。胆木茎中主要含生物碱类和生物碱甙类，作为药材是采集植物胆木的枝、树皮，多劈成不规则的胶囊、块，颜色为浅黄色或棕黄色，外皮棕黄色，粗糙，较疏松，易肃离，横切面皮部棕褐色，木部黄色或棕黄色，质坚硬，气味微苦，以色鲜黄、味苦者为佳。胆木性寒味苦，具有清热解毒、消肿止痛的功效，常用于感冒发热、咽喉肿痛、急性扁桃体炎、咽喉炎、支气管炎、肺炎、泌尿系统感染、肠炎、痢疾、胆囊炎等病症的治疗。胆木首次被收载于1977年版《中国药典》，目前有胆木注射液、胆木浸膏胶囊及胆木浸膏糖浆等中药制剂，临床用于急性扁桃腺炎，急性咽喉炎，急性结膜炎及上呼吸道感染等症。

咽喉炎、咽喉肿痛、声音嘶哑是人体上呼吸道感受染常见病，一般感冒时首先是咽喉肿痛，只要能将咽喉症状消除，即可起到对源头的根除，就会防止上呼吸道感染发展到全身症状。因此，预防治疗咽喉症状对呼吸道感染疾病的治疗至关重要。但是，目前治疗咽喉疾病的药品虽较多，却只是起到治疗作用的，缺乏长效的中药缓控剂型。

技术实现要素：

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种胆木浸膏缓释胶囊，该胶囊持续释药时间长。

本发明提供了一种胆木浸膏缓释胶囊，包括空心胶囊和填充在所述空心胶囊中质量比为1:0.95～1.05:0.95～1.05的快速释放丸、中速释放丸和慢速释放丸；

以重量份数计，所述快速释放丸包括胆木浸膏粉120～140份、糊精60～80份和硬脂酸镁7～9份；

所述中速释放丸包括胆木浸膏粉120～140份、羟丙基甲基纤维素30～50份、聚乙烯吡咯烷酮4～6份、糊精60～80份和硬脂酸镁7～9份；

所述慢速释放丸包括胆木浸膏粉120～140份、羟丙基甲基纤维素60～100份、聚乙烯吡咯烷酮8～12份、糊精60～80份和硬脂酸镁7～9份。

优选地，所述快速释放丸包括胆木浸膏粉130份、120份或140份；

所述中速释放丸包括胆木浸膏粉130份、120份或140份，羟丙基甲基纤维素40份和聚乙烯吡咯烷酮5份；

所述慢速释放丸包括胆木浸膏粉130份、120份或140份，羟丙基甲基纤维素80份和聚乙烯吡咯烷酮10份。

优选地，所述快速释放丸、中速释放丸和慢速释放丸中均包括糊精70份和硬脂酸镁8份。

优选地，所述胆木浸膏粉按照以下方法制得：

将胆木先后两次加入水煎煮，过滤，通过一效、二效和三效的蒸发浓缩后喷雾干燥，得到胆木浸膏粉。

优选地，所述胆木先后两次加入水煎煮具体包括：

第一次加入4～6倍于胆木质量的纯化水，煎煮1～3h，第二次加入3～5倍于胆木质量的纯化水，煎煮1～2h。

优选地，以水作为参考密度，浓缩至相对密度为1.05～1.25。

优选地，所述一效的温度为75～85℃，二效的温度为70～80℃，三效的温度为65～75℃。

本发明提供了一种上述技术方案所述胆木浸膏缓释胶囊的制备方法，包括以下步骤：

将60～80份糊精与120～140份胆木浸膏粉和7～9份硬脂酸镁混合，制粒，得到快速释放丸；

将30～50份羟丙基甲基纤维素、4～6份聚乙烯吡咯烷酮、60～80份糊精混合胆木浸膏粉得到空白丸芯，将所述空白丸芯与120～140份胆木浸膏粉和7～9份硬脂酸镁混合均匀，得到中速释放丸；

