相关申请的引证本申请要求于2018年2月22日提交的美国临时申请号62/633,648的优先权和权益，该临时申请的全部内容通过引用合并于此。本发明涉及伊文思蓝(evansblue)染料的官能化衍生物，更具体地，涉及可用作靶向前列腺癌的放射疗法和显像剂的伊文思蓝(evansblue)染料的官能化衍生物。
背景技术：
：：前列腺癌是全世界男性中最常见的恶性肿瘤。前列腺特异性膜抗原(psma)是一种表面分子，证实被前列腺肿瘤细胞特异性表达。psma表达水平与疾病阶段和激素难治性癌症相关。尽管大多数psma表达似乎仅限于前列腺癌，但在脑、肾、唾液腺和小肠中也可以检测到低水平的表达。还证实该抗原由多种其他癌症的新生血管肿瘤血管表达。由于psma的表达在前列腺癌和转移性抗去势前列腺癌(mcrpc)的晚期阶段显着增加，因此该抗原已成为用于显像和治疗性治疗的流行靶标。psma的独特属性已导致靶向抗原作为疾病的治疗方法的多种策略，包括疫苗、特异性抗体、药物缀合抗体和放射疗法。在人类患者中，标有177lu的抗psma抗体被证明是一种有效的药物，但是它具有一些骨髓和血液学毒性问题，可能是由于其在血液中的长半衰期(天)所致。美国食品药品监督管理局批准了靶向细胞内表位(psm的7e11)的111in放射性标记的抗psma抗体卡罗单抗喷地肽(prostascint；eusapharma)。然而，抗体的大分子结构以及psma的胞内结构域的有限可用性导致在成功诊断/放射治疗后，存活肿瘤病变和假阳性结果的检出率非常低。据报道，psma与n-乙酰基-l-天冬氨酰基-l-谷氨酸肽酶i高度同源，其是通过n-乙酰基天冬氨酰基谷氨酸(naag)的水解产生神经递质谷氨酸和n-乙酰基天冬氨酸(naa)的神经肽酶。这一发现导致设计和开发了基于不同结构基序的各种小分子，例如亚磷酸酯、氨基甲酸酯或尿素。基于尿素的配体在显像和放射治疗方面最成功。psma基于尿素的配体由三个组分组成：结合基序(其中最广泛使用的支架是谷氨酸-尿素-赖氨酸[glu-urea-lys])、接头和带有放射性标记的部分(用于放射性标记的螯合剂分子)。在与psma结合后，配体被内化。在细胞内部，核内体再循环增加了沉积，导致增强的肿瘤摄取、保留、以及随后的用于诊断程序的高图像质量和用于治疗应用的高局部剂量。然而，与其他基于小分子的显像示踪剂类似，这些psma配体显示出从循环中快速清除，这在注射后较早赋予低背景，并显着限制了在前列腺癌肿瘤中的蓄积。在使用betta发射体(例如177lu)标记的前列腺癌患者中评估了几种靶向psma的小分子。最常用的小分子，177lu-psma-617，目前正在许多国家进行临床评估。在大多数临床试验中，患者的常规治疗由多达包括3个周期的177lu-psma-617组成。有限的可用数据表明，在一些患者中，部分缓解率高达70％–80％，而这些患者的部分缓解率仅限于几周的时间。令人鼓舞的是，据报道只有1-2期血液学毒性和偶发性轻度口干和疲乏是副作用，但尚不清楚该药物候选的长期毒性。然而，迄今为止，还没有psma小分子被美国食品和药物管理局批准作为诊断/治疗剂。因此，仍然需要用于治疗前列腺癌的有效和安全的小分子。技术实现要素：在一个方面，本发明涉及式i的化合物或其药学上可接受的酯、酰胺、溶剂化物或盐，或此类酯或酰胺的盐或此类酯酰胺或盐的溶剂化物，其中：r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10和r11独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷基和c1-c6卤代烷氧基；r12为氢、c1-c6烷基或c1-c6卤代烷基；l1是-(ch2)m-，其中m是0至12的整数，其中每个ch2可以单独地用-o-、-nh(co)-或-(co)-nh-替换，条件是没有两个相邻的ch2基团被替换；l2是-(ch2)n-，其中n是0至12的整数，其中每个ch2可以单独地用-o-、-nh(co)-或-(co)-nh-替换，条件是没有两个相邻的ch2基团被替换；l3是-(ch2)p-，其中p是0至12的整数，其中每个ch2可以单独地用-o-、-nh(co)-或-(co)-nh-替换，条件是没有两个相邻的ch2基团被替换；且l4是c1-c60连接基团，任选地包括-o-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-n(r)-、-c(＝o)-、-c(＝o)o-、-oc(＝o)-、-n(r)c(＝o)-、-c(＝o)n(r)-、-oc(＝o)o-、-n(r)c(＝o)o-或-oc(＝o)n(r)-，其中每个r为h或c1-c6烷基；r13是螯合基团；和r14是能够结合前列腺特异性膜抗原(psma)的基团。在另一方面，本发明涉及包含上述化合物之一的药物组合物，该化合物还包含放射性核素以及药学上可接受的载体。在另一方面，本发明涉及一种治疗或诊断哺乳动物中的前列腺癌的方法，包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的上述化合物之一，任选地与一种或多种另外的活性成分组合。通过阅读以下本发明的详细描述，这些和其他方面将变得显而易见。附图说明结合以下附图，将更好地理解本发明的以下描述，其中：图1是显示使用流式细胞术评价通过细胞的psma水平表达的一组图表；图2是显示使用免疫荧光评估通过细胞的psma水平的一组图像；图3是示出在psma+(pc3-pip)和psma-(pc3)细胞中的psma-617和eb-psma-617结合测定结果的一组图表；图4是示出psma+细胞中的86y-eb-psma-617摄取/内化/外流研究的结果的一组图；图5是示出psma+细胞中的86y-psma-617摄取/内化/外流研究的结果的一组图；图6是示出psma+肿瘤模型中的86y-eb-psma-617pet结合研究和肾脏摄取的一组图像；图7是示出在86y-eb-psma-617pet结合研究中获得的肿瘤和肾脏定量结果的一组图表；图8是示出86y-eb-psma-617和86y-psma-617的肿瘤摄取auc的一组图表；图9是示出86y-eb-psma-617和86y-psma-617的肾脏摄取auc的一组图表；图10是示出86y-eb-psma-617和86y-psma-617的血液摄取auc的一组图表；图11是显示86y-eb-psma-617和86y-psma-617的生物分布的图；图12是显示在不同比活性下86y-eb-psma-617肿瘤和肾脏摄取的图；图13是显示在带有pc3-pip(psma+)肿瘤模型的小鼠中的177lu-eb-psma-617/177lu-psma-617放射疗法研究的一组图；图14是显示在带有pc3-pip(psma+)肿瘤模型的小鼠中的90y-eb-psma-617/90y-psma-617放射疗法研