用于癌症治疗的使用异丁司特和第二药剂的方法和剂量方案与流程

相关申请的交叉引用

本申请要求2018年2月12日提交的美国临时申请62/629,579号的优先权日的权益，其内容通过引用整体并入本文。

背景

小分子异丁司特（ibudilast）（3-异丁酰基-2-异丙基吡唑并[1,5-a]吡啶）是巨噬细胞抑制因子（mif）的抑制剂（choetal.,pnas-usa2010june107:11313-8），是环状核苷酸磷酸二酯酶（pde）3a、4、10a1和11a1的选择性抑制剂（gibsonetal.,eur.j.pharmacol.538:39-42,2006），并且具有toll样受体4（tlr4）拮抗活性（yangetal.,celldeathanddisease(2016)7,e2234;doi:l0.l038/cddis.20l6.l40）。异丁司特在cns中广泛分布（sanftneretal.,xenobiotica200939:964-977），并且在临床相关血浆或cns浓度下，异丁司特选择性抑制巨噬细胞移动抑制因子（mif），其次是pde3、4、10和11。异丁司特还作为白三烯d4拮抗剂、抗炎药、paf拮抗剂和血管舒张剂（thompsoncurrentdrugreports）。据认为，异丁司特可能通过抑制神经胶质细胞的活化在哺乳动物的中枢神经系统中发挥神经保护作用（mizunoetal.,neuropharmacology46:404-411,2004）。

在日本异丁司特已广泛用于缓解与缺血性中风或支气管哮喘有关的症状。在最近的临床试验中，已经探索了其在多发性硬化症（ms）（中枢神经系统炎症性疾病）的治疗中的用途（news.medical.net；pharmaceuticalnews，2005年8月2日）。如在该出版物中所公开的，该临床试验有望治疗“复发-缓解型ms”，但是并未提及进行性多发性硬化症。在美国专利6,395,747号中，异丁司特被公开为用于多发性硬化症的治疗，该多发性硬化症通常被理解为意味着复发缓解型多发性硬化症，而非进行性多发性硬化症。美国专利申请公开号20060160843公开了用于治疗间歇性和短期疼痛的异丁司特，但是，这与进行性神经变性疾病无关。但是，美国专利9,314,452号公开了异丁司特作为肌萎缩性脊髓侧索硬化症（一种进行性神经变性疾病）的治疗方法。类似地，美国专利8,138,201号公开了异丁司特作为原发性进行性多发性硬化症和/或继发性进行性多发性硬化症的治疗方法。

概述

在另一方面，本文提供了一种治疗被诊断为胶质母细胞瘤或患有复发性胶质母细胞瘤的患者的方法，该方法包含向所述患者施用治疗有效量的异丁司特或其药学上可接受的盐和至少一种或多种其他治疗剂；其中异丁司特或其药学上可接受的盐和至少一种或多种其他治疗剂在持续约20至约40天的任选地重复的给药周期期间被施用；并且其中所述至少一种或多种其他治疗剂仅在每个给药周期的前约3至约7天期间被施用。在一些实施方案中，所述至少一种或多种其他治疗剂是替莫唑胺（temozolomide，tmz）、卡莫司汀（carmustine）、贝伐单抗（bevacizumab）、甲基苄肼（procarbazine）、羟基脲（hydroxyurea）、伊立替康（irinotecan）、洛莫司汀（lomustine）、尼妥珠单抗（nimotuzumab）、西罗莫司（sirolimus）、mipsagargin、卡博替尼（cabozantinib）、洛莫司汀、onartuzumab、帕土匹龙（patupilone）（埃博霉素b（epothiloneb））、重组溶瘤脊髓灰质炎病毒（pvs-ripo）、或上述一个或多个的任何组合。在一些实施方案中，所述至少一种或多种其他治疗剂是替莫唑胺（tmz）。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐和至少一种或多种其他治疗剂被施用至少三个连续的给药周期。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐和至少一种或多种其他治疗剂被施用至少六个连续的给药周期。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐和至少一种或多种其他治疗剂被施用至少十二个连续的给药周期。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐和至少一种或多种其他治疗剂被施用至少二十四个连续的给药周期。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐经口服施用。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐在给药周期的每一天被施用。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐的治疗有效量为每天0.1mg至720mg。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐的治疗有效量为每天30mg至200mg。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐的治疗有效量为每天约60mg或每天约100mg。在一些实施方案中，治疗有效量的异丁司特或其药学上可接受的盐每天以两个相等的剂量施用于患者。在一些实施方案中，所述至少一种或多种其他治疗剂以0.1mg/（m²·天）至720mg/（m²·天）的剂量被施用。在一些实施方案中，所述至少一种或多种其他治疗剂以50mg/（m²·天）至250mg/（m²·天）的剂量被施用。在一些实施方案中，至少一种或多种其他治疗剂以约100mg/（m²·天）、约150mg/（m²·天）或约200mg/（m²·天）的剂量被施用。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐和至少一种或多种其他治疗剂被施用至少两个连续的给药周期；并且其中所述至少一种或多种其他治疗剂在第一给药周期期间以约150mg/（m²·天）的剂量被施用，以及在第二给药周期期间以约100mg/（m²·天）、约150mg/（m²·天）或约200mg/（m²·天）的剂量被施用；并且其中在任何随后的给药周期期间，所述至少一种或多种其他治疗剂以与所述第二给药周期相同的剂量被施用。在进一步的实施方案中，tmz经口服施用。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐和至少一种或多种其他治疗剂被施用至少两个连续的给药周期，其中异丁司特在前两个给药周期期间以每天约60mg的剂量被施用。在一些实施方案中，胶质母细胞瘤是典型的胶质母细胞瘤（classicalglioblastoma）、原神经胶质母细胞瘤（proneuralglioblastoma）、间质样胶质母细胞瘤（mesenchymalglioblastoma）或神经胶质母细胞瘤（neuralglioblastoma）。在一些实施方案中，胶质母细胞瘤是典型的胶质母细胞瘤。在一些实施方案中，患者具有表皮生长因子受体（egfr）基因的额外拷贝或表达异常高水平的egfr。在一些实施方案中，患者的10号染色体缺乏杂合性。在一些实施方案中，患者显示7号染色体扩增。在一些实施方案中，患者具有选自以下的突变基因：tp53、pdgfra、idh1、pten和nf1。在一些实施方案中，患者表达nefl、gabra1、syt1或slc12a5。在一些实施方案中，患者表达甲基化的mgmt。

在另一方面，本文提供了一种治疗患有或被诊断为胶质母细胞瘤的患者的方法，该方法包含向该患者施用治疗有效量的异丁司特或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐被施用至少3个月。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐被施用至少6个月。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐被施用至少1年。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐被施用至少2年。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐被施用每天至少一次。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐经口服施用。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐的治疗有效量为至少30mg/天。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐的治疗有效量为每天0.1mg至720mg。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐的治疗有效量为每天30mg至200mg。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐的治疗有效量为每天30mg至720mg。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐的治疗有效量为每天60mg至600mg。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐的治疗有效量为每天100mg至480mg。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐的治疗有效量选自以下剂量：30mg/天、60mg/天、90mg/天、120mg/天、150mg/天、180mg/天、210mg/天、240mg/天、270mg/天、300mg/天、360mg/天、400mg/天、440mg/天、480mg/天、520mg/天、580mg/天、600mg/天、620mg/天、640mg/天、680mg/天和720mg/天。在一些实施方案中，治疗有效量以单剂量或分为两、三或四剂被施用。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐作为包含至少一种另外的疗法的组合疗法的一部分被施用。在一些实施方案中，至少一种另外的疗法包含放射疗法、一种或多种其他治疗剂或电场疗法中的一种或多种。在一些实施方案中，一种或多种其他治疗剂被批准和/或已知在癌症中具有效用。在一些实施方案中，至少一种或多种其他治疗剂是替莫唑胺、卡莫司汀、贝伐单抗、甲基苄肼、羟基脲、伊立替康、洛莫司汀、尼妥珠单抗、西罗莫司、mipsagargin、卡博替尼、洛莫司汀、onartuzumab、帕土匹龙（埃博霉素b）、重组溶瘤脊髓灰质炎病毒（pvs-ripo）、或上述一个或多个的任何组合。在一些实施方案中，一种或多种其他治疗剂是替莫唑胺。替莫唑胺（tmz）的给药方案在本领域中已被公开（参见，welleretal.,standardsofcarefortreatmentofrecurrentglioblastoma-arewethereyet,neuro-oncology15(l):4-27(2013)，其内容通过引用整体并入本文）。在一些实施方案中，给药方案是低剂量tmz方案。在一些实施方案中，tmz剂量为约50-100mg/m²，每28天持续21天。在一些实施方案中，tmz剂量为约50-100mg/m²，每70天持续42天。在一些实施方案中，给药方案是高剂量tmz方案。在一些实施方案中，tmz剂量为约150-200mg/m²，每28天持续5天。在一些实施方案中，异丁司特和tmz被同时施用。在一些实施方案中，异丁司特和tmz被相继施用。在一些实施方案中，首先施用异丁司特，然后施用tmz。在一些实施方案中，首先施用tmz，然后施用异丁司特。在一些实施方案中，异丁司特被每天施用，而tmz被周期性地（例如，每隔一天、每两周、每周、每隔一周等）施用。在一些实施方案中，至少一种另外的疗法包含拉喹莫德（laquinimod）。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐和至少一种另外的疗法均被连续施用。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐被连续施用，并且至少一种另外的疗法被周期性地施用。