将60～100份羟丙基甲基纤维素、8～12份聚乙烯吡咯烷酮、60～80份糊精混合胆木浸膏粉得到空白丸芯，将所述空白丸芯与120～140份胆木浸膏粉和7～9份硬脂酸镁混合均匀，得到慢速释放丸；

将质量比为1:0.95～1.05:0.95～1.05的所述快速释放丸、中速释放丸和快速释放丸混合均匀后与空心胶囊进行充填，得到胆木浸膏缓释胶囊。

本发明提供了一种胆木浸膏缓释胶囊，包括空心胶囊和填充在所述空心胶囊中质量比为1:0.95～1.05:0.95～1.05的快速释放丸、中速释放丸和慢速释放丸；以重量份数计，所述快速释放丸包括胆木浸膏粉120～140份、糊精60～80份和硬脂酸镁7～9份；所述中速释放丸包括胆木浸膏粉120～140份、羟丙基甲基纤维素30～50份、聚乙烯吡咯烷酮4～6份、糊精60～80份和硬脂酸镁7～9份；所述慢速释放丸包括胆木浸膏粉120～140份、羟丙基甲基纤维素60～100份、聚乙烯吡咯烷酮8～12份、糊精60～80份和硬脂酸镁7～9份。本发明提供的胶囊以羟丙基甲基纤维素为基本骨架材料，以聚乙烯吡咯烷酮为稀释剂，控制羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的用量制得快速、中速和慢速释放丸，三种释放丸组合能够持续释放药物，持续释药时间长，减少给药次数。缓释胶囊在体内缓慢释放，体内血药浓度较平稳，降低对人体胃肠道产生的刺激，其临床应用优势明显。该缓释胶囊提高了患者顺应性。实验结果表明：胆木提取物浸膏缓释胶囊能够在1-12小时内持续释放；通过3个批次的试验品检测其溶出度，其中在1h、4h、8h、12h的溶出量分别为标示量的10％～25％、35％～50％、65％～85％和80％以上，其溶出稳定。

