用于在CNS转移治疗中使用的纳扎替尼的制作方法
本发明提供了纳扎替尼(nazartinib)或其药学上可接受的盐，优选其甲磺酸盐，用于在治疗或预防选自中枢神经系统(cns)转移、脑转移、和/或软脑膜转移的转移中使用。特别地，本发明提供了这些用途，其中所述转移是原发性病变诸如非小细胞肺癌(nsclc)，特别是带有egfr突变(外显子19缺失或外显子21(l858r)取代)nsclc的结果。本发明在患有nsclc(包括局部晚期或转移性nsclc)的患者的一线治疗中是特别有用的，该nsclc带有egfr突变(外显子19缺失或外显子21(l858r)取代)。
背景技术：
肺癌是全世界最常见的且致命的癌症，其中非小细胞肺癌(nsclc)大约占肺癌病例的85％。在西方国家，10％-15％的非小细胞肺癌(nsclc)患者在他们的肿瘤中表达表皮生长因子受体(egfr)突变，而亚洲国家已报告的比率高达30％-40％。主要致癌egfr突变(l858r以及ex19del)大约占egfr突变型nsclc的85％。
向egfr突变型患者给予efgr抑制剂作为一线疗法。然而，大多数患者通常在10至14月内产生获得性抗性。多达50％的带有原发性egfr突变的nsclc患者用第一代可逆egfr酪氨酸激酶抑制剂(tki)来治疗，第一代可逆egfr酪氨酸激酶抑制剂也称为第一代tki，例如埃罗替尼、吉非替尼以及埃克替尼，开发次要的“看门人(gatekeeper)”t790m突变。
已经开发出第二代egfrtki(例如阿法替尼以及达克替尼)来试图克服这种抗性的机制。这些是不可逆药剂，其在egfratp位点与半胱氨酸797共价结合。第二代egfrtki在临床前模型中对激活[l858r、ex19del]以及获得性t790m突变均有效。然而，它们的临床疗效已被证明是有限的，这可能是由于伴随的野生型(wt)egfr抑制所引起的严重不良反应。对第二代抑制剂的抗性也很快发展，几乎所有接受第一代和第二代tki的患者在大约9至13个月后都变得对第一代或第二代tki中的任何一个具有抗性。
这导致了第三代egfrtki的发展，例如纳扎替尼(egf816)、诺司替尼(rociletinib)、asp8273以及奥希替尼
由于继发性脑转移的生长，带有egfr突变型肿瘤的患者经常在tki治疗中进展(porta等人,eurrespirj[欧洲呼吸病学杂志]2011；37:624-31)。此外，cns转移和脑转移在患有晚期nsclc的患者中是常见的。由于同步或异时脑转移的生长，在用确定的egfr-tki治疗期间超过30％的患有nsclc的患者经历疾病进展(ballard等人,2016,clincancerres.[临床癌症研究]2016,22(20):5130-5140)。此外，随着时间的推移，egfr突变型nsclc的患者的脑转移发生率累积增加(rangachari等人，lungcancer[肺癌]2015；88:108-11)。用于来自nsclc的cns转移和脑转移的治疗包括手术切除、立体定向放射外科手术、和全脑放射疗法(wrbt)。尽管许多患者死于全身性进展，而不是脑损伤进展，但是生活质量显著地恶化(直接地和全脑放疗(wbrt)的结果)，其降低了认知功能(li等人intjradiatoncolbiolphys[国际放射肿瘤学、生物学、物理学杂志]2008；71:64-70)。因此，临床上需要在针对中枢神经系统中的恶性肿瘤和针对脑损伤中具有改善的疗效的，同时在egfr突变型nsclc的患者(包括患有基线脑转移的患者)中提供有效的和持久的响应的新颖egfr酪氨酸激酶抑制剂(egfr-tki)。也需要为患有nsclc的患者提供良好的生活质量，特别地对此类有发生脑转移风险的患者。
技术实现要素：
纳扎替尼是具有下式i的化合物
它具有化学名称(r,e)-n-(7-氯代-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁基-2-烯酰)氮杂卓-3-基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺。
已经显示，尽管在临床前模型中发现纳扎替尼在脑中的分布是最少的，纳扎替尼在nsclc患者的治疗中显示具有良好的脑渗透临床疗效。用纳扎替尼治疗的患者可能会因此达到稳定疾病状态并且可能比当用标准护理治疗(诸如埃罗替尼或吉非替尼)治疗时进展更缓慢。因此，纳扎替尼可能对患有nsclc的患者具有临床益处。本发明为患有nsclc(例如，局部晚期或者转移性nsclc)的患者提供改善的疗法，所述患者可能或可能不是未接受治疗的并且其肿瘤带有egfr激活突变(l858r或ex19del)。本疗法也可以在患有nsclc的患者中的中枢神经系统(cns)转移、脑转移、和软脑膜转移的预防中是有用的。
本发明因此提供以下内容：
-一种治疗患有nsclc的患者的方法，所述方法包括向先前已确定具有外显子19缺失或外显子21(l858r)取代的egfr突变的患者选择性施用治疗有效量的纳扎替尼，或其药学上可接受的盐；
-一种治疗患有nsclc的患者的方法，所述方法包括：(a)确定或已经确定所述患者具有外显子19缺失或外显子21(l858r)取代的egfr突变；以及(b)向所述患者施用治疗有效量的纳扎替尼，或其药学上可接受的盐；
-一种治疗患有nsclc的患者的方法，所述方法包括基于患者先前已经确定具有外显子19缺失或外显子21(l858r)取代的egfr突变来选择进行治疗的患者，以及向所述患者施用治疗有效量的纳扎替尼或其药学上可接受的盐。
所述患者可以是患有nsclc的患者(癌症已经进展到转移)，所述转移选自中枢神经系统(cns)转移、脑转移、和软脑膜转移。所述转移优选地是脑转移。
本发明因此提供纳扎替尼或其药学上可接受的盐，优选其甲磺酸盐，或包含此类化合物的药物组合物，用于在治疗或预防cns转移、脑转移、和/或软脑膜转移中使用。在一个实施例中，cns、脑转移、或软脑膜转移存在于患有局部晚期或转移性nsclc的患者中。在优选的实施例中，患者具有转移性nsclc，任选地其中nsclc带有egfr突变(外显子19缺失或外显子21(l858r)取代突变)。此类患者也可能已经进展为发生cns转移、脑转移、和/或软脑膜转移。