在另一方面，本文提供了一种治疗患有复发性胶质母细胞瘤的患者的方法，该方法包含向所述患者施用治疗有效量的异丁司特或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐被施用至少3个月。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐被施用至少6个月。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐被施用至少1年。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐被施用至少2年。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐被施用每天至少一次。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐经口服施用。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐的治疗有效量为至少30mg/天。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐的治疗有效量为每天0.1mg至720mg。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐的治疗有效量为每天30mg至200mg。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐的治疗有效量为每天30mg至720mg。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐的治疗有效量为每天60mg至600mg。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐的治疗有效量为每天100mg至480mg。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐的治疗有效量选自以下剂量：30mg/天、60mg/天、90mg/天、120mg/天、150mg/天、180mg/天、210mg/天、240mg/天、270mg/天、300mg/天、360mg/天、400mg/天、440mg/天、480mg/天、520mg/天、580mg/天、600mg/天、620mg/天、640mg/天、680mg/天和720mg/天。在一些实施方案中，治疗有效量以单剂量或分为两、三或四剂被施用。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐作为包含至少一种另外的疗法的组合疗法的一部分被施用。在一些实施方案中，至少一种另外的疗法包含放射疗法、一种或多种其他治疗剂或电场疗法中的一种或多种。在一些实施方案中，一种或多种其他治疗剂被批准和/或已知在癌症中具有效用。在一些实施方案中，一种或多种其他治疗剂是替莫唑胺、卡莫司汀、贝伐单抗、甲基苄肼、羟基脲、伊立替康、洛莫司汀、尼妥珠单抗、西罗莫司、mipsagargin、卡博替尼、洛莫司汀、onartuzumab、帕土匹龙（埃博霉素b）、重组溶瘤脊髓灰质炎病毒（pvs-ripo）、或上述一个或多个的任何组合。在一些实施方案中，一种或多种其他治疗剂是替莫唑胺。替莫唑胺（tmz）的给药方案在本领域中已被公开（参见，welleretal.,standardsofcarefortreatmentofrecurrentglioblastoma-arewethereyet,neuro-oncology15(l):4-27(2013)，其内容通过引用整体并入本文）。在一些实施方案中，给药方案是低剂量tmz方案。在一些实施方案中，tmz剂量为约50-100mg/m²，每28天施用21天。在一些实施方案中，tmz剂量为约50-100mg/m²，每70天施用42天。在一些实施方案中，给药方案是高剂量tmz方案。在一些实施方案中，tmz剂量为约150-200mg/m²，每28天施用5天。在一些实施方案中，异丁司特和tmz被同时施用。在一些实施方案中，异丁司特和tmz被相继施用。在一些实施方案中，首先施用异丁司特，然后施用tmz。在一些实施方案中，首先施用tmz，然后施用异丁司特。在一些实施方案中，异丁司特被每天施用，而tmz被周期性地施用（例如，每隔一天、每两周、每周、每隔一周等）。在一些实施方案中，至少一种另外的疗法包含拉喹莫德。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐和至少一种另外的疗法均被连续施用。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐被连续施用，并且至少一种另外的疗法被周期性地施用。

附图说明

图1是治疗后治疗组（异丁司特、替莫唑胺或异丁司特和替莫唑胺）和对照组小鼠存活百分比的图解说明。

图2是治疗后异丁司特治疗组和对照组小鼠存活百分比的图解说明。

图3是治疗后替莫唑胺治疗组和对照组小鼠存活百分比的图解说明。

图4是比较治疗后治疗组合组（异丁司特和替莫唑胺）和对照组小鼠存活百分比的图解说明。

图5是治疗组（异丁司特、替莫唑胺、或异丁司特和替莫唑胺）和对照组小鼠存活百分比的图解说明。

图6是示出用于人体研究的评估计划的表格。

详细说明

除非另有说明，否则本公开的实践将采用本领域技术范围内的化学、生物化学和药理学的常规方法。文献中对这些技术进行了充分的解释。参见，例如，a.l.lehninger,biochemistry(worthpublishers,inc.,currentaddition)；morrisonandboyd,organicchemistry(allynandbacon,inc.,currentaddition)；j.march,advancedorganicchemistry(mcgrawhill,currentaddition)；remington:thescienceandpracticeofpharmacy,a.gennaro,ed.,20thed.；fda’sorangebook,goodman&gilmanthepharmacologicalbasisoftherapeutics,j.griffithhardman,l.l.limbird,a.gilman,llthed.,2005,themerckmanual,18thedition,2007，以及themerckmanualofmedicalinformation2003。

本文（无论是上文还是下文）引用的所有出版物，包括互联网文章、fda橘皮书（可从fda网站上获得）、书籍、手册、期刊文章、专利和专利申请，均通过引用整体并入本文。

定义

在详细描述本公开之前，应理解，本公开不限于特定的施用模式、患者人群等，因为它们可以变化，如在所附的描述和附图中显而易见的。

必须注意的是，如在本说明书和预期的权利要求书中所使用的，单数形式的“一个”、“一种”和“该”包括复数对象，除非上下文另外明确指出。因此，例如，提及“一种药物”包括单一药物以及两种或更多种相同或不同的药物，提及“任选的赋形剂”是指单一任选的赋形剂以及两种或更多种相同或不同的任选的赋形剂，等等。

在描述和要求保护本公开时，将根据以下描述的定义使用以下术语。

如本文使用的，术语“包含”旨在意为组合物和方法包括所述的元素但不排除其他元素。“基本上由……组成”当被用来定义组合物和方法时，应该意为排除对于陈述的目的的组合来说具有任何实质性作用的其他元素。因此，如本文定义的基本上由该元素组成的组合物，将不排除不会实质上影响所要求保护的发明的基本的和新颖性特征的其他材料或步骤。“由……组成”应当意为排除多于微量元素的其他成分和实质性方法步骤。由这些过渡术语中的每一个限定的实施方案在本发明的范围内。当实施方案由这些术语之一（例如，“包含”）定义时，应当理解，本公开还包括替代的实施方案，例如，对于所述实施方案，还包括“基本上由……组成”和“由……组成”的实施方案。

“药学上可接受的赋形剂或载体”是指可以任选地被包含在本公开的组合物中并且不会对患者引起明显的有害毒理作用的赋形剂。

“药学上可接受的盐”包括但不限于：氨基酸盐；用无机酸制备的盐，例如氯化物、硫酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、溴化物和硝酸盐，或由前述任何一种的相应的无机酸形式制备的盐，例如盐酸盐等；或用有机酸制备的盐，例如苹果酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、乙基琥珀酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、对甲苯磺酸盐、棕榈酸盐、水杨酸盐和硬脂酸盐；以及依托酸盐、葡庚糖酸盐和乳糖醛酸盐。类似地，含有药学上可接受的阳离子的盐包括但不限于钠、钾、钙、铝、锂和铵（包括取代的铵）。

如本文所述，“活性分子”或“活性剂”包括在体内或体外可以被证明提供某些药理作用（通常是有益的作用）的任何试剂、药物、化合物、物质或混合物的组合物。其包括食品、食品补充剂、营养素、营养食品、药物、疫苗、抗体、维生素和其他有益物质。如本文所用，术语还包括在患者中产生局部或全身作用的任何生理或药理活性物质。在具体的实施方案中，活性分子或活性剂可以包括异丁司特或其药学上可接受的盐。

“大体上”或“基本上”是指几乎全部的或完全的，例如，给定数量的95％、96％、97％、98％、99％或更高。

“任选的”或“任选地”是指随后描述的情况可以发生或可以不发生，因此该描述包括发生情况的例子和未发生情况的例子。

“神经胶质细胞”是指中枢神经系统的各种细胞，也称为小胶质细胞、星形胶质细胞和少突胶质细胞。

术语“对象”、“个体”或“患者”在本文可互换使用，并且是指脊椎动物，优选哺乳动物。哺乳动物包括但不限于小鼠、啮齿动物、大鼠、猿猴、人、农场动物、狗、猫、运动动物和宠物。

如本文所提供的，组合物或药剂的“药学有效量”或“治疗有效量”指无毒但足以提供所需反应（例如减少或逆转进行性神经变性疾病）的组合物或药剂。所需的确切量因对象而改变，这取决于对象的种类、年龄和一般状况、所治疗疾病的严重程度、所使用的一种或多种特定药物、给药方式等。基于本文提供的信息，本领域普通技术人员可以使用常规实验来确定在任何个别情况下的适当“有效”量。

术语“约”将被本领域普通技术人员理解，并且将在一定程度上根据其使用的上下文而变化。如果该术语的使用在给定使用它的上下文中对本领域普通技术人员存在不清楚，则“约”表示特定术语的最多正负10％。例如，在一些实施方案中，它将表示特定术语的正负5％。本文提供了一些范围，数值之前带有术语“约”。本文使用的术语“约”用于为其后的确切数字以及与该术语后的接近或近似数字的数字提供文字支持。在确定数字是否接近或近似于具体列举的数字时，接近或近似的未列举数字可以是一个数字，在给出该数字的上下文中，该数字提供了具体列举的数字的基本等同形式。

如果提供值的范围，可以理解的是，除非上下文另有明确规定，否则在该范围的上限和下限与所述范围中的任何其他所述值或中间值之间的每个中间值，至下限单位的十分之一，都包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可以独立地被包括在较小范围内，并且也被包括在本发明内，但要遵守所述范围内任何明确排除的限制。在所述范围包括一个或两个极限值的情况下，排除那些包括极限值中的一个或两个的范围也被包括在本公开中。

如本文使用的，术语“星形胶质细胞”是指具体的细胞类型。

如本文使用的，术语“多形性胶质母细胞瘤”或“胶质母细胞瘤”或“恶性神经胶质瘤”是本领域中众所周知的术语。在一些实施方案中，“多形性胶质母细胞瘤”或“胶质母细胞瘤”或“恶性神经胶质瘤”在本文可互换使用，并且是指源自星形胶质细胞的脑肿瘤。在一些实施方案中，胶质母细胞瘤是典型的胶质母细胞瘤、原神经胶质母细胞瘤、间质样胶质母细胞瘤或神经胶质母细胞瘤。在一些实施方案中，胶质母细胞瘤是典型的胶质母细胞瘤。

