用于治疗免疫球蛋白驱动的B细胞疾病的氯氮平的制作方法

本发明涉及化合物和含有这种化合物的药物组合物，其用于治疗或预防具有t细胞组分的致病性免疫球蛋白驱动的b细胞疾病。发明背景与本发明相关的化合物被称为氯氮平，即，具有以下结构的化合物：氯氮平有一种主要的活性代谢物，称为去甲氯氮平(norclozapine)(guitton等人,1999)，其具有如下的结构：氯氮平已知用于治疗难治性精神分裂症。精神分裂症是一种持久的主要精神疾病，影响了大约1％的人口。除了衰弱性精神症状外，它还具有严重的社会心理后果，失业率高达80-90％，预期寿命减少10-20年。精神分裂症患者之中的自杀率远高于普通人群，约有5％的被诊断为精神分裂症的患者自杀。氯氮平是一种重要的治疗药物，并已列入who的基本药物清单。它是一种二苯并二氮杂类非典型抗精神病药，并且是在英国自1990年以来对30％的难治性精神分裂症(trs)患者的仅有的许可疗法。它在减轻精神分裂症患者中阳性和阴性症状方面均显示卓越的功效，并对约60％的既往治疗顽固性患者有效，显著降低了自杀风险。英国国家健康与临床优化研究所(nice)指南建议，患有精神分裂症且对至少2种抗精神病药物(其中至少一种应为非氯氮平的第二代抗精神病药物)治疗无足够响应的成人应给予氯氮平治疗。氯氮平与严重的不良反应有关，包括癫痫发作、肠梗阻、糖尿病、血栓栓塞、心肌病和心源性猝死。它还可引起粒细胞缺乏症(累计发生率为0.8％)；因此需要强化的基于集中注册的监测系统，以支持其安全使用。在英国，有三个电子注册处(www.clozaril.co.uk、www.denzapine.co.uk和www.ztas.co.uk)，对每个氯氮平供应商都有一个。最初18周每周必须进行强制性的血液检测，然后在19-52周每两周检测一次，并且此后每月检测一次，以绝对中性粒细胞数(anc)低于1500/μl作为治疗中断的“红旗”截断值。2015年，美国食品和药物管理局(fda)合并和替换了美国现有的6个氯氮平注册处，将来自超过50,000名处方医生、28,000家药店和90,000份患者记录的数据合并为一个所有氯氮平产品的共享注册处，即氯氮平风险评估和缓解策略(rems)程序(www.clozapinerems.com)。引入了一些变化，将中断氯氮平治疗的绝对中性粒细胞数(anc)阈值降低至一般情况下低于1000/μl，在良性种族性中性粒细胞减少症(ben)中为低于500/μl。对于出现中度至重度中性粒细胞减少症的患者，处方者有更大的灵活性来根据患者的具体情况做出继续或恢复治疗的决定，从而使患者从使用氯氮平中获得最大的益处。与普通人群相比，精神分裂症与增加3.5倍的早死几率相关联。这往往是由于身体疾病，特别是慢性阻塞性肺病(copd)(标准死亡比(smr)9.9)、流感和肺炎(smr7.0)。尽管氯氮平可降低严重精神分裂症的总体死亡率，但越来越多的证据将氯氮平与升高的肺炎相关入院率和死亡率联系在一起。在对33,024名精神分裂症患者的分析中，第二代抗精神病药物与需要住院治疗的肺炎风险之间的关联度最高的是氯氮平，调整后的风险比为3.18，与双重抗精神病药物使用相关的风险进一步显著增加(kuo等人,2013)。尽管喹硫平、奥氮平、佐替平和利培酮与轻微增加的风险相关，但没有明确的剂量依赖关系，而且在30天以上的时间点风险不显著(leung等人,2017；stoecker等人,2017)。在一项对施用氯氮平的患者进行的为期12年的研究中，104名患者在研究期间有248次入院治疗。最主要的入院类型是治疗肺部(32.2％)或胃肠道(19.8％)疾病。最常见的肺部诊断是肺炎(占肺部相关入院病例的58％)，且这些入院病例与黑框警告(boxedwarnings)无关(leung等人,2017)。在进一步的嵌套病例对照研究中，发现氯氮平是仅有的对于复发性肺炎具有明确的剂量依赖性风险的抗精神病药物，这种风险在再次接触氯氮平时增加(hung等人,2016)。虽然这些研究强调了在施用氯氮平的患者中因肺炎和败血症而入院或死亡的人数多于其他抗精神病药物，但对极端结局(死亡和肺炎)的关注可能低估了更不严重但更频繁的感染的负担，诸如鼻窦炎、皮肤、眼睛、耳朵或喉咙的感染，以及社区获得的和治疗的肺炎。感染可能是导致精神分裂症控制和氯氮平水平不稳定的重要额外因素。已经提出了肺炎增加的各种机制，包括吸入、流涎和吞咽功能受损并伴有食管扩张、运动不足和粒细胞缺乏症。此外，吸烟在整个精神分裂症患者群体中非常普遍，并且是肺炎发病率和严重程度的独立危险因素。已经进行了少量关于氯氮平免疫调节性质的研究：hinze-selch等人(hinze-selch等人,1998)将氯氮平描述为一种具有免疫调节性质的非典型抗精神病药物。该文报道，接受氯氮平治疗6周的患者，血清中igg的浓度显著增加，但没有发现对iga、igm的浓度和自身抗体的模式的显著影响。jolles等人(jolles等人,2014)报道了作为抗体缺乏的筛查试验的“计算的球蛋白(cg)”这一参数的研究。从威尔士的13个实验室选取了具有许多各种不同背景的患者。在初级保健的cg筛查中确定的具有显著抗体缺乏(igg<4g/l，参考范围6-16g/l)的患者中，有13％的样本在申请单上提到使用氯氮平。然而，抗体缺乏并不是英国国家药品集(bnf)中列出的氯氮平的副作用，抗体测试也不构成目前氯氮平监测方案的一部分。lozano等人的另一项研究(lozano等人,2016)报道了与对照组相比，研究组(由施用氯氮平至少5年的精神科门诊患者组成)的平均血浆igm水平总体下降，也报道了两组之间在iga、igg、绝对中性粒细胞数和白细胞计数方面没有发现差异。因此，鉴于已报道的这些喜忧参半的结果，氯氮平的免疫调节性质及其对免疫球蛋白水平的影响既不明确，也不为本领域所理解。具有t细胞组分的致病性免疫球蛋白(包括igg、iga和igm)驱动的b细胞疾病是由抗体分泌细胞(“asc”，浆母细胞和浆细胞全体，这些是成熟b细胞的类型)分泌的自身抗体(主要是igg和/或iga)引起的。这些抗体靶向于在许多这些疾病中表征的各种自身抗原(在igg和iga驱动的疾病的情况下)。由于病理过程是由特异性免疫球蛋白(其只占总免疫球蛋白的一小部分)的分泌所驱动的，因此很少出现总免疫球蛋白的增加。igg和iga抗体的分泌来自asc，asc的产生继发于类别转换和非转换的记忆b细胞(这些是成熟b细胞的进一步的类型)的分化。各种不同的证据表明，这是一个高度动态的过程，几乎不断地发生分化。出现促进疾病病理的t细胞组分，是因为b细胞充当t细胞的专业抗原提呈细胞(其重要性也因其庞大的数量而增加)。b细胞分泌大量影响t细胞的细胞因子，且b和t细胞的相互作用也参与了对t依赖性蛋白抗原和类别转换的响应。因此，t细胞将以多种方式帮助b细胞的活性和成熟。类别转换记忆b细胞是指这类成熟b细胞，其对重复的抗原识别作出响应，用igg、iga或ige取代了其最初的编码膜受体[igm]。这种类别转换过程是正常体液免疫记忆的一个重要特征，既有“组成性”的(其通过由长寿命浆细胞(long-livedplasmacell)分泌预先存在的保护性抗体而实现)，也有“反应性”的，反映了再次暴露于抗原和重新激活记忆b细胞，其要么分化为浆细胞以产生抗体，要么分化为生发中心b细胞，使抗体应答进一步多样化和亲和力成熟。在免疫应答早期，浆细胞衍生自未转换的活化b细胞，并分泌igm。在免疫应答的后期，浆细胞来源于参与生发中心(响应于抗原激发而在次级淋巴滤泡组织中形成的区域)的活化b细胞，其经过免疫球蛋白体细胞高频突变，发生了类别转换(保留抗原特异性但转换免疫球蛋白亚型)和b细胞受体(bcr)多样化。这一成熟过程使得对抗原具有高亲和力的bcr生成，并产生不同的免疫球蛋白亚型(即，把原来表达的igm和igd转换为igg、iga或ige亚型)(budeus等人,2015；kracker和durandy,2011)。在次级淋巴器官中的生发中心反应之后的类别转换重组(csr)提供了抗原致敏/接触的自身反应性记忆b细胞，和自身免疫的发展和/或维持的核心途径。类别转换为igg或iga的后生发中心b细胞在外周也可进入其他解剖区室，诸如中枢神经系统，以经历进一步的亲和力成熟(例如在多发性硬化症的三级淋巴结构中)并促进免疫病理(palanichamy等人,2014)。csr也可在病理组织内局部出现，诸如在例如类风湿关节炎的滑膜的慢性炎症组织中的异位淋巴样结构内(alsaleh等人,2011；humby等人,2009)。骨髓浆细胞中很大一部分是iga+(～40％)，且iga+浆细胞进一步构成血清中的大多数(约80％)(mei等人,2009)，这与iga+浆细胞贡献了长寿细胞的骨髓群体的大部分相一致。肠粘膜是iga+浆细胞的主要诱导部位，主要通过肠相关淋巴样组织(galt，包括集合淋巴小结和分离的淋巴滤泡)(craig和cebra,1971)，以及肠系膜淋巴结和潜在的肠固有层本身，通过t细胞非依赖性(前生发中心形成)(bergqvist等人,2010；casola等人,2004)和t细胞依赖性(pabst,2012)机制实现向iga的类别转换重组。值得注意的是，iga+浆细胞和其他浆细胞(加上浆母细胞)越来越被理解为除了产生免疫球蛋白外，还能发挥重要的效应器免疫功能，包括产生细胞因子(shen和fillatreau,2015)和免疫调节物，如肿瘤坏死因子-α(tnf-α)、诱导型一氧化氮合酶(inos)(fritz等人,2011)、il-10(matsumoto等人,2014；rojas等人,2019)、il-35(shen等人,2014)、il-17a(bermejo等人,2013)和isg15(care等人,2016)。浆母细胞是具有迁移能力的b细胞系中短寿命的快速循环的抗体分泌细胞，也是长寿命(有丝分裂后)浆细胞的前体，包括那些归巢至骨髓微环境的(nutt等人,2015)。除了作为自身反应性长寿命浆细胞的前体之外，浆母细胞本身还是一个重要的潜在治疗靶点，因为它们具有产生致病性免疫球蛋白/自身抗体的能力(hoyer等人,2004)，特别是igg，但也有igm，这在一些疾病背景下，例如视神经脊髓炎(chihara等人,2013；chihara等人,2011)、特发性肺动脉高压、igg4相关疾病(wallace等人,2015)、多发性硬化症(rivas等人,2017)和横贯性脊髓炎(ligocki等人,2013)、类风湿关节炎(owczarczyk等人,2011)和系统性红斑狼疮(sle)(banchereau等人,2016)中被描述。除了直接分泌抗体的功能外，循环浆母细胞还经由il-6诱导的促进t滤泡辅助细胞(tfh)分化和扩增相关的前馈机制，发挥增强源自生发中心的免疫应答并从而促进抗体产生的活性(chavele等人,2015)。长寿命浆细胞主要定居的微环境是骨髓中(benner等人,1981)，被认为是在(生理和)致病状态下稳定的自身抗体生成的主要来源，并且对糖皮质激素、常规的免疫抑制和b细胞耗竭疗法具有抗性(hiepe等人,2011)。在非人灵长类动物中，为了证明这一b细胞群体对长期的抗体产生的关键重要性，已经证实了具有对先前的抗原的持久(免疫后长达10年)抗体响应的骨髓衍生的浆细胞在特定区域的存活，尽管记忆b细胞持续耗竭(hammarlund等人,2017)。鉴于自身反应性长寿命浆细胞在维持自身免疫中的关键作用(mumtaz等人,2012)以及这些细胞形成的自身反应性记忆对常规免疫抑制剂(如抗tnf或b细胞耗竭生物剂)的实质耐药性(hiepe等人,2011)。cd19(+)b细胞和cd19(-)b浆细胞是致病性免疫球蛋白驱动的b细胞疾病的驱动因素。具体而言，致病性免疫球蛋白驱动的b细胞疾病在所有自身免疫性疾病和炎症性疾病中占相当大的比例。致病性免疫球蛋白驱动的b细胞导致疾病的最突出但非唯一的机制是通过自身抗体的产生。具有t细胞组分的致病性免疫球蛋白驱动的b细胞疾病难以治疗，因此即使是“良性”疾病，也有相当高的死亡率和患病率。目前某些先进的疗法是针对成熟b细胞的。例如，贝利木单抗(belimumab)是一种抑制b细胞活化因子的人单克隆抗体。阿塞西普(atacicept)是一种重组融合蛋白，其也能抑制b细胞活化因子。然而，记忆b细胞可能对靶向于生存信号例如b细胞活化因子的疗法，例如贝利木单抗或阿塞西普产生耐受性(stohl等人,2012)。记忆b细胞在自身免疫性病症发病机制中的重要性也被阿塞西普治疗类风湿关节炎和多发性硬化症的低疗效所证明(kappos等人,2014；richez等人,2014)。血浆置换疗法和免疫吸附疗法涉及从患者血液中去除引起疾病的自身抗体。然而，这些治疗方法的疗效有限，或者使用时复杂且昂贵。针对cd19(+)b细胞的car-t方法会使cd19(-)b浆细胞依然保持完好，因此效果不佳。利妥昔单抗是一种目前用于治疗一些致病性igg驱动的b细胞疾病的药物。它靶向于表达cd20的b细胞。然而，cd20只在有限的b细胞亚群上表达。它也不能靶向于浆细胞。这种cd20的有限表达和对浆细胞缺乏效果解释了利妥昔单抗在多种疾病(包括良性和恶性)中的有限疗效，尽管这些疾病是明确的b细胞来源。利妥昔单抗似乎对分泌iga的浆母细胞/浆细胞没有任何效果，因此对相关的iga驱动的b细胞疾病也没有效果(yong等人,2015)。因此，存在对治疗具有t细胞组分的致病性免疫球蛋白驱动的b细胞疾病的新方法的重大的未满足的医学需求。发明概述发明人已经发现，在人类中用氯氮平治疗与免疫球蛋白水平的显著减少和对用t-非依赖性的未偶联的肺炎球菌多糖抗原和t-依赖性的蛋白抗原(例如hib)疫苗接种的应答受损相关联，证实了对b细胞抗体生成的定量和定性的两方面的影响。此外还存在类别转换记忆b细胞(csmb)水平的显著降低以及观察到的浆母细胞水平降低，它们是成熟b细胞的两种形式。csmb是抗原活化的成熟b细胞，不再表达igm和igd，而是表达免疫球蛋白igg、iga或ige。它们是重要的抗体生产者。浆母细胞也是成熟b细胞，其是重要的抗体生产者，比csmb处于成熟的更晚期阶段。csmb水平降低表明氯氮平对参与b细胞成熟为成熟浆细胞的过程中的途径有影响。b细胞还是专职抗原提呈细胞和细胞因子生产者，并在cd4t细胞初免中发挥作用。发明人的新数据还证明该药物在给药后降低总igg、iga和igm水平的效果。由于对其它b细胞没有影响，表现为不耗竭其它亚型和总b细胞数量，但csmb和浆母细胞特别地减少，这一观察结果有力地支持了对csmb和浆母细胞的功能效果，而它们对具有t细胞组分的致病性免疫球蛋白驱动的b细胞疾病中长期产生致病性抗体极为重要。对类别转换的记忆b细胞和抗体生成的影响通过氯氮平减少csmb将由此减少asc的数量，并因此减少包括致病性免疫球蛋白在内的特异性免疫球蛋白的分泌。氯氮平还观察到会导致另一种成熟b细胞，即浆母细胞水平的降低。对持久和长寿命的适应性b细胞和浆细胞的这种功能性效应可能改善由致病性免疫球蛋白的持续生成(其驱动致病性免疫球蛋白驱动的b细胞疾病的病理)所驱动的疾病。发明人的新数据表明对循环中的类别转换记忆b细胞的数量有非常显著的影响，对浆母细胞的数量有实质性的影响，重要的是，通过缺乏对普通疫苗的记忆应答，对类别转换记忆b细胞和浆母细胞的功能产生了影响，导致针对先前暴露的抗原的抗体的特异性地减少。发明人的新数据还证明了该药物在给药后降低总igg、iga和igm水平的效果。由于对其它b细胞没有影响，表现为不消耗其它亚型和总b细胞数量，但csmb和浆母细胞特别地减少，这一观察结果有力地支持了对csmb和浆母细胞的功能效果，而它们是致病性免疫球蛋白(特别是igg和iga)驱动的b细胞疾病中长期产生致病性抗体的核心因素。发明人发现用氯氮平治疗的患者中类别转换记忆b细胞明显减少，这表明对免疫球蛋白类别转换过程产生了稳定的影响。这在致病性免疫球蛋白驱动的b细胞疾病中具有特别的治疗相关性，其中在次级淋巴器官中的生发中心反应之后的类别转换重组(csr)提供了抗原致敏/接触的自身反应性记忆b细胞，和自身免疫的发展和/或维持的核心途径。另外，其也具有特殊的治疗意义，因为与b细胞驱动的自身免疫性疾病相关的b淋巴样激酶单倍型表现出类别转换记忆b细胞的扩增，并且固有的b细胞过度反应性的疾病模型因为与高效价的igg自身抗体相关，因此与自发性csr相关。在致病性免疫球蛋白驱动的b细胞疾病需要对自身免疫记忆库和致病性免疫球蛋白二者的影响的情况下，氯氮平对csr和降低igg的影响具有特别的治疗潜力。对iga的影响发明人已经确认了在用氯氮平治疗的患者中显著降低的循环总iga(免疫球蛋白分布左移)，其与igg和igm中所发现的相比，显著表现出不成比例的降低。发明人还确认了，与施用其他抗精神病药物的未使用氯氮平的患者相比，接受氯氮平治疗的患者的肺炎球菌特异性iga非常显著地降低，证实了这一点的功能影响。为了在哺乳动物模型系统中重演这一点，发明人证明，与对照或氟哌啶醇治疗相比，给野生型小鼠施用氯氮平引起循环iga显著降低。虽然与其它免疫球蛋白亚型相比，iga以相对较低的浓度存在于血浆中，但iga形成了所有哺乳动物免疫球蛋白的绝大部分，在人体中每天产生约3克。发明人发现，响应于氯氮平治疗，总iga显著减少，反映了氯氮平对iga+浆细胞功能的重要影响。此类细胞在骨髓和肠粘膜中都会产生。发明人确认了氯氮平对浆细胞群的显著影响，说明对于调节与(自身)免疫介导的疾病相关的b细胞的多种抗体非依赖性的效应器功能也有明显的潜力。对浆母细胞抗体分泌细胞的影响发明人发现，氯氮平对降低患者体内循环浆母细胞水平表现出显著的影响。因此，发明人观察到的氯氮平的使用对循环浆母细胞数目的显著影响，显示了氯氮平通过对循环浆母细胞分泌免疫球蛋白以及干扰浆母细胞的强效作用以促进tfh功能的这两种影响来调节致病性免疫球蛋白驱动的b细胞疾病的潜力。对长寿命浆细胞的影响发明人利用野生型小鼠模型发现，小鼠定期施用氯氮平可显著降低骨髓中长寿命浆细胞的比例，而使用对比的抗精神病药物(氟哌啶醇)则看不到这种效果。值得注意的是，人类骨髓中定居的长寿命pc长期以来被认为是人类循环igg的主要来源，因此为发明人观察到用氯氮平治疗的患者中igg的减少提供了明确的支持。发明人观察到的氯氮平具有消耗骨髓长寿命浆细胞的特定作用，表明其通过对长寿命浆细胞(自身反应性)记忆的影响，在致病性免疫球蛋白驱动的b细胞疾病中消除炎症并获得缓解方面具有巨大的治疗潜力。对骨髓中的b细胞前体和脾脏的未成熟/过渡细胞的影响发明人发现，野生型小鼠用药后，氯氮平对骨髓b细胞前体有明显影响。具体而言，在骨髓中前祖b细胞比例上升，同时前b细胞、增殖的前b细胞和未成熟的b细胞减少。这些研究结果共同表明，氯氮平对早期b细胞发育有特殊影响，在没有特定的免疫学激发的情况下，在前祖b细胞和前b细胞阶段之间有部分停滞。发明人已经发现，氯氮平降低野生型小鼠的脾脏t1细胞比例的影响。对应于鼠类研究结果，发明人正在进行的对使用氯氮平的患者观察研究的中期结果揭示出循环中过渡性b细胞的显著减少。人体循环中过渡性b细胞亚群表现出与鼠类t1b细胞最相似的表型，并且在sle患者中扩增。因此，发明人观察到氯氮平减少骨髓b细胞祖细胞和未成熟的(t1)脾脏b细胞比例的影响，这为他们发现用氯氮平治疗的患者中循环的类别转换记忆b细胞和免疫球蛋白的减少提供了在生发中心以外的额外的解剖区室来源。考虑到早期未成熟b细胞表达的大部分抗体是自身反应性的，这进一步强调了其治疗潜力。在体外没有直接的b细胞毒性发明人利用体外b细胞分化系统评估氯氮平、其代谢物(n-去甲基氯氮平)和对照的抗精神病药物(氟哌啶醇)的具体影响的新数据进一步证明：在已建立的体外测定法的背景下，氯氮平或其代谢物对分化的b细胞没有直接的毒性作用，对分化的asc分泌抗体的能力没有一致的影响，并且对活化的b细胞的功能或表型成熟到早期pc状态没有一致的抑制作用。限于这些体外实验的背景内，这些数据表明，氯氮平不太可能以直接毒性的方式作用于浆细胞或其前体(例如通过细胞内在的效应)以诱导在免疫球蛋白水平上观察到的影响。观察结果表明，氯氮平对b细胞的作用比现有的用于自身免疫性疾病的b细胞靶向疗法更为细腻，现有的b细胞靶向疗法导致多种b细胞亚群的大量消耗(例如利妥昔单抗和其他抗cd20生物类似物)，它们的疗效是经由对b细胞的直接作用例如信号通路诱导的凋亡、补体介导的细胞毒作用或抗体依赖的细胞毒作用来介导的。氯氮平这种没有明显的实质性直接毒性对于氯氮平来说有许多潜在的治疗优势，包括减少与不加区别的b细胞耗竭(包括清除保护性b细胞)相关的广泛的免疫抑制的风险，以及避免使用常规b细胞耗竭疗法所观察到的不适合的改变的潜力。在胶原蛋白诱导的关节炎(cia)小鼠模型中的效力，cia作为具有t细胞组分的致病性免疫球蛋白驱动的b细胞疾病模型的相关性，以及b细胞与t细胞相互作用在自身免疫中的重要性cia是一种早已确立的自身免疫性疾病实验模型，其是由使用完全弗氏佐剂乳化的ii型胶原蛋白(cii)(软骨的主要蛋白成分)在啮齿类动物和非人灵长类动物的基因易感种系中进行免疫而产生的(brand等人,2004)。这导致了自身免疫应答并伴随严重的多关节炎，通常在免疫后18-28天并且是单相的，在小鼠中约60天后解除(bessis等人,2017；brand等人,2007)。cia模型的病理学类似于类风湿关节炎，包括滑膜炎、滑膜增生/血管翳形成、软骨退化、骨质侵蚀和关节僵硬(williams,2012)。cia的免疫发病机制依赖于b细胞特异性应答，产生对cii的致病性自身抗体，此外还涉及t细胞对cii、fcγr(即igg的fc受体)和补体的特异性应答。b细胞在cia发生中的关键作用由b细胞缺陷(igm缺失)的小鼠完全避免cia发生而得到证实，虽然存在完整的抗cii的t细胞应答(svensson等人,1998)。此外，cia的发生已被证明是绝对依赖于b细胞的生发中心形成，抗cii免疫球蛋白应答本身很大程度依赖于正常的生发中心形成(dahdah等人,2018；endo等人,2015)。b细胞还参与cia病理学的其他方面，包括通过抑制成骨细胞而导致的骨质侵蚀(sun等人,2018b)。作为一个推论，在cii免疫前使用抗cd20单克隆抗体耗竭b细胞会延迟cia的发生和严重程度，同时延迟自身抗体的产生(yanaba等人,2007)。