究的一组图；图15是显示在90y-psma-617、90y-eb-psma-617和177lu-eb-psma-617放射疗法治疗后的染色结果的一组图像；图16是显示在90y-eb-psma-617和177lu-eb-psma-617放射疗法治疗后的肾脏的psma染色的一组图像；图17是示出在psma+(pc3-pip)和psma-(pc3)细胞中的eb-mcg和dota-mcg结合测定的结果的一组图表；图18是示出psma+细胞中的86y-eb-mcg摄取/内化/外流研究的结果的一组图；图19是示出psma+细胞中的86y-dota-mcg摄取/内化/外流研究的结果的一组图；图20是示出psma+肿瘤模型中的86y-eb-mcgpet结合研究和肾脏摄取的一组图像；图21是示出在86y-eb-mcgpet结合研究中获得的肿瘤和肾脏定量结果的一组图表；图22是示出86y-eb-mcg和86y-dota-mcg的肿瘤摄取auc的一组图表；图23是示出86y-eb-mcg和86y-dota-mcg的肾脏摄取auc的一组图表；图24是示出86y-eb-mcg和86y-dota-mcg的血液摄取auc的一组图表；图25是显示86y-eb-mcg和86y-dota-mcg的生物分布的图；图26是显示在带有pc3-pip(psma+)肿瘤模型的小鼠中的90y-eb-mcg和90y-dota-mcg放射疗法研究的图；图27是示出90y-eb-mcg和90y-dota-mcg存活率和体重变化的一组图像；图28是显示在带有pc3-pip(psma+)肿瘤模型的小鼠中的177lu-eb-mcg/177lu-dota-mcg放射疗法研究的一组图；图29是显示177lu-eb-mcg/177lu-dota-mcg存活率和体重变化的一组图像；图30是显示在90y-dota-mcg、90y-eb-mcg和177lu-eb-mcg放射疗法治疗后的染色结果的一组图像；图31是显示在肿瘤复发后的90y-eb-mcg和177lu-eb-mcg染色结果的一组图像；和图32是显示在90y-eb-mcg和177lu-eb-mcg放射疗法治疗后肾脏的psma染色的一组图像。具体实施方式术语使用标准命名法描述化合物。除非另外定义，否则在此使用的技术和科学术语具有与由本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。术语“一个(a)”和“一个(an)”不表示数量的限制，而是表示存在至少一个所引用的项目。术语“或”表示“和/或”。术语“包含(comprising)”、“具有(having)”、“包含(including)”和“包含(containing)”应解释为开放式术语(即，意思是“包括但不限于”)。除非本文另有说明，否则数值范围的列举仅旨在用作分别指代落入该范围内的每个单独值的速记法，并且每个单独值都被并入说明书中，就如同在本文中单独列举一样。所有范围的端点都包含在该范围内并且可以独立组合。除非本文另有说明或与上下文明显矛盾，否则本文描述的所有方法可以合适的顺序进行。除非另外要求，否则使用任何示例和所有实例或示例性语言(例如，“诸如”)仅旨在更好地说明本发明，并且不对本发明的范围构成限制。说明书中的语言都不应被解释为表示任何未要求保护的要素对于本文所使用的本发明的实施是必不可少的。除非另有定义，否则在本文使用的技术和科学术语具有与由本公开所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。此外，本公开涵盖所有变型、组合和置换，其中将来自一个或多个所列权利要求的一个或多个限制、要素、从句和描述性术语引入另一权利要求中。例如，可以将依赖于另一权利要求的任何权利要求修改为包括在依赖于同一基本权利要求的任何其他权利要求中找到的一个或多个限制。在元素以列表形式(例如，以马库什组格式)表示的情况下，还公开了元素的每个子组，并且可以从该组中删除任何元素(多个)。所有化合物应理解为包括在化合物中存在的原子的所有可能的同位素。同位素包括具有相同原子序数但不同质量数的那些原子，并且涵盖重同位素和放射性同位素。作为一般实例，但不限于，氢的同位素包括氚和氘，且碳的同位素包括11c、13c和14c。因此，本文公开的化合物可在化合物的结构中或作为与其连接的取代基包括重或放射性同位素。有用的重或放射性同位素的实例包括18f、15n、18o、76br、125i和131i。式i和ii包括式i和ii的所有药学上可接受的盐。开放式术语“包含(comprising)”包括中间术语和封闭式术语“基本上由……组成”和“由……组成”。术语“取代的”是指指定原子或基团上的任何一个或多个氢被指定基团中的选择所取代，条件是不超过指定原子的正常价。只有这种组合产生稳定的化合物或有用的合成中间体，才允许取代基和/或变量的组合。稳定的化合物或稳定的结构是指足够稳健以在从反应混合物中分离时存留，并且随后配制成有效的治疗剂的化合物。不在两个字母或符号之间的破折号(“-”)用于表示用于取代基的连接点。“烷基”包括具有指定碳原子数，通常为1至约8个碳原子的支链和直链饱和脂族烃基。如本文所用，术语c1-c6烷基表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。其他实施方式包括具有1至8个碳原子、1至4个碳原子或1或2个碳原子的烷基，例如c1-c8烷基、c1-c4烷基和c1-c2烷基。当本文中将c0-cn烷基与另一个基团例如-c0-c2烷基(苯基)结合使用时，所示基团，在这种情况下为苯基，可以通过单个共价键(c0烷基)直接键合，或通过具有指定碳原子数的烷基链，在这种情况下为1、2、3或4个碳原子连接。烷基也可以经由其他基团如在-o-c0-c4烷基(c3-c7环烷基)中的杂原子连接。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、3-甲基丁基、叔丁基、正戊基和仲戊基。“烷氧基”是具有指定的碳原子数的如上所定义的烷基，碳原子共价键合至其被氧桥(-o-)取代的基团。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、2-丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、正己氧基、2-己氧基、3-己氧基和3-甲基戊氧基。类似地，“烷硫基”或“硫代烷基”基团是具有指定的碳原子数的如上所定义的烷基，碳原子共价键合至其被硫桥(-s-)取代的基团。类似地，“烯基氧基”、“炔基氧基”和“环烷氧基”是指烯基、炔基和环烷基，在每种情况下共价键合至其被氧桥(-o-)取代的基团。“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘，并且在本文中定义为包括相同的所有同位素，包括重同位素和放射性同位素。