本发明提供了化合物，所述化合物是纳扎替尼或其药学上可接受的盐，用于在治疗或预防患者的转移中使用，其中所述转移选自中枢神经系统(cns)转移、脑转移、和软脑膜转移，任选地其中所述转移是原发性病变特别地诸如非小细胞肺癌(nsclc)的结果，其中所述患者已经预先确定患有带有egfr突变(外显子19缺失或外显子21(l858r)取代)的nsclc。
本发明提供纳扎替尼，或其药学上可接受的盐，用于在治疗或预防nsclc中使用，其中所述患者患有转移，其中所述转移选自中枢神经系统(cns)转移、脑转移、和软脑膜转移，其中所述患者已经预先确定患有带有egfr突变(外显子19缺失或外显子21(l858r)取代)的nsclc。
本发明提供纳扎替尼，或其药学上可接受的盐，优选其甲磺酸盐，用于在治疗患者的nsclc(任选地局部晚期或转移性nsclc)中使用，所述nsclc具有egfr激活突变(例如l858r或ex19del)，例如，其中：
(a)所述患者的无进展生存期(pfs)有所改善，例如，相对于用埃罗替尼或吉非替尼的治疗后获得的pfs；或
(b)所述患者的总体生存率(os)有所改善，例如，相对于用埃罗替尼、埃罗替尼或吉非替尼的治疗后获得的os；或
(c)所述患者的总体响应率(orr)有所改善，相对于用埃罗替尼、埃罗替尼或吉非替尼的治疗后获得的orr；或
(d)cns或脑中的进展时间(tps)增加；或
(e)cnsorr或脑orr增加；或
(f)cns响应持续时间(dor)或脑dor增加；
包括从(a)至(f)的特征的任何组合。
如本文所披露的，纳扎替尼可以提供选自由以上作用(a)至(f)组成的组和其任何组合的治疗益处。
在一个优选的实施例中，纳扎替尼被用作用于egfr突变型nsclc治疗的单一疗法。在另一个优选的实施例中，纳扎替尼被用作用于egfr突变型nsclc治疗的组合疗法的一部分，例如用于患有晚期efgr突变型nsclc的未进行治疗的患者，包括患有脑转移的患者。
特别地，作为单一药剂的纳扎替尼在下述中是有用的：
·为患有nsclc的患者提供长期益处，例如，患有未接受治疗的带有egfr激活突变的局部晚期或转移性nsclc肿瘤的患者；
·在cns或脑中提供增加的进展时间，在cns或脑中提供增加的orr，和在cns或脑中提供增加的dor，如通过中枢神经放射科医生birc为在基线时患有cns疾病或脑损伤的患者根据改良的recist1.1所确定的；
·改善患者报告结果(pro)，包括患者的疾病相关症状和生活质量有关的健康(hrqol)，特别是与埃罗替尼或吉非替尼相比
改善单一药剂纳扎替尼的安全性和耐受性特征，例如，与埃罗替尼或吉非替尼相比；
或任何上述益处的组合。
在另一个实施例中，纳扎替尼与另一个抗肿瘤药物组合使用。
因此，本发明的目标是提供改善癌症(具体地非小细胞肺癌(nsclc)，更具体地egfr突变型nsclc)的治疗的疗法。特别地，本发明的目的是提供安全且可耐受的治疗，所述安全且可耐受的治疗预防或延迟cns转移(特别地脑转移)的出现或进展。如本文所述的，发现纳扎替尼在egfr突变型nsclc患者中是耐受的，具有可接受的安全性特征，在cns或脑中提供增加的进展时间，在cns或脑中提供增加的orr，和在cns或脑中提供增加的dor，如通过中枢神经放射科医生birc为在基线时为患有cns疾病的患者根据改良的recist1.1所确定的。
附图说明
图1：i期研究设计
具体实施方式
在一方面，本发明涉及包含纳扎替尼的药物组合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗或预防选自cns转移、脑转移、和/或软脑膜转移的转移中使用。
在一个实施例中，纳扎替尼呈其甲磺酸盐形式。
在优选的实施例中，cns或软脑膜转移存在于局部晚期或转移性nsclc的患者中时。
在一个实施例中，肿瘤带有egfr激活突变，优选地l858r突变和/或ex19del突变。
在一个实施例中，患者是egfrt790m突变阳性nsclc患者，该患者已经进展为发生cns转移和/或软脑膜转移。
在另一方面，本发明提供纳扎替尼或其药学上可接受的盐，优选其甲磺酸盐，用于在治疗患者的nsclc(任选地局部晚期或转移性nsclc)中使用，所述nsclc具有egfr激活突变(例如l858r或ex19del)，其中：
(a)所述患者的无进展生存期(pfs)有所改善，例如，相对于用埃罗替尼或吉非替尼的治疗后获得的pfs，或与用埃罗替尼或吉非替尼的治疗后获得的pfs相当。根据responseevaluationcriteriainsolidtumors[实体瘤响应评估标准](recist1.1)使用中心盲目性独立审查委员会(birc)测量pfs
(b)所述患者的总体生存率(os)有所改善，例如，相对于用埃罗替尼或吉非替尼的治疗后获得的os，或与用埃罗替尼或吉非替尼的治疗后获得的pfs相当，或
(c)所述患者的总体响应率(orr，通过中心bric测量)有所改善，相对于用埃罗替尼或吉非替尼的治疗后获得的orr，或与用埃罗替尼或吉非替尼的治疗后获得的orr相当，或
(d)中枢神经系统(cns)中的进展时间增加(例如，与标准护理，或用埃罗替尼、吉非替尼、或奥希替尼治疗后相比)，或
(e)cnsorr增加(可按照中枢神经放射科医生birc来测量cnsorr)，例如，按照改良的recist1.1审查在基线时在脑中具有可测量的疾病的脑转移患者，或
(f)cns响应持续时间(dor)增加(例如，根据中枢神经放射科医生birc，例如，按照改良的recist1.1在基线时在脑中具有可测量的疾病的脑转移患者的cnsdor)。
如本文所披露的，作为单一药剂的纳扎替尼可以提供选自由上述作用(a)至(f)组成的组和其任何组合的治疗益处。此外，与具有吉非替尼、埃罗替尼或奥希替尼治疗的治疗相比，纳扎替尼提供了具有副作用更少的改善的治疗选择。