在这个模型中，b细胞的恢复足以导致胶原蛋白免疫后的致病性免疫球蛋白的产生和相关的疾病发展。将抗cii血清或多克隆igg免疫球蛋白被动转移到未免疫的动物身上导致关节炎(stuart和dixon,1983)，而fcγr链的缺乏几乎完全阻止了小鼠cia的发生(kleinau等人,2000)，通过这一观察结果强调了胶原蛋白特异性的igg自身抗体在cia发病过程中所发挥的基础作用。此外，将致病性抗体(即胶原抗体诱导的关节炎，caia)引入生发中心缺失的小鼠体内会引起关节炎，表明了致病性抗体很大程度上绕过需要生发中心反应的能力(dahdah等人,2018)。此外，即使是缺乏适应性免疫(即b和t细胞)的小鼠，也容易诱导cia(nandakumar等人,2004)。b细胞和t细胞之间的动态相互作用是获得性免疫应答的关键，并促进疾病中致病性免疫球蛋白的产生。生发中心细胞反应就是一个例子，通过这种反应产生高亲和力的长寿命记忆b细胞和浆细胞。b细胞分化到这些远端成熟细胞类型需要b细胞活化和多阶段的选择/生存信号，所示信号由成熟t滤泡辅助细胞通过免疫突触针对性地传递提供给生发中心b细胞，从而实现多种(双向)信号/共刺激分子和细胞因子的动力学、时间和空间的分离(allen等人,2007)，包括持续的b细胞:t细胞粘附所需要的cd40l-cd40(foy等人,1994)，il-21(促进浆细胞分化的最强效细胞因子)(ettinger等人,2005；kuchen等人,2007；zotos等人,2010)，pd-1/pd-l1(dorfman等人,2006；good-jacobson等人,2010)，icos-icosl(choi等人,2011；liu等人,2015；xu等人,2013)，slam(信号性淋巴细胞活化分子)家族受体(cannons等人,2010)等。这种“纠缠”的过程对于选择性地将辅助细胞信号传递给高亲和力、非自身反应性的b细胞克隆以选择分化浆细胞至关重要。强调了t滤泡辅助细胞(tfh)在产生b细胞记忆中的重要性的是，tfh细胞及其pi3kδ活性是在生发中心发育中的主要限制因素(rolf等人,2010)。tfh细胞还分泌指导b细胞的类别转换重组所需的类别转换因子(crotty,2011)，包括用于igg1(reinhardt等人,2009)和ige的il-4，用于igg3、iga和ige的il-21(avery等人,2008；pene等人,2004)。值得注意的是，淋巴组织中b细胞与t细胞相互作用的过程并不局限于生发中心tfh与生发中心b细胞的相互作用，还包括(tangye等人,2015)：滤泡外t细胞经由il-21和bcl-6(lee等人,2011)在源自基质细胞的april的支持下(zhang等人,2018)对浆母细胞的辅助，滤泡套中tfh与非同源b细胞的相互作用和t-b边界的同源相互作用。值得注意的是这些相互作用并不完全是单向的，因此，循环中的浆母细胞可以反向地调节tfh细胞，并经由分泌il-6促进tfh分化程序(chavele等人,2015)。这种正反馈循环和前期观察结果强调了b细胞和t细胞对生理性和病理性免疫球蛋白产生和自身免疫的发生/延续的响应的相互依赖性。b细胞和t细胞之间的同源相互作用被认为是诱导cia的关键。因此，使用单克隆抗cd40-l抗体阻断cd4+t(辅助)细胞表面表达的cd40配体(gp39)与b细胞表面上的cd40的相互作用，足以完全防止小鼠发生cia，并减少相关的致病性抗cii抗体(durie等人,1993)。同样，t细胞-b细胞icos信号转导已被证明是在小鼠中诱导和维持cia所必需的(panneton等人,2018)；作为推论，抑制icos/icos-l的相互作用在小鼠中减轻疾病的严重性和进展(o'dwyer等人,2018)。此外，il-21基因敲除小鼠抵抗cia的发生，并表现出较低的igg抗cii抗体，b细胞中的il-21信号转导被证明是cia发生的原因(sakuraba等人,2016)。另外一个被证明在(抑制)体液免疫中起作用的t细胞群是foxp3+调节性t细胞(tregs)。强调了tregs的重要性的是，使用抗cd25或白喉毒素耗竭tregs会导致自身抗体的强力诱导，增强tfh细胞和生发中心应答，以及自身免疫的组织学证据(leonardo等人,2012；sakaguchi等人,1995)。具体地，在次级淋巴组织内，居于t细胞区-b细胞滤泡边界和b细胞滤泡处的t滤泡调节细胞(sayin等人,2018)通过与b细胞和tfh细胞的多重相互作用表现出抑制抗体生成，所提出的机制(wing等人,2018)包括：直接抑制滤泡b细胞、防止tfh细胞进入生发中心，以及抑制生发中心本身之中的b细胞分化。因此，调节性t细胞调节抗体分泌细胞经由生发中心的分化，所述分化通过它们对tfh分化途径的共同选择实现(chung等人,2011；linterman等人,2011)。强调了treg细胞在cia发病中的重要性的是，继承性转移抗原特异性的treg细胞可抑制cia的进展(sun等人,2018a)。发明人已发现，氯氮平导致用异源ii型胶原蛋白免疫的小鼠淋巴结中b细胞的比例显著降低。在脾脏中也有幅度较小的类似发现。当对健康野生型小鼠给予氯氮平时，也观察到类似的减少，但没有特定的主要b细胞亚群偏好，表明氯氮平减少主要的次级淋巴组织b细胞亚群的影响。发明人的数据还显示，氯氮平具有高度显著的降低生发中心b细胞的比例的能力，以及它们的活化水平也有非常显著的剂量依赖性降低，这是通过其gl7活化抗原/表位的表达判断的。值得注意的是gl7hib细胞除了表现出更大的抗原呈递能力外，还表现出更高的特异性和总抗体的产生。因此，发明人的发现表明，氯氮平对生发中心b细胞的丰度以及其功能都有影响，这两种影响共同抑制有效的生发中心功能和/或形成。此外，发明人还确认了氯氮平对于生发中心形成和功能至关重要的其他主要细胞类型，即t滤泡辅助细胞(tfh)的额外影响。他们发现，氯氮平大幅降低关键的tfh标志物pd-1(程序性细胞死亡-1)和cxcr5的表达，而没有扰乱次级淋巴组织中tfh细胞的比例。tfh细胞在高水平上表达pd-1(并在抗原刺激后迅速上调表达)，其起到关键性调节tfh在生发中心中的位置和功能的作用。具体地，当组成性表达pd-1配体(pd-l1)的周围的滤泡b细胞被吸引时，pd-1承担了抑制t细胞招募到滤泡中的作用，从而使tfh细胞集中到生发中心本身。这对于tfh细胞发挥其应有的作用以支持生发中心b细胞是至关重要的。pd-1也是tfh细胞最佳的产生il-21所需要的。作为推论，pd-1缺陷的小鼠的长寿命浆细胞更少，部分是由于更多的生发中心细胞死亡。在生发中心内，pd-1/pd-l1的相互作用也起到优化b细胞竞争和亲和力成熟的作用。与此一致，发明人还观察到氯氮平对降低tfh细胞上cxcr5的表达有高度显著的影响。cxcr5被认为是tfh细胞的最典型标志物，并且是t细胞滤泡归巢所需的。值得注意的是，cxcr5缺陷的t细胞虽然能够进入滤泡生发中心，但在支持gc反应方面是无效的。因此，发明人的研究结果表明，氯氮平对tfh功能和生发中心的形成产生抑制性影响，至少部分是通过改变pd-1和cxcr5的表达。研究结果表明，氯氮平减弱了tfh细胞集中在生发中心内以帮助b细胞进而支持抗原特异性b细胞分化为浆细胞和记忆细胞的能力，并降低了其效率，从而对抗体依赖性免疫应答发挥强有力的抑制性作用。此外，发明人还显示，氯氮平除了上调foxp3+treg上cd25的表达外，还增加在次级淋巴组织(引流淋巴结和脾脏)中foxp3+调节性t细胞(一种免疫抑制性t细胞群(treg))的比例。在淋巴滤泡的背景下，foxp3+t滤泡调节细胞(tfr)调节生发中心反应，起到限制生发中心b细胞和tfh数量的作用，并抑制抗体亲和力成熟、浆细胞分化和抗原特异性免疫球蛋白的分泌。因此，发明人的研究结果表明，氯氮平可能部分地通过treg与b细胞相互作用(除了向b细胞提供t细胞辅助外)而发挥作用，从而减轻体液免疫应答。因此，发明人采用了cia模型作为一个与临床高度相关的实验系统，其中在b细胞与t细胞相互作用后(包括在引流淋巴结生发中心中)响应于样品特异性抗原而产生的源自b细胞的致病性免疫球蛋白(dahdah等人,2018)驱动了自身免疫病，以探索氯氮平的潜在功效及其相关细胞机制。发明人证明，氯氮平延缓小鼠cia的发生并降低其发病率，这种效果在cii免疫后马上给药时最为明显。此外，发明人的数据表明，通过受影响的脚爪数量和临床严重程度评分判断，氯氮平降低了cia的严重程度。发明人确定了氯氮平对牵涉到cia发病机制的关键细胞类型的重要影响，包括脾脏浆细胞比例的降低和局部引流淋巴结中的生发中心b细胞非常显著的降低。此外，发明人的发现表明，在cii免疫的小鼠中，响应于氯氮平的使用，淋巴结生发中心b细胞上的抗体产生和抗原提呈的功能活性标志物减少。在单个时间点测量，还观察到抗胶原的igg1抗体水平显著降低。综合以上，发明人在cia模型中的发现指出了氯氮平对致病性免疫球蛋白b细胞驱动的疾病、并进而对b细胞介导的疾病(其中自身抗体的形成是关键的组成部分)产生有利影响的特定能力。因此，本发明提供了化合物，其选自氯氮平、去甲氯氮平及其前药和其药学上可接受的盐和溶剂化物，用于治疗或预防个体的具有t细胞组分的致病性免疫球蛋白驱动的b细胞疾病，特别是，其中所述化合物使所述个体中的成熟b细胞受到抑制。附图简述图1a-c显示了igg、iga和igm的每个血清浓度值的患者数量的相对频率，分别是用氯氮平治疗的患者(黑色)和未使用氯氮平的患者(灰色)(见实施例1)。图1d显示了密度图，显示在移除4名患者(n＝2个血液恶性肿瘤患者和n＝2个先前包括在发明人最近的病例对照研究内的患者(ponsford等人,2018a))后，接受氯氮平治疗以进行免疫学评估的患者(浅灰色最左侧曲线，n＝13)的血清免疫球蛋白水平的分布。还显示了经氯氮平治疗(中灰色的中间曲线，n＝94)和未使用氯氮平(深灰色最右侧曲线，n＝98)的血清免疫球蛋白分布[改编自(ponsford等人,2018a)]。虚线代表健康成人的第5和第95位百分位数(见实施例1)。图2显示了使用氯氮平的持续时间对血清igg水平的影响(见实施例1)。图3a显示了健康对照组、施用氯氮平的临床就诊患者和普通可变型免疫缺陷病(cvid)患者中的类别转换记忆b细胞(csmb)数量(cd27+/igm-/igd-，以占总cd19+细胞数的百分比表示)(见实施例1)。图3b显示了在有氯氮平治疗史的临床就诊精神分裂症患者(数目如图所示)、普通可变型免疫缺陷病(cvid，n＝26)患者和健康对照(n＝17)中的b细胞亚群，以占cd19+细胞总数的百分比表示。b细胞亚群以cd19+细胞为门控，定义如下：初始b细胞(cd27-igd+igm+)，边缘区样b细胞(cd27+igd+igm+)，类别转换记忆b细胞(cd27+igd-igm-)，浆母细胞(cd19+cd27hiigd-)。对非正态分布的数据进行非参数mann-whitney检验，*p<0.05,**p<0.01,*＊*p<0.001,*＊＊*p<0.0001(见实施例1)。图4a显示了健康对照组、施用氯氮平的临床就诊患者和普通可变型免疫缺陷病(cvid)患者中的浆母细胞数量(cd38+++/igm-，以占cd19+细胞总数的百分比表示)(见实施例1)。图4b说明疫苗特异性的igg应答评估(见实施例1)。图5显示了氯氮平中止用药后历经三年血清igg逐渐从3.5恢复到5.95g/l。lln＝正常值下限(见实施例1)。图6a-c显示了关于使用非氯氮平的抗精神病药物('对照'，左)相比于氯氮平(右)的患者的循环中igg、iga和igm水平的中期数据结果。平均值±sem(见实施例2)。图7显示了关于使用非氯氮平的抗精神病药物('对照'，左)相比于氯氮平(右)的患者的外周血中肺炎球菌特异性igg水平的中期数据结果。平均值±sem(见实施例2)。图8a-b显示了关于使用非氯氮平的抗精神病药物('对照'，左)与氯氮平(右)的患者的外周血b细胞(cd19+)水平的中期数据结果，以绝对水平和占淋巴细胞的百分比(％，即占t+b+nk细胞的百分比)表示。平均值±sem(见实施例2)。图9a-c显示了关于使用非氯氮平的抗精神病药物('对照'，左)与氯氮平(右)的患者的外周血初始b细胞(cd19+/cd27-)水平的中期数据结果，分别以占总b细胞(cd19+细胞,％b)、淋巴细胞(％l)的百分比、或绝对值(abs)表示。平均值±sem(见实施例2)。图10a-c显示了关于使用非氯氮平的抗精神病药物('对照'，左)与氯氮平(右)的患者的外周血记忆b细胞(cd19+/cd27+)水平的中期数据结果，分别以占总b细胞(cd19+细胞,％b)、淋巴细胞(％l)的百分比、或绝对值(abs)表示。平均值±sem(见实施例2)。图11a-c显示了关于使用非氯氮平的抗精神病药物('对照'，左)与氯氮平(右)的患者的外周血类别转换(cs)记忆b细胞(cd27+/igm-/igd-)水平的中期数据结果，分别以占总b细胞(cd19+细胞,％b)、淋巴细胞(％l)的百分比、或绝对值(abs)表示。平均值±sem(见实施例2)。图12a-c显示了关于使用非氯氮平的抗精神病药物('对照'，左)与氯氮平(右)的患者的外周血高igm低igd(cd27+/igm++/igd-)记忆b细胞(即生发中心后仅表达igm的b细胞)水平的中期数据结果，分别以占总b细胞(cd19+细胞,％b)、淋巴细胞(％l)的百分比、或绝对值(abs)表示。平均值±sem(见实施例2)。图13a-c显示了关于使用非氯氮平的抗精神病药物('对照'，左)与氯氮平(右)的患者的外周血过渡性b细胞(igm++/cd38++)水平的中期数据结果，分别以占总b细胞(cd19+细胞,％b)、淋巴细胞(％l)的百分比、或绝对值(abs)表示。平均值±sem(见实施例2)。图14a-c显示了关于使用非氯氮平的抗精神病药物('对照'，左)与氯氮平(右)的患者的外周血边缘区(mz)b细胞(cd27+/igd+/igm+)水平的中期数据结果，分别以占总b细胞(cd19+细胞,％b)、淋巴细胞(％l)的百分比、或绝对值(abs)表示。平均值±sem(见实施例2)。图15a-c显示了关于使用非氯氮平的抗精神病药物('对照'，左)与氯氮平(右)的患者的外周血浆母细胞水平的中期数据结果，分别以占总b细胞(cd19+细胞,％b)、淋巴细胞(％l)的百分比、或绝对值(abs)表示。平均值±sem(见实施例2)。图16显示了wt小鼠响应于不同剂量的氯氮平与氟哌啶醇和溶媒对照相比的体重增长曲线。平均值±sem(见实施例3)。图17显示了wt小鼠在治疗第3、12和21天的体重比较。平均值±sem(见例3)。图18显示了氯氮平与氟哌啶醇和溶媒对照相比，对wt小鼠骨髓中总b细胞含量和前祖b细胞和祖b细胞前体的影响。平均值±sem(见实施例3)。图19显示了氯氮平与氟哌啶醇和溶媒对照相比，对wt小鼠骨髓中前b细胞、增殖性b细胞和未成熟b细胞前体的影响。平均值±sem(见实施例3)。图20显示了氯氮平与氟哌啶醇和溶媒对照相比，对wt小鼠骨髓中类别转换记忆b细胞、浆母细胞和长寿命浆细胞的影响。平均值±sem(见实施例3)。图21显示了氯氮平与氟哌啶醇和溶媒对照相比，对wt小鼠脾脏中总b细胞、t细胞、其他细胞群体(tcr-β-/b220-)和活化t细胞的影响。平均值±sem(见实施例3)。图22显示了氯氮平与氟哌啶醇和溶媒对照相比，对wt小鼠脾脏中过渡性(t1和t2)、滤泡、边缘区(mz)和生发中心(gc)b细胞的影响。平均值±sem(见实施例3)。图23显示了氯氮平与氟哌啶醇和溶媒对照相比，对wt小鼠肠系膜淋巴结(mln)中的b细胞亚群和t细胞的影响。平均值±sem。t1和t2分别为过渡性1型和2型b细胞。mz是边缘区。gc是生发中心(见实施例3)。图24显示了氯氮平与氟哌啶醇和溶媒对照相比，对wt小鼠循环中免疫球蛋白的影响。平均值±sem(见实施例3)。图25显示了氯氮平对cia临床发病日的影响。平均值±sem(见实施例4)。图26显示了氯氮平对cia发病率的影响(见实施例4)。图27显示了氯氮平对cia的严重程度的影响，通过临床评分和首先受累的脚爪的厚度来判断，所用的小鼠从免疫后第1天开始给药。平均值±sem(见实施例4)。图28显示了氯氮平对cia的严重程度的影响，通过受累的脚爪的数量来判断，按照免疫后用氯氮平治疗的日子(第15天，d15或第1天，d1)。平均值±sem(见实施例4)。图29显示了氯氮平与对照组相比，对cia小鼠脾脏和局部淋巴结中b220+(即cd45+)细胞的影响。平均值±sem(见实施例4)。图30显示了氯氮平与对照组相比，对cia小鼠脾脏和局部淋巴结中的浆细胞(pc)的影响。平均值±sem(见实施例4)。图31显示了氯氮平与对照组相比，对cia小鼠脾脏和局部淋巴结中的生发中心(gc)b细胞(b220+/igd-/fas+/gl7+)的影响。平均值±sem(见实施例4)。图32显示了氯氮平与对照组相比，对cia小鼠脾脏和局部淋巴结中的生发中心(gc)b细胞(b220+/igd-/fas+/gl7+)上的gl7表达的影响。mfi是指平均荧光强度。平均值±sem(见实施例4)。图33显示了氯氮平与对照组相比，对cia小鼠外周血的抗胶原的igg1和igg2a抗体水平的影响(见实施例4)。图34显示了氯氮平与对照组相比，对cia小鼠脾脏和局部淋巴结中的生发中心定居的t滤泡辅助细胞(cd4+pd1+)的影响。平均值±sem(见实施例4)。图35显示了氯氮平与对照组相比，对cia小鼠脾脏和局部淋巴结中的生发中心定居的t滤泡辅助细胞(cd4+pd1+)上的pd1表达的影响。mfi，平均荧光强度。平均值±sem(见实施例4)。图36显示了氯氮平与对照组相比，对cia小鼠脾脏和局部淋巴结中的生发中心定居的t滤泡辅助细胞(cd4+pd1+)上的cxcr5表达的影响。mfi，平均荧光强度。平均值±sem(见实施例4)。图37显示了氯氮平与对照组相比，对cia小鼠脾脏和局部淋巴结中的生发中心定居的t滤泡辅助细胞(cd4+pd1+)上的ccr7表达的影响。mfi，平均荧光强度。平均值±sem(见实施例4)。图38显示了氯氮平与对照组相比，对cia小鼠的脾脏和局部淋巴结中treg(cd4+/cd25+/foxp3+)细胞的影响。平均值±sem(见实施例4)。图39显示了氯氮平与对照组相比，对cia小鼠的脾脏和局部淋巴结中treg上的cd25表达的影响。mfi，平均荧光强度。平均值±sem(见实施例4)。图40显示了氯氮平与对照组相比，对cia小鼠的脾脏和局部淋巴结中treg上foxp3表达的影响。mfi，平均荧光强度。平均值±sem(见实施例4)。图41显示了人浆细胞的体外产生/分化的方案示意图(见实施例5)。图42显示了试验的示意图，说明了氯氮平的剂量逐级上升(uptitration)期，随后注射施用伤寒疫苗(typhimvi)(箭头)，然后用氯氮平持续给药。对照队列(仅用疫苗，无氯氮平)和任选的队列(根据剂量1和剂量3的结果指导选择的剂量)(见实施例6)。发明详述本发明还提供了一种治疗或预防个体的具有t细胞组分的致病性免疫球蛋白驱动的b细胞疾病的方法，该方法通过向所述个体施用有效量的选自氯氮平、去甲氯氮平及其前药和其药学上可接受的盐和溶剂化物的化合物，特别是，其中所述化合物使所述个体的成熟b细胞受到抑制。本发明还提供了选自氯氮平、去甲氯氮平及其前药和其药学上可接受的盐和溶剂化物的化合物在制备用于治疗或预防个体的具有t细胞组分的致病性免疫球蛋白驱动的b细胞疾病的药物中的用途，特别是，其中所述化合物使成熟b细胞在所述个体中受到抑制。氯氮平或去甲氯氮平可以任选地以药学上可接受的盐和/或溶剂化物和/或前药的形式使用。在本发明的一个实施方案中，氯氮平或去甲氯氮平以药学上可接受的盐的形式使用。在本发明的另一个实施方案中，氯氮平或去甲氯氮平是以药学上可接受的溶剂化物的形式使用。在本发明的又一实施方案中，氯氮平或去甲氯氮平不是以盐或溶剂化物的形式。在本发明的又一实施方案中，氯氮平或去氯氮平以前药的形式使用。在本发明的另一个实施方案中，氯氮平或去氯氮平不是以前药的形式使用。术语“具有t细胞组分的致病性免疫球蛋白驱动的b细胞疾病”包括b细胞介导的疾病，特别是自身免疫性疾病，所述疾病涉及致病性的免疫球蛋白(例如igg、iga和/或igm)，其靶向于自身抗原(例如自身抗体igg、iga和/或igm)并具有t细胞介导的炎症作为主要机制。该术语还包括异体移植物的免疫排斥，例如在移植物抗宿主病中。自身免疫性疾病涉及的自身抗原范围包括髓磷脂(多发性硬化症)、胰腺β细胞蛋白(1型糖尿病)、纤维蛋白(硬皮病)、心磷脂(系统性红斑狼疮)和2-水解酶(自身免疫性艾迪生病)。示例性的具有t细胞组分的致病性igg驱动的b细胞疾病可以是皮肤相关疾病白癜风、银屑病、乳糜泻、疱疹样皮炎或盘状红斑狼疮。或者，该疾病可以是肌肉相关疾病皮肌炎或多肌炎。或者，该疾病可以是胰腺相关疾病1型糖尿病。或者，疾病可以是肾上腺相关疾病自身免疫性艾迪生病。或者，疾病可以是神经系统相关疾病多发性硬化症。或者，疾病可以是肺部相关疾病间质性肺病。或者，疾病可以是肠道相关疾病克罗恩病或溃疡性结肠炎。或者，疾病可以是甲状腺相关疾病甲状腺自身免疫病。或者，疾病可以是眼睛相关疾病自身免疫性葡萄膜炎。或者，疾病可以是肝脏相关疾病原发性胆汁性肝硬化或原发性硬化性胆管炎。或者，疾病可以是未分化的结缔组织疾病。或者，疾病可以是免疫介导的炎症性疾病(imid)，例如硬皮病、类风湿关节炎或舍格伦病。或者，疾病可以是自身免疫性血小板减少性紫癜。或者，疾病可以是结缔组织疾病，如系统性红斑狼疮。或者，疾病可以是混合性结缔组织病(mctd)。或者，所述疾病可以是移植物抗宿主病。说明致病性免疫球蛋白、b和t细胞在上述疾病中作用的参考文献包括：白癜风白癜风是一种后天性的慢性脱色素疾病，是由于黑色素细胞的选择性破坏所致(ezzedine等人,2015)。白癜风患者常显示出高于对照组的自身抗体，包括抗甲状腺过氧化物酶抗体、抗甲状腺球蛋白抗体、抗核抗体、抗胃壁细胞抗体和抗肾上腺抗体(liu和huang,2018)，其中一些抗体与白癜风临床活动有关(colucci等人,2014)。