如本文使用的，术语“治疗”是指对患者的疾病或病症或相关病症的任何治疗，包括：

·抑制疾病或病症，即阻止或抑制临床症状的发展，例如癌症中的恶病质；和/或

·缓解疾病或状况，即引起临床症状的消退，例如增加总体生存率或减轻肿瘤负担。

在某些方面，术语治疗是指临床结果的改善。术语“临床结果”是指与患者对疗法的反应有关的任何临床观察或测量。临床结果的非限制性实施例包括肿瘤反应（tr）、总生存期（os）、无进展生存期（pfs）、无疾病生存期、肿瘤复发时间（ttr）、肿瘤进展时间（ttp）、相对风险（rr）、毒性或副作用。与初始的或未接受过治疗的个人或患者相比，“总生存期”（os）旨在延长预期寿命。“无进展生存期”（pfs）或“肿瘤进展时间”（ttp）表示治疗期间和治疗后癌症不生长的持续时间。无进展生存期包括患者经历完全缓解或部分缓解的时间，以及患者经历疾病稳定的时间。如本文使用的且如美国国家癌症研究所定义的，“肿瘤复发”是已经复发（恢复）的癌症，通常在无法检测到癌症的一段时间之后。癌症可以回到与原始肿瘤相同的位置（原发性），或去到体内的另一个位置。也称为复发性癌症。“肿瘤复发时间”（ttr）被定义为从癌症诊断之日到首次复发、死亡或直到最后一次接触的时间，如果患者在最后一次接触时没有任何肿瘤复发。如果患者未复发，则在死亡或最后一次随访时对ttr进行检查。在统计和数学流行病学中，“相对风险”（rr）指相对于接触，事件（或发展为疾病）的风险。相对风险是事件发生在暴露组与未暴露组之间的比率。

“治疗”多形性胶质母细胞瘤（gbm）（也称为胶质母细胞瘤或复发性胶质母细胞瘤）包括阻止胶质母细胞瘤的发展或逆转其症状和/或改善患有胶质母细胞瘤或复发性胶质母细胞瘤的患者的临床结果。临床结果改善的非限制性实施例包括更长的生存时间、肿瘤尺寸的减少、肿瘤尺寸的不增长和/或神经系统症状没有恶化。神经系统症状的非限制性实施例包括复视、呕吐、食欲不振、情绪和性格改变、思考和学习能力改变、癫痫、语言障碍和认知障碍。

根据以下详细描述，本公开的其他目的、特征和优点将变得显而易见。然而，应该理解，尽管详细描述和具体实施例示出了本公开的具体实施方案，但是仅以示例性的方式给出，因为根据该详细描述，在本公开的精神和范围内的各种改变和修改对于本领域技术人员将变得显而易见。

异丁司特

本公开用于治疗胶质母细胞瘤或复发性胶质母细胞瘤的方法基于异丁司特分子的施用。异丁司特是具有以下结构的小分子药物（分子量为230.3）。

。

异丁司特也可以在chembankid3227、cas＃50847-11-5和beilstein手册参考号5-24-03-00396中找到。它的分子式对应于c14h18n2o。已知异丁司特还有各种化学名称，包括2-甲基-1-(2-(1-甲基乙基)吡唑并(1,5-a)吡啶-3-基)1-丙酮、3-异丁酰基-2-异丙基吡唑并(1,5-a)吡啶]、和1-(2-异丙基-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-2-甲基-丙-1-酮。异丁司特的其他别名包括ibudilastum（latin）、brn0656579、kc-404和mn-166。它的品牌名称是ketas®。如本文使用的，异丁司特指包括其任何和所有药学上可接受的盐形式、前药形式（例如，相应的缩酮）、溶剂化物等，适合在其预期的用于施用的制剂中应用。

异丁司特是巨噬细胞抑制因子（mif）的抑制剂。异丁司特还是环状核苷酸磷酸二酯酶（pde）3a、4、10a1和11a1的选择性抑制剂（gibsonetah,eur.j.pharmacol.538:39-42,2006），并且据报道其还具有白三烯d4和paf拮抗活性。与其他pde抑制剂和抗炎症性的药剂相比，它的特性看来具有有效的抗炎症性作用，并且具有独特性。pde催化结合在3'-碳上的磷酸酯键的水解，来生成相应的5'-核苷酸单磷酸。因此，它们调节环核苷酸的细胞浓度。由于许多激素和神经递质的细胞外受体利用环状核苷酸作为第二信使，因此pde还调节细胞对这些细胞外信号的反应。至少有八类pde：ca²⁺/钙调蛋白依赖性pde（pde1）、cgmp刺激的pde（pde2）、cgmp抑制的pde（pde3）、camp特异性的pde（pde4）、cgmp结合的pde（pde5）、感光受体pde（pde6）、高亲和力的camp特异性的pde（pde7）和高亲和力的cgmp特异性的pde（pde9）。异丁司特通过对炎症性细胞（例如神经胶质细胞）的作用来抑制炎症，从而抑制促炎性介质和神经活性介质的释放。异丁司特还可以抑制促炎性细胞因子（ie-1b、tnf-α）的产生，并可以增强抗炎性细胞因子（il-4、il-10）的产生。与前述相关的参考文献包括：obemolte,r.,etal.(1993)"thecdnaofahumanlymphocytecyclic-ampphosphodiesterase(pdeiv)revealsamultigenefamily"gene129:239-247；rile,g.,etal.(2001)"potentiationofibudilastinhibitionofplateletaggregationinthepresenceofendothelialcells"thromb.res.102:239-246；souness,j.e.,etal.(1994)"possibleroleofcyclicampphosphodiesterasesintheactionsofibudilastoneosinophilthromboxanegenerationandairwayssmoothmuscletone"br.j.pharmacol.111:1081-1088；suzumura,a.,etal.(1999)"ibudilastsuppressestnf.alphaproductionbyglialcellsfunctioningmainlyastypeiiiphosphodiesteraseinhibitorincns"brainres.837:203-212；takuma,k.,etal.(2001)"ibudilastattenuatesastrocyteapoptosisviacyclicgmpsignalingpathwayinaninvitroreperfusionmodel"br.j.pharmacol.133:841-848。

有人建议将咯利普兰（rolipram）（一种pde4抑制剂）用于治疗胶质母细胞瘤。参见chenetal.,cancerbiol.ther.2002,1(3):268-276。尽管咯利普兰在细胞分析研究和动物模型研究中显示出阳性的结果，但咯利普兰由于其对中枢神经系统（cns）的渗透性差，因此不是用于治疗人胶质母细胞瘤的理想选择。另一方面，异丁司特表现出良好的cns渗透性。（sanftneretal.,xenobiotica200939:964-977）。

不受任何特定理论的束缚，异丁司特治疗胶质母细胞瘤的功效可能不是由于其mif抑制活性，而是由于异丁司特与其他已知或未知靶标（例如但不限于一个或多个pde和/或tlr4）的相互作用（与异丁司特的mif抑制活性一起或与其无关）。

如前所述，提及本文所述药物中的任何一种或多种，特别是异丁司特，在适当的情况下应该包括任何和所有对映异构体、对映异构体的混合物（包括外消旋混合物）、前药、药学上可接受的盐形式、水合物（例如一水合物、二水合物等）、溶剂化物、不同的物理形式（例如结晶固体、无定形固体）、代谢物等。

施用的方法

如上所述，本公开涉及一种治疗被诊断为胶质母细胞瘤或患有复发性胶质母细胞瘤的患者（包括人类患者）的方法，该方法包含向所述患者施用治疗有效量的异丁司特或其药学上可接受的盐。如所附的实施例所示，这种施用有效地减少了患者所经历的胶质母细胞瘤或复发性胶质母细胞瘤的量，即导致胶质母细胞瘤或复发性胶质母细胞瘤的显著减弱甚至逆转。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐以以下日剂量被施用：每天约0.1mg至720mg、每天约30mg至720mg、每天约60mg至600mg或每天约100mg至480mg。

在某些情况下，本公开的方法可以包含在向其施用异丁司特之前选择经历胶质母细胞瘤或复发性胶质母细胞瘤的患者的步骤。

异丁司特或其药学上可接受的盐也可以作为包含至少一种另外的疗法的组合疗法的一部分被施用。所述至少一种另外的疗法包含放射疗法、一种或多种其他治疗剂或电场疗法中的一种或多种。

在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐和至少一种另外的疗法均被连续施用。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐被连续施用，并且至少一种另外的疗法被周期性地施用。

在一些实施方案中，所述一种或多种其他治疗剂被批准和已知在癌症中具有效用。在一些实施方案中，一种或多种其他治疗剂包含磷酸二酯酶-3抑制剂。在一些实施方案中，一种或多种其他治疗剂包含磷酸二酯酶-4抑制剂。在一些实施方案中，一种或多种其他治疗剂包含巨噬细胞抑制因子抑制剂。在一些实施方案中，一种或多种其他治疗剂包含拉喹莫德。在一个优选的实施方案中，一种或多种其他治疗剂具有不同于异丁司特的作用机理。

所述一种或多种其他治疗剂的非限制性实施例包括替莫唑胺、卡莫司汀、贝伐单抗、甲基苄肼、羟基脲、伊立替康、洛莫司汀、尼妥珠单抗、西罗莫司、mipsagargin、卡博替尼、洛莫司汀、onartuzumab、帕土匹龙（埃博霉素b）、重组溶瘤脊髓灰质炎病毒（pvs-ripo）、或上述一个或多个的任何组合。在一些实施方案中，一种或多种其他治疗剂包括替莫唑胺。

用于治疗胶质母细胞瘤或复发性胶质母细胞瘤的基于异丁司特的治疗制剂的优选递送方法包括全身和局部递送。这样的给药途径包括但不限于口服的、动脉内的、鞘内的、脊柱内的、肌内的、腹膜内的、鼻内的和吸入途径。