在一个实施例中，纳扎替尼用作单一疗法。在另一个实施例中，纳扎替尼与另一个抗肿瘤药物组合使用。
纳扎替尼
wo2013/184757中描述了纳扎替尼和其药学上可接受的盐。
纳扎替尼也被称为代号“egf816”。除非在此另外指示或与上下文明显矛盾，否则如本文所用，术语“纳扎替尼”或“egf816”指具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。
纳扎替尼是表皮生长因子受体(egfr)的靶向共价不可逆抑制剂，其可选择性抑制激活的和获得性抗性突变型(l858r、ex19del和t790m)，同时使野生型(wt)egfr不受破坏的(jia等人，cancerres[癌症研究]2014年10月1日,74；1734)。纳扎替尼在egfr突变型(l858r、ex19del和t790m)癌症模型(体外和体内)中已显示出显著疗效，在临床相关有效浓度下未显示出wtegfr抑制的迹象。在几种异种移植模型中观察到剂量依赖性抗肿瘤疗效，且在有效剂量下，纳扎替尼良好耐受且未观察到体重减轻。
在患有带有t790m的晚期非小细胞肺癌(nsclc)患者的临床研究中发现纳扎替尼显示出持久的抗肿瘤活性(tan等人，journalofclinicaloncology[临床肿瘤学期刊]34，第15期增刊(2016年5月))。
包含纳扎替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物描述于wo2013/184757中，其披露内容通过援引以其全文并入本文。纳扎替尼或其药学上可接受的盐能以胶囊配制品或片剂的形式作为口服药物组合物施用。纳扎替尼的药学上可接受的盐包括其甲磺酸盐和盐酸盐。优选地，药学上可接受的盐是甲磺酸盐。
设想纳扎替尼对未接受治疗的患者(即先前没有接受任何针对nsclc(例如晚期nsclc)的疗法的患者)是特别有用的。“未接受治疗的”患者包括在晚期情况下未接受任何全身性抗肿瘤疗法(包括化疗、生物疗法、免疫疗法、或任何研究疗法)的治疗的患者。本术语还描述了先前接受了新辅助全身性疗法或辅助全身性疗法发生复发的患者，所述复发在新辅助全身性疗法或辅助全身性疗法结束后超过12个月后发生，以较晚者为准。也设想这些患者包括未接受第三代egfrtki的患者。
因此，本发明还提供用于在非小细胞肺癌(包括egfr突变nsclc(例如，外显子19缺失或l858r突变nsclc))的一线治疗中使用的化合物和如本文所述用于在上述用途中使用的组合物。
本发明还提供纳扎替尼或其药学上可接受的盐在生产用于非小细胞肺癌(包括egfr突变(例如，外显子19缺失或l858r突变nsclc))的一线治疗的药物中使用。
可能从本文提供的用途、药物组合物、和治疗方案中受益的患者还包括预先治疗的患者，例如已经接受先前的第一代egfrtki和/或第二代egfrtki治疗的患者。
可能从本发明中受益的患者还包括已经预筛hbv和hcv感染并且发现没有这种感染的患者，或规定与抗病毒治疗同时治疗的患者。例如，hbsag阳性或hbv-dna阳性的患者可能或在纳扎替尼治疗的第一剂量前至少1周接受抗病毒疗法(例如恩替卡韦或替诺福韦)，并且在纳扎替尼最后剂量后继续抗病毒疗法至少4周。
肿瘤负荷(也称为“肿瘤负担”)是指体内癌细胞的数量、肿瘤的大小或癌症的数量。患有癌症的受试者被定义为使用一种或多种药剂的疗法中仍有进展、或者对使用一种或多种药剂的疗法不再产生响应，或者当他或她所患的癌症有进展(即肿瘤负荷增加)时对使用一种或多种药剂的疗法不耐受。癌症(例如nsclc或肿瘤)的进展可以通过检测新肿瘤或检测转移或肿瘤缩小的停止来指示。可以通过本领域技术人员熟知的方法来监测癌症的进展以及对肿瘤负荷增加或减少的评估。例如，可以通过目视检查来监测所述癌症的进展，例如借助于x射线、ct扫描或mri或通过肿瘤生物标志物检测。癌症的增长的生长可表明癌症的进展。肿瘤负荷的评估可通过靶病灶直径的总和相对于基线的变化百分比来确定。肿瘤负荷评估，从而确定肿瘤负荷的减少或增加，通常将在各种间隔下进行，例如进行至少1、2、3个月(最好相隔一个月)的连续评估。
可以基于recist标准(therasse等人2000年)，newguidelinestoevaluatetheresponsetotreatmentinsolidtumors[评估实体瘤对治疗响应的新指南],journalofnationalcancerinstitute[国家癌症研究所杂志],第92卷；205-16，以及修订的recist指南(版本1.1)(eisenhauer等人2009)europeanjournalofcancer[欧洲癌症杂志]；45:228-247，进行肿瘤评价和肿瘤负荷评估。
本披露的药物组合物在非小细胞肺癌(nsclc)的治疗中特别有用。nsclc最常见的类型是鳞状细胞癌、大细胞癌和肺腺癌。nsclc较不常见的类型包括多形性、类癌肿瘤、唾液腺肉瘤和未分类的肉瘤。nsclc、以及具体地肺腺癌的特征在于egfr的异常激活，特别地egfr的扩增或egfr的体细胞突变。
因此，待治疗的肺癌包括egfr突变型nsclc。设想纳扎替尼或包含纳扎替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物在晚期egfr突变型nsclc的治疗中是有用的。晚期nsclc是指患有或者局部晚期或者转移性nsclc的患者。局部晚期nsclc被定义为iiib期nsclc，其不适用于包括手术的明确的多模式疗法。转移性nsclc是指iv期nsclc。
可通过本领域可获得的测试确定egfr突变状态，例如qiagen
纳扎替尼在用于治疗带有egfrl858r突变、egfr外显子19缺失或两者皆有的nsclc中特别有用。待治疗的nsclc也可进一步带有egfrt790m突变，该egfrt790m突变可以是新生突变或获得性突变。