与对照组相比，白癜风与总igg、igg1和igg2以及黑色素细胞反应性抗体升高有关(li等人,2016b)。后者最常针对色素细胞抗原(cui等人,1992)，包括黑色素富集激素受体1(kemp等人,2002)。有人提出白癜风中的黑色素细胞死亡反映了细胞凋亡，并在体外被白癜风患者的血清igg所促进(ruiz-arguelles等人,2007)。值得注意的是已观察到igg(和c3)沉积在病变皮肤的基底膜区。此外，来自白癜风患者的igg与培养的黑色素细胞的结合随着疾病的程度和活动性而增加，白癜风的活动性还与抗黑色素细胞iga的水平相关(kemp等人,2007)。虽然关于白癜风中自身抗体的存在是否反映了疾病的主要原因或后果有争论，但很明显，白癜风自身抗体具有通过多种效应器机制导致色素细胞损伤的能力，包括抗体依赖性细胞的细胞毒作用和体外的补体介导的细胞损伤(cui等人,1993；norris等人,1988)。在白癜风患者中也确认了mchr功能阻断性的自身抗体，其预计会干扰正常的黑色素细胞功能(gottumukkala等人,2006)。除了mchr1作为b细胞自体抗原的作用外，还通过与脱色素区域紧密相邻的bcl-2阳性浸润物的鉴定(ruiz-arguelles等人,2007)，进一步提示b细胞在白癜风中的重要性。据报道，白癜风也对使用针对cd20的单克隆抗体的b细胞耗竭有响应(ruiz-arguelles等人,2013)。值得注意的是，t调节细胞(treg)在白癜风中是缺乏的，以及表达pd-1的treg的增加，表明了treg的耗尽和在白癜风发病中的可能的作用(tembhre等人,2015)。这种抑制的失去与cd8+细胞毒性t细胞的过度活化有关，其已知在白癜风诱导的色素脱失中起着关键作用(lili等人,2012)。原发性胆汁性肝硬化(pbc)原发性胆汁性肝硬化(pbc)，又称原发性胆汁性胆管炎，是一种慢性胆汁淤积性肝病，病理性特征为进行性的肝内小胆管破坏，伴有关联的门脉炎症、纤维化和进展为肝硬化的风险，以及血清学上(>95％)特征为抗线粒体抗体(ama)和通常升高的血清igm(carey等人,2015)。值得注意的是，自身抗体(如抗着丝粒)与进展为肝硬化和门静脉高压的风险强烈相关(nakamura,2014)。虽然t细胞已被报道构成早期pbc的细胞浸润的大部分，但也鉴定到了b细胞/浆细胞(tsuneyama等人,2017)。具体来说，在pbc患者中，已经注意到在肝内导管周围形成了表达igg和igm的浆细胞的滤泡状聚集，这进一步与更高的ama滴度相关(takahashi等人,2012)。pbc患者肝门区域的寡克隆b细胞增殖和体细胞突变积累的发现与抗原驱动的b细胞应答一致(sugimura等人,2003)。通过与自身反应性b细胞的持续激活相一致的高水平的自身抗原特异性的外周浆母细胞(针对丙酮酸脱氢酶复合体自身抗原pdc-e2)的发现，也表明了pbc中持续严峻的b细胞应答(zhang等人,2014)。值得注意的是，新诊断的pbc患者表现出循环中t滤泡辅助细胞和浆细胞的数量升高，两者彼此之间以及与血清ama和igm水平都呈正相关(wang等人,2015)。利妥昔单抗已被报道可降低pbc患者血清总igg、iga和igm，还有amaiga和igm，以及对熊去氧胆酸的不完全响应(tsuda等人,2012)，以及对碱性磷酸酶和瘙痒的有限但可分辨的积极影响(myers等人,2013)。原发性硬化性胆管炎(psc)psc是一种以多灶性胆管狭窄和胆管癌高风险为特征的慢性肝脏病症，并与炎症性肠病密切相关(karlsen等人,2017)。在psc患者中检测到大量的自身抗体，但一般特异性较低，包括panca、ana、sma和抗胆管上皮细胞(hov等人,2008)。值得注意的并且与分泌的iga在胆汁中已知的生理学主要作用相一致的是，抗胆管上皮细胞的自身反应性iga的存在与psc的更快的临床进展(致死亡/肝移植)相关(berglin等人,2013)。在psc肝脏外植体中已发现功能性iga、igm和igg抗体分泌细胞(chung等人,2016)。值得注意的是，这些细胞中的大多数是浆母细胞而不是浆细胞(chung等人,2017)。在psc中发现了外周循环t滤泡辅助细胞区室中的改变，这是抗体响应的关键促进因子(adam等人,2018)。支持肝脏和肠道共享的获得性免疫应答在与炎症性肠病相关的psc中的作用的是，在这两个组织中都发现了共同克隆来源的b细胞，同时有证据表明，更高的体细胞高频突变与(相同)抗原驱动的活化相一致(chung等人,2018)。如同pbc一样，潜在致病性tfh细胞(ccr7locxcr5+pd-1+cd4+t细胞)的存在提示了t滤泡辅助细胞(tfh)对疾病发病的贡献(adam等人,2018)。值得注意的是，遗传和功能数据也支持受损的foxp3+调节性t细胞(treg)功能在促进psc的免疫失调中的作用(sebode等人,2014)。值得注意的是，psc也被认为是igg4相关疾病谱的一部分(gidwaney等人,2017)，igg4相关疾病是多器官纤维炎症性病症，其也与自身免疫性胰腺炎和循环浆母细胞/浆细胞的稳定的增加有关。这些细胞会在使用糖皮质激素治疗后减少(lin等人,2017)。这与类别转换记忆b细胞和tfh细胞都增加有关，igg水平与循环浆细胞和tfh频率和明显的组织tfh细胞浸润的证据都相关(kubo等人,2018)。印证了b细胞在igg4相关疾病中的作用的是，用利妥昔单抗耗竭b细胞对诱导和治疗复发均有效(ebbo等人,2017)。自身免疫性血小板减少性紫癜(免疫性血小板减少症；成人免疫性血小板减少症)免疫性血小板减少症(itp)是一种以由免疫识别血小板自身抗原并随之破坏血小板所驱动的获得性血小板减少(低血小板计数)为特征的疾病。早期的研究突出了体液免疫机制的重要性，其揭示了将itp患者的血清输注给健康志愿者会导致严重的血小板减少，这种情况是剂量依赖性的，体液因子可以被血小板吸附，出现在igg组分中(harrington等人,1951；karpatkin和siskind,1969；shulman等人,1965)。除了针对血小板糖蛋白(gp)iib/iiia的igg自身抗体之外，还发现了iga和igm抗血小板自身抗体(he等人,1994)，以及针对其他血小板表面蛋白诸如gpib/ix的抗体，这些抗体对itp具有高度的特异性(mcmillan等人,2003)。这些自身抗体引起了体外(tsubakio等人,1983)和体内可见的通过脾脏巨噬细胞和外周中性粒细胞的抗体依赖性血小板吞噬作用(firkin等人,1969；handin和stossel，1974)。值得注意的是，血小板相关igg的数量与血小板计数负相关(tsubakio等人,1983)。除了促进血小板的破坏，自身抗体也被证明直接影响骨髓巨核细胞的成熟(nugent等人,2009)。gpiib/iiia和gpib/ix都在巨核细胞上表达，而在itp中发现自身抗体与它们结合(mcmillan等人,1978)。此外，来自itp患者的血浆在体外抑制巨核细胞的产生和成熟，这种效果通过用固定化抗原吸附自身抗体而得到改善，并也见于患者igg而非对照igg(mcmillan等人,2004)。来自itp患者的脾脏切除样品展现出明显的滤泡增生并有生发中心的形成和浆细胞的增加，这与itp中持续活跃的b细胞应答一致(audia等人,2011)。值得注意的是，与对照组相比，itp中脾脏t滤泡辅助细胞的频率更高，(除了浆细胞之外)脾脏前生发中心b细胞、生发中心b细胞也进一步扩增，且均与t滤泡辅助细胞百分比呈正相关(audia等人,2014)。用利妥昔单抗耗竭b细胞可有效改善约60％的itp患者的血小板计数，而自身抗体持续存在的患者更多地不能表现出临床响应(arnold等人,2017；khellaf等人,2014)。对用利妥昔单抗耗竭b细胞发生抵抗的患者在脾脏中显示出表达长寿命基因程序的自身反应性抗gpiib/iiia浆细胞(mahevas等人,2013)，突出了长寿命浆细胞作为持续产生介导血小板的破坏和生成减少的致病性自身抗体的基础的重要作用。t细胞对itp的发病机制作出重要贡献，有证据表明自体活性t细胞延长存活和缺失的treg功能(wei和hou,2016)。自身免疫性艾迪生病(aad)aad是一种罕见的自身免疫性内分泌病，其特点是针对肾上腺皮质类固醇生成细胞的异常免疫破坏性应答(mitchell和pearce,2012)。aad的主要自身抗原是类固醇21-羟化酶，大多数(>80％)患者表现出针对该抗原的自身抗体(dalin等人,2017)，来自aad患者的血清与肾上腺皮质的球状带发生反应(winqvist等人,1992)。抗肾上腺抗体对其他自身免疫病患者进展为显性疾病或亚临床的肾上腺功能不全有预测作用(betterle等人,1997)。值得注意的是，肾上腺自身抗体的水平与肾上腺功能障碍的严重程度相关，提示与自身免疫性肾上腺炎的破坏性阶段有关。相反，表现出肾上腺功能障碍的生化缓解的患者，包括响应于皮质类固醇治疗的生化缓解，也表现出肾上腺皮质自身抗体和21-羟化酶自身抗体的丧失(debellis等人,2001；laureti等人,1998)。虽然目前还不清楚这些自身抗体是否直接致病(特别是考虑到它们的细胞内靶点)，但已经从aad血清中证实了器官特异性的反应性抗体(khoury等人,1981)。在组织学上，aad特征为弥漫性炎症浸润物，包括浆细胞(bratland和husebye,2011)。b细胞在aad易感性中发挥重要作用的遗传支持来自于将bach2鉴定为一个主要风险位点(eriksson等人,2016；pazderska等人,2016)。bach2编码一个转录抑制因子，其是通过调节b细胞基因调控网络而实现b细胞中类别转换重组和体细胞高频突变所必需的(muto等人,2010；muto等人,2004)。施用利妥昔单抗诱导aad中的b细胞耗竭，已被报道对一例新发病例有效，并有证据表明皮质醇和醛固酮持续改善(pearce等人,2012)。支持aad发病机制中的t细胞组分的是，在患者中可识别出高频率的21-羟化酶特异性t细胞，cd8+t细胞能够裂解21-羟化酶阳性的靶细胞(dawoodji等人,2014)。多发性硬化症(ms)ms是一种中枢神经系统(cns)的炎症性脱髓鞘疾病。虽然ms通常概念化为cd4th1/th17t细胞介导的疾病，主要基于使用实验性自身免疫性脑脊髓炎(eae)模型的发现，但t细胞特异性疗法在复发-缓解型ms中并没有显示出明显的疗效(baker等人,2017)。相反，许多有效的ms免疫调节和疾病改善疗法被确认会影响b细胞区室和/或消耗记忆b细胞，无论是生理上还是功能上(baker等人,2017；longbrake和cross,2016)。在ms中最被认可和持续存在的免疫诊断异常(即，脑脊液(csf)中存在通常是igg亚型(但也有igm)的寡克隆带)是b系细胞的产物(krumbholz等人,2012)。值得注意的是，csf中的克隆igg是对时间稳定的，符合来自定居的长寿命浆细胞或从记忆b细胞成熟的抗体分泌细胞的局部生成(eggers等人,2017)。抗cd20治疗减少了csfb细胞，但对寡克隆带没有明显影响，表明长寿命浆细胞在寡克隆带的产生中起着基本性作用(cross等人,2006)。csf样品中免疫球蛋白蛋白质组的相关性显示与csfb细胞的转录组有很强的重叠，突出了后者作为源头(obermeier等人,2008)。ms患者csf中的大多数b细胞是记忆b细胞和短寿命浆母细胞，后者是鞘内igg合成的主要来源，且mri揭示其与实质炎症相关(cepok等人,2005)，并有证据表明，其更多地牵涉在与复发-缓解型ms相关的急性炎症中(kuenz等人,2008)。在病理上，ms的脑膜中存在具有生发中心的有组织的异位三级淋巴结样结构(serafini等人,2004)。与实质病变一样，脑膜聚集物中的b细胞克隆主要使用igg(约90％，其余为igm)(lovato等人,2011)。此外，这些脑膜聚集物和相应的实质病变之间共享经抗原接触的b细胞克隆(lovato等人,2011)。此外，外周血和csfb细胞的流式细胞术与深度免疫库测序表明，外周的类别转换b细胞，包括记忆b细胞，与cns区室有联系(palanichamy等人,2014)。值得注意的是，记忆b细胞最近被证明能促进ms中th1脑归巢的自体反应性cd4+t细胞的自身免疫增殖(jelcic等人,2018)。在ms中最特征性的自身抗原是髓磷脂少突胶质细胞糖蛋白(mog)，其是eae中自身抗体的靶点，在患脱髓鞘疾病的约20％的儿童中发现针对其的抗体，但成人相对较少(krumbholz等人,2012；mayer和meinl,2012)。支持致病性自身抗体在ms中的作用的证据包括一些患者中血浆交换的疗效(keegan等人,2005)，以及在ms患者的一个亚群中存在补体依赖性脱髓鞘/致轴突病变的自身抗体(elliott等人,2012)。其他自身抗体已被鉴定为针对郎氏结周围的轴突胶质细胞蛋白，包括针对接触蛋白-2和神经束蛋白的自身抗体，并有证据表明，当用mog特异性致脑炎性t细胞转移后，使用体内模型可致明显的轴突损伤，以及当在体外与海马切片使用时，抑制轴突传导(mathey等人,2007)。证实b细胞在复发-缓解型ms中的关键作用的是，使用嵌合抗cd20抗体利妥昔单抗耗竭b细胞，减少脑部炎症病变和临床复发(hauser等人,2008)。在复发的ms(hauser等人,2017)和原发性进展性ms(montalban等人,2017)中使用其他cd20耗竭剂如ocrelizumab(人源化单克隆抗cd20抗体)也观察到类似的明确的积极疗效。说明在ms中b细胞和t细胞之间的相互干扰(cross-talk)的是，循环tfh细胞在ms中扩增并与疾病的进展相关，它们也存在于病变中，在那里它们可促进炎症性b细胞功能，包括抗体分泌(morita等人,2011；rommechristensen等人,2013；tzartos等人,2011)。1型糖尿病(t1dm)t1dm是一种以免疫介导的胰岛β细胞破坏为特征的自身免疫性疾病。虽然胰岛β细胞破坏的主要细胞效应因子一般被认为是胰岛抗原反应性t细胞，但大量证据表明b细胞也参与了这一过程和疾病的发病机制(smith等人,2017)。自身免疫性糖尿病的非肥胖型糖尿病(nod)小鼠模型表现出自身免疫性胰岛炎。与nod小鼠相比，b细胞缺陷的nod小鼠表现出对胰岛炎的抑制、胰岛β细胞功能的保存和对糖尿病的防护，表明b细胞对该模型中糖尿病的发生至关重要(akashi等人,1997；noorchashm等人,1997)。通过使用抗cd20介导的b细胞耗竭也观察到类似的发现，包括在相当一部分小鼠中逆转了已建立的高血糖症(hu等人,2007)。证实b细胞在人类t1dm发病机制中的重要作用的是，在新诊断的t1dm患者中使用利妥昔单抗耗竭b细胞可带来在1年后胰岛β细胞功能的部分保留(pescovitz等人,2009)。对nod小鼠的研究表明，b细胞对t细胞提呈胰岛自身抗原是其致病作用的重要组成部分(marino等人,2012；serreze等人,1998)。t1dm患者中已经鉴定出外周血b细胞亚群的改变，包括过渡性b细胞的减少和浆母细胞数量的增加(parackova等人,2017)。此外，在新诊断的t1dm儿童和自身抗体阳性的高危儿童中，循环中活化的t滤泡辅助细胞增加(viisanen等人,2017)。t1dm临床前阶段的特征为循环中是否存在胰岛自身抗体，如谷氨酸脱羧酶65(gad65)和胰岛素瘤抗原2(ia2)的自身抗体。大多数处于t1dm遗传风险的具有多种胰岛自身抗体血清转阳的儿童随后发展为临床糖尿病(ziegler等人,2013)。虽然这些自身抗体可预测t1dm的发生，但其确切的致病作用尚有争议。对其致病性的支持性证据来自于nod小鼠中的研究，其中阻断糖尿病前期nod小鼠的自身抗体的母婴传播可保护后代不发生糖尿病(greeley等人,2002)。值得注意的是，缺乏igg的激活性fc受体(fcγr)的nod小鼠被保护免于t1dm的自发性发病(inoue等人,2007)。乳糜泻病和疱疹样皮炎乳糜泻病是一种在有遗传倾向的个体中针对饮食中谷蛋白的慢性免疫介导的肠病(lindfors等人,2019)。获得性免疫应答在乳糜泻病的发病机制中起着关键作用，特征为产生两种针对小麦醇溶蛋白(iga和igg)和组织转谷氨酰胺酶2酶(tg2)(iga亚型)的抗体，以及小肠中谷蛋白特异性的cd4+t细胞应答(vandewal等人,1998)。tg2作为存在于肌内膜中的主要的自身抗原以及由特异性b细胞分泌的肌内膜抗体的靶标(dieterich等人,1997)，构成了主要的乳糜泻抗体检测的基础，用于支持具有约90-100％灵敏度/特异性的乳糜泻疾病诊断(rostom等人,2005)。乳糜泻病自身抗体带来多种潜在的致病作用(caja等人,2011)，包括iga亚类的抗体，例如：干扰肠上皮细胞分化(halttunen和maki,1999)；促进醇溶蛋白的逆胞吞转运，使其进入肠粘膜引发炎症(matysiak-budnik等人,2008)；增加肠道通透性和诱导单核细胞活化(zanoni等人,2006)；以及通过靶向于固有层中的血管tg2而抑制血管生成(myrsky等人,2008)。谷蛋白和tg2的特异性b细胞已被认为担当了谷蛋白特异性cd4+t细胞的抗原提呈细胞，hla-脱酰胺的谷蛋白肽-t细胞受体相互作用导致t细胞和b细胞两者的活化，后者分化为浆细胞，随之产生针对醇溶蛋白和内源性tg2的抗体(dupre和sollid,2015；sollid,2017)。虽然遗传关联研究强调了cd4+t细胞在乳糜泻发病机制中的关键作用，但整合性多系统生物学方法强调了b细胞应答在乳糜泻中的重大作用(疾病snp显著富集在b细胞特异性增强子中)(kumar等人,2015)。活动性乳糜泻患者在十二指肠粘膜内表现出tg2特异性浆细胞的明显扩增。细胞外igm和iga的进一步增加在响应于谷蛋白的固有层和上皮细胞中是明显的，这与小肠粘膜内的活跃的免疫球蛋白响应一致(lancaster-smith等人,1977)。值得注意的是，tg2特异性igm浆细胞已在乳糜泻中描述，其可能经由其激活补体以促进炎症的能力发挥致病作用。事实上，在未治疗和部分治疗(但未成功治疗)的乳糜泻患者中，已观察到终末补体复合物的上皮下沉积，与血清中谷蛋白特异性igm和igg水平相关(halstensen等人,1992)。疱疹样皮炎是一种瘙痒性发疱性皮肤病症，被认为是乳糜泻的皮肤表现(collin等人,2017)。其特征为在未受累的皮肤的真皮乳头内有颗粒状iga沉积(caja等人,2011)。疱疹样皮炎患者显示出针对表皮tg3的自身抗体，其是谷蛋白依赖性的，对无谷蛋白饮食响应缓慢(hull等人,2008)。其发病机制被认为涉及肠道内活动性乳糜泻，导致皮肤中iga抗tg3抗体复合物的形成。值得注意，在一例难治性疱疹样皮炎中，使用利妥昔单抗耗竭b细胞导致临床和血清学上的完全缓解(albers等人,2017)。类似地，在一例症状性乳糜泻和舍格伦综合征的混合病例中，利妥昔单抗导致显著的临床改善(nikiphorou和hall,2014)。银屑病银屑病是一种慢性的免疫驱动的疾病，主要影响皮肤和关节(greb等人,2016)。在病理生理学上，银屑病涉及固有和获得性免疫的成分，特别是涉及t细胞(具体地是th17细胞)信号转导、树突状细胞和角质细胞(greb等人,2016)。对银屑病关节炎滑膜的分析揭示了频繁的异位淋巴新生，其可推动局部抗原驱动的b细胞发育，在治疗后明显减退(canete等人,2007)。关键地，这些由持续炎症触发的三级淋巴结构包含高度组织化的滤泡、分隔的b细胞和t细胞区域以及滤泡树突细胞网络，为生发中心响应提供了基质，以支持针对局部呈现的抗原的局部(异常)的获得性免疫应答，包括自身反应性淋巴细胞克隆细胞存活和致病性免疫球蛋白产生(canete等人,2007；pipi等人,2018)。最近发现银屑病与几种血清自身抗体相关，包括针对ll37(cathelicidin)和adamtsl5(含有凝血酶敏感蛋白1型基序的去整合素和金属蛋白酶结构域样蛋白5)的igg，其水平与银屑病临床严重程度相关，并反映了疾病随时间的进展(yuan等人,2019)。值得注意的是，通过靶向于il-17或tnf-α的有效治疗，这些自身抗原的表达会减少，这表明了银屑病疾病相关的促炎细胞因子的正向调节和前馈诱导(fuentes-duculan等人,2017)。已发现的其他自身抗体，例如抗α6-整合素的抗体，已被提出促进慢性伤口愈合表型的诱导(gal等人,2017)。银屑病的总循环免疫球蛋白的分析显示，总iga升高，但总igg或igm未升高(kahlert等人,2018)。支持这种增加的是，还注意到银屑病中浆母细胞水平升高(kahlert等人,2018)。对外周血淋巴细胞亚群的分析显示，与健康捐献者相比，银屑病患者循环中活化b细胞和tfh细胞增多，且血清il-21升高；值得注意的是，这些因素中每个的水平与银屑病严重程度呈正相关(niu等人,2015)。证实其功能重要性的是，来自银屑病患者的循环tfh细胞表现出活化的迹象，并产生更高水平的细胞因子，而在治疗后这些细胞因子显著减少。此外，银屑病病损表现出广泛的tfh浸润(wang等人,2016b)。已发现银屑病患者产生il-10的调节性b细胞(即b10细胞)减少，表现出活性受损，并与产生il-17和ifn-γ的t细胞成负相关(mavropoulos等人,2017)。有报道称使用利妥昔单抗耗竭b细胞会诱导新形成的银屑病皮损(dass等人,2007)，虽然这是有争议的(thomas等人,2012)，但改善了关节炎(jimenez-boj等人,2012)，凸显了b细胞在该疾病发病机制中的复杂作用和非标准的b细胞功能(即除了产生自身抗体之外的)的重要性，包括但不限于细胞因子的产生和抗原呈递以影响自身反应性t细胞(hayashi等人,2016；yoshizaki等人,2012)。特发性炎症性肌病(iim)，包括皮肌炎(dm)和多肌炎(pm)dm和pm是炎症性肌病，通常导致对称的近端肌病，在临床特征、病理和临床响应/预后方面有所不同(findlay等人,2015)。