更具体地，可以通过任何合适的途径来施用本公开的基于异丁司特的制剂以进行治疗，包括但不限于口服的、直肠的、鼻腔的、局部的（包括经皮的、喷雾的、面颊的和舌下的）、阴道的、肠胃外的（包括皮下的、静脉内的、肌内的和皮内的）、鞘内的和肺的。在一些实施方案中，基于异丁司特的制剂经口服施用。在一些实施方案中，基于异丁司特的制剂通过注射施用。优选的途径将根据接受者的状况和年龄、所治疗的特定综合症以及所用药物的具体组合而变化。

在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐经口服施用。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐通过注射施用。

当包含多于一种活性剂时，本公开的异丁司特组合物可以作为单一组合的组合物被施用，该组合物包含异丁司特和对治疗胶质母细胞瘤或复发性胶质母细胞瘤有效的至少一种其他活性剂的组合。就患者依从性和施用的容易性而言，这种方法是优选的，因为在治疗期间，患者通常不愿意每天多次服用多种药丸或剂型。替代地，尽管较不优选，但是本公开的组合以分开的剂型形式被施用。在包含本公开的治疗组合物的药物作为单独的剂型被施用并且需要共同施用的情况下，异丁司特和每种另外的活性剂可以同时地、以任何顺序的顺序地或分别地被施用。

剂量

治疗量可以根据经验确定，并且将随所治疗的特定病症、对象以及组合物中包含的每种活性剂的功效和毒性而变化。实际施用的剂量将取决于对象的年龄、体重和一般状况以及所治疗状况的严重性、医疗保健专业人员的判断以及所施用的特定组合。

治疗有效量可以由本领域技术人员确定，并将根据每种具体情况的要求进行调整。通常，异丁司特或其药学上可接受的盐的治疗有效量的总日剂量为约0.1mg/天至720mg/天、约30-720mg/天、约60-600mg/天或约100-480mg/天、或更优选地，其量在约1-240mg/天之间、约30-240mg/天、约30-200mg/天、约30-120mg/天、约1-120mg/天、约50-150mg/天、约60-150mg/天、约60-120mg/天或约60-100mg/天，以单剂量或多剂量施用。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐的治疗有效量为约30-200mg/天，以单剂量或多剂量施用。在一些实施方案中，多次剂量包括每天两次、三次或四次剂量。

优选的剂量包括大于约20mgbid或tid的剂量。也就是说，优选的剂量大于约30mg/天、60mg/天、90mg/天、120mg/天、150mg/天、180mg/天、210mg/天、240mg/天、270mg/天、300mg/天、360mg/天、400mg/天、440mg/天、480mg/天、520mg/天、580mg/天、600mg/天、620mg/天、640mg/天、680mg/天和720mg/天或更多。

在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐的治疗有效量为至少30mg/天、至少40mg/天、至少50mg/天、至少60mg/天、至少70mg/天、至少80mg/天、至少90mg/天、至少100mg/天、至少110mg/天、至少120mg/天、至少130mg/天、至少140mg/天、至少150mg/天、至少160mg/天、至少170mg/天、至少180mg/天、至少190mg/天、至少200mg/天、至少225mg/天、至少250mg/天、至少275mg/天、至少300mg/天、至少325mg/天、至少350mg/天、至少375mg/天、至少400mg/天、至少425mg/天、至少450mg/天、至少475mg/天、至少500mg/天、至少525mg/天、至少550mg/天、至少575mg/天、至少600mg/天、至少625mg/天、至少650mg/天、至少675mg/天、至少700mg/天或至少720mg/天。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐的治疗有效量为至少60mg/天。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐的治疗有效量为至少100mg/天。

根据剂量和要治疗的确切病情，可以每天施用一次、两次、三次或四次，持续时间为一天到几天、几周、几个月、以及甚至几年、以甚至患者的生命。示例性的剂量方案将持续至少约一周的时间、从约1-4周、从1-3个月、从1-6个月、从1-52周、从1-24个月或更长时间。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐被施用三个月或更短。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐被施用至少三个月。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐被施用至少六个月。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐被施用至少一年。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐被施用至少两年。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐被施用至少三年。

在一些实施方案中，在持续约20至约40天的重复的给药周期期间施用异丁司特或其药学上可接受的盐。这包括持续约20至约35天、约20至约30天、约25至约35天和约25至约40天的周期。在一些实施方案中，在持续20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40天的重复的给药周期期间施用异丁司特或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，在至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或更多个的重复的给药周期期间施用异丁司特或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或更多个的重复的给药周期期间施用异丁司特或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，在至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或更多个的连续的给药周期期间施用异丁司特或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或更多个的连续的给药周期期间施用异丁司特或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，在给药周期的每一天中施用异丁司特或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，不在给药周期的每一天中施用异丁司特或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在给药周期的每隔一天施用异丁司特或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，治疗有效量的异丁司特或其药学上可接受的盐每天以单剂量施用。在一些实施方案中，治疗有效量的异丁司特或其药学上可接受的盐每天以两剂量施用。在一些实施方案中，治疗有效量的异丁司特或其药学上可接受的盐每天以三剂量施用。在一些实施方案中，治疗有效量的异丁司特或其药学上可接受的盐每天以四剂量施用。在一些实施方案中，施用于患者的异丁司特或其药学上可接受的盐的每个剂量在量上相等。在一些实施方案中，施用于患者的异丁司特或其药学上可接受的盐的不是每个剂量在量上相等。

在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐被施用每天至少一次。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐被施用每天至少两次。

在一些实施方案中，异丁司特作为包含至少一种另外的疗法的组合疗法的一部分被施用。在一些实施方案中，另外的疗法包含放射疗法、一种或多种其他治疗剂或电场疗法中的一种或多种。在一些实施方案中，另外的疗法包括一种或多种其他治疗剂。在一些实施方案中，已知一种或多种其他治疗剂在癌症中具有效用。在一些实施方案中，一种或多种其他治疗剂是替莫唑胺、卡莫司汀、贝伐单抗、甲基苄肼、羟基脲、伊立替康、洛莫司汀、尼妥珠单抗、西罗莫司、mipsagargin、卡博替尼、洛莫司汀、onartuzumab、帕土匹龙（埃博霉素b）、重组溶瘤脊髓灰质炎病毒（pvs-ripo）、或上述一个或多个的任何组合。

在一些实施方案中，所述至少一种或多种其他治疗剂以0.1mg/（m²·天）至720mg/（m²·天）的剂量被施用。在一些实施方案中，至少一种或多种其他治疗剂以50mg/（m²·天）至250mg/（m²·天）的剂量被施用。

在一些实施方案中，所述至少一种或多种其他治疗剂以约100mg/（m²·天）、约150mg/（m²·天）或约200mg/（m²·天）的剂量被施用。在一些实施方案中，至少一种或多种其他治疗剂以以下剂量被施用：约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100、120、125、140、150、160、175、180、200、220、225、240、250、260、275、280、300、320、325、340、350、360、375、380、400、420、425、440、450、460、475、480、500、520、525、540、550、560、575、580、600、620、625、640、650、660、675、680、700或720mg/（m²·天）。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐和至少一种或多种其他治疗剂以相同的剂量被施用。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐和至少一种或多种其他治疗剂以不同的剂量被施用。

在一些实施方案中，在给药周期的每一天中施用至少一种或多种其他治疗剂。在一些实施方案中，仅在给药周期的某些天中施用至少一种或多种其他治疗剂。在一些实施方案中，仅在给药周期的前约3至约7天中施用至少一种或多种其他治疗剂。这包括在给药周期的3、4、5、6或7天中施用。

在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐和至少一种或多种其他治疗剂被施用至少两个连续的给药周期；并且其中所述至少一种或多种其他治疗剂在第一给药周期期间以约150mg/（m²·天）的剂量被施用，以及在第二给药周期期间以约100mg/（m²·天）、约150mg/（m²·天）或约200mg/（m²·天）的剂量被施用；并且其中在任何随后的给药周期期间，所述至少一种或多种其他治疗剂以与所述第二给药周期相同的剂量被施用。

在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐和至少一种或多种其他治疗剂被施用至少两个连续的给药周期，其中异丁司特在前两个给药周期期间每天以约60mg的剂量被施用。

在一些实施方案中，一种或多种治疗剂是替莫唑胺（tmz）。用于治疗胶质母细胞瘤的tmz的给药方案在本领域中已经被公开（参见welleretal.,standardsofcarefortreatmentofrecurrentglioblastoma-arewethereyet,neuro-oncology15(l):4-27(2013)，其内容通过引用整体并入本文）。

在一些实施方案中，tmz施用是周期性的。在一些实施方案中，以重复周期施用tmz，其中在特定时间段内施用tmz，然后在特定时间段内不施用tmz。

在一些实施方案中，给药方案是低剂量tmz方案。在一些实施方案中，tmz剂量为约50-100mg/m²，每28天持续21天。这包括50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100mg/m²，每28天持续21天。在一些实施方案中，tmz剂量为约50-100mg/m²，每70天持续42天。

在一些实施方案中，给药方案是高剂量tmz方案。在一些实施方案中，tmz剂量为约150-200mg/m²，每28天持续5天。在一些实施方案中，tmz剂量为约100-200mg/m²，每28天持续5天。这包括100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199或200mg/m²，每28天持续5天。

在一些实施方案中，异丁司特和tmz被同时施用。在一些实施方案中，异丁司特和tmz被相继施用。在一些实施方案中，首先施用异丁司特，然后施用tmz。在一些实施方案中，首先施用tmz，然后施用异丁司特。

在一些实施方案中，异丁司特被每天施用，而tmz周期性地（例如，每隔一天、每两周、每周、每隔一周等）或在如上所述的重复周期内被施用。

实际来说，可以在各种给药方案中施用的本公开的任何给定组合物或活性剂的单位剂量，取决于临床医生的判断、患者的需求等。具体的给药方案是本领域普通技术人员已知的，或者可以使用常规方法通过实验确定。示例性给药方案包括但不限于一天施用五次、一天四次、一天三次、每天两次、每天一次、隔天一次、每周三次、每周两次、每周一次、每月两次、每月一次、等等。