在一个实施例中，egfrt790m突变是新生突变。如本文所定义，术语“新生突变”是指在用egfr抑制剂进行任何治疗开始之前在人类中能检测到的或已检测到的基因中的改变。新生突变是通常由于遗传材料复制错误或细胞分裂错误而发生的突变，例如，新生突变可能是由于以下突变而引起：其中一个亲本的生殖细胞(卵子或精子)发生突变、或受精卵本身发生突变或来自体细胞中发生的突变。
“新生”t790m突变定义为先前未接受任何已知抑制egfr的疗法的nsclc患者中存在egfrt790m突变。
在另一方面，本发明涉及包含纳扎替尼的药物组合物以及至少一种药学上可接受的载体。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”包括公认的安全的(gras)溶剂、分散介质、涂层、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗细菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、染料、缓冲剂(例如马来酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、乙酸、碳酸氢钠、磷酸钠等)等及其组合，这对于本领域技术人员来说是已知的(参见，例如，remington’spharmaceuticalsciences[雷明顿氏药物科学])。除非任何常规载体与纳扎替尼不相容，否则考虑其在药物组合物或药物中的用途。
在wo2013/184757中描述了包含纳扎替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物的实例。
剂量
本文引用的剂量(dosage或dose)，除非另有明确说明，否则是指药物产品中所述纳扎替尼的量(以游离碱计算)。
当纳扎替尼以单一疗法或作为组合疗法的一部分施用时，纳扎替尼的剂量选自约50mg至约200mg的范围，更优选地选自约50mg至约150mg的范围。纳扎替尼可以按约25、约50、约75、约100、或约150mg的剂量每日一次施用。因此，纳扎替尼可以按约50、约75、约100、或约150mg的剂量每日一次施用；更优选地，约50、约75、或约100mg每日一次施用。约50、约75、或约100mg的剂量可以更好地耐受而不会失去疗效。在优选的实施例中，纳扎替尼可以按约100mg或约150mg每日一次的剂量施用。在每日约150mg或更少剂量下不期望发生肝炎再激活。
如本文所定义，术语“有效量”或“治疗有效量”的治疗药剂是指足以对用所述治疗药剂治疗的癌症的临床可观察体征和症状提供超越基线的可观察到的改善的量。
可以通过使用实体瘤响应评估标准(recist1.1)或who标准来确定是否达到稳定疾病响应。稳定疾病(sd)响应可以定义为以下响应：以自治疗开始靶病灶的最长直径(ld)的最小总和为参考，靶病灶既没有显示出符合部分响应(pr)要求的足够的收缩，也没有显示出符合进行性疾病(pd)要求的足够的增加。其他响应标准可以定义为如下。
·完全响应(cr)：所有靶病灶消失
·部分响应(pr)：以基线总和ld为参考，靶病灶的ld总和至少降低30％。
·进行性疾病(pd)：以自治疗开始以来记录的最小ld总和或一个或多个新病灶的出现为参考，靶病灶的ld总和至少增加20％。
因此本领域技术人员可以容易地测量将egfr抑制剂作为单一疗法或组合疗法施用的治疗期。治疗期可以由1、2、3、4、5、6个或更多个14天、21天、28天、或35天的周期组成，优选地两个或三个周期。周期优选地是21天或28天周期。
定义
术语“药学上可接受的盐”是指保留化合物的生物有效性和特性的盐，并且所述盐通常不是生物学上或其他方面不期望的盐。由于氨基基团的存在，所述化合物可能能够形成酸加成盐。
除非本文另外指示或与上下文明显矛盾，否则在描述本发明的上下文中(尤其是下文权利要求的上下文中)，术语“一个/一种(a)”和“一个/一种(an)”和“所述(the)”以及相似的指示语应解释为包括单数和复数两者。当将复数形式用于化合物、盐等时，这也意指单一化合物、盐等。
术语“约”是指给定值的统计上可接受的变化，且通常为+/-5％或10％，另一方面，当引用数值时不带术语“约”时，应当理解这个数值将包括所述数值的变化，这是本领域统计上可接受的。
如本文所定义，术语“治疗”(treat、treating、和treatment)是指减轻、降低或缓解受试者的至少一种症状或影响疾病进展延迟的治疗。例如，治疗可以是疾病的一种或几种症状的减弱或疾病(例如癌症)的完全根除。在本发明的含义范围内，术语“治疗(treat、treatment)”、和“改善的治疗(improvedtreatment)”也指示以下一种或多种：改善的pfs、改善的os、orr、增加的在cns或脑中的进展时间、增加的在cns或脑中的orr和/或dor，特别是与用吉非替尼和/或埃罗替尼的治疗相比。
如本文所用，术语“受试者”或“患者”是指患有癌症，优选肺癌(例如nsclc，具体地egfr突变型nsclc)的人类。
如本文所用，关于患者的“选择(select、selecting)”和“被选(selected)”用于意指基于(由于)具有预定标准的特定患者，特定患者是从更大的患者组中特别选择的。类似地，“选择性治疗”是指向患有特定疾病的患者提供治疗，其中所述患者是基于具有预定标准的特定患者从较大的患者组中特别选择的。类似地，“选择性施用”是指向患者施用药物，所述患者是基于(由于)具有预定标准的特定患者向从较大的患者组中特别选择的。通过选择、选择性治疗和选择性施用，意味着基于患者的个人病史(例如，先前的治疗干预，例如先前用生物制剂治疗)，生物学特征(例如，特定的遗传标记)，和/或表现(例如，不满足特定的诊断标准)向患者递送个性化疗法，而不是仅仅基于患者在较大组中的成员资格而递送标准治疗方案。参考如本文所用的治疗方法，选择不是指对具有特定标准的患者的偶然治疗，而是指基于具有特定标准的患者对患者施用治疗的有意选择。因此，选择性治疗/施用不同于标准治疗/施用，标准治疗/施用向具有特定疾病的所有患者递送特定药物，而不考虑这些患者的个人病史、疾病表现和/或生物学特征。