dm特征为皮肤损害和(通常除了在无肌病的病例中)骨骼肌的炎症。pm传统上是指归因于既不是dm也不是散发性包涵体肌炎时的特发性炎症性肌病的术语(findlay等人,2015)。其他公认的iim亚型包括坏死性自身免疫性肌炎和重叠综合征(dalakas,2015)。支持b细胞的作用的是，iim与肌炎特异性和肌炎相关的自身抗体产生(在临床上可用于诊断中)相关，包括对于dm(抗mda-5、抗mi-2、抗tif-1、抗nxp-2)、pm(抗合成酶抗体)、坏死性自身免疫性肌炎(抗hmgcr、抗srp)和包涵体肌炎(抗cn1a)(dalakas,2015)。值得注意的是，肌炎患者的自身抗体水平已证明随着b细胞的耗竭而降低，并与疾病活动的变化相关(aggarwal等人,2016)。dm被认为基本上是体液介导的，通过致病性抗体介导的针对内皮细胞的补体激活，导致坏死、缺血和肌纤维破坏(kissel等人,1986)，即补体介导的微血管病变。事实上，在dm患者的骨骼肌中已经发现了异位淋巴结构，包括有暗/亮区组织的生发中心的证据和原位b细胞分化的分子证据(radke等人,2018)。pm和包涵体肌炎传统上被认为是主要由cd8+细胞毒性t细胞介导的疾病，然而在这些疾病患者的肌肉活检中发现了浆细胞的大量富集，并伴有免疫球蛋白转录物的高表达(greenberg等人,2005)。进一步支持pm和包涵体肌炎中局部b细胞抗原特异性应答的是，在患者的局部b细胞和浆细胞的igh链基因转录本内发现亲和力成熟(包括体细胞突变、类别转换和寡克隆扩增)，但在对照肌肉组织中未发现(bradshaw等人,2007)。在dm中也注意到类似的b细胞克隆多样化，这与炎症肌肉中抗原驱动的慢性b细胞应答一致(mcintyre等人,2014)。baff(b细胞活化因子，属于肿瘤坏死因子家族)是b细胞存活和成熟的关键因子，其血清水平在dm中显著升高，与患者骨骼肌束周区内的baff比正常对照表达增加相关联(baek等人,2012)。值得注意的是，在肌炎患者中，baff受体的表达已经与浆细胞和b细胞共定位或在其附近，且表达baff受体的细胞数量与浆细胞频率之间存在相关性，特别是那些表达抗jo-1或抗ro52/ro60自身抗体的细胞，这与肌炎中浆细胞的局部baff驱动的分化相符(krystufkova等人,2014)。支持这些改变的功能作用的是，baff途径的表达与特发性炎症性肌病的疾病活动呈正相关(lopezdepadilla等人,2013)。支持b细胞在特发性炎症性肌病中的关键致病作用的是，难治性皮疹已显示出响应于使用利妥昔单抗耗竭b细胞的改善(aggarwal等人,2017)，证据表明在dm或pm患者中有一些临床响应(mok等人,2007；oddis等人,2013；sultan等人,2008)。显示dm中t与b细胞的相互作用和cd4+t细胞对b细胞应答的辅助的特定作用的是，循环tfh细胞亚群的改变已被观察到偏向于有利于b细胞辅助的亚型，从而促进通过il-21的免疫球蛋白的产生(morita等人,2011)。值得注意的是，此类循环tfh细胞促进初始b细胞分化为浆母细胞(morita等人,2011)。间质性肺病(ild)ild涵盖了复杂和异质性的系列疾病，包括特发性肺纤维化(ipf)、过敏性肺炎、药物相关ild、结节病和与结缔组织病和家族性/其他综合征相关的ild(wallis和spinks,2015)。支持b细胞在推动ild进展中的作用的是，在对常规免疫抑制无效的具有严重的、进展性的非ipfild患者中使用利妥昔单抗，显示出肺容量改善和一氧化碳弥散量稳定的证据(keir等人,2012；keir等人,2014)。据报道，在一例严重的难治性过敏性肺炎患者中，利妥昔单抗带来惊人的临床改善(lota等人,2013)，该病症与支气管相关淋巴组织中的生发细胞形成有关(suda等人,1999)。还报道了在与抗合成酶(sem等人,2009)和系统性硬化症(sari等人,2017)相关的严重ild病例中对b细胞耗竭产生的有利反应。ipf与循环igg自身抗体相关(feghali-bostwick等人,2007)，且微血管损伤的形态学证据与igg、igm和iga在间隔微血管内沉积有关，提示抗体介导的微血管损伤(magro等人,2006)。已确定的自身抗原包括膜联蛋白1，证据表明，在ipf急性加重期间，靶向膜联蛋白1的自身抗体显著升高(kurosu等人,2008)，表明了在这些病例中的潜在作用。值得注意的是，抗原和免疫球蛋白之间形成的免疫复合物(炎症和继发性损伤的强力触发因素)存在于ipf的循环(dobashi等人,2000)、肺实质(并有补体沉积)(xue等人,2013)和来自支气管肺泡灌洗。ipf患者肺部的组织学也鉴定到异常的b细胞聚集体，包括生发中心形成，特别是靠近纤维增生区域(campbell等人,1985；marchal-somme等人,2006)。此外，ipf与升高的循环和局部的cxcr13(一种源自cd4+t细胞的趋化因子，促进病理性b细胞运输和异位淋巴样结构的形成，并在一些自身抗体介导的病症中升高)有关，这种升高与病情加重和结局不良相关，提示cxcr13和b细胞在ipf中的致病作用(vuga等人,2014；yoshitomi等人,2018)。此外，ipf中循环浆母细胞池扩大，并有证据表明循环b细胞的抗原分化更高和blys(b淋巴细胞刺激因子)的血浆水平显著增加，blys是b细胞存活和分化的关键促进因子，显示最高水平blys的患者也是一年存活率最低的患者(xue等人,2013)。在ipf的背景下，有证据支持使用治疗性血浆置换和利妥昔单抗来靶向致病性自身抗体的作用，以减轻ipf危重患者的急性呼吸道病情加重，否则可能在几天内致命(donahoe等人,2015)。值得注意的是，血浆置换与对治疗有反应的患者中的抗hep-2自身抗体的减少有关(donahoe等人,2015)。炎症性肠病(ibd)--溃疡性结肠炎(uc)和克罗恩病(cd)uc是一种以结肠和直肠炎症为特征的特发性ibd。uc与b细胞的循环浆细胞亚群扩增以及血清igg升高相关(wang等人,2016a)。值得注意的是，炎症标志物(crp和esr)与浆母细胞水平和血清igg水平正相关。相反，使用美沙拉嗪治疗可降低uc中浆母细胞水平(wang等人,2016a)。uc与自身抗体的形成有关，主要是抗中性粒细胞胞浆抗体(anca)和抗杯状细胞抗体，后者被认为是潜在的特异性抗体，且两者在cd早期病例中都有助于分化(conrad等人,2014)。强调在uc中自身抗体的致病作用的是，发现补体激活与上皮结合的igg有关(brandtzaeg等人,2006)。在uc中已知的b细胞和浆细胞对结肠的大量浸润，与cd一样，为它们提供了局部来源(cupi等人,2014)。显示了改变的t滤泡调节和tfh亚群(其是平衡调节b细胞应答的关键的t细胞亚群)的作用的是，uc患者表现出循环tfh细胞增加，但t滤泡调节细胞水平更低，以及il-21升高和il-10减少(wang等人,2017)。值得注意的是，血清il-21水平和循环tfh细胞水平与临床严重程度评分和系统性炎症标志物呈正相关，而循环t滤泡调节细胞(tfr)和il-10水平则保持相反(wang等人,2017)。这种tfr/tfh比例的不平衡也在其他典型的b细胞驱动的致病性免疫球蛋白介导的疾病例如重症肌无力中被观察到。虽然在临床试验环境中用利妥昔单抗耗竭b细胞尚未证明在类固醇无反应的中度uc中有效(leiper等人,2011)，但结肠定居的浆细胞已被证明不受这种疗法的影响，表明未能靶向于这种b细胞细胞/解剖区室可能促使了观察到的疗效缺乏(uzzan等人,2018)。值得注意的是，浆细胞的致病作用可能并不限于产生致病性自身抗体，uc和cd两者的特点都是表达颗粒酶b的iga+浆细胞的粘膜蓄积，颗粒酶b是一种由b细胞il-21诱导的丝氨酸蛋白酶，与细胞毒性的细胞攻击后诱导细胞凋亡有关(cupi等人,2014；hagn等人,2010)。cd的特点是胃肠道的跨壁炎症和任何影响其任何部分，并且像uc一样，表现出肠固有层的浆细胞显著增加，其是igg和单体iga共同的来源(uzzan等人,2018)。值得注意的是，igg浆细胞与肠道炎症的严重程度相关(buckner等人,2014)。此外，b细胞被认为定位在cd的关键病理标志，即肠肉芽肿的周围(timmermans等人,2016)。对cd的循环中类别转换记忆b细胞的分析显示，与慢性刺激相一致的体细胞高频突变水平增加(timmermans等人,2016)。值得注意的是，通过靶向tnf-α有效治疗炎症后，外周b细胞区室的改变得到改善(timmermans等人,2016)。与uc一样，cd患者表现出异常的b细胞应答，以可检测的(igg/iga)自身抗体或抗微生物抗体的形式，包括针对酿酒酵母的抗体(asca)和针对中性粒细胞的抗体(anca)，和在诊断前预测疾病的血清学标志物(quinton等人,1998；vanschaik等人,2013)，以及手术切除后的复发风险(hamilton等人,2017)。强调它们的致病潜力的是，针对细胞因子粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(gm-csf)的自身抗体由固有层细胞产生，并与狭窄行为(这可能反映了它们减弱中性粒细胞功能的能力)和增加的肠道通透性相关(jurickova等人,2013)。显示t细胞促进cd观察到的b细胞表型的作用的是，cd患者与对照相比，循环tfh细胞增加(wang等人,2014b)。自身免疫性甲状腺疾病(aitd)，包括格雷夫斯病和桥本甲状腺炎aitd是一种器官特异性的自身免疫性病症，其特征是对甲状腺抗原的自身耐受性的破坏。全基因组关联研究揭示了b细胞信号分子的遗传变异在aitd发生中的作用(burton等人,2007)，包括参与b细胞耐受、成熟和类别转换的fcrl3(chu等人,2011b)和bach2(muto等人,2004)。在病理上，aitd表现为甲状腺内淋巴细胞大量聚集，包括诊断时的b细胞(尤其是桥本甲状腺炎)和抗甲状腺抗体的产生(zha等人,2014)。最近发病的aitd的患者在外周血中显示出甲状腺抗原反应性的b细胞，这些细胞不再是无反应性的，而是表达活化标志物cd86，这与这些细胞的活化以推动自身抗体生成是一致的(smith等人,2018)。格雷夫斯病的特点是产生特异病征性的激动性抗促甲状腺素受体的igg自身抗体(在80-100％未治疗的患者中发现)，其模拟tsh，刺激甲状腺激素过度生成和甲状腺肿大(singh和hershman,2016)。格雷夫斯病患者的外周血中的过渡性和前-初始成熟b细胞升高,其水平与游离甲状腺素的水平呈正相关(vanderweerd等人,2013)。格雷夫斯病患者血清中的baff(b淋巴细胞活化因子)(其为通过增加b细胞存活和增殖而促进b细胞产生自身抗体的关键因子)的水平升高，并且对于甲基强的松龙治疗的反应性下降，这与b细胞驱动的病理生理过程相一致，并潜在地有助于这些b细胞群的扩增(vannucchi等人,2012)。甲状腺功能亢进本身可促进浆细胞生成以增加骨髓中的浆细胞(bloise等人,2014)。在格雷夫斯病模型的小鼠免疫模型中，使用抗小鼠单克隆cd20抗体耗竭b细胞，在免疫前或2周后给予，可有效地抑制抗tshr抗体的产生和甲亢(ueki等人,2011)。反映这一情形的是，利妥昔单抗在临床上对格雷夫斯眼病也显示出疗效(salvi等人,2013)。在桥本甲状腺炎中，b细胞产生针对甲状腺球蛋白(>90％患者)和甲状腺过氧化物酶的自身抗体，其经由抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用导致甲状腺滤泡细胞凋亡。在桥本甲状腺炎患者的甲状腺切除标本中，已经注意到与甲状腺滤泡破坏的病灶相关的浆细胞积聚(ben-skowronek等人,2013)。tfh细胞调节b细胞产生(自身)抗体，其被发现在aitd患者的循环中扩增，与自身抗体滴度和格雷夫斯病中的游离甲状腺激素水平呈正相关；此外，这些细胞随着治疗的进行而减少，并被发现在桥本甲状腺炎患者的甲状腺组织中富集(zhu等人,2012)。自身免疫性葡萄膜炎和自身免疫性视网膜病变葡萄膜炎指的是眼睛组织的炎症，范围从包括虹膜和睫状体在内的前房，到玻璃体，到后部结构(视网膜或脉络膜)(smith等人,2016)。值得注意的是，观察到葡萄膜炎与系统性自身免疫和炎症性疾病相关，如血清阴性的脊柱关节炎、ibd、银屑病关节病、白塞病、类风湿关节炎、幼年特发性关节炎，以及感染性疾病和其他病因学(selmi,2014)。因此，自身免疫性葡萄膜炎是一组眼的免疫赦免丧失的疾病，其可与影响其他组织的疾病有关。自身免疫性视网膜病变和与抗视网膜抗体相关的视力进行性丧失相关(grange等人,2014)。已发现针对多种视网膜蛋白的自身抗体，包括视网膜特异性蛋白，例如在光感受器中定位的恢复蛋白(recoveryin)和α-烯醇化酶(ren和adamus,2004)，前者在癌症相关视网膜病变中也有描述。抗恢复蛋白抗体能够穿透视网膜层，促进凋亡性光感受器细胞死亡(adamus,2003)。值得注意的是，自身免疫性视网膜病变患者表现出外周成熟b细胞记忆亚群的改变，包括初始记忆b细胞的活化和亚型谱改变的证据(stansky等人,2017)。自身免疫性葡萄膜炎的小鼠模型表明t辅助细胞，特别是th1和th17细胞是重要的效应子。然而，b细胞被认为通过葡萄膜抗原提呈和随后的t细胞活化(prete等人,2016)、产生炎症细胞因子和支持t细胞存活(smith等人,2016)而具有重要的致病作用。所涉及的抗原被认为包括黑色素细胞成分或酪氨酸酶或相关蛋白，包括恢复蛋白、视紫质和视网膜抑制蛋白(prete等人,2016)。除了以上描述的视网膜自身抗体的直接细胞毒性之外，自身免疫性葡萄膜炎中的自身抗体可能通过形成抗原-抗体免疫复合物触发固有免疫机制或通过经典途径的补体激活发挥致病作用(smith等人,2016)。作为必然结果，补体(c3)缺陷的小鼠发生比对照组更不严重的实验性自身免疫性葡萄膜炎(read等人,2006)。b细胞参与自身免疫性葡萄膜炎的证据包括：眼内炎症浸润中存在b细胞和玻璃体免疫球蛋白(godfrey等人,1981；nguyen等人,2001)，眼部疾病的缓解关联于联合可变型免疫缺陷(cvid，一种与b细胞分化受损和低丙种球蛋白血症相关的原发性免疫缺陷综合征)的发生(amer等人,2007)，与葡萄膜炎并存的自身免疫性疾病中血清baff的升高(gheita等人,2012)以及对利妥昔单抗的响应(如下描述)。突出了b细胞介导的t细胞功能的稳态调节(在葡萄膜炎的实验性模型中被扰乱)的作用的是，对通过b细胞衍生肽释放(pepitem)的t细胞运输的张力抑制作用丧失，促进t细胞的招募以促进慢性组织损伤(chimen等人,2015)。此外，il-35促进的调节性b细胞的诱导在实验性自身免疫性葡萄膜炎中具有保护作用，部分是通过抑制致病性th17和th1细胞，同时增强treg细胞扩增(wang等人,2014a)。值得注意的是，利妥昔单抗耗竭b细胞在稳定和/或改善自身免疫性视网膜病(maleki等人,2017)和自身免疫性葡萄膜炎和巩膜炎(hardy等人,2017；pelegrin等人,2014)患者的视力方面显示疗效。混合性结缔组织病(mctd)和未分化结缔组织病(uctd)。mctd是一种以存在对u1-rnp(u1-核糖核蛋白)的抗体为特征的系统性自身免疫性疾病。除了作为mctd诊断的血清学标志外，抗u1-rnp自身抗体被认为起着核心的致病作用(tani等人,2014)，包括结合到肺动脉内皮细胞(其可经由引发内皮细胞炎症而促进肺动脉高血压)(okawa-takatsuji等人,2001)。进一步的证据有力地表明这种抗体在mctd的发病机制中起着作用，这些证据来自于涉及用u1snrnp的u1-70-kd亚基的抗原性肽免疫小鼠的研究，其中诱导抗rnp抗体和mctd样自身免疫，包括产生间质性肺病(greidinger等人,2006)。自身抗体也被认为是经由免疫复合物的形成和补体激活促进mctd中的组织损伤(szodoray等人,2012)。除u1-rnp外，其他显示mctd的改变的体液获得性免疫的发现是其他自身抗体(如ana)的频繁存在、高丙种球蛋白血症和多克隆b细胞高反应性和活化(hajas等人,2013)。与mctd中b细胞稳态的改变相一致，外周b细胞亚群的分析显示过渡细胞、初始b细胞和记忆b细胞数量的改变，以及与抗u1-rnp水平相关的浆细胞数量的增加(hajas等人,2013)。此外，与其他结缔组织病症一样，也报道了骨髓的异常，包括与淋巴聚集相关的浆细胞数量增加(rosenthal和farhi,1989)。支持b细胞在mctd病理中的重要作用的是，使用利妥昔单抗耗竭b细胞已证明可以稳定相关间质性肺病患者的肺功能(lepri等人,2016)。进一步支持致病性免疫球蛋白和/或免疫复合物在mctd中的作用的是，血浆去除术(seguchi等人,2000)、免疫吸附法(rummler等人,2008)，包括与抗cd20治疗相结合的那些(rech等人,2006)，它们的疗效有报道。强调t细胞组分可能有助于mctd的发病机制的是，循环treg的水平降低，甚至在活动性疾病患者中更低。uctd描述了一组不可分类的系统性自身免疫性疾病，这些疾病与明确的结缔组织疾病(ctd)，例如sle、系统性硬化症、dm、pm、mctd、类风湿关节炎和舍格伦综合征的血清学和临床特征重叠，但不符合分类为具体ctd的标准(mosca等人,2014).。值得注意的是，这些患者中有相当比例会继续演变成明确的ctd(mosca等人,2014).。患者常表现为抗核抗体(ana)阳性。uctd患者已被证明表现出循环b细胞上活化标志物cd86的表达显著增加，而循环浆细胞和tfh细胞有名义上而非统计学上显著的增加(baglaenko等人,2018)。显示该疾病的t细胞组分的是，uctd患者显示更低水平的循环cd4+cd25+foxp3+调节性t细胞(tregs)以及升高的inf-γ产生(szodoray等人,2008)。自身免疫性结缔组织疾病例如系统性红斑狼疮(sle)；盘状红斑狼疮(dle)。系统性红斑狼疮是一种多系统原型的自身免疫性结缔组织病(ctd)，主要影响女性，偏向于影响肾脏、关节、中枢神经系统和皮肤，并存在针对核酸和核蛋白的自身抗体(kaul等人,2016)。系统性红斑狼疮与一些自身抗体相关，其中一些抗体先于临床发病前数年就存在，诸如igg/igm抗磷脂抗体、抗核抗体(ana)等等(mcclain等人,2004)。其他抗体靶标和疾病关联包括：狼疮性肾炎中的c1q、dsdna和smith(sm)，继发性舍格伦综合征和皮肤狼疮中的ro(ssa，舍格伦综合征相关抗原)和la(ssb)，间质性肺病中的u1-rnp和ro，抗磷脂综合征中的凝血酶原和β2糖蛋白1(kaul等人,2016)。这些自身抗体中的许多被认为是致病性的，大部分通过免疫复合物的形成和沉积，例如在肾小球和皮肤中，以诱导经由补体激活或经由fc受体的免疫活化。免疫复合物可以促进b细胞和树突状细胞激活，导致细胞因子的产生(例如ifn-α)(means和luster,2005)，此外还可以经由fcγriia激活中性粒细胞，促进活性氧物质(ros)和趋化因子的释放，引起组织损伤(bonegio等人,2019)。除了自身抗体的产生表明b细胞自我耐受性被破坏外，多条证据表明b细胞是sle病理生理的主要参与者。活动性狼疮患者表现出中枢和外周b细胞耐受性的缺陷，这将促进自身反应性b细胞的生存和活化(jacobi等人,2009；yurasov等人,2005)。b细胞亢进和浆细胞样树突状细胞与含rna的免疫复合物的相互作用起到了促进b细胞的进一步扩增的作用(berggren等人,2017)。表现出系统性红斑狼疮样病理的小鼠模型会自发地形成生发中心，其浆细胞数量增加，b细胞活化的阈值降低，并且自身反应性b细胞的消除受损(kil等人,2012)。易患狼疮的小鼠表现出抗原激活的边缘区(mz)b细胞的扩增，其迁移到淋巴滤泡以便与cd4+t细胞接合，促进自身抗体的产生，这与滤泡排除的突破相一致(duan等人,2008；zhou等人,2011)。b细胞与t细胞的相互作用是sle发病机制的一个关键因素，包括经由通过t细胞亚群活化自身反应性b细胞和促进来自tfh细胞支持的生发中心的高亲和力自身抗体。小鼠狼疮模型显示tfh的异常扩增和生发中心反应失调与自身抗体水平相关(kim等人,2015)，部分是通过tfh细胞释放/介导的升高的il-21(bubier等人,2009)和icos依赖性(mittereder等人,2016)信号转导驱动。类似地，来自sle患者的研究结果表明，活化的tfh细胞水平增加与自身抗体滴度、疾病累及器官的严重程度和浆细胞数量相关，并有证据表明其响应于皮质类固醇而下调(feng等人,2012；simpson等人,2010)，值得注意的是，这些循环tfh细胞与存在于生发中心的细胞在表型上相似，与循环浆母细胞水平相关，并在体外促进b细胞分化为分泌igg的浆细胞(zhang等人,2015)。其他支持b细胞作为系统性红斑狼疮的疾病关键介质的作用的是，观察到在难治性患者中使用利妥昔单抗耗竭b细胞的临床疗效(iaccarino等人,2015)，包括除快速进展的新月体病例之外的狼疮肾炎(davies等人,2013)和神经精神性狼疮(tokunaga等人,2007)。值得注意的是，利妥昔单抗后更快速的记忆b细胞和浆母细胞群恢复与更早的疾病复发有关(vital等人,2011)。值得注意的是，在sle中利妥昔单抗的使用也与细胞因子水平和t细胞表型的改变相关，而不仅是单纯的b细胞耗竭，表明对后者作为其疗效的可能的贡献者的影响(tamimoto等人,2008)。支持自身抗体在狼疮中的致病性作用的是，使用免疫吸附法去除自身抗体对难治性疾病提供了临床益处(kronbichler等人,2016)。dle是慢性皮肤sle最常见的形式，与多克隆b细胞活化相关(wangel等人,1984)，且皮肤中b细胞数量增加(hussein等人,2008)，其可通过细胞因子释放促进皮肤纤维化，并通过baff(francois等人,2013)和t细胞优势(andrews等人,1986)进一步得到增强。