胶质母细胞瘤或复发性胶质母细胞瘤的治疗

如上所述，一方面，本公开提供了用于治疗患有或被诊断为胶质母细胞瘤或患有或被诊断为复发性胶质母细胞瘤的患者的方法，所述方法包括向对象施用治疗有效量的异丁司特或其药学上可接受的盐。

在一些实施方中，患者是人类患者。在一些实施方案中，患者具有表皮生长因子受体（egfr）基因的额外拷贝或表达异常高水平的egfr。在一些实施方案中，egrf的异常高水平是指相对于无癌个体中egfr的较低水平，癌症患者中egrf的较高水平。在一些实施方案中，患者的10号染色体缺乏杂合性。在一些实施方案中，患者显示7号染色体扩增。在一些实施方案中，患者具有选自选自以下的突变基因：tp53、pdgfra、idh1、pten和nf1。在一些实施方案中，患者表达nefl、gabra1、syt1或slc12a5。

在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐作为包含至少一种另外的疗法的组合疗法的一部分被施用。在一些实施方案中，至少一种另外的疗法包含放射疗法、一种或多种其他治疗剂或电场疗法中的一种或多种。

在一些实施方案中，一种或多种其他治疗剂被批准和/或已知在癌症中具有效用。在一些实施方案中，一种或多种其他治疗剂是替莫唑胺、卡莫司汀、贝伐单抗、甲基苄肼、羟基脲、伊立替康、洛莫司汀、尼妥珠单抗、西罗莫司、mipsagargin、卡博替尼、洛莫司汀、onartuzumab、帕土匹龙（埃博霉素b）、重组溶瘤脊髓灰质炎病毒（pvs-ripo）、或上述一个或多个的任何组合。

在一些实施方案中，一种或多种其他治疗剂是替莫唑胺。替莫唑胺（tmz）的给药方案在本领域中已被公开（参见，welleretal.,standardsofcarefortreatmentofrecurrentglioblastoma-arewethereyet,neuro-oncology15(l):4-27(2013)，其内容通过引用整体并入本文）。

在一些实施方案中，所述至少一种另外的疗法包含拉喹莫德。

在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐和至少一种另外的疗法均被连续施用。在一些实施方案中，异丁司特或其药学上可接受的盐被连续施用，并且至少一种另外的疗法被周期性地施用。

动物模型

异丁司特治疗胶质母细胞瘤或复发性胶质母细胞瘤的能力可以通过本领域已知的任何标准胶质母细胞瘤模型来评估。此类模型的实施例描述于：animalmodelsofneurologicaldisease:neurodegenerativediseases(neuromethods)byalana.boulton,glenb.baker,androgerf.butterworth(1992)；handbookoflaboratoryanimalscience,secondedition:volumesi-iii(handbookoflaboratoryanimalscience)byjannhau(editor),jr.,geraldl.vanhoosier(editor).(2004)；animalmodelsofmovementdisordersbymarkledoux(editor),(2005)；和animalmodelsofcognitiveimpairment(frontiersinneuroscience)(2006)byedwardd.levin(editor),jerryj.buccafusco(editor)。

制剂

除了包含异丁司特或其药学上可接受的盐之外，本公开的治疗制剂还可以任选地含有一种或多种如下所述的另外的组分。

赋形剂/载体

除了异丁司特或其药学上可接受的盐外，用于治疗胶质母细胞瘤或复发性胶质母细胞瘤的本公开的组合物还可以包含一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。示例性的赋形剂包括但不限于聚乙二醇（peg）、氢化蓖麻油（hco）、克列莫佛（cremophors）、碳水化合物、淀粉（例如玉米淀粉）、无机盐、抗菌剂、抗氧化剂、粘结剂/填充剂、表面活性剂、润滑剂（例如硬脂酸钙或硬脂酸镁）、助流剂例如滑石粉、崩解剂、稀释剂、缓冲剂、酸、碱、涂膜、它们的组合等。

本公开内容的组合物可以包括一种或多种碳水化合物，例如糖，衍生化的糖，例如糖醇、醛糖酸、酯化糖和/或糖聚合物。具体的碳水化合物赋形剂包括例如：单糖，例如果糖、麦芽糖、半乳糖、葡萄糖、d-甘露糖、山梨糖等；二糖，例如乳糖、蔗糖、海藻糖、纤维二糖等；多糖，例如棉子糖、松三糖、麦芽糖糊精、右旋糖酐、淀粉等；以及糖醇，例如甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、木糖醇、山梨糖醇（葡萄糖醇）、吡喃糖基山梨糖醇、肌醇等。

还适合于用于本公开的组合物的是马铃薯和玉米基淀粉，例如羟基乙酸淀粉钠和直接可压缩的变性淀粉。

其他代表性的赋形剂包括无机盐或缓冲剂，例如柠檬酸、氯化钠、氯化钾、硫酸钠、硝酸钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠及其组合。

本公开的组合物还可以含有一种或多种抗氧化剂。抗氧化剂用于防止氧化，从而防止制剂中药物或其他成分的变质。用于本公开的合适的抗氧化剂包括例如：抗坏血酸棕榈酸酯、丁基羟基茴香醚、二叔丁基对甲酚、次磷酸、硫代甘油、没食子酸丙酯、亚硫酸氢钠、甲醛次硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、及其组合。

另外的示例性赋形剂包括：表面活性剂，例如聚山梨酯（例如“tween20”和“tween80”）；以及普郎尼克类（pluronics），例如f68和f88（两者均可以从basf,mountolive,n.j.获得）；失水山梨醇酯；脂类（例如，磷脂质例如卵磷脂和其他磷脂酰胆碱，以及磷脂酰乙醇胺）；脂肪酸和脂肪酯；类固醇，例如胆固醇；以及螯合剂，例如edta、锌和其他合适的阳离子。

此外，本公开的组合物可以任选地包括一种或多种酸或碱。可以使用的酸的非限制性实施例包括选自以下的酸：盐酸、乙酸、磷酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、甲酸、三氯乙酸、硝酸、高氯酸、磷酸、硫酸、富马酸及其组合。适合的碱的非限制性实施例包括但不限于选自以下的碱：氢氧化钠、乙酸钠、氢氧化铵、氢氧化钾、乙酸铵、乙酸钾、磷酸钠、磷酸钾、柠檬酸钠、甲酸钠、硫酸钠、硫酸钾、富马酸钾及其组合。

组合物中任何单独的赋形剂的量将根据赋形剂的作用、活性剂组分的剂量需求以及组合物的特殊需要而变化。通常，通过常规实验确定任何单独的赋形剂的最佳量，即，通过制备包含变化量（从低到高）的赋形剂的组合物，检查稳定性和其他参数，然后确定达到最佳性能而没有明显不良反应的范围。

然而，通常，赋形剂以以下量存在于组合物中：约1%至约99%的重量、优选地约5%至约98%的重量、更优选地赋形剂的重量约15％至约95％。通常，本公开的异丁司特组合物中存在的赋形剂的量选自以下：重量至少约2％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、或甚至95％。

这些前述药物赋形剂与其他赋形剂一起描述于"remington:thescience&practiceofpharmacy",l9thed.,williams&williams,(1995),the"physician'sdeskreference",52.sup.nded.,medicaleconomics,montvale,n.j.(1998),和kibbe,a.el,handbookofpharmaceuticalexcipients,3.sup.rdedition,americanpharmaceuticalassociation,washington,d.c.,2000中。

其他活性物

除了异丁司特或其药学上可接受的盐外，根据本公开的制剂（或试剂盒）还可包含有效治疗胶质母细胞瘤或复发性胶质母细胞瘤的一种或多种其他治疗活性剂。在一些实施方案中，一种或多种其他治疗剂包含磷酸二酯酶-3抑制剂。在一些实施方案中，一种或多种其他治疗剂包含磷酸二酯酶-4抑制剂。在一些实施方案中，一种或多种其他治疗剂包含巨噬细胞抑制因子抑制剂。在一些实施方案中，一种或多种其他治疗剂包含拉喹莫德。在一个优选的实施方案中，一种或多种其他治疗剂具有不同于异丁司特的作用机理。

优选地，所述一种或多种其他治疗剂是一种具有不同于异丁司特的作用机理的药剂。此类活性成分可以在fda’sorangebook,goodman&gilmanthepharmacologicalbasisoftherapeutics,j.griffithhardman,l.l.limbird,a.gilman,1lthed.,2005,themerckmanual,18thedition,2007,和themerckmanualofmedicalinformation2003中被找到。

上面提供的剂量仅是参考；在与异丁司特或其药学上可接受的盐的组合疗法过程中，施用的第二活性剂的精确量当然可以根据例如预期的患者群体、要治疗的具体的进行性神经病变疾病症状或病情、施用的活性剂之间潜在的协同作用等因素相应地进行调整，并且根据本文提供的参考本领域技术人员将很容易地确定该精确量。

持续递送制剂

优选地，配制组合物以改善异丁司特或其药学上可接受的盐的稳定性并延长其半衰期。例如，异丁司特或其药学上可接受的盐可以以控释或缓释制剂的形式被递送。通过将异丁司特或其药学上可接受的盐并入载体或媒介物中来制备控释或缓释制剂，载体或媒介物例如是脂质体、不可吸收的不可渗透的聚合物（例如，乙烯乙酸乙烯酯共聚物和hytrel®共聚物）、可溶胀的聚合物（例如，水凝胶）、或可吸收的聚合物（例如，胶原蛋白和某些多元酸或聚酯，例如用于制造可吸收缝合线的那些）。另外，异丁司特或其药学上可接受的盐可以被密封、吸附至颗粒载体或与颗粒载体结合。颗粒载体的实施例包括衍生自聚甲基丙烯酸甲酯聚合物的那些、以及衍生自聚（丙交酯）和聚（丙交酯-共-乙交酯）（称为plg）的微粒。参见，例如jefferyetak,pharm.res.(1993)10:362-368;andmcgeeetak,j.microencap.(1996)。