有用的卤代同位素的实例包括18f、76br和131i。本领域技术人员将容易理解另外的同位素。“卤代烷基”是指具有指定的碳原子数的支链烷基和直链烷基均被1个或更多个卤素原子取代，通常多达最大允许的卤素原子数。卤代烷基的实例包括但不限于，三氟甲基、二氟甲基、2-氟乙基和五氟乙基。“卤代烷氧基”是通过氧桥(醇基的氧)连接的如上定义的卤代烷基。“肽”是指一种分子，其是通过酰胺键(也称为肽键)连接在一起的氨基酸链。“药物组合物”是指包含至少一种活性剂，例如式i的化合物或盐，和至少一种其他物质，例如载体的组合物。药物组合物符合美国食品药品监督管理局针对人用或非人用药物的良好生产规范(gmp)标准。“载体”是指与活性化合物一起施用的稀释剂、赋形剂或媒介物。“药学上可接受的载体”是指一种物质，例如可用于制备通常是安全的、无毒的、既不是生物学上也不是其他方面不合需要的药物组合物的赋形剂、稀释剂或媒介物，并且包括兽医用途以及人类药物用途可接受的载体。“药学上可接受的载体”包括一种或多于一种这样的载体。“患者”是指需要医学治疗的人类或非人类动物。医学治疗可以包括对现有病况的治疗，例如疾病或病症或诊断治疗。在一些实施方式中，患者是人类患者。“提供”是指给予、施用、出售、分配、转让(无论是否盈利)、制造、复合或分配。“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是指以足以可测量地减轻任何疾病症状、减慢疾病进程或引起疾病消退的量向患者提供活性化合物。在某些实施方式中，可以在患者表现出疾病症状之前开始疾病的治疗。药物组合物的“治疗有效量”是指当施用于患者时可有效提供诸如减轻症状、减少疾病进展或引起疾病消退的治疗益处的量。“治疗化合物”是指可用于诊断或治疗疾病的化合物。化合物可以是小分子、肽、蛋白质或其他种类的分子。显着变化是任何可检测的变化，其在统计显着性的标准参数测试中具有统计学显着性，例如学生t检验，其中p<0.05。化学描述式i和ii的化合物可含有一个或多个不对称元素，例如立体中心、立体轴等，例如不对称碳原子，使得化合物可以不同的立体异构体形式存在。这些化合物可以是例如，外消旋体或光学活性形式。对于具有两个或多个不对称元素的化合物，这些化合物还可以是非对映异构体的混合物对于具有不对称中心的化合物，包括纯形式的所有光学异构体及其混合物。在这些情况下，可以通过不对称合成、从光学纯的前体合成或通过拆分外消旋体来获得单一对映异构体，即光学活性形式。外消旋体的拆分也可以例如，通过常规方法来完成，例如在拆分剂存在下结晶，或使用例如，手性hplc柱的色谱法。本文考虑所有形式，无论用于获得它们的方法如何。活性剂的所有形式(例如溶剂化物、光学异构体、对映体形式、多晶型物、游离化合物和盐)可以单独地或以组合形式使用。术语“手性”是指分子，其具有镜像伴侣的不可重叠性。“立体异构体”是具有相同化学组成但在空间中原子或基团的排列方面不同的化合物。“非对映异构体”是具有两个或多个手性中心的立体异构体，并且其分子不是彼此的镜像。非对映异构体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体的混合物可以在高分辨率分析方法下分离，例如电泳、在拆分剂存在下的结晶或色谱法，使用例如手性hplc柱。“对映异构体”是指化合物的两种立体异构体，它们是彼此不可重叠的镜像。对映异构体的50:50混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，其可以在化学反应或过程中没有立体选择或立体特异性的情况下发生。本文使用的立体化学定义和惯例通常遵循s.p.parker编，mcgraw-hilldictionaryofchemicalterms(1984)mcgraw-hillbookcompany,newyork；和eliel,e.和wilen,s.,stereochemistryoforganiccompounds(1994)johnwiley&sons,inc.,newyork。许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述光学活性化合物时，前缀d和l或r和s用于表示分子关于其手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)用于表示化合物旋转平面偏振光的符号，其中(-)或1表示该化合物是左旋的。以(+)或d为前缀的化合物是右旋的。“外消旋混合物”或“外消旋体”是两种对映异构体物质的等摩尔(或50:50)混合物，没有光学活性。外消旋混合物可以在化学反应或过程中没有立体选择或立体特异性的情况下发生。“螯合基团”或“螯合剂”是可以与单个中心原子(通常是金属离子)形成两个或多个单独的配位键的配体基团。本文公开的螯合基团是具有多个n、o或s杂原子的有机基团，并且具有允许两个或多个杂原子形成与相同金属离子的键的结构。“药学上可接受的盐”包括所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其无机和有机、无毒的酸或碱加成盐而被修饰。可以通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成本发明化合物的盐。通常，可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计算量的适当的碱(例如na、ca、mg或k的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或通过使这些化合物的游离碱形式与化学计算量的适当酸反应来制备这样的盐。这样的反应通常在水或有机溶剂或两者的混合物中进行。通常，在可行的情况下，使用非水性介质，例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。本发明化合物的盐进一步包括化合物和化合物盐的溶剂化物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基如胺的无机或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱或有机盐等。药学上可接受的盐包括常规无毒盐和例如由无毒无机或有机酸形成的母体化合物的季铵盐。例如，常规无毒酸盐包括衍生自无机酸的那些，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等；和由有机酸制备的盐，所述有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、甲磺酸、乙磺酸(esylicacid)、苯磺酸(besylicacid)、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙磺酸、hooc-(ch2)n-cooh，其中n为0-4等。