值得注意的是，在盘状红斑狼疮的循环b细胞中已经发现了类似于sle的异常，包括与临床疾病标准的相关性(kind等人,1986；wouters等人,2004)。此外，使用利妥昔单抗耗竭b细胞已证明对sle(hofmann等人,2013)和dle(quelhasdacosta等人,2018)的皮肤表现有效。免疫介导的炎症性疾病(imid)，例如硬皮病(ss，系统性硬化症)、类风湿关节炎和舍格伦病ss是一种免疫介导的炎症性疾病，特征为皮肤和内脏器官纤维化以及血管病变(denton和khanna,2017)。ss与自身抗体的形成有关，包括抗着丝粒、抗scl-70、抗rna聚合酶iii(和其他ana)，并与疾病的表现/内脏器官受累和结局强相关(nihtyanova和denton,2010)。自身抗体作为ss并发症的致病性驱动因素的证据包括靶向血小板衍生生长因子受体(pdgfr)的功能性自身抗体的文档，这些抗体促进pdgfr刺激和胶原蛋白和α-平滑肌肌动蛋白的表达，以支持成纤维细胞的促纤维化表型转变(gunther等人,2015)。在ss中检测到的其他功能性自身抗体包括针对那些靶向于血管紧张素ii1型受体(at1r)和内皮素a型受体(etar)的抗体，促进这些受体上的激动活性，并且有力地预测严重的ss并发症和死亡率(becker等人,2014；riemekasten等人,2011)。ss与多克隆b细胞活化和血清igg增加相关(famularo等人,1989)。值得注意的是，来自ss患者的循环b细胞过度表达cd19，这与升高的内在b细胞活化相一致，预期促进自身抗体的产生(tedder等人,2005)。在ss的记忆b细胞池中也可以特异性地看到的活化标志物增加，具有增强的体外产生igg的能力(sato等人,2004)。值得注意的是，ss的弥漫性皮肤变异与扩增的循环中类别转换记忆b细胞群相关(simon等人,2016)。进一步支持ss中b细胞稳态的改变的是，发现血清中参与调节b细胞活化、存活或归巢的关键细胞因子和b细胞因子水平升高，包括il-6、baff和cxcl13(forestier等人,2018)。值得注意的是，baff在ss患者受影响的皮肤中上调，血清baff水平的增加与器官受累的新发病或加重相关，反之，血清baff的减少观察到皮肤损伤的消退(matsushita等人,2006)。在病理上，皮肤病损已被证明包括含有浆细胞的细胞浸润(fleischmajer等人,1977)。此外，显示t细胞调节b细胞产生的自身抗体的作用的是，发现具有tfh表型的t细胞(包括表达icos)浸润ss的皮肤病损，并与皮肤纤维化和临床疾病状态都相关(taylor等人,2018)。作为必然结果，向ss-gvhd(移植物抗宿主病)的鼠模型施用抗icos抗体或il-21中和，减少了皮肤炎症和/或纤维化(taylor等人,2018)。临床上，使用利妥昔单抗耗竭b细胞对已经显示对肺功能(或稳定化)具有有益效果，并改善与间质性肺病相关的ss中的皮肤增厚(daoussis等人,2017；jordan等人,2015)。类风湿关节炎(ra)ra与大量的自身抗体有关，描述最多的是类风湿因子和抗瓜氨酸化蛋白抗体(acpa)，但也包括其他的抗体，例如抗氨基甲酰化蛋白抗体和抗乙酰化蛋白抗体。与sle一样，这些自身抗体的存在可以早于临床表现数年，也与放射病进展有关(derksen等人,2017)。acpa抗体包括igg、iga和igm，鉴于炎症性ra关节的滑膜液中瓜氨酸化蛋白的存在，提示acpa可以结合它(derksen等人,2017)。胶原蛋白诱导的关节炎小鼠模型在免疫后早期就会产生针对cii和环式瓜氨酸化肽的抗体，施用针对瓜氨酸化纤维蛋白原的小鼠单克隆抗体增强关节炎并结合到炎症关节滑膜(kuhn等人,2006)。值得注意的是，acpa的fab-结构域显示了大量的n-连接的聚糖，这可能会改变它的特性，以促进acpaigg的特定效应子功能，诸如与免疫细胞的结合(hafkenscheid等人,2017)。含有acpa和瓜氨酸化纤维蛋白原的免疫复合物可以经由结合巨噬细胞上的fcγ受体刺激tnf的产生(clavel等人,2008)，所述巨噬细胞包括来自患者滑膜液的巨噬细胞(laurent等人,2011)。通过自身抗体激活补体也是ra的一种可能的致病机制，证据支持表明增强了来自ra患者滑膜液中的补体激活以及acpa经由经典和替代途径激活补体的能力(trouw等人,2009)。致病性自身抗体也与ra相关的骨质流失(通过il-8介导的破骨细胞分化增强)相关联(krishnamurthy等人,2016)。ra与中枢和外周b细胞耐受性缺陷有关，促使成熟的初始b细胞亚池中自身反应性b细胞过多，识别免疫球蛋白和环式瓜氨酸化肽的多反应性抗体比例增加(samuels等人,2005b)。值得注意的是，尽管在ra中进行了免疫抑制治疗，自身反应性成熟初始b细胞克隆在治疗后频率仍然升高，这与原发性早期b细胞耐受性缺陷和目前的治疗方法针对这种缺陷的能力有限是相符合的(menard等人,2011)。早期ra的血清baff水平高，与igm类风湿因子和抗环式瓜氨酸化肽自身抗体的滴度以及关节受累相关；此外，baff的水平响应于甲氨蝶呤治疗而与临床严重程度和自身抗体水平同步改善(bosello等人,2008)。值得注意的是，在很早的ra中已经发现了有利于b细胞活化和存活的细胞因子环境，特别是baff和april(一种增殖诱导配体，参与类别转换重组和浆细胞分化与存活)水平的升高，包括在滑膜液中的富集，提示在疾病中的主要作用(moura等人,2011)。在病理上，ra关节滑膜表现出浆细胞的浸润，与滑膜液中april水平呈正相关(dong等人,2009)。支持t与b相互作用在活化自身反应性b细胞中的关键作用的是，t细胞促进滤泡外b细胞应答，作为经由toll样受体活化b细胞的替代手段，通过cd40l和il-21信号而放大自身抗体的产生(sweet等人,2011)。此外，t细胞上缺乏cxcr5的小鼠对cia的发生有抵抗力，表现出生发中心形成受损，不能对cii建立igg1抗体应答(moschovakis等人,2017)。ra患者显示外周循环tfh细胞扩增，其与自身抗体滴度相关；值得注意的是ra中循环浆母细胞水平与临床疾病活动性和炎症标志物(crp,esr)相关(nakayamada等人,2018)。在这种背景下，浆母细胞除了分泌抗体外，还可负责将抗原提呈给t细胞并促进t细胞分化，从而使关节炎症持续存在(nakayamada等人,2018)。值得注意的是，tfh细胞也被发现在ra滑膜中与调节性t细胞(treg)(penatti等人,2017)一起作为免疫浸润的一部分(chu等人,2014)。表明后者的潜在致病性后果的是，treg似乎在ra中功能受损，在抗tnf-α治疗后效果得到改善(ehrenstein等人,2004)。重要的是，虽然cd4+cd25+foxp3+treg富集在有炎症的ra滑膜中，但它们似乎功能较差，说明了较弱的介导免疫耐受的能力(sun等人,2017)。这一观察的潜在机制是，b细胞来源的ifn-γ介导的treg分化抑制显示了促进小鼠自身免疫性试验性关节炎(olalekan等人,2015)。在ra中使用利妥昔单抗耗竭b细胞，显著改善ra的症状(edwards等人,2004)，包括对抗tnf-α治疗耐药的患者(cohen等人,2006)。利妥昔单抗在ra中对血清阳性病例(即表现出acpa和rf的患者)更有效；此外，积极的临床响应与自身抗体和炎症标志物的显著减少(cambridge等人,2003)以及b细胞耗竭的程度(vancsa等人,2013)相关。使用免疫吸附耗竭自身抗体也被证明对难治性ra有效(furst等人,2000)，这可能部分地与免疫复合物的清除有关，并潜在地由于补体成分的清除(kienbaum等人,2009)。舍格伦综合征(sjs；舍格伦病)sjs是一种系统性的自身免疫性疾病，主要是通过炎症浸润物和igg浆细胞(尤其是唾液和泪腺)导致外分泌腺的炎症和破坏，以确保组织的破坏，但可以导致系统性疾病，特征是淋巴细胞的上皮周围浸润和免疫复合物沉积(brito-zeron等人,2016)。后者包括t细胞、b细胞和浆细胞(hansen等人,2007)。系统性受累，例如肾脏疾病，也是以这些细胞、尤其是浆细胞的明显富集为特征的(jasiek等人,2017)。sjs综合征与很多针对自身抗原(包括ra、la、igg的fc片段和毒蕈碱型m3受体)的自身抗体有关。来自sjs患者的靶向m3的igg自身抗体已被证实在小鼠和人类腺泡细胞中发挥抗分泌作用，该作用预计会损害唾液产生，并促进患者中观察到的口干症(口干燥症)(dawson等人,2006)。在sjs的唾液腺中发现了生发中心的异位形成，生发中心内b细胞-t细胞的相互作用对疾病的发病机制和b细胞失调非常重要(pontarini等人,2018)。sjs中b细胞亢进的其他证据包括自身抗体的产生、高丙种球蛋白血症和b细胞非霍奇金淋巴瘤发病风险的升高(hansen等人,2007)。来自sjs患者的有炎症的唾液腺显示出非常显著的baff表达上调，部分是由t细胞产生的(lavie等人,2004)，在血清中也发现baff的升高，预计会促进有利于自身反应性b细胞生存的环境。支持这一b细胞生存和分化的调节因子在sjs中的重要性的是，类似于人类sjs的表型的过度表达baff的转基因小鼠会出现严重的涎腺炎和颌下腺破坏(groom等人,2002)。外周循环tfh细胞在sjs患者中扩增，也出现在唾液中，后者与记忆b细胞和浆细胞相关，提示tfh细胞通过促进b细胞成熟而有助于sjs的病理生理(jin等人,2014)。值得注意的是唾液浆细胞含量的增加与sjs的血清ana水平呈正相关(jin等人,2014)。使用利妥昔单抗耗竭b细胞可降低循环tfh细胞水平、降低产生il-17的cd4+t细胞和血清il-21和il-17，且循环tfh细胞的减少与疾病活动的临床测量值降低有关，这说明了b细胞与t细胞交叉对话(crosstalk)在机制上对sjs的重要性(verstappen等人,2017)。使用利妥昔单抗耗竭b细胞在sjs中有临床效果的一些证据，包括改善唾液腺超声评分(fisher等人,2018)。支持增强的b细胞活化在sjs中的作用的是，使用贝利木单抗靶向baff在降低临床活动性指数方面有效(mariette等人,2015)。移植物抗宿主病(gvhd)gvhd是异基因造血干细胞移植中最常见的危及生命的并发症。虽然急性gvhd的免疫发病机制和启动被认为是由捐献的移植物组织中的免疫活性的t细胞识别新宿主为异物而导致免疫活化和攻击所驱动(zeiser和blazar,2017)，但b细胞特别在慢性gvhd中也有显著作用。强调gvhd中b细胞稳态缺陷的是，b细胞衍生的针对组织相容性抗原(也是供体t细胞的靶标)的抗体在gvhd中是明显的，并且与疾病相关(miklos等人,2005)。在gvhd的急性和慢性形式中，可观察到与c3补体沉积相关的真皮-表皮免疫球蛋白沉积(tsoi等人,1978)。gvhd的鼠模型也证明了来自供体b细胞的抗体损伤胸腺和周围淋巴器官的能力，与皮肤致病性th17浸润相关，从而增强gvhd(jin等人,2016)。与没有gvhd的患者和健康供体相比，慢性gvhd患者显示出显著增加的baff/b细胞比率(sarantopoulos等人,2009)。值得注意的是，血清中baff水平的增加与循环中前生发中心b细胞和浆母细胞的增加相关(sarantopoulos等人,2009)。值得注意的是，慢性gvhd患者的b细胞表现出提高的新陈代谢状态，以及减少的促凋亡信号，使它们能够生存(allen等人,2012)。在慢性gvhd和闭塞性细支气管炎鼠模型中的研究揭示了在疾病开始时稳定的生发中心反应，与b220+b细胞和cd4+t细胞浸润以及同种异体抗体的沉积相关的器官纤维化(srinivasan等人,2012)。证实生发中心形成的关键作用的是，相关的滤泡t-b细胞相互作用和致病性同种异体抗体形成，生发中心形成的阻断抑制了gvhd的发生(srinivasan等人,2012)。类似地，在gvhd小鼠模型中耗竭供体脾细胞cd4+t细胞可以防止生发中心的异常形成以及tfh和生发中心b细胞，同时b220+b细胞的同种异基因脾细胞耗竭也减少了生发中心b细胞和tfh细胞的过度发育，显示了它们之间的相互依赖性(shao等人,2015)。使用利妥昔单抗耗竭b细胞作为慢性gvhd的一线治疗已被证明是有效的，与循环中icoshipd-1hitfh细胞的减少有关(malard等人,2017)。因此，在一个实施方案中，本发明提供了(i)选自氯氮平、去甲氯氮平及其前药和其药学上可接受的盐和溶剂化物的化合物，用于治疗或预防个体的具有t细胞组分的致病性免疫球蛋白驱动的b细胞疾病，以及(ii)治疗或预防个体中的具有t细胞组分的致病性免疫球蛋白驱动的b细胞疾病的方法，通过向所述个体施用有效量的选自氯氮平、去甲氯氮平及其前药和其药学上可接受的盐和溶剂化物的化合物，其中在(i)和(ii)的情况下，具有t细胞组分的致病性免疫球蛋白驱动的b细胞疾病选自下述疾病：白癜风、银屑病、乳糜泻、疱疹样皮炎、盘状红斑狼疮、皮肌炎、多肌炎、1型糖尿病、自身免疫性艾迪生病、多发性硬化症、间质性肺病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、甲状腺自身免疫性疾病、自身免疫性葡萄膜炎、原发性胆汁性肝硬化。原发性硬化性胆管炎、未分化结缔组织病、自身免疫性血小板减少性紫癜、混合性结缔组织病、免疫介导的炎症性疾病(imid)如硬皮病、类风湿关节炎、舍格伦病、自身免疫性结缔组织病如系统性红斑狼疮、和移植物抗宿主病。在某些疾病中，特定的ig类型(如igg、iga)被认为在疾病的病理中起作用。例如，在疱疹样皮炎和乳糜泻中，致病性igg和iga的产生被认为促进了该疾病。例如，在多发性硬化症、白癜风、自身免疫性艾迪生病、i型糖尿病、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、致病性和自身免疫性血小板减少性紫癜中，igg被认为促进了该疾病。发明人发现氯氮平显著减少类别转换记忆b细胞，并将因此减少asc的数量和特异性免疫球蛋白的分泌，这意味着致病性igg水平和致病性iga水平应该得到降低。发明人还发现氯氮平降低总igg水平和总iga水平。在一个实施方案中，致病性免疫球蛋白是致病性igg。在一个实施方案中，致病性免疫球蛋白是致病性iga。在一个实施方案中，致病性免疫球蛋白是致病性igm。优选地，具有t细胞组分的致病性免疫球蛋白驱动的b细胞疾病是银屑病、自身免疫性结缔组织疾病如系统性红斑狼疮、免疫介导的炎症性疾病(imid)如硬皮病、类风湿关节炎或舍格伦病。氯氮平与高水平的中枢神经系统渗透相关，这可以证明在治疗某些这类疾病中的有价值的特性(michel等人,2015)。适合地，选自氯氮平、去甲氯氮平及其前药的化合物抑制成熟b细胞，尤其是csmb和浆母细胞，特别是csmb。“抑制”是指减少所述细胞的数量和/或活性。因此，适合地，氯氮平或去甲氯氮平减少csmb和浆母细胞、特别是csmb的数量。在一个实施方案中，选自氯氮平、去氯氮平及其前药的化合物具有减少cd19(+)b细胞和/或cd19(-)b-浆细胞的作用。术语“治疗”是指疾病或疾病症状的缓解。术语“预防”是指疾病或疾病症状的预防。治疗包括单独的治疗或与其它疗法联合。治疗包含导致疾病或其症状的改善或减缓疾病或其症状进展速度的治疗。治疗包括预防复发。术语“有效量”是指在达到期望的治疗效果所必需的剂量和持续时间下有效的量，其中药理学活性剂的任何毒性或有害作用被治疗的有益效果所超过。应当了解，有效剂量将取决于受者的年龄、性别、健康状况和体重、共同治疗的种类(如果存在的话)、治疗的频率和所需效果的性质。最优选的剂量将根据受试者个体定制，正如本领域的技术人员所理解和确定的那样，而无需过度的实验。实例剂量将在以下讨论。如本文所用，“个体”或“受试者”是指任何哺乳动物，包括但不限于人类、非人类灵长类动物、农场动物诸如牛、绵羊、猪、山羊和马；家养动物诸如猫、狗、兔；实验室动物诸如小鼠、大鼠和豚鼠，其表现出至少一种与疾病相关的症状、已被诊断出患有疾病、或处于发生疾病的风险中。该术语不表示特定的年龄或性别。适合地，所述个体是人类个体。可以理解，对于药用，氯氮平和去甲氯氮平的盐应该是药学上可接受的。适合的药学上可接受的盐类对于本领域技术人员来说是显而易见的。药学上可接受的盐类包括那些由berge,bighley和monkhousej.pharm.sci.(1977)66,pp1-19描述的。这类药学上可接受的盐包括用无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸以及有机酸例如琥珀酸、马来酸、乙酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、甲烷磺酸或萘磺酸形成的酸加成盐。其他盐类例如草酸盐或甲酸盐，可用于例如氯氮平的分离，并包括在本发明的范围内。选自氯氮平、去甲氯氮平及其前药和其药学上可接受的盐和溶剂化物的化合物可以结晶或非结晶形式制备，并且如果是结晶形式，可以任选地发生溶剂化，例如作为水合物。本发明在其范围内包括化学计量的溶剂化物(例如水合物)以及含有可变数量的溶剂(例如水)的化合物。“前药”，例如n-乙酰化衍生物(酰胺)(例如去甲氯氮平的n-乙酰化衍生物)是一种化合物，其在施用给受者时能够(直接或间接地)提供氯氮平或其活性代谢物或残留物。适合的前药的其它此类例子包括除了氯氮平本身之外的去甲氯氮平的烷基化衍生物。同位素标记的化合物，其与氯氮平或去甲氯氮平相同，但事实上一个或多个原子被具有与自然界中最常见的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子所替换，或其中具有自然界中更不常见的原子质量或质量数的原子的比例增加(后一概念称为"同位素富集")，也涵盖于本发明的用途和方法。可掺入氯氮平或去氯氮平的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、氟、碘和氯的同位素如2h(氘)、3h、11c、13c、14c、18f、123i或125i，它们可以是天然存在的或非天然存在的同位素。含有前述同位素和/或其他原子的同位素的氯氮平或去甲氯氮平以及氯氮平或去甲氯氮平的药学上可接受的盐，可用于本发明的用途和方法。同位素标记的氯氮平或去甲氯氮平，例如已掺入放射性同位素诸如3h或14c的氯氮平或去甲氯氮平，在药物和/或底物组织分布测定中是有用的。氚化的，即3h，和碳-14，即14c同位素因其易于制备和可检测性而特别优选。11c和18f同位素在pet(正电子发射断层成像)中特别有用。由于氯氮平或去甲氯氮平旨在用于药物组合物中，容易理解的是，它优选以基本上纯的形式提供，例如至少60％的纯度，更适合地至少75％的纯度和优选至少85％，尤其是至少98％的纯度(％基于重量/重量比)。化合物的不纯的制品可用于制备药物组合物中使用的更纯净形式。一般来说，氯氮平或去甲氯氮平可根据本领域技术人员已知的有机合成技术制备(如描述在例如us3539573之中的)。选自氯氮平、去甲氯氮平及其前药和其药学上可接受的盐和溶剂化物的用于治疗的化合物通常作为药物组合物施用。还提供了药物组合物，所述组合物包含氯氮平或去甲氯氮平或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物和/或其前药，以及药学上可接受的稀释剂或载体。提供所述组合物用于治疗或预防个体中的具有t细胞组分的致病性免疫球蛋白驱动的b细胞疾病，其中所述化合物使所述个体体内的成熟b细胞受到抑制。选自氯氮平、去甲氯氮平及其前药和其药学上可接受的盐和溶剂化物的化合物可通过任何方便的方法施用，例如通过口服、胃肠外、颊部、舌下、鼻、直肠或透皮给药，以及相应调整的药物组合物。其他可能的施用途径包括鼓室内和耳蜗内给药。适合地，选自氯氮平、去甲氯氮平及其前药和其药学上可接受的盐和溶剂化物的化合物是口服施用的。口服施用时具有活性的选自氯氮平、去甲氯氮平及其前药和其药学上可接受的盐和溶剂化物的化合物可以配制成液体或固体，例如作为糖浆剂、混悬剂、乳剂、片剂、胶囊剂或锭剂。液体制剂一般由在合适的液体载体例如水性溶剂如水、乙醇或甘油或非水性溶剂如聚乙二醇或油中的活性成分的悬浮液或溶液组成。该制剂还可含有助悬剂、防腐剂、调味剂和/或着色剂。片剂形式的组合物可以使用任何合适的常规用于制备固体制剂的药物载体，诸如硬脂酸镁、淀粉、乳糖、蔗糖和纤维素来制备。可以使用常规封装程序制备胶囊形式的组合物，例如可以使用标准载体制备含有活性成分的颗粒，然后将其填充到硬明胶胶囊中；或者可以使用任何合适的药物载体例如水性胶、纤维素、硅酸盐或油制备分散液或悬浮液，然后将分散液或悬浮液填充到软明胶胶囊中。典型的胃肠外组合物由活性成分在无菌水载体或胃肠外可接受的油例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油中的溶液或悬浮液组成。或者，该溶液可以冻干，然后在施用前用合适的溶剂复原。用于鼻腔或肺部施用的组合物可方便地配制成气雾剂、喷雾剂、滴剂、凝胶剂和粉剂。气雾剂制剂通常包含活性成分在药学上可接受的水性或非水性溶剂中的溶液或细悬浮液，并通常以无菌形式在密封容器中以单剂量或多剂量呈现，密封容器可采用筒状或再充填物形式，供雾化装置使用。或者，密封容器可以是一次性分配装置，诸如单剂量鼻腔或肺部吸入器或装有计量阀的气雾剂喷罐。当剂型包含气雾剂喷罐时，它将含有一种推进剂，该推进剂可以是压缩气体，例如空气，或有机推进剂，诸如氟氯烃或氢氟烃。气雾剂剂型也可采用泵雾化器的形式。适用于颊部或舌下施用的组合物包括片剂、锭剂和软锭剂(pastille)，其中活性成分与载体如糖和阿拉伯胶、西黄蓍胶或明胶和甘油一同配制。用于直肠施用的组合物方便地采用含有常规栓剂基质例如可可脂的栓剂形式。适用于皮肤局部施用的组合物包括软膏、凝胶和贴剂。在一个实施方案中，组合物为单位剂量形式，诸如片剂、胶囊或安瓿。