附图说明

图1为本发明实施例1提供的胆木浸膏缓释胶囊的溶出曲线图；

图2为本发明实施例1提供的胆木浸膏缓释胶囊的血药浓度曲线图；

图3为本发明实施例2提供的胆木浸膏缓释胶囊的溶出曲线图；

图4为本发明实施例2提供的胆木浸膏缓释胶囊的血药浓度曲线图；

图5为本发明实施例3提供的胆木浸膏缓释胶囊的溶出曲线图；

图6为本发明实施例3提供的胆木浸膏缓释胶囊的血药浓度曲线图。

具体实施方式

本发明提供了一种胆木浸膏缓释胶囊，包括空心胶囊和填充在所述空心胶囊中质量比为1:0.95～1.05:0.95～1.05的快速释放丸、中速释放丸和慢速释放丸；

以重量份数计，所述快速释放丸包括胆木浸膏粉120～140份、糊精60～80份和硬脂酸镁7～9份；

所述中速释放丸包括胆木浸膏粉120～140份、羟丙基甲基纤维素30～50份、聚乙烯吡咯烷酮4～6份、糊精60～80份和硬脂酸镁7～9份；

所述慢速释放丸包括胆木浸膏粉120～140份、羟丙基甲基纤维素60～100份、聚乙烯吡咯烷酮8～12份、糊精60～80份和硬脂酸镁7～9份。

本发明提供的胆木浸膏缓释胶囊包括空心胶囊。

本发明提供的胆木浸膏缓释胶囊包括填充在所述空心胶囊中的快速释放丸、中速释放丸和慢速释放丸。

以重量份数计，所述快速释放丸包括胆木浸膏粉120～140份、糊精60～80份和硬脂酸镁7～9份；所述中速释放丸包括胆木浸膏粉120～140份、羟丙基甲基纤维素30～50份、聚乙烯吡咯烷酮4～6份、糊精60～80份和硬脂酸镁7～9份；所述慢速释放丸包括胆木浸膏粉120～140份、羟丙基甲基纤维素60～100份、聚乙烯吡咯烷酮8～12份、糊精60～80份和硬脂酸镁7～9份。所述快速释放丸不做包衣。中速释放丸包裹着比较薄的包衣层。所述慢速释放丸包裹着较厚的包衣层。所述羟丙基甲基纤维素是一种缓释制剂的控速聚合物材料，作为稳定剂，安全无毒，也可作食品添加剂；所述聚乙烯吡咯烷酮为医药级的聚乙烯吡咯烷酮，用做胶囊剂、颗粒剂的粘结剂。

所述快速释放丸、中速释放丸和慢速释放丸的粒度优选为20～24目。

所述快速释放丸、中速释放丸和慢速释放丸中均包括糊精60～80份和硬脂酸镁7～9份，更优选包括糊精70份和硬脂酸镁8份。所述糊精在口服胶囊剂用作稀释剂和粘合剂，在胶囊剂中有一定的润滑和崩解作用。

在本发明中，所述快速释放丸包括胆木浸膏粉130份、120份或140份；

所述中速释放丸包括胆木浸膏粉130份、120份或140份，羟丙基甲基纤维素40份和聚乙烯吡咯烷酮5份；

所述慢速释放丸包括胆木浸膏粉130份、120份或140份，羟丙基甲基纤维素80份和聚乙烯吡咯烷酮10份。

在本发明中，所述胆木浸膏粉优选按照以下方法制得：

将胆木先后两次加入水煎煮，过滤，通过一效、二效和三效的蒸发浓缩后喷雾干燥，得到胆木浸膏粉。

在本发明中，所述胆木先后两次加入水煎煮具体包括：

第一次加入4～6倍于胆木质量的纯化水，煎煮1～3h，第二次加入3～5倍于胆木质量的纯化水，煎煮1～2h。

所述煎煮的温度为100±2℃。具体实施例中，第一次加入5倍胆木的质量的纯化水，煎煮2.5h，第二次加入4倍胆木的质量的纯化水，煎煮1.5h。上述胆木提取物的方法相比与只加一次纯水煎煮的提取方法，在相同的时间段和等量纯化水的条件下，分为两次煎煮得到的液体中的胆木提取物的含量更高，根据检测结果显示，这种方法能够提高3％至5％的胆木提取物含量。

以水作为参考密度，优选浓缩至相对密度为1.05～1.25。

在本发明中，所述一效的温度为75～85℃，二效的温度为70～80℃，三效的温度为65～75℃。

在本发明中，所述空心胶囊中的快速释放丸、中速释放丸和慢速释放丸的质量比为1:0.95～1.05:0.95～1.05，优选为1:0.98～1.02:0.98～1.02，更优选为1:1:1。

本发明提供的胆木浸膏缓释胶囊相比胆木浸膏片/胶囊，不仅减少给药次数的优点，便于患者服用，而且延长作用时间，缓释胶囊在体内缓慢释放，体内血药浓度较更平稳，降低对人体胃肠道产生的刺激，其临床应用优势明显。

本发明提供的胆木浸膏缓释胶囊被患者服下后在消化道中胶囊外壳首先溶解，接下来快速释放小丸开始释放药物。释放的药物被胃肠吸收进入体内，体内药物浓度逐渐上升。不久后，体内的药物浓度就足够产生药效。同时，进入体内的药物会被代谢并逐渐排出体外，于是药物的浓度上升后又开始逐渐减少。这时，中速释放小丸的包衣层恰好溶解得差不多了，也加入了释放药物的行列。而在中速释放小丸提供的药物浓度又开始下降时，慢速释放小丸又接替了它的位置。从而起到见效快，药效长的优势。