可以在例如g.steffenpaulekuhn等人的journalofmedicinalchemistry2007,50,6665和handbookofpharmaceuticallyacceptablesalts:properties,selectionanduse,p.heinrichstahlandcamilleg.wermuth,editors,wiley-vch,2002中找到另外合适的盐的清单。实施方式本发明的一个方面包括具有以下所示的式i的化合物的伊文思蓝染料的化学缀合物，或其药学上可接受的酯、酰胺、溶剂化物或盐，或这种酯或酰胺的盐或这种酯酰胺或盐的溶剂化物：在式i中，取代基r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10和r11独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷基和c1-c6卤代烷氧基。r12为氢、c1-c6烷基或c1-c6卤代烷基。r13是螯合基团。r14是能够结合前列腺特异性膜抗原(psma)的基团。式i还可以包括连接基团l1，其为-(ch2)m-，其中m为0至12的整数；连接基团l2是-(ch2)n-，其中n是0至12的整数；且连接基团l3是-(ch2)p-，其中p是0至12的整数。在l1、l2和l3的每一个中，每个ch2都可以单独地用-o-、-nh(co)-或-(co)-nh-替换，条件是没有两个相邻的ch2基团被替换。在一些实施方式中，连接基团l1-l3包括聚乙二醇链段-ch2ch2o-。在式i的一个实施方式中，l1是-nh(co)-。在式i的另一个实施方式中，l2是-(ch2)4-nh(co)-(ch2)2-。在式i的另一个实施方式中，l3是-nh(co)ch2-。式i还可以包括连接基团l4，其是c1-c60连接基团，任选地包括-o-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-n(r)-、-c(＝o)-、-c(＝o)o-、-oc(＝o)-、-n(r)c(＝o)-、-c(＝o)n(r)-、-oc(＝o)o-、-n(r)c(＝o)o-或-oc(＝o)n(r)-，其中每个r为h或c1-c6烷基。在一个实施方式中，l4可以包括-(ch2)q-，其中q是0至12的整数，其中每个ch2可以单独地用-o-、-nh(co)-或-(co)-nh-替换，条件是没有两个相邻的ch2基团被替换。在式i的另一个实施方式中，r1和r4独立地选自卤素、羟基、氰基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷基和c1-c6卤代烷氧基。在式i的另一个实施方式中，r2、r3、r5、r6、r7、r8、r9、r10和r11各自为氢。在式i的另一个实施方式中，r1和r4独立地选自c1-c6烷基。在式i的另一个实施方式中，r1和r4各自为甲基。在式i的另一个实施方式中，r12为氢。r13可能是螯合基团。在一些实施方式中，螯合基团可以是大环部分，例如nota基团、dota基团、巯基乙酰基三甘氨酸(mag3)、二皮考胺乙酸(dpa)、环糊精、冠醚或卟啉，或可以是线性部分，例如1,4,7-三氮杂庚烷-1,4,7,7-四乙酸基团(dtpa)，但不限于此。这些以及一些其他化合物和基团的化学结构如下所示。1-(6-肼基吡啶-3-基)乙烷-1-酮“hynic”基团n1-羟基-n1-(5-(4-(羟基(5-(3-(4-异硫氰酸根合苯基)硫脲基)苯基)氨基)-4-氧代丁酰胺基)苯基)-n4-(5-(n-羟基乙酰胺基)苯基)琥珀酰胺符号表示连接点。在式i的另一个实施方式中，r13选自冠醚、环糊精或卟啉。在式i的另一个实施方式中，r13可为r14的配体可以是衍生自可以治疗疾病的配体的基团或衍生自可以用于诊断疾病的配体的基团。在一个实施方式中，r14可以包括在另一个实施方式中，r14可以包括在另一个实施方式中，r14可以包括衍生自配体的命名为r14的基团可起到引起生物学效应的作用，同时仍作为式i的一部分连接。可替代地，衍生自配体的命名为r14的基团可以例如通过酶从式i切割。配体可以是能够与靶细胞或组织结合的配体，例如，该配体可以与肿瘤结合。结合可以通过共价或非共价结合。在一些实施方式中，r14可以是衍生自治疗化合物的基团。治疗化合物可以是具有治疗特性的任何化合物，并且可以包括小分子治疗分子、肽类药物或基于蛋白质的治疗剂。例如，在一个实施方式中，选择r具有治疗或诊断前列腺癌的能力。应该理解，r14可以是天然的治疗分子或其治疗活性片段。在一些实施方式中，r14还包含放射性核素，例如18f、76br、124i、125i或131i。包含放射性核素的r14的有用取代基的实例是由式i表示的化合物可以是：在临床上，已证明针对表达前列腺特异性膜抗原(psma)的肿瘤的放射性核素治疗对于前列腺癌肿瘤的治疗有效。最近已经开发了许多显像示踪剂和放射治疗剂。在人类患者中，标有177lu的抗psma抗体被证明是有效的，但是具有一些骨髓和血液学毒性，可能是由于其在血液中的长半衰期(天)所致。在使用betta发射体(例如177lu)标记的前列腺癌患者中也评估了几种靶向psma的小分子。最常见的一种是177lu-psma-617，许多国家正在对其进行临床评估。在大多数临床试验中，患者的常规治疗由多达包括3个周期的177lu-psma-617组成。如上所述，可用的有限数据表明，在一些患者中，部分缓解率高达70％–80％，而这些患者的部分缓解率仅限于几周的时间。令人鼓舞的是，据报道只有1-2期血液学毒性和偶发性轻度口干和疲乏是副作用，但尚不清楚长期毒性。本发明的发明人着手通过制备化学类似物来提高psma放射疗法的有效性，所述化学类似物在尿道中的清除速度将更慢，并伴随地增加了血液循环半衰期并在肿瘤中具有更高的靶向蓄积。通过将含有衍生自((((r-)-1-羧基-2-巯基乙基)氨基甲酰基)-l-谷氨酸的残基的常见临床上使用的配体与伊文思蓝类似物(eb)缀合实现这一目标，其可逆地与循环血清白蛋白结合，从而提供保留对psma的亲和力和特异性的放射性药物。提出的修改导致显着提高的血液半衰期、增加的肿瘤摄取和更有效的抗肿瘤放射疗法，并可改善对具有psma阳性肿瘤的患者的治疗。新设计的分子还保留缀合的靶标配体的高内化率，因此在psma阳性肿瘤中显示出显着更高的蓄积。用治疗性纯β发射体90y、177lu等标记新型eb-psma衍生物，可改善带有psma异种移植模型的小鼠的肿瘤反应和存活率，并且与配体本身相比具有长期疗效。这种方法可以为患有含psma的肿瘤患者提供更有效的治疗策略。在一些实施方式中，式i中的r13基团进一步包括放射性核素，例如64cu、67cu、90y、86y、111in、186re、188re、89zr、99tc、153sm、213bi、225ac、177lu、223ra等。