适合于此目的的缓释聚合物是本领域已知的，包括疏水性聚合物，例如纤维素醚。适合的纤维素醚的非限制性实施例包括：乙基纤维素，乙酸纤维素等；聚乙烯醇酯，例如聚乙酸乙烯酯、聚丙烯酸酯、甲基丙烯酸和丙烯酸脂聚合物（与ph无关的类型）；高分子量聚乙烯醇和蜡，例如脂肪酸和甘油酯、甲基丙烯酸酯中性聚合物、聚乙烯醇-马来酸酐共聚物等；丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物；氨烷基甲基丙烯酸酯共聚物；及其混合物。

递送形式

本文所述的异丁司特或其药学上可接受的盐组合物包含所有类型的制剂，尤其是适合于全身或鞘内施用的那些。口服剂型包括片剂、锭剂、胶囊、糖浆、口服悬浮液、乳剂、颗粒剂和丸剂。在一些实施方案中，口服剂型是片剂。在一些实施方案中，片剂是缓释片剂。在一些实施方案中，口服剂型是胶囊。在一些实施方案中，胶囊是缓释胶囊。

替代的制剂包括可以被重构的气溶胶、经皮贴剂、凝胶、霜剂、软膏、栓剂、粉末或冻干剂，以及液体。用于例如在注射之前重构固体组合物的合适的稀释剂的实施例包括用于注射的抑菌水、含5%葡萄糖的水、磷酸盐缓冲盐水、林格氏（ringer's）溶液、盐水、无菌水、去离子水及其组合。关于液体药物组合物、溶液和悬浮液是预期的。优选地，本公开的异丁司特或其药学上可接受的盐组合物是适合于口服施用的一种。

现在转向口服递送制剂，片剂可以任选地与一种或多种辅助成分或添加剂一起来通过压制或模制制备。例如，通过在合适的压片机中压缩自由流动形式的活性成分（例如粉末或颗粒），其任选地与粘合剂（例如，聚维酮、明胶、羟丙基甲基纤维素）、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂（例如，羧基乙酸淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠）和/或表面活性剂或分散剂混合，以制备压缩片剂。

例如，通过在合适的压片机中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制备模制的片剂。所述片剂可以任选地被涂覆或刻痕，并且可以被配制为使用例如不同比例的羟丙基甲基纤维素以提供活性成分的缓慢或控释以提供所需的释放曲线。片剂可以任选地具有包衣，例如薄膜、糖衣或肠溶衣，以在肠中除胃以外的部分中释放。用于制备片剂和胶囊的过程、设备和服务制造商在本领域中是众所周知的。

用于在口腔中局部施用的制剂包括：通常在调味基质（例如蔗糖、阿拉伯胶或黄芪胶）中含有活性成分的锭剂；以及在惰性基质（例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶）中含有活性成分的糖果锭剂。

还可以将用于局部施用的药物组合物配制成软膏、霜剂、悬浮液、洗涤剂、粉末、溶液、糊剂、凝胶、喷雾、气溶胶或油剂。

替代地，制剂可以是用活性成分和任选地一种或多种赋形剂或稀释剂浸渍的贴剂（例如经皮贴剂）或敷料（如绷带）或胶布的形式。局部制剂可以另外地包括增强成分通过皮肤或其他受影响区域的吸收或渗透的化合物，仅举几例，例如二甲基亚砜没药醇、油酸、肉豆蔻酸异丙酯和d-柠檬烯。

对于乳剂，油相由已知成分以已知方式构成。尽管该相可以仅包含乳化剂（也称为粘合剂），但是期望其包含至少一种乳化剂与脂肪和/或油的混合物。优选地，包括亲水乳化剂和用作稳定剂的亲油性乳化剂。具有或不具有稳定剂的乳化剂共同组成了所谓的乳化蜡，蜡与油和/或脂肪一起组成了所谓的乳化软膏基质，形成乳膏制剂的油性分散相。示例性的乳化剂和乳化稳定剂包括tween60、span80、十八十六醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯和十二烷基硫酸钠。

用于直肠施用的制剂通常为栓剂形式，其具有包含例如可可脂或水杨酸盐的合适基质。

适合于阴道施用的制剂通常采用栓剂、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾的形式。

其中载体是固体的适合于鼻内施用的制剂包括具有例如在约20至约500μm范围内的颗粒尺寸的粗粉。这种制剂通常是通过鼻道快速吸入被施用，例如从保持在鼻子附近的粉末容器中吸入。替代地，用于鼻腔递送的制剂可以是液体的形式，例如鼻腔喷雾剂或滴鼻剂。

用于吸入的可雾化制剂可以是干粉形式（例如，适合通过干粉吸入器施用），或者替代地可以是液体形式，例如喷雾器中使用。用于递送雾化溶液的雾化器包括aerx®(aradigm)、ultravent®(mallinkrodt)和acornii®(marquestmedicalproducts)。本公开的组合物也可以使用加压的定量吸入器（mdi）（例如ventolin®定量吸入器）递送，所述吸入器含有如本文所述的药物组合在药物惰性液体推进剂（例如氯氟烃或碳氟化合物）中的溶液或悬浮液。

适合于肠胃外施用的制剂包括适合于注射的水相和非水相等渗无菌溶液，以及水相和非水相无菌悬浮液。

本公开的肠胃外制剂任选地包含在单位剂量或多剂量密封的容器（例如安瓿瓶和小瓶）中，并且可以以仅需在使用前立即添加无菌液体载体（例如注射用水）的冷冻干燥（冻干）条件保存。临时注射溶液和悬浮液可以由前述类型的无菌粉末、颗粒和片剂制备。

本公开的制剂还可以是缓释制剂，与非持续释放制剂相比，使得每种药物组分随时间缓慢被释放或吸收。缓释制剂可以采用活性剂的前药形式，延迟释放的药物递送系统，例如脂质体或聚合物基质、水凝胶、或聚合物（如聚乙二醇）与活性剂的共价结合。

除了上面具体提到的成分外，本公开的制剂可以任选地包括药学领域中常规的其他试剂和所使用的制剂的具体类型，例如用于口服施用形式，用于口服施用的组合物还可以包括另外的试剂，如甜味剂、增稠剂或调味剂。

试剂盒

本文还提供了一种试剂盒，其包含至少一种本公开的组合组合物，以及使用说明。

例如，在每种药物本身以单独或分开的剂型形式施用的情况下，该试剂盒包含除了构成本公开的组合物的每种药物之外，还包含异丁司特和使用说明。可以以适合于施用的任何方式包装药物成分，只要在与施用说明一起考虑包装时清楚地指出每种药物成分的施用方式即可。

例如，对于包含异丁司特和加巴喷丁（gabapentin）的说明性试剂盒，该试剂盒可以按任何合适的时间段（例如按天）进行组织。例如，对于第1天，代表性试剂盒可以包含异丁司特和加巴喷丁每一个的单位剂量。如果每种药物每天要施用两次，则该试剂盒可以包含与第1天相对应的异丁司特和加巴喷丁每一个的两行单位剂型，以及施用时间的说明。替代地，如果一种或多种药物与组合中的其他药物成员相比在单位剂量形式的施用时间或数量上有所不同，则这将反映在包装和说明中。根据上述内容，各种实施方案可以被容易地预想，并且当然取决于除了异丁司特外用于治疗的药物的具体组合、其相应的剂型、推荐的剂量、预期的患者人群等。该包装可以是通常用于药物包装的任何形式，并且可以利用许多特征中的任何一种，例如不同的颜色、包装、防篡改包装、罩板包装、干燥剂等。

应当理解，尽管已经结合优选的具体实方案描述了本公开，但是前述描述以及随后的实施例旨在说明而非限制本公开的范围。对于本公开所属领域的技术人员而言，本公开范围内的其他方面、优点和修改将是显而易见的。

本申请中提及的所有参考文献，包括任何专利、公开的专利申请、书籍、手册、期刊出版物或fda橘皮书，其内容均通过引用整体并入本文。

给出以下实施例是为了说明本公开的各种实施方案，并不意味着以任何方式限制本公开。本领域的技术人员将容易理解，本公开非常适合于执行目的并获得所提及的结果和优点以及本文固有的目的、结果和优点。本实施例以及本文描述的方法目前是实施例的代表，并且是示例性的，并不意在限制本公开的范围。本领域技术人员将想到包含在由权利要求的范围所限定的本公开的精神内的其中的改变和其他用途。

实施例

实施例1：在携带患者来源的胶质母细胞瘤的balb/c裸鼠宿主中异丁司特和替莫唑胺的功效

将来自患者的细胞系rn1（2μl）颅内注射至balb/c裸鼠中。之所以选择rn1细胞系，是因为它是未甲基化的o（6）-甲基鸟嘌呤-dna甲基转移酶（mgmt），通常对tmz治疗具有抗性。

当balb/c裸鼠到达后，允许它们适应新环境和研究参与者10天。将小鼠分成4只一组饲养，除非经过程序，否则任何时候都可以自由获取食物和水。

通过唯一的耳朵穿孔数识别单个小鼠。使用标准的编号系统，其中特定的耳朵穿孔位置与其自己的编号相关联。

肿瘤移植

使用6-8周龄的balb/c裸鼠。除尸体剖检外，所有程序均在超净工作台中进行。根据wakimotoh.etal.(2012)neurooncol.14(2):132-44中公开的方法诱导肿瘤。称重balb/c裸鼠，每组四只。小鼠在原代人肿瘤细胞移植前2小时接受镇痛剂——小鼠皮下注射5mg/kg的rimadyl（carprofen）。通过连续面罩吸入异氟烷来麻醉动物（2.5-3％，1l/min的氧气用于诱导，1-2.5％，0.2l/min的氧气用于维持）。在手术开始之前，通过脚趾收缩反射（腿缩回）评估麻醉深度（参见监测表＃1）。