本发明提供的缓释胶囊是为长效的中药缓控剂型。

本发明提供了一种上述技术方案所述胆木浸膏缓释胶囊的制备方法，包括以下步骤：

将60～80份糊精与120～140份胆木浸膏粉和7～9份硬脂酸镁混合，制粒，得到快速释放丸；

将30～50份羟丙基甲基纤维素、4～6份聚乙烯吡咯烷酮、60～80份糊精混合胆木浸膏粉得到空白丸芯，将所述空白丸芯与120～140份胆木浸膏粉和7～9份硬脂酸镁混合均匀，得到中速释放丸；

将60～100份羟丙基甲基纤维素、8～12份聚乙烯吡咯烷酮、60～80份糊精混合胆木浸膏粉得到空白丸芯，将所述空白丸芯与120～140份胆木浸膏粉和7～9份硬脂酸镁混合均匀，得到慢速释放丸；

将质量比为1:0.95～1.05:0.95～1.05的所述快速释放丸、中速释放丸和快速释放丸混合均匀后与空心胶囊进行充填，得到胆木浸膏缓释胶囊。

本发明提供的方法简单，成本低，易于工业化生产。

为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的一种胆木浸膏缓释胶囊及其制备方法进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。

实施例1

将胆木两次加入纯化水煎煮，第一次加入5倍胆木的质量的纯化水，在100±2℃下煎煮2.5h，第二次加入4倍胆木的质量的纯化水，在100±2℃下煎煮1.5h；

将煎煮液过滤，通过一效、二效、三效的浓缩：向蒸发罐通入蒸汽，保持压力,使蒸发罐内的温度稳定在75～85℃(一效)，温度在70～80℃(二效)，温度在65～75℃(三效)，蒸发罐的液体进行蒸发浓缩，储液罐全部浓缩完，以水作为参考密度，浓缩至相对密度为1.07，停止浓缩，停止加热，放置。连接药液出口管道，用100目筛网包住固定在出液管道，把浓缩液放入已清洁干净的不锈钢桶内，之后进行喷雾干燥，得到胆木浸膏粉；

将70份糊精与130份胆木浸膏粉和8份硬脂酸镁混合，制粒，得到粒度为20～24目的快速释放丸；

将40份羟丙基甲基纤维素、5份聚乙烯吡咯烷酮、70份糊精混合胆木浸膏粉得到空白丸芯，将所述空白丸芯与130份胆木浸膏粉和8份硬脂酸镁混合均匀，得到粒度为20～24目的中速释放丸；

将80份羟丙基甲基纤维素、10份聚乙烯吡咯烷酮、70份糊精混合胆木浸膏粉得到空白丸芯，将所述空白丸芯与130份胆木浸膏粉和8份硬脂酸镁混合均匀，得到粒度为20～24目的慢速释放丸；

将所述快速释放丸、中速释放丸和快速释放丸按照质量比为1：1：1的混合均匀后与空心胶囊进行充填，得到胆木浸膏缓释胶囊。

本发明实施例1制备的缓释胶囊能够在1～12小时内持续释放。

图1为本发明实施例1制备的缓释胶囊的溶出曲线图，从图1可以看出：通过3个批次的试验品检测其溶出度，其中在1h、4h、8h、12h的溶出量分别为标示量的10％～25％、35％～50％、65％～85％和80％以上，其溶出稳定。

血药浓度的测试方法：

实验动物：大鼠；给药剂量和途径：按实验设计给药剂量灌胃1ml水，剂量设计根据临床上成年人(60kg)一般给药剂量为3.08g/d，按体表面积系数换算法，大鼠(0.2kg)单次给药剂量为10.3mg，空腹实验组给药后禁食12h。单次给药组给药后采集第0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、12h的尾静脉血。

图2为本发明实施例1制备的缓释胶囊的血药浓度曲线图；由图2看出：在1h、4h、8h、12h的血药浓度含量分别为150～250ng/ml、400～550ng/ml、400～550ng/ml和400～550ng/ml，其血药浓度平稳。