在一些实施方式中，r13中包括的放射性核素为86y、90y或177lu。放射性核素可以通过螯合或通过其他方式例如化学领域中已知的常规共价键或离子键与r13结合。放射性核素可以是合适的目的，例如显像或扫描，例如pet显像，并且式i的化合物可以是pet显像剂。放射性核素可以适合于患者治疗的目的，例如放射治疗，并且式i的化合物可以是用于治疗前列腺癌的药剂。在另一方面中，本发明包括具有以下所示的式ii的化合物的伊文思蓝染料的化学缀合物，或其药学上可接受的酯、酰胺、溶剂化物或盐，或这种酯或酰胺的盐或这种酯酰胺或盐的溶剂化物：在式ii中，r13是螯合基团，并且r14是能够结合前列腺特异性膜抗原(psma)的基团。式ii还可以包括连接基团l2，其为-(ch2)n-，其中n为0至12的整数；且连接基团l4，其为c1-c60连接基团，任选地包括-o-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-n(r)-、-c(＝o)-、-c(＝o)o-、-oc(＝o)-、-n(r)c(＝o)-、-c(＝o)n(r)-、-oc(＝o)o-、-n(r)c(＝o)o-或-oc(＝o)n(r)-，其中每个r为h或c1-c6烷基，条件是没有两个相邻的ch2基团被替换。在一些实施方式中，连接基团l1-l4包括聚乙二醇链段-ch2ch2o-。在一个实施方式中，l2为-(ch2)4-nh(co)-(ch2)2-；且l4-r14是在另一个实施方式中，l2为-(ch2)4-nh(co)-(ch2)2-；且l4-r14是对于式i的化合物给出的r14的实施方式的描述也适用于式ii的化合物。同样，式ii的r13和/或r14可进一步包括如上所述的放射性核素，并且对于式i的化合物给出的放射性核素实施方式的描述也适用于式ii的化合物。在一些实施方式中，本公开中的新型分子包括作为白蛋白结合基序的截短型伊文思蓝结构域，用于用放射性核素标记的螯合剂、间隔基、衍生自马来酰亚胺的残基作为接头以及生物分子结合基序。药物制剂对式的提及包括对所有子式的提及，例如式i包括式ii的化合物。本文公开的化合物可以纯化学品形式施用，但优选以药物组合物形式施用。因此，本发明涵盖药物组合物，其包含化合物或化合物的药学上可接受的盐，例如式i的化合物，以及至少一种药学上可接受的载体。药物组合物可以包含式i的化合物或盐作为唯一的活性剂，但是优选包含至少一种另外的活性剂。在某些实施方式中，药物组合物是一种剂型、其在单位剂型中含有约0.1mg至约2000mg、约10mg至约1000mg、约100mg至约800mg、或约200mg至约600mg的式i的化合物，以及任选地约0.1mg至约2000mg、约10mg至约1000mg、约100mg至约800mg、或约200mg至约600mg的其他活性剂。药物组合物还可包含一定摩尔比的化合物如式i的化合物与其他活性剂。例如，药物组合物可包含摩尔比为约0.5:1、约1:1、约2:1、约3:1或约1.5:1至约4:1的其他活性剂与式i的化合物。本文公开的化合物可以含有常规药学上可接受的载体的剂量单位制剂形式，口服、局部、肠胃外、通过吸入或喷雾、舌下、透皮、通过颊给药、直肠、以眼用溶液形式，或通过其他方式施用。药物组合物可以配制成任何药学上有用的形式，例如气雾剂、乳膏、凝胶、丸剂、胶囊、片剂、糖浆、透皮贴剂或眼用溶液。一些剂型，例如片剂和胶囊，被细分为适当大小的单位剂量，其含有适当量的活性成分，例如达到期望目的的有效量。载体包括赋形剂和稀释剂，并且必须具有足够高的纯度和足够低的毒性，以使它们适合于对受治疗的患者施用。载体可以是惰性的，或者它可以具有其自身的药物益处。与化合物结合使用的载体的量足以提供每单位剂量化合物给药的实际量的材料。载体的类别包括但不限于粘合剂、缓冲剂、着色剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、调味剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂、压片剂和润湿剂。一些载体可以列在多于一类中，例如植物油可以在一些制剂中用作润滑剂而在其他制剂中可以用作稀释剂。示例性药学上可接受的载体包括糖、淀粉、纤维素、粉末黄芪胶、麦芽、明胶、滑石和植物油。任选的活性剂可以包括在药物组合物中，其基本上不会干扰本发明化合物的活性。药物组合物/组合可以配制用于口服施用。这些组合物包含0.1至99重量％(wt.％)的式i的化合物，通常为至少约5wt.％的式i的化合物。一些实施方式包含约25wt％至约50wt％或约5wt％至约75wt％的式i的化合物。治疗方法式i的化合物以及包含该化合物的药物组合物可用于诊断或治疗疾病，例如癌症。根据本发明，一种治疗前列腺癌的方法包括向需要这种治疗的患者提供治疗有效量的式i的化合物。在一个实施方式中，患者是哺乳动物，且更具体地为人类。如本领域技术人员将理解的，本发明还包括治疗非人类患者如伴侣动物，例如猫、狗和家畜的方法。药物组合物的治疗有效量优选为足以减少或改善疾病或病症的症状的量。在前列腺癌的情况下，例如，治疗有效量可以是足以减少或改善高血糖的量。当施用于患者时，本文所述的治疗有效量的化合物或药物组合物还将提供足够浓度的式i的化合物。足够的浓度优选是预防或抵抗病症所必需的患者体内的化合物的浓度。这种量可以通过实验确定，例如通过测定化合物的血液浓度，或在理论上通过计算生物利用度来确定。根据本发明，本文公开的治疗方法包括向患者提供一定剂量的式i的化合物。每天每千克体重为约0.1mg至约140mg的每种化合物的剂量水平可用于治疗上述病症(每位患者每天约0.5mg至约7g)。可以与载体材料组合以产生单一剂型的化合物的量将根据所治疗的患者和特定的施用方式而变化。剂量单位形式通常将包含约1mg至约500mg的每种活性化合物。在某些实施方式中，每天向患者提供25mg至500mg、或25mg至200mg的式i的化合物。给药频率也可以根据所用化合物和所治疗的特定疾病而变化。然而，对于大多数疾病和病症的治疗，可以使用每天4次或更少的剂量方案，并且在某些实施方式中，使用每天1次或2次的剂量方案。然而，应理解，任何特定患者的具体剂量水平将取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、总体健康、性别、饮食、施用时间、施用途径、排泄率、药物组合以及接受治疗的特定疾病的严重程度。式i的化合物可以单独给药(即，一种方案的唯一治疗剂)以治疗或预防疾病和病症，例如前列腺癌，或者可以与另一种活性剂组合施用。一种或多种式i的化合物可以与一种或多种其他活性剂例如抗癌细胞毒性剂的方案配合施用。在一个实施方式中，一种治疗或诊断哺乳动物中的前列腺癌的方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的式i的化合物，任选地与一种或多种其他活性成分组合。