使用11号手术刀刀片，将头部的皮肤矢状地切开（大约从耳朵的水平向眼前的方向）。该切口足够大，可以识别颅骨标志，并防止收缩的皮肤妨碍钻孔。使用立体定向框架（小动物立体定向框架，davidkopfinstmments，德国），通过将侧夹置于大约眼睛和耳朵之间的骨头上，将头部牢牢地固定在适当的位置。这些夹子不仅可以在手术过程中保持头部不动（由于正常呼吸），而且还可以使收缩的皮肤保持在适当的位置，从而使颅骨保持可触及的状态。

立体定位在右尾状壳核上钻一个2毫米的钻孔，其坐标为前1mm，侧面1.5mm，以及前囟下3.0mm。使用与立体定位设备的操纵臂相连的微型注射器单元（持有带有25-gauge针头的2μlhamilton注射器），从头骨表面-3处背腹地（dv）注射含有200,000个原代人类肿瘤细胞的2μl溶液，以将细胞沉积到纹状体的外侧部分（右基底神经节）。所有注射均在10分钟内完成，以确保最佳的实质依从性。缩回微型注射器针头，并使用骨蜡（johnson＆johnson）闭合颅骨上的钻孔，以防止颅外肿瘤生长。使用组织粘合剂（vetbond）闭合皮肤。在整个过程中，小鼠接受无菌眼药水（systane）以避免眼睛干燥。

移植过程的总持续时间约为35分钟。整个过程均在恒温控制的加热垫上进行，以防止手术过程中动物体温下降。

手术后的动物被转移到恢复区，置于动物箱中的床上，用小型动物红外加热灯加热，并被监测，直到它们醒来，然后将它们放回房屋（参见监测表#1）。使用加热灯代替恒温控制的加热垫，因为这些加热垫不能通过动物箱的地板充分加热小鼠，该动物箱用于使小鼠从手术中康复时保持在无菌环境中。为了防止小鼠过热，使用标准温度计监测盒子内部的温度。

治疗

异丁司特

向balb/c裸鼠施用两种剂量的异丁司特：5mg/kg和20mg/kg（总体积均为100ul）。异丁司特的剂量是从对多发性硬化症（ms）疾病和中枢神经性疼痛模型的大鼠进行的多次动物研究中推断得出的（ellisetal.2014;reagan-shawetal.2008）。异丁司特没有毒性，可以通过管饲法施用。

替莫唑胺

通过腹膜内注射向balb/c裸鼠施用10mg/kg的替莫唑胺（tmz）。

rnl（mgmt未甲基化的gbm）注射的balb/c裸鼠

五个治疗组的使用如下：

1.异丁司特5mg/kg，通过管饲法（n=8）

2.异丁司特20mg/kg，通过管饲法（n=8）

3.组合1：异丁司特（5mg/kg）+tmz（10mg/kg）（n=8）

4.组合2：异丁司特（20mg/kg）+tmz（10mg/kg）（n=8）

5.含有聚氧乙烯氢化蓖麻油60的对照盐水（100μl）（n=8）。

对于所有治疗组（对照组除外），异丁司特通过管饲法（每天）施用约59天（直到最后一只对照小鼠死亡），而tmz通过腹膜内注射（每天）施用2周。

每个治疗组包含八只动物。为了监测肿瘤的生长，在第40天、第45天、第50天和第60天对每个对照组的大约两只动物进行人道安乐死。这是因为磁共振成像（mri）不够灵敏，无法在体内检测肿瘤，并且，除了对小鼠进行人道安乐死、切除大脑、用石蜡固定、然后将大脑切片并用苏木精和曙红（h＆e）染色之外，没有其他方法可以检测到肿瘤的存在。确认存在肿瘤后，立即开始治疗。

在结束点从所有动物收集组织，并进行生物标记物分析。

在肿瘤移植后约43天，用替莫唑胺（10mg/kg）和/或异丁司特（5mg/kg或20mg/kg）治疗小鼠。使用管饲法施用在含有聚氧乙烯氢化蓖麻油60的盐水溶液（总体积为100ml）中的异丁司特（fujimotoetal.,1999jneuroimmunology95:1-2,35-42）。通过腹膜内注射（ip.）递送在0.1％二甲亚砜（dmso，总体积为100µl）中的替莫唑胺。

监测

除了动物舍工作人员的日常例行监测之外，每周两次测量每只动物的体重（参见监测表＃2）。

在出现神经功能下降之前的一周，动物开始失去其体重的5-10％。在这个特定的时间，仔细监测动物（每天两次），因为神经功能下降会迅速发生。神经系统衰退的典型迹象包括向后弯曲成弓形的姿势、连续盘旋、脚尖走路、平衡问题、闭眼、活动过度和癫痫发作。对每只动物的神经功能下降进行评分（参见监测表＃3）。

安乐死

当发现出现疼痛、痛苦或神经功能下降的迹象时，立即通过吸入逐渐过量的二氧化碳使动物安乐死（参见b.7）。如果动物失去超过20％的体重，它们也会立即被安乐死。如果未观察到这些迹象，则在肿瘤诱导后不迟于260天（37周）内，通过逐渐过量的二氧化碳对小鼠进行安乐死。

当对动物实施安乐死时，收获其大脑并处理肿瘤以进行免疫组织化学检查、分子分型和细胞储备的制备。kaplan-meier分析被用于估计肿瘤诱导的存活。

结果

在所有组中，单独使用异丁司特或异丁司特与替莫唑胺组合使用的治疗均耐受良好。未经治疗的小鼠的中位生存期为100.5天。异丁司特5mg/kg和tmz组合组的中位生存时间为114天。异丁司特20mg/kg和tmz组合组的中位生存时间为111.5天。另外，异丁司特5mg/kg组的一只小鼠和异丁司特20mg/kg组的两只小鼠的存活时间比对照组中存活时间最长的小鼠更长。

对照组中的所有小鼠均在105天内死亡（存活率为0％）。在105天时，异丁司特5mg/kg组的存活率为12％（八只小鼠中有一只存活）；异丁司特20mg/kg组的存活率为25％（八只小鼠中有两只存活）；异丁司特5mg/kg与tmz组合组的存活率为65.5％（八只小鼠中有五只存活）；异丁司特20mg/kg和tmz组合组的存活率为50％（八只小鼠中有四只存活）（见图1）。

用异丁司特作为单药治疗的小鼠的中位生存时间与低剂量（5mg/kg）或高剂量（20mg/kg）异丁司特（分别为89天和97.5天）的对照组无显著差异（见图2）。与对照小鼠相比，用tmz（10/mg/kg）治疗导致存活优势（100.5天对105.5天）（秩和检验（logrank）p＝0.0547）（见图3）。当与10mg/kgtmz组合时，所测试的较高剂量（20mg/kg异丁司特）的生存率没有显著大于较低剂量的异丁司特。对于两者组合组（异丁司特5mg/kg和tmz与异丁司特20mg/kg和tmz）都被观察到具有显著的生存优势（见图4）。与tmz组合使用时，两种剂量的异丁司特之间无显著差异。图5示出了与异丁司特（5mg/kg）、单独的tmz和组合治疗（异丁司特5mg/kg+tmz10mg/kg）相比，对照小鼠中的存活比例。

这些结果表明异丁司特在小鼠胶质母细胞瘤模型中具有积极作用，且异丁司特作用是剂量依赖性的（20mg/kg比5mg/kg更有效），表明异丁司特对治疗胶质母细胞瘤或复发性胶质母细胞瘤是有效的。另外，异丁司特的作用对于异丁司特和tmz的组合更明显，表明异丁司特和tmz的组合可以有效治疗胶质母细胞瘤或复发性胶质母细胞瘤。

实施例2：在携带患者来源的胶质母细胞瘤的balb/c裸鼠宿主中异丁司特和替莫唑胺的功效

除了使用hw1细胞系代替rn1细胞系以外，使用与实施例1相同的方案。hw1细胞系是mgmt甲基化的，易受tmz水平低得多的影响。

显示了如实施例1所示相似的结果，证实异丁司特和tmz组合可以有效治疗胶质母细胞瘤或复发性胶质母细胞瘤。

实施例3：人体研究（仅异丁司特）

这是单中心、开放标签的研究，以评估异丁司特对复发性4级胶质母细胞瘤作为辅助治疗的安全性、耐受性和疗效。这项研究的持续时间为一年。对通过脑mri确诊为4级复发性胶质母细胞瘤的人类对象在52周内每天口服施用两次高达100mg/天的异丁司特。招募了多达五名患者。符合条件的对象将包含18岁或以上的男性和女性。该研究包括筛查阶段、随后的治疗阶段（52周）和随访（最后一次给药后4周内）。

功效点

主要功效点是为了评估异丁司特作为复发性胶质母细胞瘤的辅助治疗的安全性和耐受性。次要疗效点是为了获得有关异丁司特作为复发性胶质母细胞瘤辅助治疗的功效的试验数据。mri（磁共振成像）被用于测量脑肿瘤大小（cm²）的变化。除需要类固醇抢救治疗的脑水肿时间外，还评估了生存时间。

安全端点

具有以下事件的对象的比例：

·紧急治疗不良事件（teae）

·紧急治疗严重不良事件（tesae）

·由于紧急治疗不良事件终止治疗

另外的安全端点

实验室测量（化学、血液学、尿液分析）、生命体征和12导联心电图（ecg）。

筛查阶段

在筛查阶段，评估对象的研究资格。进行以下评估：病史，包括以前的用药评述；身体检查，包括身高和体重；生命体征和心电图。其他评估包括临床实验室、化学（包括肝酶、γ-谷氨酰转移酶等）、血液学、尿液分析和血清妊娠试验。