术语“确定的”指进行测试、程序、实验、测定、分析等以确定给定标志物(例如，生物标志物或基因突变，例如，来自患者的生物样品中(来自肿瘤转移的样品)的t790m，外显子19缺失，或外显子21(l858r)取代egfr突变)的存在(或不存在)的行为。
短语“已经确定的”是指请求第三方(例如，实验室、医院、护士、医生)进行或提供测试、程序、实验、测定、分析等的行为，上述行为定义了给定标志物(例如，遗传突变的生物标志物，例如，来自患者的生物样品中(来自肿瘤转移的样品)的t790m(外显子19缺失，或外显子21(l858r)取代egfr突变))的存在(或不存在)。
短语“已经被预先确定的”是指过去已经被某方(第三方或其他)鉴定的给定患者的状态(例如，基因状态、患者特征、生物标志物状态等)。
如本文所用，术语“单一疗法”是指纳扎替尼(为游离碱或为其药学上可接受的盐)作为单一药物治疗疾病或病症的用途。因此，如本文所用，术语“单一疗法”不包括纳扎替尼与另一种治疗药剂的使用。
术语“组合疗法”或“组合”等，并不暗示必须物理混合或同时施用疗法或治疗剂和/或配制这些治疗剂用于一起递送，尽管这些递送方法在本文所述的范围内。这些组合中的治疗剂可以与一种或多种其他另外的疗法或治疗剂同时、在其之前或之后施用。这些治疗剂或治疗方案可以以任何顺序施用。一般而言，每种药剂将以针对该药剂所确定的剂量和/或时间表施用。还应理解，该组合中使用的另外的治疗剂可以按单一组合物一起施用或按不同组合物单独施用。一般而言，预期组合中使用的另外的治疗剂以不超过它们单独使用时的水平使用。在一些实施例中，组合中使用的水平将低于单一药剂疗法中使用的水平。
pfs被定义为从随机分组的日期到首次记录的进展或因任何原因死亡的日期的时间，以先发生者为准。pfs通常是根据recist1.1经由当地审查评估。
使用具有与主要疗效分析相同的分析惯例的分层cox模型来分析按照当地审查的pfs。典型地使用卡普兰-迈耶(kaplan-meier)方法估算pfs分布，并为每个治疗组提供卡普兰-迈耶(kaplan-meier)曲线、中值、和中值的95％置信区间。使用分层cox模型计算pfs的危险比及其95％置信区间。pfs的局部和中心bicr审查间的协调分析由治疗组提供。
使用埃罗替尼、吉非替尼、或奥希替尼治疗后获得的pfs可能是从9至10个月，例如分别是9.7、9.5个月和10.2个月。
orr定义为具有完全响应(cr)或部分响应(pr)的bor(最佳总体响应)的患者比例，如按照中心birc审查和根据recist1.1。基于fas并根据itt(意向治疗)原则计算orr。
根据以下规则，由总体(病灶)响应的顺序确定每个患者的bor：
·cr＝至少两个cr测定，进展前间隔至少4周。
·pr＝至少两个pr测定，或最好进展前间隔至少4周(并且不符合cr)。
·sd＝至少一次sd评估(或最好)>在随机化后6周(并且不符合cr或pr)。
·pd＝进展≤在随机化后12周(并且不符合cr、pr、或sd)。orr和其95％置信区间可由治疗组呈现。
作为支持性分析，使用研究者评估进行上述分析。bor的局部和中心bicr审查间的协调分析由治疗组提供。
cnsorr或脑orr仅应用于由中枢神经放射科医生birc按照改良的recist1.1在基线时患有在脑中的可测量的疾病的患者。cnsorr或脑orr为在脑中具有cr或pr最佳总体响应的患者比例。
dcr(疾病控制率)定义为具有cr、pr、或sd的确认最佳总体响应(bor)的患者比例。按照中心birc审查根据recist1.1定义cr、pr、和sd。基于fas并根据itt原则计算dcr。dcr和其95％置信区间可由治疗组呈现。
作为支持性分析，使用研究者评估进行上述分析。
ttr(响应时间)被定义为从随机化的日期到首次记录的响应(cr或pr，必须随后确认)的时间。cr和pr基于肿瘤响应数据，按照中心birc审查根据recist1.1。fas(全分析集)中的所有患者被包括在ttr计算中。未确认cr或pr的患者在pfs事件患者(即，疾病进展或因任何原因死亡)的研究最长随访时间(即，lplv-fpfv)，或在无pfs事件的患者的最后的充分的肿瘤评估日期审查。通过治疗组列出并总结ttr。使用卡普兰-迈耶(kaplan-meier)方法估算ttr分布。为每个治疗组提供中值和中值的95％置信区间。
进展时间(ttp)是从随机化/治疗开始的日期到定义为首次记录的进展或因潜在癌症死亡的事件的日期的时间。如果患者不具有事件，进展时间在最后的充分的肿瘤评估日期审查。cns或脑中的疾病进展时间被定义为从随机化的日期到如按照中枢神经放射科医生birc经改良的recist1.1在基线时在脑中具有至少一个不可测量的和/或可测量的疾病的fas患者评估的脑转移的首次记录的进展的日期的时间。
分别以和上述pfs、orr、和dor相同的方式进行在cns或在脑、cnsorr、脑orr、脑dor和cnsdor中的进展时间分析。分层是基于随机分层因子，即种族(亚洲人相对于非亚洲人)和egfr激活突变类型(l858r相对于ex19del)。
dor(响应持续时间)仅应用于最佳总体响应是cr或pr的患者，根据recist1.1，基于肿瘤响应数据，按照中心birc审查。开始日期是首次记录的响应(pr或cr)日期，并且结束日期被定义为首次记录的进展或由于潜在的癌症死亡的日期，以先发生者为准。连续无进展的或因潜在癌症死亡的患者在他们最后的充分的肿瘤评估日期审查。通过治疗组为所有具有确认的cr或pr的bor的fas中的患者列出并总结dor。
使用卡普兰-迈耶(kaplan-meier)方法估算dor分布。为每个治疗组提供中值和中值的95％置信区间。