如本领域技术人员将理解的，本文提供的治疗方法也可用于治疗除人以外的哺乳动物，包括用于兽医应用，例如治疗马和牲畜，例如牛、绵羊、奶牛、山羊、猪等，以及宠物(伴侣动物)，例如狗和猫。对于诊断或研究应用，各种各样的哺乳动物将是合适的受试者，包括啮齿动物(例如，小鼠、大鼠、仓鼠)、兔子、灵长类动物和猪例如近交系猪等。另外，对于体外应用，例如体外诊断和研究应用，上述受试者的体液(例如，血液、血浆、血清、细胞间质液、唾液、粪便和尿液)以及细胞和组织样品是适合使用的。在一个实施方式中，本发明提供了一种在确定为需要这种治疗的患者中治疗前列腺癌的方法，该方法包括向患者提供有效量的式i的化合物。本文提供的式i的化合物可以单独施用或与一种或多种其他活性剂组合施用。在另一个实施方式中，治疗前列腺癌的方法可以另外包括将式i的化合物与一种或多种其他化合物组合施用给需要这种治疗的患者，其中至少一种其他化合物是活性剂。一种或多种另外的化合物可以包括另外的治疗化合物，包括抗癌治疗化合物，例如阿霉素、紫杉醇、多西紫杉醇、顺铂、喜树碱、替莫唑胺、阿瓦斯汀、赫赛汀、爱必妥等。本发明的组合物提供的优点是，许多小分子和生物制剂可以容易地在一个步骤中以高产率和高纯度进行修饰。由于eb部分与白蛋白的相对较强的结合，可以容易地控制体内生物分布以调节eb部分和接头的数量。另外，eb部分的相对小的尺寸降低了任何干扰小分子或生物制剂的生物学功能的可能性。加入与eb部分连接的螯合剂，例如nota或dota，允许容易地添加其他基团，例如放射性核素，其可以使本发明分子充当显像剂和/或放射治疗剂。因此，本发明提供了一种有效的系统，用于以高效率开发持久且长效的治疗剂和显像剂。实施例通过以下实施例进一步详细描述本发明。除非另有明确说明，否则所有份数和百分数均以重量计，并且所有温度均为摄氏度。缩写boc叔丁氧羰基dipea二异丙基乙胺dmfn,n-二甲基甲酰胺dota1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸fmoc芴基甲氧基羰基氯hatu1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐hplc高效液相色谱lc-ms液相色谱/质谱pet正电子发射断层扫描rt室温tfa三氟乙酸一般方法boc-赖氨酸-fmoc氨基酸购自apptech。dota-nhs酯)购自macrocyclics。所有其他溶剂和化学药品均购自sigma-aldrich或fisherscientific。使用具有两个梯度系统的phenomenexlunac18色谱柱(5μm，4.60×150mm)在分析型高效液相色谱(hplc)上测定化学纯度；系统1–梯度从95％的溶剂a0.1％的tfa的h2o溶液和5％的溶剂b(ch3cn)开始持续5min，以1ml/min的流速在30分钟内增加到65％的溶剂b，然后在5分钟内增加到90％。系统2–使用溶剂a(50mmnh4oac)和溶剂b(ch3cn)的与系统1相同的梯度。在254和600nm处监测紫外(uv)吸光度。使用95％的溶剂a(0.1％的tfa的h2o溶液)和5％的溶剂b(ch3cn)的梯度系统持续5分钟，然后以40ml/min的流速在66分钟内增加到65％的溶剂b，在biotage系统(c-18，snap120g)上纯化化合物。与报告的程序类似地进行lc-ms分析(1)。从nih回旋加速器设备获得86ycl3。从perkin-elmer购买90ycl3，从missouriresearchreactor(murr)购买177lucl3。实施例1：dota-马来酰亚胺-eb(dmeb)的合成步骤1-2：联甲苯胺-lys-boc的合成在氩气下，向含有1.1g的boc-赖氨酸-fmoc氨基酸(1eq)和无水n,n-二甲基甲酰胺(dmf)(10ml)的100ml圆底烧瓶中加入hatu(0.94g,1.05eq)。将混合物在室温(rt)下搅拌10-15分钟。然后，加入二异丙基乙胺(dipea)(4ml,10eq)，随后加入联甲苯胺(0.75g,1.5eq)的10ml的dmf溶液。将反应混合物搅拌过夜。使用系统1(保留时间为32.3分钟)，通过分析型hplc评价转化为目标产物。使用油真空泵，通过旋转蒸发仪除去溶剂。将剩余的油重新溶解在5-10ml的dmf中，然后加入20％的哌啶(v/v)。将混合物在室温搅拌15-20，并通过注入分析型hplc系统1(保留时间为18.7分钟)评估fmoc的脱保护作用。粗混合物使用上述梯度系统在biotage系统上纯化，将收集的纯净的目标级分冻干。目标联甲苯胺-lys-boc的化学纯度高于95％，产率为68-72％，白色粉末。lc-ms：[mh]-＝439.18(m/z)，计算值：440.2。步骤3：dota-联甲苯胺-lys-boc的合成将联甲苯胺-lys-boc(0.52g,1eq)溶解在5ml的dmf中。然后，加入dota-nhs酯(1g,1.1eq)的2-3ml的dmf溶液，随后加入dipea(1ml,5eq)。将混合物在室温下搅拌2-3h。在分析型hplc系统1上评估转化为目标产物(保留时间为18.1min)。在biotage系统上进行纯化，并将收集的纯净的目标级分冻干，得到产率76％的白色粉末，化学纯度大于95％。lc-ms：[mh]-＝825.5(m/z)，计算值：826.4。第4步：dota-联甲苯胺-lys的合成将5ml的纯tfa加入到dota-tol-lys-boc中。将混合物在室温下孵化15-20分钟。然后将tfa蒸发至干燥并加入水。分析型hplc系统1确认boc的脱保护(保留时间为10.4分钟)。将含水的混合物冻干，得到化学收率大于80％的纯净目标产物。lc-ms：[mh]-＝725.2(m/z)，计算值：726.4。步骤5：dota-联甲苯胺-赖氨酸-马来酰亚胺的合成将dota-联甲苯胺-lys-boc(0.57g,1eq)溶于5ml的二甲基亚砜(dmso)中。然后加入3-(马来酰亚胺基)丙酸n-羟基琥珀酰亚胺酯(0.23g,1.1eq)的3ml的dmso溶液，随后加入三乙胺(et3n,0.56ml,5eq)。将混合物在室温下搅拌2h。分析型hplc证实完全转化为目标产物(保留时间为14.0分钟)。在biotage系统上进行纯化，并将收集的纯净目标级分冻干，得到产率为76％的白色粉末，化学纯度大于95％。lc-ms：[mh]-＝876.4(m/z)，计算值：877.4。步骤5：dota-马来酰亚胺-eb(dmeb)的合成在玻璃小瓶中，将dota-联甲苯胺-lys-马来酰亚胺(0.5g)溶于1ml的ch3cn和1ml的h2o中。然后，在1ml的h2o中加入3eq(0.062g,0.054ml)的30％hcl。将溶液在冰浴中冷却，在几分钟后，加入冷的nano2的1ml的h2o溶液(3eq,0.12g)。