入选标准

1.18岁或以上

2.签署知情同意书的能力和意愿

3.组织学确认为4级gbm（多形胶质母细胞瘤）、gbm。世界卫生组织（who）标准

4.证实在gbm细胞中巨噬细胞抑制因子（mif）/cd74过表达

5.手术切除/减量化、放疗和替莫唑胺化疗后有复发或进展的记录

6.筛查前通过mri成像可测量的增强对比的进行性或复发性gbm。

排除标准

1.通过筛查≤2周mri或ct扫描，急性颅内或肿瘤内出血>1级（消退出血变化、点状出血或含铁血黄素的对象可以进入研究）

2.任何可以使对象处于危险之中的重大实验室异常，并在筛查时具有以下实验室异常：

·肌酐>1.7mg/dl

·白细胞<3,000mm³

·淋巴细胞<800mm³

·血小板<90,000mm³

3.筛选前≤7天用≥1mg/天的香豆素进行抗凝治疗（低剂量[≤1mg/天]香豆素、肝素和低分子量肝素是允许的）

4.可能带来另外的风险的任何全身性疾病或不稳定的医疗状况，包括：心脏疾病、不稳定的代谢或内分泌疾病、肾脏或肝脏疾病、肾脏结石的既往史、高尿酸血症、高钙血症、线粒体疾病、已知的脂肪酸代谢紊乱、卟啉症、肉碱缺乏症和胰腺炎

5.非神经胶质瘤的恶性肿瘤史，除：

·手术切除的非黑素瘤皮肤癌或子宫颈原位癌

·≥2年前诊断出恶性肿瘤，如果对象筛查前2年没有发现疾病的证据

6.现场调查人员认为，对阳性药物或酒精的依赖性或任何其他可能干扰遵守研究要求的因素

7.人类免疫缺陷病毒或丙型肝炎的病史

8.无法从与先前治疗有关的＜不良事件通用术语标准（ctcae）2级毒性中恢复

9.怀孕或哺乳

10.在募集后1个月内使用任何试验药物。

治疗阶段（52周）

完成所有筛查评估并符合所有纳入/排除标准的对象在治疗第1天返回诊所接受其第一剂。对象以mn-16630mgbid开始。前两周的剂量为30mgbid，如果可以耐受，则随后滴定至50mgbid。之后，对象会定期（参见图2，评估时间表）返回诊所，持续52周。在治疗阶段，评估安全性和功效参数，并记录相关药物。

个人停止标准

超过连续3天经历认为与异丁司特有关的2级恶心和/或腹泻的不良事件，或超过1天经历被认为与异丁司特有关的3级恶心和/或呕吐的不良事件的对象被停止研究。另外，持续超过一天经历被认为与异丁司特有关的3级腹痛的不良事件的对象被从停止研究。

研究停止规则

如果两个对象经历被认为与异丁司特有关的4级不良事件，则停止研究。

后续阶段

完成研究的所有对象返回进行随访（从最后一次给药起4周内），以评估不良事件状态并记录伴随药物。

实施例4：人体研究（异丁司特和tmz）

在28天的给药周期内，通过施用异丁司特和tmz来治疗gbm。在28天周期的1-5天（以100、150或200mg/（m²*天）剂量）或28天周期的1-21天（以75mg/（m²*天）剂量）施用tmz。治疗可以包含连续的周期。

在整个给药周期中，以相同的剂量施用异丁司特。可能的剂量组为每天60mg（每日两次30mg）或100mg（每日两次50mg）。如果不能很好地耐受每天60mg的剂量，则每天以40mg（每日两次20mg）的剂量施用异丁司特。

在治疗之前和之后收集患者血液以评估mdsc、调节性t细胞和cd4+t细胞。

评估患者的无进展生存期和总生存期。

等效物

应当理解，尽管通过某些实施方案和任选的特征已经具体公开了本公开，但是本领域技术人员可以采用本文所公开的实施方案的修改、改进和变化，并且这种修改、改进和变化被认为在本公开的范围内。在此提供的材料、方法和实施例是一些实施方案的代表，是示例性的，并且不旨在作为对本公开的范围的限制。

本文广泛地和一般地描述了本公开。落入一般性描述之内的较窄的种类和亚属分组中的每一个也都形成本公开的一部分。这包括了具有从该属中移除任何主题的附带条件或负面限制的本公开的一般性描述，无论被删除的材料是否在本文中被具体描述。

此外，在以马库什组描述本公开的特征或方面的情况中，本领域技术人员将认识到，还借此以该马库什组中的任何单独成员或成员的亚组描述了本公开。

除非明确指出涉及仅替代方案或替代方案是互相排斥的，否则在权利要求中使用术语“或”来表示“和/或”，尽管本公开支持涉及仅替代方案和“和/或”的定义。

段a。一种治疗被诊断为胶质母细胞瘤或患有复发性胶质母细胞瘤的患者的方法，该方法包含：

向所述患者施用治疗有效量的异丁司特或其药学上可接受的盐和至少一种或多种其他治疗剂；其中异丁司特或其药学上可接受的盐和至少一种或多种其他治疗剂在持续约20至约40天的任选地重复的给药周期期间被施用；

并且其中所述至少一种或多种其他治疗剂仅在每个给药周期的前约3至约7天期间被施用。

段b。根据段a所述的方法，其中所述至少一种或多种其他治疗剂是替莫唑胺（tmz）、卡莫司汀、贝伐单抗、甲基苄肼、羟基脲、伊立替康、洛莫司汀、尼妥珠单抗、西罗莫司、mipsagargin、卡博替尼、洛莫司汀、onartuzumab、帕土匹龙（埃博霉素b）、重组溶瘤脊髓灰质炎病毒（pvs-ripo）、或上述一个或多个的任何组合。

段c。根据段a或段b所述的方法，其中所述至少一种或多种其他治疗剂是替莫唑胺（tmz）。

段d。根据段a-c中的任一段所述的方法，其中异丁司特或其药学上可接受的盐和所述至少一种或多种其他治疗剂被施用至少三个连续的给药周期。

段e。根据段a-d中的任一段所述的方法，其中异丁司特或其药学上可接受的盐和所述至少一种或多种其他治疗剂被施用至少六个连续的给药周期。

段f。根据段a-e中的任一段所述的方法，其中异丁司特或其药学上可接受的盐和所述至少一种或多种其他治疗剂被施用至少十二个连续的给药周期。

段g。根据段a-f中的任一段所述的方法，其中异丁司特或其药学上可接受的盐和所述至少一种或多种其他治疗剂被施用至少二十四个连续的给药周期。

段h。根据段a-g中的任一段所述的方法，其中异丁司特或其药学上可接受的盐经口服施用。

段i。根据段a-h中的任一段所述的方法，其中异丁司特或其药学上可接受的盐在给药周期的每一天被施用。

段j。根据段a-i中的任一段所述的方法，其中异丁司特或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量为每天0.1mg至720mg。

段k。根据段a-i中的任一段所述的方法，其中异丁司特或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量为每天30mg至200mg。

段l。根据段a-i中的任一段所述的方法，其中异丁司特或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量为每天约60mg或每天约100mg。

段m。根据段a-l中的任一段所述的方法，其中所述治疗有效量的异丁司特或其药学上可接受的盐每天以两个相等的剂量施用于所述患者。

段n。根据段a-m中的任一段所述的方法，其中所述至少一种或多种其他治疗剂以0.1mg/（m²·天）至720mg/（m²·天）的剂量被施用。

段o。根据段a-m中的任一段所述的方法，其中所述至少一种或多种其他治疗剂以50mg/（m²·天）至250mg/（m²·天）的剂量被施用。

段p。根据段a-m中的任一段所述的方法，其中所述至少一种或多种其他治疗剂以约100mg/（m²·天）、约150mg/（m²·天）或约200mg/（m²·天）的剂量被施用。

段q。根据段a所述的方法，其中异丁司特或其药学上可接受的盐和所述至少一种或多种其他治疗剂被施用至少两个连续的给药周期；

并且其中所述至少一种或多种其他治疗剂在第一给药周期期间以约150mg/（m²·天）的剂量被施用，并且在第二给药周期期间以约100mg/（m²·天）、约150mg/（m²·天）或约200mg/（m²·天）的剂量被施用；

并且其中在任何随后的给药周期期间，所述至少一种或多种其他治疗剂以与所述第二给药周期相同的剂量被施用。

段r。根据段q所述的方法，其中所述至少一种或多种其他治疗剂是tmz，并且tmz经口服施用。

段s。根据段a所述的方法，其中异丁司特或其药学上可接受的盐和所述至少一种或多种其他治疗剂被施用至少两个连续的给药周期，其中异丁司特在前两个给药周期期间以每天约60mg的剂量被施用。

段t。根据段a-s中的任一段所述的方法，其中所述胶质母细胞瘤是典型的胶质母细胞瘤、原神经胶质母细胞瘤、间质样胶质母细胞瘤或神经胶质母细胞瘤。

段u。根据段a-s中的任一段所述的方法，其中所述胶质母细胞瘤是典型的胶质母细胞瘤。

段v。根据段a-u中的任一段所述的方法，其中所述患者具有表皮生长因子受体（egfr）基因的额外拷贝或表达异常高水平的egfr。

段w。根据段a-u中的任一段所述的方法，其中所述患者的10号染色体缺乏杂合性。

段x。根据段a-u中的任一段所述的方法，其中所述患者显示7号染色体扩增。

段y。根据段a-u中的任一段所述的方法，其中所述患者具有选自以下的突变基因：tp53、pdgfra、idh1、pten和nf1。

段z。根据段a-u中的任一段所述的方法，其中所述患者表达nefl、gabra1、syt1或slc12a5。

段aa。根据段a-u中的任一段所述的方法，其中所述患者表达甲基化的mgmt。