cnsdor或脑dor仅应用于在基线时患有在脑中可测量的疾病的并且其在cns或脑中最佳总体响应是cr或pr的患者，根据改良的recist1.1，基于肿瘤响应数据，按照中枢神经放射科医生birc审查。开始日期是首次记录的在脑中响应(pr或cr)日期，并且结束日期被定义为首次记录的在脑中进展的日期。在脑中连续无进展的患者在他们最后的充分的肿瘤评估日期审查。
临床受益率(cbr)是具有cr或pr的最佳总体响应或sd或非cr/非pd(持续最短持续时间，在乳腺癌研究中默认至少24周)的最佳病灶响应的患者比例。考虑到疾病稳定的持续时间，在本终点测量活性的迹象。
pfs2：最新的ema指南(ema2012)推荐了被称为“pfs2”的pfs和os的替代终点中间体，当os不能被可靠的测量时，其是os的替代物，其评估实验疗法对下一线治疗的影响。本终点的主要目的是评估长期的维持策略，特别是使再次敏感的药剂和必需检查总体“影响范围”的地方的维持策略。
pfs2，能被称为“pfs推迟的”、“pfs延迟的”、“串联pfs”、或“pfs2.0版”，是从随机化/治疗开始的日期到定义为在下一线治疗上首次记录的进展或因任何原因死亡的事件的日期的时间。本终点的审查规则掺入与pfs考虑的那些相同的原则。
靶病灶响应的确定
完全响应(cr)被定义为所有非结节靶病灶消失。此外，指定为靶病灶的任何病理性淋巴结在短轴中必须具有至<10mm的缩减。当结节性病灶是靶病灶的一部分时，cr的sod可能是零。
部分响应(pr)被定义为以基线的直径总和为参考，所有靶病灶的直径总和至少减少30％。
进行性疾病(pd)被定义为以在基线或基线后记录的所有靶病灶的直径的最小总和作为参考，所有测量的靶病灶的直径总和至少增加20％。除了20％的相对增加外，所述总和还必须显示至少5mm的绝对增加。在初始cr之后，如果所有非结节靶病灶仍然不存在并且所有结节病灶尺寸<10mm，pd不能被分配。在这种情况下，靶病灶响应是cr。
稳定疾病(sd)被定义为既没有足够的符合pr或cr的要求的缩小，也没有能够符合pd要求的病灶的增加。
未知(unk)被定义为病情进展尚未记录，且一个或多个靶病灶尚未评估或已使用与基线不同的方法进行了评估。在特殊情况下，由于方法改变的unk响应可以通过研究者或中心审查员基于可获得的信息使用专家判断否决。
非靶病灶响应的确定
cr被定义为d＝所有非靶病灶消失。此外，指定为非靶病灶的所有淋巴结在尺寸上必须是非病理的(短轴<10mm)。
pd被定义为存在非靶病灶的明确进展。根据cr、pr、或sd的靶病灶响应，仅基于非靶病灶的改变的pd的分配应该是特殊的。在这种情况下，以研究者或中心审查员的意见为准。
未知(unk)被定义为病情进展尚未记录，且一个或多个非靶病灶尚未评估或已使用与基线不同的方法进行了评估。在可能的情况下，建议研究者和/或中心审查员应该使用专家判断分配非unk响应(更多细节参见注释部分)。
脑中的疾病进展被定义为新脑病灶、基线脑非靶病灶恶化、或基线脑靶病灶的最长直径的总和增加≥20％。
以下实例示出上文所描述的本发明，然而不旨在以任何方式限制本发明的范围。相关领域技术人员已知的其他测试模型也可以确定所要求保护的发明的有益作用。
实例
实例1：纳扎替尼(egf816)在患有egfr突变型nsclc的成年患者中的i期、多中心、开放标签研究
通过t790m“看门人(gatekeeper)”突变的第一代表皮生长因子受体(egfr)酪氨酸激酶抑制剂(tki)的获得性抗性在50％-60％的经治疗的患有非小细胞肺癌(nsclc)的患者中发生。在带有egfr突变的晚期nsclc患者中评估纳扎替尼(egf816)，第三代egfrtki可选择性用于激活和t790m突变，同时保留野生型egfr。
患者患有iiib期/iv期egfr-突变型nsclc，具有≥1个可测量的病灶，并且美国东岸癌症临床研究合作组织(easterncooperativeoncologygroup)体能状态≤2。根据egfr突变状态和先前疗法筛选六个亚组的患者的合格性，并且按连续的28天给药方案，每日一次(qd)口服纳扎替尼75-350mg(胶囊或片剂配制品)来治疗患者。i期部分的主要目标是确定最大耐受剂量和/或ii期推荐剂量(rp2d)。
截至2017年8月，用跨七个剂量水平的纳扎替尼治疗180名患者。纳扎替尼被发现在egfr突变型nsclc患者中是耐受的，具有可接受的安全性特征。中位响应持续时间是11.0个月的跨剂量的最佳总体响应(基于162个可评估的未接受第三代egfrtki治疗的egfrt790m阳性肿瘤患者)是51％(95％ci:43-59)。中位无进展生存期(pfs)为9.1个月(95％ci:7.3-11.1)。大多数用纳扎替尼治疗的患者收获临床益处，未接受第三代egfrtki治疗过的egfrt790m阳性肿瘤患者的总体疾病控制率为89％。在162名此类患者中，45名患者(28％)具有可检测的在基线时记录为非靶病灶的脑转移，并且在研究治疗中这些患者中7名(16％)显示脑病灶的分解。这些数据证明了纳扎替尼的临床相关的抗肿瘤活性(包括在egfr突变型nsclc患者的脑中)。
因此，鉴于晚期egfr突变型nsclc患者的可用治疗选择有限，在这种情况下纳扎替尼提供了有效的治疗选择。
方法
研究设计
这是纳扎替尼在患有局部晚期/转移性egfr突变型nsclc的患者中的i期/ii期、多中心、开放标签研究。
按连续的28天给药方案，每日一次(qd)口服施用纳扎替尼。i期部分的起始剂量是胶囊配制品75mg。片剂配制品的纳扎替尼也在i期引入。跨以下qd剂量组治疗患者：75mg、100mg、150mg、200mg、225mg、300mg、和350mg。初始群组由1-6个患者组成。
统计分析
将用相同剂量水平的胶囊或片剂治疗的患者汇总到单个治疗组中，以进行安全性和疗效分析。所有的接受≥1剂量的研究药物的患者组成全分析集(fas)。除非本文另有说明，否则对所有fas患者进行疗效分析，这些患者具有基线和基线后肿瘤评估数据、或基线后肿瘤评估之前已停药，并且排除野生型egfrt790肿瘤患者或先前已经接受第三代egfrtki的患者。