将粗混合物在冰中搅拌30分钟。溶液变为黄色，这表明重氮盐的形成。将上述重氮盐溶液分小批加入到含有1-氨基-8-萘酚-2,4-二磺酸一钠盐(1eq,0.2g)和碳酸氢钠(4-5eq,0.2g)的1ml的h2o溶液的玻璃小瓶中。将混合物在冰中搅拌另外一小时，并通过分析型hplc系统2(保留时间为16.8分钟)分析dmeb的形成。在biotage系统上进行纯化，并将收集的纯净目标级分冻干，得到产率为60％的白色粉末，化学纯度大于90％。lc-ms：[mh]-＝1206.2(m/z)，计算值：1207.7。实施例2：dota-马来酰亚胺-eb(dmeb)的替代合成步骤1：伊文思蓝胺(eb-nh2)的制备向含有2-联甲苯胺(4.3g)和二氯甲烷(40ml)的100ml的圆底烧瓶中加入二碳酸二叔丁酯(4.4g)。将混合物在室温下搅拌过夜。浓缩反应物，并将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到3.2g的n-boc-2-联甲苯胺。lc-ms：[mh]+＝313.4135(m/z)，计算值：312.1838。在玻璃小瓶中，将n-boc-2-联甲苯胺(0.46g,1.47mmol)溶于乙腈(10ml)中，冷却至0℃，然后加入盐酸(0.3m,15ml)。滴加冷的亚硝酸钠溶液(0.31g的5ml的水溶液)并搅拌20分钟，该溶液变为亮黄色。在0℃下，将该溶液滴加到含有1-氨基-8-萘酚-2,4-二磺酸一钠盐(0.59g)和碳酸氢钠(0.49g)的水(20ml)溶液的另一个玻璃小瓶中。通过lc/ms认为反应完成，将反应冻干，无需进一步纯化，提供boc-eb产物。[m-h]-＝541.4425，计算值：542.0930。将boceb产物加入到80％的tfa，10％的1,2-乙二硫醇和10％的硫代苯甲醚的溶液中，搅拌直至反应完成。将混合物用水(100ml)稀释，并装载在c-18色谱盒(3×15cm)上。用水洗涤该柱，然后用80％乙醇洗涤，以洗脱目标产物。在洗脱液中蒸发溶剂后，获得0.6g的80％的纯产物eb-nh2。通过hplc进一步纯化少量的产物。lc-ms：[m-h]-＝541.4425，计算值：542.0930。步骤2：eb-lys-boc的合成在氩气下，向boc-lys-fmoc(3.6eq)在无水n,n-二甲基甲酰胺(dmf)(2-3ml)中的溶液中加入(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-的三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐)(hatu,4.2eq)。将该溶液在室温(rt)下搅拌10分钟。然后，加入10eq的二异丙基乙胺(dipea)，然后加入eb-nh2的5-7ml的dmf溶液。将反应在室温下搅拌过夜。使用分析型hplc系统1监测eb-nh2到eb缀合为受保护的fmoc-lys-boc的转化。eb-nh2的保留时间为7.7分钟，且缀合的eb保护的lys为11分钟。在转化完成后，加入20％的哌啶(v/v)，并将反应搅拌另外1小时。通过高真空油泵除去dmf，将反应重新溶于甲醇/h2o(2:1)，并在biotage系统上纯化。将收集的hplc级分重新注入分析型hplc中，以测定纯度大于90％，并进一步冻干。eb-lys-boc保留时间(r.t.)为8.3分钟(系统1)或23.2分钟(系统2)。lc-ms分析确认质量为769[mh]-。步骤3：dota-eb-lys-boc的合成与上述条件相似进行eb-lys-boc与dota-双(叔丁基酯)之间的反应。分析型hplc系统2确认纯度>90％，r.t为29.3分钟且质量为1167[mh]-。步骤4：dota-eb-lys的合成在室温下，使用硫代苯甲醚:1,2-乙二硫醇:苯甲醚:tfa(5:3:2:90)进行脱保护。脱保护的完成通过hplc监测(r.t.为17.1分钟)。纯化前通过氩气流除去tfa。在biotage系统上纯化dota-eb-lys。lc-ms分析确认质量为954[mh]-。步骤5：dota-马来酰亚胺-eb(dmeb)的合成将dota-eb-lys溶解在0.5ml的dmf中。然后，加入1.26当量的三甲胺，然后1.26当量的3-(马来酰亚胺基)丙酸n-羟基琥珀酰亚胺酯的0.2ml的dmf溶液。将反应在室温下搅拌2h。在higgins柱上进行纯化。分析型hplc进样(系统2)显示纯度>90％，r.t.为17.4分钟且质量为1105[mh]-。实施例3：psma-617-sh的合成t-bu-psma-617-胺购自csbioinc.。sata(n-琥珀酰亚胺基s-乙酰硫代乙酸酯)购自thermofisherscientific。psma-617在以下三个步骤中合成。步骤1：psma-617-s-乙酰基的合成将t-bu-psma-617(65mg,1eq)溶于1ml的无水dmso中。然后，加入1.1eq(21mg)的sata的0.4ml的dmso溶液，然后加入dipea，5eq(0.074ml)。将混合物在室温下搅拌2-3h，并使用梯度系统1和12ml/min的流速在higgins柱(c-18，5μm，250×20mm)上纯化。将收集的级分冻干。lc-ms：[mh]-＝882.5(m/z)，计算值：883.4。步骤2-3：psma-617-sh的合成在室温下使用纯tfa将psma-s-乙酰基脱保护10-20分钟。通过分析型hplc系统1确认脱保护后，将tfa蒸发至干。然后，将70mg羟胺(hcl盐)和20mg的edta加入3ml的ph9.4的硼酸盐缓冲液中。用ph试纸测定混合物的最终ph为约6。将混合物在室温下搅拌1h，并如上所述在higgins柱上纯化。将收集的级分冻干。lc-ms：[mh]-＝728.24(m/z)，计算值：729.3。实施例4：mcg-sh的合成mcg-sh根据banerjees.r.等人，“synthesisandevaluationoftechmetium-99m-andrhenium-labeledinhibitorsoftheprostate-specificmembraneantigen(psma),j.med.chem.2008,51(15),4504-4517中描述的程序制备。实施例5a：dota-马来酰亚胺-eb-psma-617的合成将dota-马来酰亚胺-eb(dmeb,23mg,1eq)溶于2ml的脱气的0.1％抗坏血酸钠的pbs的溶液(w/v)。加入psma-617-sh(14.6mg,1.05eq)的0.1ml的dmso的溶液。将溶液在室温下搅拌1-2小时，并在higgins柱上纯化。将收集的级分冻干，得到37mg的eb-psma-617，化学纯度＞95％。lc-ms：[mh]-＝1936.3(m/z)，967.6(m/2)。