实施例2

将胆木两次加入纯化水煎煮，第一次加入5倍胆木的质量的纯化水，在100±2℃下煎煮2.5h，第二次加入4倍胆木的质量的纯化水，在100±2℃下煎煮1.5h；

将煎煮液过滤，通过一效、二效、三效的浓缩：向蒸发罐通入蒸汽，保持压力,使蒸发罐内的温度稳定在75～85℃(一效)，温度在70～80℃(二效)，温度在65～75℃(三效)，蒸发罐的液体进行蒸发浓缩，储液罐全部浓缩完，以水作为参考密度，浓缩至相对密度为1.08，停止浓缩，停止加热，放置。连接药液出口管道，用100目筛网包住固定在出液管道，把浓缩液放入已清洁干净的不锈钢桶内，之后进行喷雾干燥，得到胆木浸膏粉；

将70份糊精与120份胆木浸膏粉和8份硬脂酸镁混合，制粒，得到粒度为20～24目的快速释放丸；

将40份羟丙基甲基纤维素、5份聚乙烯吡咯烷酮、70份糊精混合胆木浸膏粉得到空白丸芯，将所述空白丸芯与120份胆木浸膏粉和8份硬脂酸镁混合均匀，得到粒度为20～24目的中速释放丸；

将80份羟丙基甲基纤维素、10份聚乙烯吡咯烷酮、70份糊精混合胆木浸膏粉得到空白丸芯，将所述空白丸芯与120份胆木浸膏粉和8份硬脂酸镁混合均匀，得到粒度为20～24目的慢速释放丸；

将所述快速释放丸、中速释放丸和快速释放丸按照质量比为1：1：1的混合均匀后与空心胶囊进行充填，得到胆木浸膏缓释胶囊。

本发明实施例2制备的缓释胶囊能够在1～12小时内持续释放。

图3为本发明实施例2制备的缓释胶囊的溶出曲线图，从图3可以看出：通过3个批次的试验品检测其溶出度，其中在1h、4h、8h、12h的溶出量分别为标示量的10％～25％、35％～50％、65％～85％和80％以上，其溶出稳定。

血药浓度的测试方法：实验动物：大鼠；给药剂量和途径：按实验设计给药剂量灌胃1ml水，剂量设计根据临床上成年人(60kg)一般给药剂量为3.08g/d，按体表面积系数换算法，大鼠(0.2kg)单次给药剂量为10.3mg，空腹实验组给药后禁食12h。单次给药组给药后采集第0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、12h的尾静脉血。

图4为本发明实施例2制备的缓释胶囊的血药浓度曲线图；由图4看出：在1h、4h、8h、12h的血药浓度含量分别为150～250ng/ml、400～550ng/ml、400～550ng/ml和400～550ng/ml，其血药浓度平稳。

实施例3

将胆木两次加入纯化水煎煮，第一次加入5倍胆木的质量的纯化水，在100±2℃下煎煮2.5h，第二次加入4倍胆木的质量的纯化水，在100±2℃下煎煮1.5h；

将煎煮液过滤，通过一效、二效、三效的浓缩：向蒸发罐通入蒸汽，保持压力，使蒸发罐内的温度稳定在75～85℃(一效)，温度在70～80℃(二效)，温度在65～75℃(三效)，蒸发罐的液体进行蒸发浓缩，储液罐全部浓缩完，以水作为参考密度，浓缩至相对密度为1.08，停止浓缩，停止加热，放置。连接药液出口管道，用100目筛网包住固定在出液管道，把浓缩液放入已清洁干净的不锈钢桶内，之后进行喷雾干燥，得到胆木浸膏粉；

将70份糊精与140份胆木浸膏粉和8份硬脂酸镁混合，制粒，得到粒度为20～24目的快速释放丸；

将40份羟丙基甲基纤维素、5份聚乙烯吡咯烷酮、70份糊精混合胆木浸膏粉得到空白丸芯，将所述空白丸芯与140份胆木浸膏粉和8份硬脂酸镁混合均匀，得到粒度为20～24目的中速释放丸；