组合物可以被制备为施用后具有即刻释放曲线(即在口服组合物的情况下通过摄入后)，或施用后具有持续或延迟释放曲线。例如，wo2006/059194中描述了一种旨在提供24小时内恒定释放氯氮平的组合物，其内容以其整体全部并入本文。根据给药方法，组合物可以含有按重量计从0.1％至100％，例如按重量计从10％至60％的活性物质。根据给药方法，该组合物可含有按重量计从0％至99％，例如按重量计从40％至90％(重量)的载体。根据给药方法，该组合物可含有从0.05mg至1000mg，例如从1.0mg至500mg的活性物质(即氯氮平或去甲氯氮平)。根据给药方法，该组合物可含有从50mg至1000mg，例如从100mg至400mg的载体。用于治疗或预防前述疾病的氯氮平或去甲氯氮平的剂量将以通常的方式随着疾病的严重程度、患者的体重和其它类似因素而变化。然而，作为一般指导，以游离碱形式的氯氮平的适合的单位剂量可以是0.05至1000mg，更适合的是1.0至500mg，并且此类单位剂量可以每天施用一次以上，例如每天两或三次。这样的治疗可以延续数周或数月。选自氯氮平、去甲氯氮平及其前药和其药学上可接受的盐和溶剂化物的化合物可与另一种治疗剂组合施用，所述另一种治疗剂用于治疗致病性免疫球蛋白驱动的b细胞疾病，诸如那些抑制b细胞和/或t细胞和/或b细胞与t细胞相互作用的药物。其他治疗剂包括例如：抗tnfα药物(诸如抗tnfα抗体例如英利昔单抗或阿达木单抗(adalumumab))、神经钙蛋白抑制剂(诸如他克莫司或环孢素)、抗增殖剂(诸如麦考酚酸例如麦考酚酸吗乙酯或钠，或硫唑嘌呤)、一般抗炎药(诸如羟氯喹或nsaids如酮洛芬和秋水仙碱)、mtor抑制剂(诸如西罗莫司)、类固醇(诸如泼尼松)、抗cd80/cd86药物(诸如阿巴西普)、抗cd-20药物(诸如抗cd-20抗体例如利妥昔单抗)、抗baff剂(诸如抗baff抗体，例如tabalumab或贝利木单抗，或阿塞西普)、免疫抑制剂(诸如甲氨蝶呤或环磷酰胺)、抗fcrn剂(例如抗fcrn抗体)和其他抗体(例如argx-113、prn-1008、synt-001、维妥珠单抗(veltuzumab)、ocrelizumab、奥法木单抗(ofatumumab)、obinutuzumab、ublituximab、阿仑珠单抗、milatuzumab、依帕珠单抗和blinatumomab)。可以特别提到的是利妥昔单抗。可与本发明联合使用的其它疗法包括非药物疗法，诸如静脉免疫球蛋白疗法(ivig)、皮下免疫球蛋白疗法(scig)例如易化的皮下免疫球蛋白疗法、血浆去除术和免疫吸附。因此，本发明提供了用于治疗或预防具有t细胞组分的致病性免疫球蛋白驱动的b细胞疾病的选自氯氮平、去甲氯氮平及其前药和其药学上可接受的盐和溶剂化物的化合物，该化合物与第二或其他治疗剂组合使用，所述第二或其他治疗剂用于治疗或预防具有t细胞组分的致病性免疫球蛋白驱动的b细胞疾病，例如选自下述的物质：抗tnfα药物(诸如抗tnfα抗体例如英利昔单抗或阿达木单抗)、神经钙蛋白抑制剂(诸如他克莫司或环孢素)、抗增殖剂(诸如麦考酚酸例如麦考酚酸吗乙酯或钠，或硫唑嘌呤)、一般抗炎药(诸如羟氯喹或nsaids如酮洛芬和秋水仙碱)、mtor抑制剂(诸如西罗莫司)、类固醇(诸如泼尼松)、抗cd80/cd86药物(诸如阿巴西普)、抗cd-20药物(诸如抗cd-20抗体例如利妥昔单抗).抗baff药物(诸如抗baff抗体，例如tabalumab或贝利木单抗，或阿塞西普)、免疫抑制剂(诸如甲氨蝶呤或环磷酰胺)、抗fcrn剂(例如抗fcrn抗体)和其他抗体(例如argx-113、prn-1008、synt-001、维妥珠单抗、ocrelizumab、奥法木单抗、obinutuzumab、ublituximab、阿仑珠单抗、milatuzumab、依帕珠单抗和blinatumomab)。可特别提到的是利妥昔单抗。当选自氯氮平、去甲氯氮平及其前药和其药学上可接受的盐和溶剂化物的化合物与其它治疗剂组合使用时，这些化合物可通过任何方便的途径单独、顺序或同时施用。上述组合可方便地以药物制剂的形式呈现以使用，因此包含如上定义的组合以及药学上可接受的载体或赋形剂的药物制剂构成了本发明的另一个方面。此类组合的各个独立成分可以顺序或同时以分开的或组合的药物制剂的形式施用。此类组合的各个独立成分也可以通过相同或不同的途径分别使用。例如，选自氯氮平、去甲氯氮平及其前药和其药学上可接受的盐和溶剂化物的化合物和所述其它治疗剂可以都通过口服给药。或者，选自氯氮平、去甲氯氮平及其前药和其药学上可接受的盐和溶剂化物的化合物可以口服给药，而所述其他治疗剂可以经由静脉或皮下给药。通常，将选自氯氮平、去甲氯氮平及其前药和其药学上可接受的盐和溶剂化物的化合物向人施用。实施例实施例1对人类患者进行抗精神病药物治疗的首次观察性研究为了评估抗体缺乏与氯氮平使用之间可能存在的关联，发明人进行了一项横断面病例对照研究，以比较施用氯氮平或替代性抗精神病药物的患者中免疫球蛋白水平和特异性抗体(针对嗜血杆菌b(hib)、破伤风和肺炎球菌)的水平。实验方法：在2013年11月至2016年12月期间，接受氯氮平或非氯氮平的抗精神病药物的成人(>18岁)在到cardiff&vale和cwmtafhealthboards中的10个社区精神卫生信托(cmht)门诊诊所进行常规门诊服务期间被专家研究人员招募(表1)。经同意后，参与者完成了一份简短的生活方式、药物史和感染问卷，然后进行血液采样。在需要的情况下，药物史用患者的普通医疗记录进行确认。正式的精神病学诊断和抗精神病用药通过医疗记录确认，与其他研究一致。患者的住院率通过对招募前12个月的电子回顾确认。排除了已知可能导致低丙种球蛋白血症的患者，包括既往的化疗、卡马西平、苯妥英、抗疟疾药、卡托普利、大剂量糖皮质激素、血液学恶性肿瘤和22q11缺失综合征。表3列出了13名施用氯氮平的患者的临床和免疫学数据，其中11名患者是研究之外转诊到免疫学诊所进行评估的。这些、健康对照和普通可变型免疫缺陷病(cvid)患者的实验室数据见图3。11名独立转诊的患者被排除在总体研究分析之外。免疫球蛋白水平(igg、iga和igm)的检测方法有：比浊法(siemensbn2nephelometer；siemens)、血清电泳(sebiacapillarys2；sebia,norcross,ga,usa)以及在适当的情况下，血清免疫固定(sebiahydrasys；sebia,norcross,ga,usa)。对流感嗜血杆菌、破伤风和肺炎球菌荚膜多糖的特异性抗体滴度用elisa(thebindingsite,birmingham,uk)测定。使用beckmancoulterfc500(beckmancoulter,california,usa)流式细胞仪对淋巴细胞亚群、初始t细胞和euroclassb细胞表型分型进行枚举。所有测试均在威尔士大学医院的英国聘任鉴定服务处(ukas)认可的免疫学实验室进行。实验室采用的成人免疫球蛋白水平参考范围为，igg6-16g/l，iga0.8-4g/l，igm0.5-2g/l。使用microsoftexcel和graphpadprism6.07版(graphpad,sandiego,california,usa)对实验室和临床数据进行统计分析。进行独立样本t检验，除非d'agoustino&pearson检验显示与高斯分布有显著偏差，在这种情况下，使用非参数mann-whitney检验。所有检验均为双尾，使用p<0.05的显著性水平。结果研究参与者共接触了291名施用氯氮平的患者和280名未使用氯氮平患者，123名氯氮平患者和111名未使用氯氮平患者同意进入研究(表1)。按照协议当每组达到100名患者的目标后，停止招募。在性别上存在小的差异，氯氮平治疗组男性较多(53％对50％)，氯氮平组平均年龄更低(45岁对50岁)。这些差异不太可能是相关的，因为血清免疫球蛋白的成人参考范围没有性别差异，而且精神分裂症中男性居多。各组之间的吸烟、糖尿病、copd/哮喘和酒精摄入水平相似。与对照组相比，氯氮平组更多患者因感染住院(0.12对0.06每患者年)并且更多患者每年施用>5个疗程抗生素(5.3％对2％)。在亚组分析中评估了诊断为精神分裂症、用药和吸烟作为抗体缺乏的危险因素的可能影响(表2)。表1.氯氮平治疗和未使用氯氮平的患者特征氯氮平对抗体水平的影响图1a-c显示，在接受氯氮平治疗的患者中，与未使用氯氮平的对照组相比，所有三类免疫球蛋白(igg、iga和igm)的浓度均显著降低，对于igg、iga和igm的每一种，整体分布均向更低免疫球蛋白的水平转变。123例患者中免疫球蛋白水平低于参考范围的比例为igg9.8％(p<0.0001)、iga13.0％(p<0.0001)和igm38.2％(p<0.0001)，相比之下111例未使用氯氮平者igg1.8％、iga0.0％和igm14.4％。氯氮平治疗和未使用氯氮平患者都有很大比例特异性抗体水平低于hib(51％和56％低于1mcg/ml(orange等人,2012))、肺炎球菌(54％和56％低于50mg/l(chua等人,2011))和破伤风(12％和14％低于0.1iu/ml)的保护水平。肺炎球菌iga(31u/ml对58.4u/mlp<0.001)和igm(58.5u/ml对85.0u/mlp<0.001)水平在氯氮平治疗患者中与未使用氯氮平患者相比显著更低。进行了亚组分析(表2)，以确定免疫球蛋白的减少是否潜在地解释为由于混杂因素，包括任何其他药物、精神分裂症的诊断和吸烟。b栏显示了排除其他继发性原因导致抗体缺乏的效果评估(加上发现了额外诊断的少量患者，见表1)。基于使用抗癫痫药物而排除的患者数量在氯氮平治疗组更多，可能反映了为其情绪稳定特性而使用这些药物，而非作为癫痫的治疗。表2.a到d亚组的免疫球蛋白水平和特异性抗体水平。除非另有说明，否则数据显示为平均值±1sem。*独立t检验(正态分布)或mann-whitney(非正态分布)。显著性水平：氯氮平与igg、iga、igm和肺炎球菌iga和igm降低的关联性在所有亚组中以95％的置信区间保持统计学显著，包括当精神病学诊断仅限于精神分裂症时(c栏)，以及当排除非吸烟者时(d栏)。当排除抗体缺乏的继发性原因时(b列)，免疫球蛋白降低的比值比(以95％置信区间)为igg9.02(1.11–73.7)、iga:32.6(1.91–558)和igm:2.86(1.42–5.73)。此外，如图2所示，较长的氯氮平治疗的持续时间与较低的血清igg水平相关(p0.014)。在用替代性抗精神病药物治疗的未使用氯氮平患者中没有观察到这种情况，尽管治疗时间比氯氮平治疗组长。施用氯氮平的转诊患者的免疫学评估13名施用氯氮平的患者被独立转诊到免疫学诊所评估抗体缺乏。两名患者此前已被招募到研究中，其他11名患者未被纳入研究以避免偏倚。13名患者中有5名是通过全威尔士计算球蛋白筛查计划鉴定的。因此，其可能在这13名“真实生活”的患者组中进行更详细的免疫学评估，以提供额外的背景信息(表3)。表3.13名转诊的施用氯氮平患者的免疫学特征图1d、3b、4b和5所示的某些额外分析是对一组稍有不同的转诊氯氮平患者进行的，其包含表3中提到的13名患者，加上4名额外招募的患者。就图1d而言，17名患者中的4名因各种原因被删除，因此呈现数据的患者数量为13名。关于图3b，呈现数据的患者数量为图中所示。关于图4b，呈现数据的患者数量如下所述。关于图5，呈现数据的患者数量为15名。所有患者的免疫球蛋白均降低(平均igg3.6g/l，iga0.34g/l和igm0.21g/l)。没有严重的总体淋巴细胞减少或b细胞淋巴细胞减少，然而，所有患者的csmb百分比都有很大的下降(平均1.87％，参考范围6.5-29.1％)。csmb的大幅减少是普通可变型免疫缺陷病(cvid)患者的特征，cvid是成人中最常见的严重原发性免疫缺陷。与健康对照组相比，这些氯氮平治疗的和cvid患者中csmb的百分比如图3a所示(p<0.0001)。6名使用氯氮平患者的浆母细胞水平与cvid患者和健康对照组的比较见图4a(p＝0.04)，以及与年龄匹配的cvid和健康对照组的比较见图3b。浆母细胞的减少也是普通可变型免疫缺陷病(cvid)患者的特征，这在氯氮平治疗的患者中也观察到了。评估的10/11名患者对疫苗接种的应答受损，管理包括2/13名患者的紧急后备抗生素，9/13名患者的预防性抗生素，6/13名患者用免疫球蛋白替代疗法(igrt)治疗。没有患者因抗体缺乏而停用氯氮平。没有观察到发生在cvid患者的亚群中的炎症或肉芽肿性并发症。疫苗特异性-igg应答作为临床评估的一部分进行常规评估，并在图4b中进行了总结。在初始评估时，低于推定保护阈值的水平很常见，12/16名患者(75％)中的乙型流感嗜血杆菌(hib)igg<1mcg/ml；15/16名患者(94％)中的肺炎球菌igg<50mg/l；6/16名测试的患者个体(38％)中的破伤风igg<0.1iu/ml。4周后评估menitorix(hib/menc)疫苗接种后的血清学，5/12(42％)人未能建立≥1mcg/ml的嗜血杆菌-igg应答，1/12人未能超过世界卫生组织规定的≥0.1iu/ml的接种后破伤风-igg水平。纽莫法(pneumovaxii)接种后，8/11(73％)人未能产生超过≥50mg/l的阈值的igg应答。图5显示了血清igg水平方面的逐渐恢复，3年从3.5g/l到5.95g/l，但停止使用氯氮平后iga或igm没有明确的改善。有一位患者因中性粒细胞减少症而随之停用氯氮平，停用氯氮平后恢复正常。在随后的24个月，血清igg水平从3.3g/l逐渐增加到4.8g/l，然后是5.95g/l，而iga和igm仍然很低。igg的增加伴有类别转换记忆b细胞的同时增加，从1.58％到2.77％，表明停用氯氮平后的逐渐恢复。图1d示出了密度图，显示接受氯氮平治疗转诊以获得免疫学评估的患者的血清免疫球蛋白水平的分布。还对比显示了经氯氮平治疗(n＝94)和未使用氯氮平(n＝98)的血清免疫球蛋白分布——改自(ponsford等人,2018)。虚线代表健康成人的第5和第95位百分位数。与未使用氯氮平患者相比，在氯氮平患者中观察到igg、iga和igm中每一项在总免疫球蛋白的分布曲线向左移动(减少)；这一发现对于额外招募的使用氯氮平的转诊患者特别明显。结果总结患者中的氯氮平治疗带来所有类型的免疫球蛋白的显著下降。氯氮平治疗的患者(n＝123)中低于免疫球蛋白参考范围的患者百分比更高，相比于未使用氯氮平的患者(n＝111)(igg<6g/l:9.8％对1.8％；iga<0.8g/l:13.1％对0..0％；igm<0.5g/l:38.2％对14.2％)(p<0.0001)(见图1a-c)。延长氯氮平治疗时间与接受氯氮平治疗的患者igg水平渐进性降低有关，但在使用其他抗精神病药物的未使用氯氮平的患者中不相关(见图2)。值得注意的是，氯氮平对igg水平的影响可见到是可逆的，尽管缓慢(年)，但这与氯氮平对特别是长寿命igg+浆细胞的影响相符合。特异性igg抗体在氯氮平治疗组和未使用氯氮平组均低于保护性水平(hib51.2％对55.9％；肺炎球菌53.7％对55.9％；破伤风12.2％对13.5％))。然而，在氯氮平治疗的患者中肺炎球菌iga和igm水平相比于未使用氯氮平患者显著更低(iga31.0u/l对58.4u/l；igm58.5u/l对85u/l)(p<0.001)(见表2)。与健康对照组(n＝36)和参考范围6.5-29.1％相比，在独立转诊且未纳入总体研究的氯氮平治疗患者(n＝12)和cvid患者(n＝54)中的csmb平均水平显著降低在1.87％(p<0.0001)(见图3a)。氯氮平治疗的患者中浆母细胞的平均水平也降低了(p＝0.04)。图3b显示了图3a中数据的扩展，其中将转诊的使用氯氮平患者与年龄匹配的cvid和健康对照受试者进行比较。第一张图显示，使用氯氮平、cvid和健康对照之间的b细胞总数相似，第二张图显示氯氮平治疗和健康对照之间边缘区b细胞数量没有显著差异，而在cvid患者中观察到数量增加。下面两图显示在氯氮平治疗和cvid患者中都存在csmb和浆母细胞比健康对照显著减少。实施例2对进行抗精神病药物治疗的人类患者的第二次观察性研究本研究在接受抗精神病治疗的患者中采用横断面观察设计，旨在测试与其他抗精神病药物相比，氯氮平的使用、免疫表型(特别是循环b细胞亚类和免疫球蛋白水平)和记录的感染之间的关联。该研究正在招募来自ashworth医院的已确定使用氯氮平和其他抗精神病药物的患者，以及来自merseycarenhsfoundationtrust中的社区精神卫生服务处的门诊患者。该研究结果将部分地提供验证在正交人群中进行的最初的观察性研究的结果，此外还会通过更详细的免疫表型分析将观察结果扩展到对氯氮平对b细胞群的影响。该研究需要进行单次血液检测以获得详细的免疫学分析，并完成一份基于临床研究表格的问卷，详细说明重要的临床参数，包括记录的感染史、既往病史和同时使用的药物。研究结果将进行分析，以确定氯氮平、循环中b细胞水平/功能和免疫球蛋白水平、其频次和严重性、以及与其他抗精神病药物相关的特异性之间的任何关联。研究目的和目标本研究寻求回答的具体研究问题是：主要结果：i)相比于对照中观察到的低于参考范围的患者比例，使用氯氮平长期治疗是否与(a)特定b细胞亚类(即类别转换记忆b细胞和浆细胞)低于参考范围的患者比例更高和(b)循环中免疫球蛋白水平(igg、iga和igm)低于参考值的患者比例更高相关？次要结果：ii)与对照相比，氯氮平是否与特异性抗体(如肺炎球菌、破伤风和hib)的减少有关？iii)与对照相比，使用氯氮平是否与对循环t细胞(数量/功能)的影响相关？iv)与对照相比，氯氮平是否与更高频率的感染和抗生素使用相关？v)主要结果是否与氯氮平治疗的持续时间有关？免疫生物标志物检测以下免疫生物标志物。1.总igg、igm、iga和血清电泳(在适当时进行免疫固定)。2.特异性igg水平：破伤风类毒素、肺炎球菌、hib(±肺炎球菌的iga和igm)。3.通过facs分析详细的免疫细胞表型分型，包括：a.淋巴细胞表型-(包括cd3、cd4、cd8、cd19、cd56)b.b细胞组(基于euroclass分类的b细胞表型(wehr等人,2008))，包括csmb细胞和浆母细胞。c.初始t细胞组4.从pbmc中提取rna(全血储存在rna保存液中，例如通用容器中含有约4-5mlrnalater或在paxgene管中以保持rna的完整性)，用于后续的rna转录分析。所有的免疫生物标志物样本都在被ukas认可验证的nhs实验室进行处理和分析。分析结果在撰写本研究时，仍在招募中，但已对收集到的现有免疫表型数据进行了中期分析(招募工作已进行了约2/3)，但要注意，这只代表了最终计划的样本量(n～100)的一部分。迄今为止的主要发现详述如下。a.使用氯氮平的患者与从未使用氯氮平的患者(即对照、未使用氯氮平)相比，循环中总igg、iga和igm水平显著降低(见图6a-c)。这些降低对于a和m亚类的ig来说相对更大。此外，在接受氯氮平治疗的人群中，针对肺炎球菌的igg抗体存在更低的趋势(见图7)。b.各组间cd19+b细胞总体数量无明显差异(见图8a-b)。c.以占总cd19+b细胞的比例表示，初始(cd19+cd27-)b细胞数量小幅增加(见图9a-c)。d.在用氯氮平治疗的患者中，类别转换记忆b细胞(cd27+igm-igd-)特异性下降的趋势强烈(与对照相比p＝0.06，按％b)(见图11a-c)，而总记忆b细胞池(见图10a-c)或igmhiigdlo记忆b细胞亚群(见图12a-c)没有波动。e.循环中过渡性b细胞或边缘区b细胞的水平在各组间无显著差异(见图13a-c和14a-c)。f.用氯氮平治疗的患者的浆母细胞水平有强烈的下降趋势(与对照未使用氯氮平的相比p＝0.07)(见图15a-c)。实施例3野生型小鼠体内研究-氯氮平与氟哌啶醇对比的效果。评估了在稳定状态下(即没有特定的免疫性挑战)的野生型小鼠中，氯氮平对初级(骨髓)和次级(脾脏和肠系膜淋巴结)淋巴组织中b细胞发育、分化和功能的影响(从循环中免疫球蛋白水平推断)。具体目标是：a)确定氯氮平对健康小鼠骨髓和主要次级淋巴器官(脾脏和肠系膜淋巴结)中主要b细胞亚群的影响。b)确定氯氮平对b细胞免疫表型的影响是否存在剂量效应关系。c)评估施用氯氮平对健康小鼠的循环免疫球蛋白谱的影响。d)通过与另一种抗精神病药物比较，确定氯氮平对上述读数影响的特异性。实验方法动物：研究使用了年轻的成年(年龄7-8周)c57bl/6成熟雌性小鼠。小鼠被安置在22℃的独立通风笼中，可自由获得食物和水，12小时的明亮/黑暗周期(早8点/晚8点)。小鼠到达后适应1周后开始实验。实验组和剂量选择：小鼠被分配到如下五个实验组之一：1.对照组盐水2.氯氮平低剂量2.5mg/kg3.氯氮平中间剂量5mg/kg4.氯氮平大剂量10mg/kg5.氟哌啶醇1mg/kg(中间剂量)剂量以交错的批次给予，每批包含分配到每个实验臂的小鼠，以减少偏倚。剂量的选择最初是基于对长期给小鼠施用这些药物的研究的文献回顾(ishisaka等人,2015；li等人,2016a；mutlu等人,2012；sacchi等人,2017；simon等人,2000；tanyeri等人,2017)，其中绝大多数采用腹腔内(ip)给药途径：氯氮平(1.5、5、10、25mg/kg/天)(gray等人,2009；moreno等人,2013)；氟哌啶醇(0.25mg/kg、1mg/kg/天)(gray等人,2009)，并考虑两种药物的ld50(氯氮平200mg/kg、氟哌啶醇30mg/kg)。随后，进行了试点研究，以评估这些药物的影响，特别是较大剂量的氯氮平的影响，以完善剂量选择并最大限度地提高治疗小鼠的福利。从5mg/kg开始的氯氮平剂量中可以明显看出明确的剂量相关的镇静作用，在评估的最高剂量(20mg/kg和25mg/kg)中观察到明显的精神运动抑制(在深度和持续时间方面)。此外，对体温调节的影响也很明显，因此需要使用暖箱和一般支持性措施来保护热稳态。