使用卡普兰-迈耶(kaplan-meier)方法描述响应持续时间(dor)和pfs。本研究报告180名入选i期剂量递增部分的患者的数据。
结果
数据截止日期是2017年8月31日，180名患者入选并用纳扎替尼治疗(跨七个qd剂量水平，呈片剂或胶囊配制品)(75mg[n＝17]、100mg[n＝38]、150mg[n＝73]、200mg[n＝8]、225mg[n＝28]、300mg[n＝5]、和350mg[n＝11])。
推荐剂量
150mgqd(每日一次)的剂量水平是良好耐受的并证明了良好的抗肿瘤疗效(具有46％的orr)。基于这些观察，选择150mgqd作为推荐的ii期剂量(rp2d)。
如上所述的纳扎替尼的其他剂量在本发明中也是有用的。
讨论
在本研究中，纳扎替尼证明了在egfrt790m突变的nsclc患者中的临床活性，大多数患者在所有剂量水平上衍生临床益处。近一半的所有可评估的患者达到了目标响应并且dcr是87％。中位响应持续时间是11.0个月，与报道的iii期aura3研究中的用奥希替尼治疗的egfrt790m+nsclc患者的9.7个月的中位响应持续时间相比(mok等人nengljmed[新英格兰医学杂志]2017；376:629-40)。纳扎替尼的9.1个月中位pfs与报道的aura3的奥希替尼组的10.1个月中位pfs也是相似的(mok等人nengljmed[新英格兰医学杂志]2017；376:629-40)。
无论其最近的全身性疗法是否是egfrtki，在患者中都可以观察到相似的响应，表明观察到的疗效不太可能归因于“再治疗作用”。对orr和pfs，egfrt790m+ex19del突变患者的临床活性似乎高于egfrt790m+l858r突变患者的临床活性，虽然后者未达到统计学意义。在ex19del和l858r突变之间的egfrtki的不同活性已经被报道，尽管不一致(zhang等人plosone[公共科学图书馆·综合]2014；9:e107161；yu等人chinjcancer[中华肿瘤杂志]2016；35:30,016-0086-2；lin等人eurrespirj[欧洲呼吸病学杂志]2016；48:pa4837)。检测到的其他共存的改变与对纳扎替尼的响应质量几乎没有关系。
已经报道了在aura3中的cns转移患者中的奥希替尼疗效的pfs的危险比与总体人群的危险比相当(分别为0.32[95％ci,0.21-0.49]相对于0.30[95％ci,0.23-0.41])(mok等人nengljmed[新英格兰医学杂志]2017；376:629-40)。来自i期/ii期研究的成熟数据报道了诺司替尼cns活性的缺乏可能已经造成确认的响应率的降低。在先前的egfrtki中进展的egfrt790m突变型nsclc患者中，诺司替尼最初显示59％的orr(sequist等人nengljmed[新英格兰医学杂志]2015；372:1700-9)；然而，最新的成熟数据的分析显示确认的响应率降低28％-45％(sequist等人nengljmed[新英格兰医学杂志]2016；374:2296-7；businesswire.clovisoncology宣布诺司替尼nda申请的法规更新。2015年11月16日:worldwideweb.businesswire.com/news/home/20151116005513/en/)。作者假设早期脑转移可能是确认初始响应失败的基础(sequist等人nengljmed[新英格兰医学杂志]2016；374:2296-7)。随后，clovisoncology终止了诺司替尼的临床研发(onclive.clovisendsdevelopmentofrociletinibinlungcancer.[clovis终止诺司替尼在肺癌中的研发]2016年5月6日:worldwideweb//global.onclive.com/web-exclusives/clovis-ends-development-of-rociletinib-in-lung-cancer)。相比之下，本研究中，用纳扎替尼治疗的egfrt790m+nsclc患者中，没有患者经历仅脑进展，并且14％的基线脑病灶患者在用纳扎替尼治疗时具有这些病灶的分解。这些数据表明纳扎替尼对脑内病灶发挥了具有临床意义的抗肿瘤活性。
纳扎替尼通常是良好耐受的；大多数药物相关性不良事件是低或中度级别。六名患者在150mgqd剂量和以上剂量下经历了dlt。最常见的不良事件是皮疹、腹泻、和瘙痒；与其他第三代egfrtki(诸如奥希替尼和奥莫替尼)观察到的那些相似(mok等人nengljmed[新英格兰医学杂志]2017；376:629-40；park等人jthoraconcol[临床研究杂志]2016；11(4增刊):s113,0864(16)30243-x.epub2016年4月15日)。皮疹是被怀疑与药物有关的最常见的不良事件。用纳扎替尼治疗后发生的皮疹与痤疮样/脓疱疹不同，其通常与使用靶向egfrwt的egfrtki的治疗有关。用纳扎替尼治疗后的皮疹主要是低级斑丘疹皮疹并且通常是急性的和自限性的，在治疗的前4-6周中发生。这种类型的皮疹对全身性抗过敏治疗、和/或剂量中断、或剂量减少有反应并且很少复发。
纳扎替尼治疗使两名均以225mgqd治疗的患者经历hbv再活化，导致一名患者出现肝衰竭和死亡。这些患者中的病毒再活化的确切机制是未知的，但可能与纳扎替尼对tec家族的激酶(诸如布鲁顿酪氨酸激酶(btk))的抑制作用相关。据报道，病毒性肝炎再无额外的hbv再活化的病例被报道。
此外，观察到了有利安全性特征，在所有测试剂量水平上实现了疗效，并且纳扎替尼对突变型egfr的选择性超过了野生型也表明可能存在足够的疗法窗口以允许纳扎替尼与其他具有可接受的耐受性的抗肿瘤药剂组合。这种组合方法将对克服tki抗性(诸如met扩增，通常被报道的对第一代和第三代egfrtki抗性的机制)是必须的(sequist等人scitranslmed[科学转化医学]2011；3:75ra26；piotrowska等人jclinoncol[临床肿瘤学杂志]2017；35:(增刊；摘要9020)；oxnard等人aacrannualmeeting2017[aacr2017年年会]；(摘要4112/22))。在egfr突变型nsclc患者中进行了纳扎替尼与met抑制剂卡玛替尼(i期/ii期；nct02335944)组合的分开的研究。为了在晚期egfr突变型nsclc患者中预防或延迟治疗抗性的出现，还临床探索了额外的组合。