将80份羟丙基甲基纤维素、10份聚乙烯吡咯烷酮、70份糊精混合胆木浸膏粉得到空白丸芯，将所述空白丸芯与140份胆木浸膏粉和8份硬脂酸镁混合均匀，得到粒度为20～24目的慢速释放丸；

将所述快速释放丸、中速释放丸和快速释放丸按照质量比为1：1：1的混合均匀后与空心胶囊进行充填，得到胆木浸膏缓释胶囊。

本发明实施例3制备的缓释胶囊能够在1～12小时内持续释放。

图5为本发明实施例3制备的缓释胶囊的溶出曲线图，从图5可以看出：通过3个批次的试验品检测其溶出度，其中在1h、4h、8h、12h的溶出量分别为标示量的10％～25％、35％～50％、65％～85％和80％以上，其溶出稳定。

血药浓度测试方法为：

实验动物：大鼠；给药剂量和途径：按实验设计给药剂量灌胃1ml水，剂量设计根据临床上成年人(60kg)一般给药剂量为3.08g/d，按体表面积系数换算法，大鼠(0.2kg)单次给药剂量为10.3mg，空腹实验组给药后禁食12h。单次给药组给药后采集第0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、12h的尾静脉血。

图6为本发明实施例3制备的缓释胶囊的血药浓度曲线图；由图6看出：在1h、4h、8h、12h的血药浓度含量分别为150～250ng/ml、400～550ng/ml、400～550ng/ml和400～550ng/ml，其血药浓度平稳。

对比例1

快速、中速和慢速释放丸三者不同的比例会影响释放效果：

采用实施例1制备的快速、中速和慢速释放丸；

快速释放丸、中速释放丸和慢速释放丸按照质量比2：1：1，混合均匀后制出的缓释胶囊，胆木提取物浸膏缓释胶囊能够在1-12小时内持续释放；通过3个批次的试验品检测其溶出度，其中在1h、4h、8h、12h的溶出量分别为标示量的35％～50％、45％～80％、50％～85％和80％以上；在1h、4h、8h、12h的血药浓度含量分别为200～550ng/ml、150～250ng/ml、200～300ng/ml和150-260ng/ml。从上数据获知胶囊在释放时，快速释放丸质量比多，其溶出速度快，血药深度高；中速和慢速释放丸质量比少，其溶出速度慢，血药深度低，无法达到持续释放，血药浓度平稳的情况。

由以上实施例可知，本发明提供了一种胆木浸膏缓释胶囊，包括空心胶囊和填充在所述空心胶囊中质量比为1:0.95～1.05:0.95～1.05的快速释放丸、中速释放丸和慢速释放丸；以重量份数计，所述快速释放丸包括胆木浸膏粉120～140份、糊精60～80份和硬脂酸镁7～9份；所述中速释放丸包括胆木浸膏粉120～140份、羟丙基甲基纤维素30～50份、聚乙烯吡咯烷酮4～6份、糊精60～80份和硬脂酸镁7～9份；所述慢速释放丸包括胆木浸膏粉120～140份、羟丙基甲基纤维素60～100份、聚乙烯吡咯烷酮8～12份、糊精60～80份和硬脂酸镁7～9份。本发明提供的胶囊以羟丙基甲基纤维素为基本骨架材料，以聚乙烯吡咯烷酮为稀释剂，控制羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的用量制得快速、中速和慢速释放丸，三种释放丸组合能够持续释放药物，持续释药时间长，减少给药次数。缓释胶囊在体内缓慢释放，体内血药浓度较平稳，降低对人体胃肠道产生的刺激，其临床应用优势明显。该缓释胶囊提高了患者顺应性。实验结果表明：胆木提取物浸膏缓释胶囊能够在1-12小时内持续释放；通过3个批次的试验品检测其溶出度，其中在1h、4h、8h、12h的溶出量分别为标示量的10％～25％、35％～50％、65％～85％和80％以上，其溶出稳定。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。