这些不良反应与氯氮平在临床前(joshi等人,2017；mcomish等人,2012；millan等人,1995；williams等人,2012)和临床(marinkovic等人,1994)环境中的已知(在靶)资料一致，并在最初几天的给药后出现耐受性，正如在人类中已描述的那样(marinkovic等人,1994)。小鼠(n＝12/组)通过每天一次ip注射各自的对照溶液/氯氮平/氟哌啶醇进行连续21天的治疗。用于免疫表型分型的生物样本：实验结束后，对小鼠实施人道安乐死并获取血液样本进行血清分离，在-80℃下保存，随后通过elisa测量免疫球蛋白谱(包括主要免疫球蛋白亚类igg1、igg2a、igg2b、igg3、iga、igm以及两种轻链κ和λ)。同时，从骨髓(来自股骨)、脾脏和肠系膜淋巴结迅速收集组织样本，使用多激光流式细胞仪检测和分析来评价这些区室的细胞组成。通过流式细胞术进行b细胞免疫表型分型：分别为初级(骨髓)和次级(脾脏/淋巴结)淋巴组织制备聚焦的b细胞facs(荧光激活细胞分选)组，以评估药物对整个b细胞发育的抗原非依赖和依赖阶段的b细胞亚群的相对组成的影响。在相关组织(即骨髓、脾脏和肠系膜淋巴结)中对流式细胞术组所采用的单个抗体进行了试点测试，并确定了每个抗体的最佳稀释度，以便能够清楚识别亚群。用bdfacsymphony提取facs数据，并用flowjo软件进行分析。实验结果体重：氯氮平(clz)在5mg/kg和10mg/kg的剂量下都会引起体重的短暂下降，在3天内达到最大，但到第9天时完全恢复到基线，之后体重逐渐增加(见图16和17)。这一发现很可能反映了氯氮平在用药最初几天对流体/食物摄取的镇静作用，并有证据显示在实验过程中产生对此新情况的耐受。骨髓中b细胞的早期发育：b细胞起源于造血干细胞(hsc)，其是位于骨髓中的具有自我更新能力的多能性细胞。依赖于与使用细胞表面标志物定义的骨髓基质细胞的物理的和可溶性趋化因子/细胞因子的相互作用，这种早期的b细胞发育从定型的普通淋巴祖细胞发生，并经过一组阶段后继续进行。最早的b细胞祖先是前祖b细胞，它表达b220并具有种系ig基因。接下来，祖b细胞重新排列其h(重)链igμ基因，并在转录因子pax5的控制下表达cd19。在前b细胞阶段，细胞下调cd43，表达细胞内igμ，然后以irf4依赖的方式重新排列l(轻)链并上调cd25。成功选择的细胞成为未成熟(表明igm+igd-)b细胞。通过中枢耐受过程测试未成熟b细胞的自身反应性，那些对自身抗原没有强烈反应性的b细胞经由窦道离开骨髓，在脾脏中继续成熟。任何剂量的氯氮平都没有观察到骨髓(bm)中b细胞的总体减少(见图18)。然而，以10mg/kg氯氮平观察到极早期的b细胞前体，前祖b细胞(即b220+cd19-cd43+cd24lobp-1-igm-igd-)的比例显著增加，而随后的祖b细胞部分没有任何明显变化(见图18)。相反，氟哌啶醇对这些早期发育的b细胞亚群都没有可见的显著影响。检查骨髓中b细胞发育的后续阶段，发现用氯氮平治疗的小鼠中，前b细胞(即b220+cd19+cd43-cd24+bp-1-igm-igd-)减少(见图19)。值得注意的是，这种效果表现出剂量依赖性，与对照小鼠观察到的有显著差异，即使是采用最低剂量的氯氮平(2.5mg/kg)。此外，使用氯氮平减少了增殖的前b细胞(即b220+cd19+cd43-cd24hibp-1+igm-igd-)的百分比，5mg/kg剂量达到显著性(见图19)。相应地，确认骨髓中未成熟b细胞(即b220+cd19+cd43-cd24+igm+igd-)的百分比减少(见图19)。这些发现共同表明，氯氮平对早期b细胞发育有特别影响，在没有特定的免疫性挑战的情况下，前祖b细胞和前b细胞阶段之间有轻度的停滞。外周b细胞发育——总脾脏b细胞。从骨髓移居后，功能上不成熟的b细胞在次级淋巴器官中经历进一步发育，使得进一步暴露于(外周)自身抗原和外周耐受(通过凋亡、失能或存活引起细胞消除)。大多数离开骨髓的未成熟b细胞不能存活以成为完全成熟的b细胞，这一过程受淋巴滤泡中接收到的成熟和存活信号调节，包括滤泡树突细胞分泌的baff(b细胞活化因子)。用5mg/kg和10mg/kg的氯氮平治疗的小鼠，可见到表示为占总存活脾细胞比例的脾脏b细胞(即b220+tcr-β-)的百分比显著更低(见图21)。没有发现影响到其他细胞群(即b220-tcr-β-)，其可能包括γδt细胞(不表达αβt细胞受体，tcr)、自然杀伤(nk)细胞或其他罕见的淋巴细胞群体(见图21)。这伴随着脾脏t细胞(即b220-tcr-β+)百分比的对应的增加(见图21)。相反，与对照组相比，反映总存活脾细胞的一小部分比例的活化t细胞(即b220+tcr-β+)，被氯氮平以剂量依赖性的方式所降低，氟哌啶醇也轻度显现出这种效应(见图21)。这些研究结果表明，氯氮平，而非氟哌啶醇，除了在骨髓b细胞前体中观察到的改变外，还能影响外周(脾)b细胞。脾脏b细胞亚群：离开骨髓出来并进入循环中的未成熟b细胞被称为过渡性b细胞。这些未成熟的细胞进入脾脏，竞争性地到达脾脏滤泡，经由过渡阶段分化为有免疫功能的初始成熟b细胞。这种情况在滤泡中依次发生，从过渡期1型(t1)细胞(类似于骨髓中的未成熟b细胞)到2型(t2)前体。后者被认为是成熟初始b细胞的直接前体。t2b细胞在对b细胞受体刺激的响应中显示出比t1b细胞更大的效力，表明t2亚类可能优先经历阳性选择，并进展为长寿命的成熟b细胞池(petro等人,2002)。过渡期细胞可分化为代表定居于次级淋巴器官中的大部分外周b细胞的滤泡b细胞，或一种数量更少的群体，居于白/红髓交界的边缘区(mz)b细胞，其能够对血源性抗原/病原体作出快速响应。发现用氯氮平治疗的小鼠在脾脏中新移居的过渡期1型(t1)b细胞比例轻度降低，包括在2.5mg/kg剂量下，这可能部分反映了骨髓未成熟b细胞比例的降低(见图22)。相反，在所有剂量的氯氮平中都发现t2b细胞比例的小幅增加(见图22)，这与t1b细胞亚类的阳性选择增强以便潜在地进展为长寿命的成熟b细胞池相一致。虽然施用氯氮平降低了存活脾细胞中脾脏b细胞所占的部分(见图21)，但在脾脏滤泡b细胞亚群(即b220+cd19+cd21midcd23+)或边缘区b细胞亚群(即b220+cd19+cd21+cd23lo/-)中均未发现特异性的减少(见图22)，这表明在免疫上未受到挑战的状态下，小鼠中施用氯氮平导致脾脏b细胞群体的总体减少。生发中心(gc)是二级淋巴组织的b细胞滤泡响应于t细胞依赖性抗原的(例如由于感染或免疫)激发而在数天内形成的微解剖结构(meyer-hermann等人,2012)。在gc内，b细胞的抗体可变区发生体细胞高频突变，随后测试突变的b细胞受体针对gc定居的滤泡树突细胞展示的抗原。通过抗体亲和力成熟的过程，确认并扩增与抗原亲和力更高的突变b细胞。此外，在gc反应前和反应过程中，成熟初始(igm+igd+)b细胞的免疫球蛋白重链位点发生类别转换重组，改变了抗体的效应子功能，但没有改变其对抗原的特异性或亲和力。这导致响应于抗原刺激，igm向其他免疫球蛋白类别(igg、iga或ige)的亚型转换。因此，gc是高强度b细胞增殖和细胞死亡的场所，其结果包括细胞凋亡、对新一轮体细胞高频突变的阳性选择(即循环再入)、或b细胞分化成为分泌抗体的浆细胞和记忆b细胞(suan等人,2017)。在稳定状态下，gc细胞(即b220+cd19+igd-cd95+gl-7+)在脾脏总活b细胞中构成非常小的比例，而对氯氮平给药的响应与对照或氟哌啶醇相比没有观察到差异(见图22)。骨髓抗体分泌细胞群：抗体分泌细胞代表b细胞系的终末分化，在健康者中广泛分布于初级和次级淋巴器官、胃肠道和粘膜(tellier和nutt,2018)。这些细胞都衍生自活化b细胞(滤泡、mz或b1)。浆母细胞，代表着短命的循环细胞，可以来自初次应答(产生亲和力相对较低的抗体)中的滤泡外的分化途径，也可以来自在gc中经历过亲和力成熟的记忆b细胞(tellier和nutt,2018)。在gc中发育的浆母细胞可以离开次级淋巴器官并归巢至骨髓。在这里，只有一小部分被认为被保留下来，并在专门的微环境生存龛中建立自己的位置，成熟为长寿命浆细胞(chu和berek,2013)，这一过程被认为是通过停靠到间质网状基质细胞上(zehentmeier等人,2014)以及需要造血细胞(例如嗜酸性粒细胞)(chu等人,2011a)、b细胞生存因子(例如april和il-6)(belnoue等人,2008)的存在和低氧条件(nguyen等人,2018)而受到调控的。在健康状态下，骨髓中容纳了大部分长寿命浆细胞。与对照组相比，5和10mg/kg的氯氮平可诱导骨髓中长寿命浆细胞(即b220locd19-igd-igm-cd20-cd38++cd138+)的百分比显著降低约30％(见图20)。相反，氟哌啶醇对该特定b细胞群没有影响(见图20)。采用任何治疗，骨髓中的类别转换记忆b细胞(即b220+cd19+cd27+igd-igm-cd20+cd38+/-)或浆母细胞(即b220locd19+cd27+igd-igm-cd20-cd38++)均未检测到显著改变，但这两种细胞在无免疫挑战的稳定状态下占骨髓中总b细胞的比例都非常小(见图20)。这些研究结果表明，氯氮平可以发挥降低骨髓中长寿命浆细胞的比例的特异性作用，该细胞群体被认为是血浆中稳定的抗原特异性抗体滴度的主要来源，参与体液免疫保护和在致病状态下稳定的自身抗体生成。循环中免疫球蛋白水平：氯氮平以5和10mg/kg的剂量施用，导致循环iga水平相对于对照下降，这种效果在氟哌啶醇中没有观察到(见图24；p，阳性对照；n，阴性对照)。在所使用的实验条件下，其他亚型类别没有受到影响(见图24)。肠系膜淋巴结：在目前的实验条件下，在肠系膜淋巴结(mln)中评估的淋巴细胞亚群中，没有在任何组之间鉴定到显著差异(见图23)。实验结论本研究调查了氯氮平影响在稳定状态下的野生型小鼠免疫表型的潜能，特别是b细胞亚群，通过循环中免疫球蛋白水平推断其功能影响。本研究的主要发现是：3周的胃肠外(i.p.)施用氯氮平：a)增加了前祖b细胞的比例，同时降低了骨髓中的晚期前b细胞和未成熟b细胞的比例。b)降低了活脾细胞中b细胞的比例。c)对脾脏中发育中的b细胞，特别是过渡性b细胞群产生微妙的影响，有利于提高t2型细胞的比例。d)显著降低骨髓中长寿命浆细胞的比例。e)影响循环中免疫球蛋白水平，特别是降低iga。f)剂量依赖性地引起脾脏中活化t细胞的比例降低，与上述所有发现相反的是，在氟哌啶醇所用剂量下也观察到了该现象。综上所述，这些观察结果表明，氯氮平对体内b细胞成熟产生复杂的影响，不限于b细胞分化或活化的晚期阶段。具体而言，研究结果表明，氯氮平可影响早期b细胞前体的成熟，并部分阻滞骨髓中非抗原依赖性的b细胞发育。同时，鉴定到氯氮平对外周b细胞亚群有明确的影响，对降低存活脾细胞中的总b细胞比例和对骨髓中长寿命的抗体分泌浆细胞有明显影响。对抗体分泌细胞的影响很可能是所观察到的循环iga显著减少的基础，考虑到小鼠的免疫未挑战的状态，这种影响尤其引人注目。值得注意的是，使用对比的抗精神病药物氟哌啶醇时，没有观察到对b细胞亚群的影响，这与氯氮平对b细胞成熟的作用的特异性相符合。虽然目前的实验无法区分氯氮平对骨髓、外周和晚期b细胞群的直接或间接影响，但结合单独的体外b细胞增殖试验的结果，间接影响被认为更有可能。这可能涉及各种其它髓细胞、淋巴细胞(如t滤泡辅助细胞)和/或(间质)基质支持细胞。实施例4小鼠胶原蛋白诱导的关节炎(cia)模型研究--氯氮平的作用cia模型是一种构建完善的自身免疫性疾病实验模型。发明人采用cia模型作为一个与临床高度相关的实验系统，其中响应于样本抗原而产生的源自b细胞的致病性免疫球蛋白驱动了自身免疫疾病，以探索氯氮平及其相关细胞机制的潜在功效。方法：动物：成年(年龄13-15周)dba/1雄性小鼠购自envigo(horst,netherlands)。小鼠被安置在21℃±2℃的独立通风笼中，可自由获得食物和水，并采用12小时的明亮/黑暗周期(早7点/晚7点)。小鼠到达后，在开始实验前适应1周。实验组和剂量选择：小鼠被分配到如下五个实验组之一：1.对照组：盐水2.免疫后第15天起，氯氮平5mg/kg治疗。3.免疫后第15天起，氯氮平10mg/kg治疗。4.免疫后第1天起，氯氮平5mg/kg治疗。5.免疫后第1天起，氯氮平10mg/kg治疗。小鼠(n＝10/组)通过每天一次ip注射各自的对照溶液/氯氮平进行治疗，直到关节炎临床特征出现后的第10天。所有实验均得到临床医学动物福利和伦理审查部(awerb)和uk总部的批准。氯氮平在体内的抗关节炎作用：dba/1小鼠用牛ii型胶原蛋白在cfa中免疫，每天监测关节炎的发生。氯氮平每天通过腹腔内注射施用，剂量为5mg/kg或10mg/kg。对照单独接受溶媒(生理盐水)。小鼠的治疗在一个实验中从免疫后第1天开始进行，在第二个实验中从免疫后第15天开始。关节炎发病后监测临床评分和脚爪肿胀10天。使用临床评分系统如下文。关节炎的严重程度由一位有经验的、非盲的研究者如下打分：0＝正常，1＝轻微肿胀和/或红斑，2＝明显肿胀，3＝关节僵硬。所有四肢都被打分，使每只动物的最大可能得分为12分。在实验期结束时，小鼠被人道地安乐死，并通过心脏穿刺放血，以获得血液样本进行血清分离，在-80℃下保存，随后通过elisa测量特异性的抗胶原免疫球蛋白(igg1和igg2a亚型)。同时，收获脾脏和腹股沟淋巴结，使用多激光流式细胞仪检测和分析来评价这些区室的细胞组成。通过facs确定脾脏和淋巴结中b细胞亚群的数量。统计学分析：数据通过单因素方差分析使用tukey或dunnett多重比较检验，或在适宜时通过双因素方差分析使用tukey多重比较检验进行分析。所有计算均采用graphpadprism软件进行。p值小于0.05被认为显著。实验结果氯氮平对发病、临床评分和脚爪肿胀的影响：用氯氮平治疗小鼠，对延缓免疫后关节炎的发生有显著的效果(见图25和26)。特别是，从第1天开始的两种剂量的氯氮平治疗对延迟关节炎的发病都极为有效(见图25和26)。此外，在第1天给药时，用这两种剂量的氯氮平治疗都可降低总体临床评分，并且在10mg/kg氯氮平的情况下，还减轻了第一只患爪的肿胀(见图27)。与溶媒对照相比，施用氯氮平也减少了患爪的总数，在d1给药时效果是显著的(见图28)。氯氮平对外周b细胞亚群的影响：在所有剂量和时间点(即5mg/kg或10mg/kg，从第1天或第15天开始)用氯氮平治疗的小鼠，可见淋巴结中b220+b细胞的百分比显著更低(见图29)。此外，从第1天开始以10mg/kg施用氯氮平也显著降低了脾脏中b220+b细胞的比例。在所采用的实验条件下，没有观察到氯氮平对淋巴结中浆细胞数量的显著影响，然而，与对照相比进行评估，在从第1天给予10mg/kg氯氮平的剂量中，发现脾脏中浆细胞的比例显著降低，同时，每个其他剂量/时间中的浆细胞占存活细胞比例的值名义上更低(见图30)。在使用氯氮平治疗的小鼠中，在所有剂量/两个时间点都观察到淋巴结滤泡b细胞(b220+igd-fas+gl7hi)的引人注目地显著的减少(见图31)。此外，与溶媒治疗的对照组相比，所有氯氮平治疗组的淋巴结中滤泡b细胞的gl7表达水平均显著下降(见图32)。有证据表明，从第1天开始氯氮平治疗的小鼠中，gl7表位的表达特别大幅地下降的效果具有剂量和时间依赖性(见图32)。氯氮平对抗ii型胶原igg亚型的影响：从第1天或第15天开始以5或10mg/kg施用氯氮平对单个时间点测得的血清igg2a没有显著影响。然而，在所有测试剂量中，施用氯氮平导致igg1水平的名义上降低，从第15天开始以10mg/kg治疗的组达到了统计学显著性(见图33)。氯氮平对t滤泡辅助细胞的影响：从第1天或第15天开始用5mg/kg或10mg/kg氯氮平治疗小鼠，不会显著影响淋巴结或脾脏中cd4+pd1+cxcr5+t滤泡辅助细胞的比例(见图34)。然而，平均荧光强度(mfi)的分析显示，在用氯氮平治疗的小鼠中，t滤泡辅助细胞上pd-1和cxcr5的表达稳定减少(见图35和36)。对于评估的所有剂量和时间点的氯氮平使用，在淋巴结t滤泡辅助细胞中的pd-1的表达减少是明显的(见图35)。在cxcr5表达的情况下，在从第1天开始氯氮平用药的小鼠中观察到显著的减少，并且在淋巴结(最强的减少的信号)和脾脏中都很明显(见图36)。此外，在用氯氮平治疗的小鼠的淋巴结和脾脏中的t滤泡辅助细胞上观察到ccr7的表达减少(见图37)。氯氮平对t调节细胞的影响：当以所测试的较高剂量并从免疫后的第1天起使用时，发现氯氮平在淋巴结和脾脏中均增加了cd4+cd25+foxp3+t调节细胞(treg)的比例(见图38)。此外，发现从第1天开始给药的氯氮平显著上调这些细胞上cd25的表达(见图39)，但不改变foxp3表达本身(见图40)。结论本研究探讨了氯氮平改善cia的潜能及其对主要b细胞亚群的影响。本研究的主要发现如下：a)氯氮平在cia模型中极有效地延缓疾病的发生。b)氯氮平改善cia的严重程度。c)在脾脏和淋巴结中，氯氮平都可降低b220+b细胞的比例。d)氯氮平降低脾脏浆细胞的比例。e)氯氮平导致b220+b细胞中淋巴结滤泡b细胞(igd-fas+gl7hi)的比例大幅度下降，并降低其gl-7的表达。f)在评估的实验条件下(单个时间点免疫球蛋白测定)，氯氮平表现出减少致病性免疫球蛋白，特别是抗胶原蛋白igg1的一定能力(以10mg/kg的剂量从免疫后d15开始给药)。g)氯氮平除了ccr7外，还明显降低淋巴结t滤泡辅助细胞(pd1+cxcr5+)上的pd1和cxcr5的表达，但不影响细胞的比例。综上所述，这些观察结果表明，氯氮平延缓了疾病的发生，可能是通过多种机制，可能涉及其对(次级)淋巴组织及其形成功能性生发中心的能力的影响，以及随后对产生抗体的b细胞的影响。具体来说，发现氯氮平可减少在免疫后的局部淋巴结中的生发中心b细胞[以免疫的脾脏/淋巴结中gl7的表达为标志(naito等人,2007)]。gl7hib细胞除了具有更高的抗原提呈能力外(cervenak等人,2001)，还表现出更高的特异性和总免疫球蛋白的产生。因此，观察到使用氯氮平降低了gl7表位的表面表达，表明了降低这些b细胞产生抗体和提呈抗原的功能活性的影响。同时，发现氯氮平影响t滤泡辅助细胞，这是一个关键的t细胞亚群，它控制生发中心内发生的细胞反应的形成和协调，这对于体细胞高频突变、亚型类别转换和抗体亲和力成熟是必要的，将b细胞分化成为记忆b细胞或浆细胞。因此，t滤泡辅助细胞专门促进t细胞依赖的b细胞应答(shi等人,2018)。特别是，虽然不影响t滤泡辅助细胞的总体比例，但氯氮平可降低pd1(程序性细胞死亡-1)的表达，而pd1是t滤泡辅助细胞正确定位所必需的，所述定位促进它们从滤泡富集到生发中心(shi等人,2018)。pd1也是t滤泡辅助细胞产生il-21的最佳条件所需要的，t滤泡辅助细胞和生发中心b细胞之间的pd1与pd-l1(即pd1的同源配体)相互作用有助于基于亲和力的选择的严格性。此外，发现氯氮平降低t滤泡辅助细胞上cxcr5的表达。cxcr5(cxc趋化因子受体5)被认为是这些细胞的典型标志物；cxcr5的上调使其能够重定位到t/b边界和(通过被cxcl-13吸引)淋巴组织的b细胞区域，使t滤泡辅助细胞进入b细胞滤泡(chen等人,2015)。因此，cxcr5在t滤泡辅助细胞上的表达减少将阻碍它们迁移到b细胞滤泡，从而降低它们定位和与生发中心b细胞相互作用的能力。与此相一致的是，缺乏cxcr5或选择性地缺乏t细胞上的cxcr5的小鼠对cia的诱导表现出完全的抵抗力，并且次级淋巴生发中心的形成减少，抗胶原抗体的产生下降(moschovakis等人,2017)。氯氮平也被发现降低t滤泡辅助细胞上ccr7的表达。ccr7下调被认为是活化的cd4+t细胞通过其克服t区趋化因子(其促进在t区中的滞留)的一个重要机制(haynes等人,2007)。重要的是，t滤泡辅助细胞促进正常的生发中心应答需要协调的cxcr5上调与ccr7下调(haynes等人,2007)。因此，cxcr5和ccr7的平衡表达对微调t滤泡辅助细胞的定位和有效提供b细胞辅助至关重要(hardtke等人,2005)。因此，观察到氯氮平可以影响t滤泡辅助细胞上cxcr5和ccr7的表达，与氯氮平扰乱这些细胞的定位和适当功能(对于t细胞支持响应于t依赖性抗原而产生高亲和力抗体至关重要)的能力是一致的。进一步强调了生发中心的形成对于cia发病机制的重要性，发现多配体蛋白聚糖-4缺失小鼠对cia有抵抗力，该小鼠表现出较低数量的b细胞和引流淋巴结中生发中心形成缺陷(endo等人,2015)。鉴于生发中心的严格调控对于自身免疫中维持自身耐受性和预防致病性自身抗体产生极其重要，如cia模型中所证明的氯氮平的作用强烈地支持其减轻致病性自身抗体产生的潜能。实施例5使用体外b细胞分化系统研究氯氮平和去甲氯氮平对人浆细胞生成的影响使用已建立的体外平台(cocco等人,2012)评价氯氮平、其主要代谢物去甲氯氮平和对比的抗精神病药物氟哌啶醇对人浆细胞的生成、分化和活力的影响。方法：一般情况：所采用的系统是基于已公开的模型(cocco等人,2012)，其使用基于cd40l/il-2/il-21的刺激物，在一个三步骤过程中驱动b细胞活化和分化，以产生浆母细胞和功能性多克隆成熟浆细胞(见图41)。培养的最后一步(第6-9天)是在由ifn-α驱动的生存信号和没有基质细胞的背景下进行。实验使用从健康供者分离的总外周血b细胞而实施。实验从四个独立的供者进行。药物的添加：化合物来源是tocris，并以如下浓度溶解在dmso中：氯氮平：·350ng/ml氯氮平(约相当于500mg成人剂量)。·100ng/ml氯氮平·25ng/ml氯氮平(约相当于55mg成人剂量)。去甲氯氮平：·200ng/ml去甲氯氮平·70ng/ml去甲氯氮平·15ng/ml去甲氯氮平氟哌啶醇：·25ng/ml氟哌啶醇·8ng/ml氟哌啶醇·2ng/ml氟哌啶醇dmso以0.1％作为稀释剂对照。所有药物处理的样品的dmso浓度都调整为0.1％。药物在两个时间点加入。