实施例5b：dota-马来酰亚胺-eb-psma-617同系物的合成如上文实施例5a中所述，通过在0.1％的抗坏血酸钠的pbs溶液的存在下用dota-马来酰亚胺-eb处理psma-617同系物来制备dota-马来酰亚胺-eb-psma-617同系物。通过在实施例3的步骤1中所述的条件下，使t-bu-psma-617-胺与3-(三苯甲基硫代)丙酸反应，随后是所得的三苯甲基衍生物与三氟乙酸(tfa)的溶剂分解来制备psma-617同系物。实施例6：dota-mcg的合成eb-mcg通过使用jhu的mcg-sh和dota-马来酰亚胺合成。lc-ms：[mh]-＝1501.5(m/z)，749.5(m/2)。实施例7：eb-mcg的合成使用来自jhu的mcg-sh，按照与上述对eb-psma-617相同的方式合成eb-mcg。lc-ms：[mh]-＝1501.5(m/z)，749.5(m/2)。实施例8：化合物的标记用0.5ml的0.4m的乙酸铵(ph5.6)稀释4-10μl的86ycl3、90ycl3或177lucl3。然后，加入0.1mg的选择的配体(eb-psma-617、eb-mcg、dota-psma-617或dota-mcg)，并将反应在80℃下混合30分钟。使用itlc板(fisher)和0.1m的柠檬酸(ph5)作为展开溶剂，通过放射-tlc(ar-2000bioscan扫描仪)测定产物的纯度。游离放射性同位素的rf为约0.9；期望的标记配体的rf为约0.1。实施例9：细胞培养在37℃下和5％co2的空气中，将经过工程设计以表达高psma水平的psma+pc3pip细胞(人类转移性[骨]前列腺癌–由jhu的martinpomer博士提供)和psma–pc3(低psma水平)细胞在补充有10％的fbs和青霉素/链霉素(100u/ml/100μg/ml)的rpmi1640培养基中培养。实施例10：86y-eb-psma-617的细胞摄取和内化在测定前二十四小时，将105个pc3-pip细胞/孔分配到24孔板中。用pbsx2洗涤细胞，然后将18.5kbq/孔的86y-eb-psma-617或86y-eb-mcg加入到0.5ml的含有1％(w/v)的人血清白蛋白(hsa)的培养基中。在每个指示的时间点，将细胞用pbs洗涤两次，并用0.1m的naoh裂解。通过用0.5ml的酸缓冲液(50mm的甘氨酸，100mm的nacl，ph2.8)孵化1分钟，洗x2并裂解，在去除膜结合示踪剂后测量内化。通过γ-计数器(perkinelmer)测量细胞裂解物的放射性。将细胞摄取和内化值归一化为增加的放射性的百分比。一式三份地测量每个时间点。为了阻断研究，将10μg的未标记的配体与放射性一起添加到孔中。实施例11：靶向放疗后的组织病理学染色在不同的时间点收集上述各组的肿瘤组织，并在z-fix(anatecltd)中冷冻或保持在室温下。使用冷冻切片机将10μm厚的切片安装在载玻片上。ki-67、tunel和h&e染色根据我们以前的工作完成的(参见chen等人，“novel‘add-on”moleculebasedonevansblueconferssuperiorpharmacokineticsandtransformsdrugstotheranosticagents”journalofnuclearmedicine2017,58(4),590-597)。在每个载玻片的5-6个视野上通过视觉计数分析ki67-阳性核的数量，每只小鼠5个载玻片，每组3只小鼠。使用imagej软件(nih)进行定量。实施例12：肿瘤模型实验动物研究计划(animalprotocols)已由nih临床中心动物护理和使用委员会(acuc)批准。将雄性无胸腺裸/裸小鼠(5-6周)(envigo)的右肩接种在1:1的基质胶(sigma)中的pc3-pip或pc3的任何一种的5×106个细胞。实施例13：生物分布在48h的时间点的最后一次扫描后，从安乐死的小鼠中收集肿瘤、心脏、肺、肝、脾、胃、肠、胰腺、肾脏、肌肉、骨骼和血液，称重并在伽玛计数器中测量。将结果归一化为每克组织注射剂量的百分比(％id/g)。实施例14：86y-eb-psma-617的肿瘤摄取当肿瘤体积达到约200-350mm3时，在肿瘤细胞接种后14-17天进行pet测定。将小鼠静脉注射0.5nmol(高比活性)的86y-eb-psma-617(n＝5，pc3-pip；n＝5，pc3)或86y-eb-mcg(n＝5，pc3-pip；n＝5，pc3)的任何一种，并在注射后(p.i.)1、4、24和48小时扫描10-20分钟。pet研究在nanoscanpet/ct(mediso)和inveon(siemens)扫描仪上获取。使用3d有序子集期望最大值算法重建图像，并使用asipro(siemens)绘制roi，乘以校准因子得出器官(肿瘤和肾脏)的注射剂量％/ml(均值或最大值)。假设1ml的密度等于1g的组织(肺部除外)。实施例15-17：86y-eb-mcg、86y-eb-psma-617和86y-eb-mcg的肿瘤摄取根据前述实施例中针对86y-eb-psma-617描述的程序，确定86y-eb-mcg、86y-eb-psma-617和86y-eb-mcg的肿瘤摄取。实施例18：在小鼠中使用eb-psma-617的放射疗法在pc3-pip异种移植物中进行肿瘤治疗研究，以评估静脉注射90y-eb-psma-617、177lu-eb-psma-617vs.盐水和90y-dota-psma-617或177lu-dota-psma-617的治疗效果。pc3-pip异种移植物接种后7天开始研究，当所有小鼠的肿瘤体积为约100-150mm3时。如下将小鼠分成几组。(1)盐水(n＝4)，(2)7.4mbq90y-eb-psma-617(n＝6)，(3)3.7mbq90y-eb-psma-617(n＝6)，(3)18.5mbq177lu-eb-psma-617(n＝6)，(4)7.4mbq177lu-eb-psma-617(n＝6)，(5)7.4mbq90y-dota-psma-617(n＝6)和18.5mbq177lu-dota-psma-617(n＝6)。小鼠在第0天(治疗开始)接受单次注射。监测所有存活的小鼠50天。在整个实验中，每3-7天监测小鼠体重和肿瘤体积。用于计算肿瘤体积的公式为v＝宽度2×长度/2。acuc研究所定义的终点标准是体重减轻大于15％，肿瘤体积>1800mm3，肿瘤活动性溃疡或异常行为表明疼痛或不安。这些定义也用于kaplan-meier分析。实施例19：在小鼠中使用eb-mcg和dota-mcg的放射疗法与上述实施例中所述的程序类似地进行使用eb-mcg/dota-mcg衍生物的实验。已经根据示例性原理和实施方式描述了本发明的构思，但是本领域技术人员将认识到，在不脱离由以下权利要求定义的本公开的范围和精神的情况下，可以做出变化并且用等同物代替所描述的内容。当前第1页12当前第1页12