·培养的第3天(活化b细胞/前-浆母细胞)，或·培养的第6天(浆母细胞)评价：培养物在添加化合物3天后进行评价，第3天的药物添加在第6天进行评价(浆母细胞)，第6天的药物添加在第9天进行评价(早期浆细胞)(见图38)。评价包括：流式细胞仪评估：·表型(cd19、cd20、cd27、cd38、cd138)。·活力(7aad)·细胞数(珠子计数)免疫球蛋白的分泌：·来自各培养物在第6天和第9天收集的大量上清液的总igm/igg进行elisa分析结果细胞表型：在所有四个供者中，对照dmso样品显示出从第3天到第6天过渡到浆母细胞状态，并有cd20下调，cd38上调，变化的cd27上调，以及保留cd19的表达和缺乏cd138。在随后转移到浆细胞成熟条件下后，对照细胞表现出cd20的逐渐丧失，cd19的下调和cd138的上调，以及cd38和cd27的进一步上调，表明过渡到早期浆细胞状态。这些研究结果表明，分化程序以与表型相关联的方式起作用，并且所有四个样本都适合作为体外分化系统的参考。在对表型成熟的影响方面，任何浓度的药物都没有显示出对b细胞表型下调的显著影响，如cd20和cd19表达的相同损失所反映。任何浓度的药物都没有对在第6天或第9天时间点时c27或cd138表达的获得模式显示出显著影响。所有三种药物对一个供者的cd38表达都有剂量相关的影响。这在第6天时间点是轻微的，但在第9天时间点是显著的，cd38表达有明显的和可重复的改变。然而，这种影响在其他供者中没有观察到与此一致的效果。细胞数量和活力：在所有四个供者中，对照dmso样品在第3天至第6天证明向浆母细胞状态的扩增，并在向浆细胞状态的过渡期间收缩。基于第3天输入的105的活化b细胞数量，在第3天至第6天培养期间观察到的平均扩增是12倍。伴随着成熟为浆细胞状态有5倍的收缩，从在第6天的5x105输入收缩到在第9天的105个活细胞也与过去的经验相符。结论是，分化程序如所预期的以与细胞数量相关联的方式起作用，所有四个样品都适合作为参考。任何浓度的药物都没有对第6天或第9天的活细胞数产生显著影响。这不受是否考虑每次输入细胞的总细胞数还是活细胞数的影响。基于相同的活化b细胞输入数量，从第3天到第6天的扩增程度在所有药物和浓度下都是等同的。同样，任何药物在任何浓度下对第9天回收的活细胞数没有任何影响。免疫球蛋白的分泌：所有四个供者的对照dmso样品在第3天至第6天的培养过程中显示出显著的igm和igg分泌的证据。该情形持续到第6天至第9天的培养中，预计在这一向浆细胞状态转变的第二培养阶段中有更高的每细胞估计分泌速率。结论是，分化程序以与免疫球蛋白分泌相关联的方式起作用，所有四个样品都适合作为参考。在免疫球蛋白的分泌方面，供者个体之间有较大的差异，但在响应于三种药物中的任一种的任何剂量时，都没有明确的趋势。以dmso作为对照进行归一化处理，提供了最简单的数据视图，显示检测到的与igg相关的免疫球蛋白仅有微小的变化。在观察到改变之处，这些改变在一个供者中遵循与例如去甲氯氮平剂量相关的反向响应。结论结果表明，没有任何一种药物对分化的b细胞有直接毒性，也没有任何一种药物在任何浓度下对所得到的分化的抗体分泌细胞的分泌抗体的能力有一致的影响。在表型响应方面，不同供者之间在cd38表达方面存在差异，特别是一个供者在浆母细胞(第6天)和早期浆细胞(第9天)之间的分化窗口中表现出明显的剂量依赖性下调。然而，这种响应并没有作为一致的特征在其他测试的供者中再现。因此，总的来说，所测试的化合物对活化b细胞到早期浆细胞状态的功能或表型成熟没有显示出一贯的抑制作用，对抗体分泌细胞的生存能力没有影响。所采用的体外系统从作为一种“强迫的”的b细胞分化测定(与生理性扩增相反)的角度来说有一定的局限性，焦点在于外周b细胞、有限的培养时间(可能不能反映非常慢性暴露的效果)和缺乏初级(例如骨髓)或次级淋巴组织中b细胞的正常微环境，也没有间接调节(例如通过t滤泡辅助细胞和/或il-21)。尽管如此，研究结果仍表明，氯氮平不可能直接作用于浆细胞或其前体，体内的免疫表型研究结果反映了更复杂和/或间接的作用。来自这一体外研究的结果与总体b细胞数量没有减少的情况相一致(即，没有证据表明在施用氯氮平的患者中有普遍的b细胞耗竭)。实施例1-5中所述结果的总结：上述实施例中列出的结果，包括在长期使用氯氮平治疗的人类中的观察数据，到健康野生型小鼠在免疫学无挑战环境下的短期给药，再到在抗原驱动的主要b细胞组分的自身免疫性疾病的疾病模型(cia模型)中的评估，突出了氯氮平的几个关键作用：1.减少总循环免疫球蛋白水平，影响所有被评估的类别(igg，igm和iga)。虽然表现出个体间的变异，但发现氯氮平在这些免疫球蛋白的频率分布曲线中引起左移。在施用氯氮平或其他抗精神病药物的患者的正交队列中的中期结果突出了这一发现的稳健性。2.与igg相比，在人类中降低iga(和igm)的影响相对更大，在野生型小鼠短期给药中部分地重现。3.证据表明，在人类中随着氯氮平暴露时间的增加，免疫球蛋白(igg)渐进性地减少。反之，证据表明在氯氮平停止后igg逐渐恢复(历经数年)。4.特异性免疫球蛋白的减少。除了总免疫球蛋白滴度的降低外，氯氮平还发现降低致病性免疫球蛋白(cia模型)，并已被发明人证明降低人的肺炎球菌特异性抗体(ponsford等人,2018a)，后者即使在第二次观察队列的中期分析中也显示出很强的向显著更低值的趋势。5.对总体循环(cd19+)b细胞数量无显著影响。这一观察结果与当前的侵袭性的普遍的b细胞耗竭生物方法的影响形成鲜明对比。6.循环浆母细胞(b细胞系的短寿命增殖性抗体分泌细胞)和类别转换记忆b细胞的大量减少。这两种细胞类型在即时和次级体液应答中都很关键。类别转换使b细胞从igm转换到具有不同效应子功能的次级igh亚型抗体igg、iga或ige的产生(chaudhuri和alt,2004)。类别转换和浆细胞分化的增加被认为是与致病性免疫球蛋白产生相关的自身免疫性疾病的一个关键特征(suurmond等人,2018)。氯氮平抑制这一过程(即减少类别转换记忆b细胞)的能力表明在主要由igg、iga或ige亚类的自身抗体介导的致病性免疫球蛋白介导的疾病的背景下的特别的治疗潜能。7.对骨髓b细胞前体有微妙的影响，具体包括减少总前b细胞、增殖性前b细胞和未成熟b细胞。这是值得注意的，因为它是b细胞发育的对自身反应性的一个关键的内源性过渡检查点(melchers,2015)。缺陷的b细胞耐受性，包括早期耐受性，被认为是容易诱发自身免疫的一个基本特征(samuels等人,2005a；yurasov等人,2005)。因此，虽然是推测的，但有可能氯氮平的这种效果将用于减少自体反应性(igh链的)的b细胞进一步进展，以调节新出现的b细胞库。8.减少骨髓长寿命浆细胞，这是一个关键的细胞群，负责通过产生致病性免疫球蛋白来推动持续的自身免疫性疾病，并且基本上对现有的治疗药物抵抗。9.大幅延迟具有大量b细胞驱动和致病性的自身抗体成分的自身免疫疾病实验模型的发病的能力。10.降低次级淋巴组织中b细胞的比例，这基于来自对野生型小鼠施用氯氮平的研究结果，似乎并不特别影响这些组织中的主要b细胞亚群之一(特别是滤泡b细胞或边缘区b细胞)。11.促进次级淋巴组织中foxp3+调节性t细胞(treg)的比例显著增加，以及增加treg标志物cd25(il-2受体α链)的表达。treg是一种专门的cd4+t细胞亚群，在促进免疫耐受和主动抑制自身免疫方面负有主要免疫调节作用。il-2信号转导是维持treg稳态的关键，认为cd25被treg用来捕获il-2，从而限制其提供给效应器cd4+t细胞并刺激它，以促进后者的凋亡。因此，cd25较高的细胞表面表达强度可能起到促进免疫抑制性treg功能的作用。12.通过对其关键细胞成分的影响扰乱生发中心的功能：诱导生发中心b细胞大幅减少，并降低其活化/功能水平。与此相结合，发现氯氮平减少调节t滤泡辅助细胞定位和功能的关键蛋白(pd1和cxcr5)的表面表达。生发中心是强烈增殖和体细胞突变以引起抗原激活的b细胞分化为高亲和力记忆b细胞或浆细胞的场所。因此，这一发现(在cia模型中注射抗原后)与氯氮平对远端b细胞系成熟/功能的影响和调节t细胞对这些过程的支持相一致。其净效应与证明响应于氯氮平而减少类别转换记忆b细胞、减少浆母细胞和长寿命浆细胞形成的实例中所述的观察结果相符。这些作用共同趋向于减少在b细胞驱动的自身免疫性疾病(包括具有t细胞组分的自身免疫性疾病)环境下的致病性免疫球蛋白的产生。13.基于体外分化测定，观察到的氯氮平的作用似乎不太可能反映对抗体分泌细胞的直接影响。因此，氯氮平看起来在体内对涉及b细胞成熟和致病性抗体(特别是致病性igg和iga抗体)产生的途径具有显著影响，特别是通过对生发中心t细胞与b细胞相互作用、功能和关键调节因子的影响，其很可能通过免疫抑制性foxp3+treg功能的相互增强而强化。氯氮平在治疗具有t细胞组分的致病性免疫球蛋白驱动的b细胞介导的疾病中是有用的。实施例6健康人类志愿者研究本研究是一项随机非盲的对照试验，调查低剂量氯氮平对健康志愿者在接种疫苗(即抗原激发)后b细胞数量和功能的影响。该研究采用平行臂设计(见图42)，较高剂量的测试延迟开始。在这项研究中，总共多至48名健康志愿者将被招募到4个队列中。所有参与者将在第1天(免疫日)给予typhi免疫以刺激特异性免疫球蛋白(特别是igg)的产生，并随访约56天的时期。队列1(n＝12名参与者)将施用25mg氯氮平28天，并再随访28天，而队列2(n＝12名参与者，将与队列1同时招募)将不接受任何氯氮平，但进行疫苗接种。对队列2的随访方式与队列1相同。队列3(100mg氯氮平)将仅在来自队列1的有效氯氮平治疗期的数据(有效治疗的第28天)由安全委员会审查之后才开始。如果数据证明需要进一步评估25至100mg氯氮平的剂量，则有可能启动另外12名健康志愿者的任选队列。第1和第2队列的参与者将保持在试验中总共60天，不包括他们的首次筛查就诊。队列3的参与者将参加总共70天，不包括他们的首次筛查就诊。任选队列4的参与者的参与时间将根据所选择的剂量而变化，因为滴度期会相应改变，但不包括他们的首次筛查就诊，参与者将最多参与63天(如果选择100mg剂量的话)。目标和结果指标将在健康志愿者研究中收集与观察性研究(实施例2)中类似的免疫生物标志物。在整个说明书和随后的权利要求书中，除非上下文另有要求，词语“包含”和变化形式诸如“包括”和“含有”将被理解为意味着包含所列整数、步骤、整数组或步骤组，但不排除任何其他整数、步骤、整数组或步骤组。本文提及的所有专利和专利申请均以引用方式以其整体并入。参考文献adam,l.,zoldan,k.,hofmann,m.,schultheiss,m.,bettinger,d.,neumann-haefelin,c.,thimme,r.,andboettler,t.(2018).follicularthelpercellsignaturesinprimarybiliarycholangitisandprimarysclerosingcholangitis.hepatologycommunications2,1051-1063.adamus,g.(2003).autoantibody-inducedapoptosisasapossiblemechanismofautoimmuneretinopathy.autoimmunityreviews2,63-68.aggarwal,r.,loganathan,p.,koontz,d.,qi,z.,reed,a.m.,andoddis,c.v.(2017).cutaneousimprovementinrefractoryadultandjuveniledermatomyositisaftertreatmentwithrituximab.rheumatology(oxford,england)56,247-254.aggarwal,r.,oddis,c.v.,goudeau,d.,koontz,d.,qi,z.,reed,a.m.,ascherman,d.p.,andlevesque,m.c.(2016).autoantibodylevelsinmyositispatientscorrelatewithclinicalresponseduringbcelldepletionwithrituximab.rheumatology(oxford,england)55,991-999.akashi,t.,nagafuchi,s.,anzai,k.,kondo,s.,kitamura,d.,wakana,s.,ono,j.,kikuchi,m.,niho,y.,andwatanabe,t.(1997).directevidenceforthecontributionofbcellstotheprogressionofinsulitisandthedevelopmentofdiabetesinnon-obesediabeticmice.internationalimmunology9,1159-1164.albers,l.n.,zone,j.j.,stoff,b.k.,andfeldman,r.j.(2017).rituximabtreatmentforrecalcitrantdermatitisherpetiformis.jamadermatology153,315-318.allen,c.d.,okada,t.,andcyster,j.g.(2007).germinal-centerorganizationandcellulardynamics.immunity27,190-202.allen,j.l.,fore,m.s.,wooten,j.,roehrs,p.a.,bhuiya,n.s.,hoffert,t.,sharf,a.,deal,a.m.,armistead,p.,coghill,j.,etal.(2012).bcellsfrompatientswithchronicgvhdareactivatedandprimedforsurvivalviabaff-mediatedpathways.blood120,2529-2536.alsaleh,g.,francois,a.,knapp,a.m.,schickel,j.n.,sibilia,j.,pasquali,j.l.,gottenberg,j.e.,wachsmann,d.,andsoulas-sprauel,p.(2011).synovialfibroblastspromoteimmunoglobulinclassswitchingbyamechanisminvolvingbaff.europeanjournalofimmunology41,2113-2122.amer,r.,bamonte,g.,andforrester,j.v.(2007).resolutionofjuvenileidiopathicarthritis-associateduveitisafterdevelopmentofcommonvariableimmunodeficiency.europeanjournalofophthalmology17,666-668.andrews,b.s.,schenk,a.,barr,r.,friou,g.,mirick,g.,andross,p.(1986).immunopathologyofcutaneoushumanlupuserythematosusdefinedbymurinemonoclonalantibodies.journaloftheamericanacademyofdermatology15,474-481.arnold,d.m.,vrbensky,j.r.,karim,n.,smith,j.w.,liu,y.,ivetic,n.,kelton,j.g.,andnazy,i.(2017).theeffectofrituximabonanti-plateletautoantibodylevelsinpatientswithimmunethrombocytopenia.britishjournalofhaematology178,302-307.audia,s.,rossato,m.,santegoets,k.,spijkers,s.,wichers,c.,bekker,c.,bloem,a.,boon,l.,flinsenberg,t.,compeer,e.,etal.(2014).splenictfhexpansionparticipatesinb-celldifferentiationandantiplatelet-antibodyproductionduringimmunethrombocytopenia.blood124,2858-2866.audia,s.,samson,m.,guy,j.,janikashvili,n.,fraszczak,j.,trad,m.,ciudad,m.,leguy,v.,berthier,s.,petrella,t.,etal.(2011).immunologiceffectsofrituximabonthehumanspleeninimmunethrombocytopenia.blood118,4394-4400.avery,d.t.,bryant,v.l.,ma,c.s.,dewaalmalefyt,r.,andtangye,s.g.(2008).il-21-inducedisotypeswitchingtoiggandigabyhumannaivebcellsisdifferentiallyregulatedbyil-4.journalofimmunology(baltimore,md:1950)181,1767-1779.baek,a.,park,h.j.,na,s.j.,shim,d.s.,moon,j.s.,yang,y.,andchoi,y.c.(2012).theexpressionofbaffinthemusclesofpatientswithdermatomyositis.journalofneuroimmunology249,96-100.baglaenko,y.,chang,n.h.,johnson,s.r.,hafiz,w.,manion,k.,ferri,d.,noamani,b.,bonilla,d.,rusta-sellehy,s.,lisnevskaia,l.,etal.(2018).thepresenceofanti-nuclearantibodiesaloneisassociatedwithchangesinbcellactivationandtfollicularhelpercellssimilartothoseinsystemicautoimmunerheumaticdisease.arthritisresearch&therapy20,264.baker,d.,marta,m.,pryce,g.,giovannoni,g.,andschmierer,k.(2017).memorybcellsaremajortargetsforeffectiveimmunotherapyinrelapsingmultiplesclerosis.ebiomedicine16,41-50.banchereau,r.,hong,s.,cantarel,b.,baldwin,n.,baisch,j.,edens,m.,cepika,a.m.,acs,p.,turner,j.,anguiano,e.,etal.(2016).personalizedimmunomonitoringuncoversmolecularnetworksthatstratifylupuspatients.cell165,551-565.becker,m.o.,kill,a.,kutsche,m.,guenther,j.,rose,a.,tabeling,c.,witzenrath,m.,kuhl,a.a.,heidecke,h.,ghofrani,h.a.,etal.(2014).vascularreceptorautoantibodiesinpulmonaryarterialhypertensionassociatedwithsystemicsclerosis.americanjournalofrespiratoryandcriticalcaremedicine190,808-817.belnoue,e.,pihlgren,m.,mcgaha,t.l.,tougne,c.,rochat,a.f.,bossen,c.,schneider,p.,huard,b.,lambert,p.h.,andsiegrist,c.a.(2008).apriliscriticalforplasmablastsurvivalinthebonemarrowandpoorlyexpressedbyearly-lifebonemarrowstromalcells.blood111,2755-2764.ben-skowronek,i.,szewczyk,l.,kulik-rechberger,b.,andkorobowicz,e.(2013).thedifferencesintandbcellsubsetsinthyroidofchildrenwithgraves'diseaseandhashimoto'sthyroiditis.worldjournalofpediatrics:wjp9,245-250.benner,r.,hijmans,w.,andhaaijman,j.j.(1981).thebonemarrow:themajorsourceofserumimmunoglobulins,butstillaneglectedsiteofantibodyformation.clinicalandexperimentalimmunology46,1-8.berggren,o.,hagberg,n.,alexsson,a.,weber,g.,ronnblom,l.,andeloranta,m.l.(2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