在基线时脑转移患者的临床活性
本研究允许无症状的和/或先前治疗稳定的脑转移患者。egfrt790m突变型nsclc的162名患者未接受第三代egfrtki治疗，46(28％)名在基线时患有脑转移。这些患者中的45名患者(98％)，纪录的脑病灶仅为非靶病灶。这些45名患者中的七名患者(16％)，在治疗中脑非靶病灶在放射学上变得不可检测(100mg、150mg、和225mg纳扎替尼组中分别有1/9、3/23、和3/9名患者)。一个这样的案例是69岁的亚洲男性egfrex19del/t790mnsclc患者，其之前用吉非替尼、阿法替尼治疗过。他在基线时具有许多小的脑转移，而且以前没有接受过脑的局部疗法。在纳扎替尼治疗后，患者实现了11·1个月持续时间的总体局部响应，并且通过首次基线评价后不能再通过放射学检测到脑转移。
在29·6个月(所有患者)和29·2个月(在基线时患有脑转移的患者)的随访的中位持续时间后，118/162名患者(73％)总体和33/46(72％)在基线时患有脑转移的患者已经经历疾病进展。进展的118名患者中，仅19(16％)名在脑中经历进展，并且仅12(10％)名在脑中经历进展而没有在脑外的纪录的同时的进展(这些患者中的五名患者在基线时具有脑转移)。
表：脑转移全分析集的总结
-n：治疗组中患者的总数量。它是百分比(％)计算的分母。
-n：在相应类中的患者数量。
-#在基线时的脑非靶病灶患者的使用数量为分母。
-$在基线时的脑靶病灶患者的使用数量为分母。
-egfrt790m-患者或先前接受第三代tki的患者被排除在外。
在疾病进展中的脑转移状态的概述
-n：治疗组中患者的总数量。它是百分比(％)计算的分母。
-n：在相应类中的患者数量。
-egfrt790m-患者或先前接受第三代tki的患者被排除在外。
总之，这些结果表明了纳扎替尼在egfr突变型nsclc患者的患者中有前景的临床活性。特别地，结果指出纳扎替尼有潜力在治疗或预防cns转移、脑转移、和软脑膜转移，特别地在患有egfr突变型nsclc患者中有效。
实例2：单一药剂纳扎替尼在egfr突变非小细胞肺癌(nsclc)成年患者(未预先接受治疗的患者)中的ii期试验
在未进行治疗的晚期egfr突变型nsclc(带有激活egfrl858r和/或ex19del突变)的患者中进行了纳扎替尼的该i期/ii期多中心的研究。
所有的45名患者接受了推荐的ii期的150mg的每天一次的口服剂量的连续方案。抗肿瘤活性，包括按照recistv1.1，如由盲目性独立审查委员会(bicr)评估的总体响应率(orr)，作为最初的目标，并且次要目标包括安全性、耐受性、和药代动力学。中位年龄是64岁，试验中的60％患者是女性，并且62％是亚洲人。58％具有ecog体能状态1并且18(45％)名患者在基线时具有脑转移。在56％的患者中，egfr突变是ex19del，在40％的患者中，egfr突变是l858r，并且4％的患者具有其他egfr突变。45名患者中的二十九名展示了对纳扎替尼的响应，产生64％的orr(95％置信区间[ci]，49％-78％)。一名患者达到完全响应。
2018年3月22日数据截止时，在29名响应的患者的27名中，响应仍在进行。6个月持续时间的响应率(dor)是91％，并且中位dor不可估量(ne)并且仍没有获得。疾病控制率是93％。
6个月无进展存活率是83％(中位ne)并且使用纳扎替尼的6个月总体生存率是95％(中位ne)。
在非靶病灶中基线脑转移的17名患者的评价显示9(53％)名患者具有脑转移分解。在研究中，无基线脑转移的27名患者中的一名发生了新的脑转移。2018年3月22日数据截止时，在29名响应的患者的27名中，响应仍在进行。6个月持续时间的响应率(dor)是91％，并且中位dor不可估量(ne)。疾病控制率是93％。
6个月无进展存活率是83％(中位ne)并且使用纳扎替尼的6个月总体生存率是95％(中位ne)。
数据指向有效的具有良好的脑渗透的第三代egfr-tki。纳扎替尼表明了有前景的疗效，并且在未进行治疗的晚期egfr突变型nsclc患者(包括基线脑转移患者)中提供持久的响应。
在截止日期前15周入选的患者的初始数据
以下数据集，基于评估的在截止日期前15周入选的患者，进一步表明纳扎替尼在转移的治疗和预防中特别有用，其中转移是中枢神经系统(cns)转移、脑转移、和软脑膜转移。
通过计算机断层扫描(ct)/磁共振成像(mri)评估在基线时的脑转移。24名评估的患者中的十名(42％)在基线时具有脑转移。
纳扎替尼对在基线时具有或不具有脑转移的患者均有效(参见下表)。完全和/或部分响应分别在5/10(orr50％)和11/14(orr79％)的在基线时具有和不具有脑转移的患者中实现(通过birc)。dcr(稳定疾病、部分响应、和完全响应)与具有(90％)和不具有(100％)脑转移的患者中的相似(通过birc)。这表明纳扎替尼进入脑中并且在治疗脑肿瘤中是有效的。
表：通过在基线时的脑转移按照birc根据recistv1.1的最佳总体响应
birc，盲目性独立审查委员会；ct，计算机断层扫描；fas，全分析集；
mri，磁共振成像；recist，实体瘤响应评估标准。
通过ct/mri评估基线时的脑转移。
此外，egfr-突变的(ex19del，g719s/a/c)肺腺癌，ajcciv期(脑、骨、肝脏)的49岁女性患者显示pr为最佳总体响应。与基线相比，在周期5第1天(研究的第113天)中进行的基线后的脑扫描显示脑病灶的完全标准化(通过birc)。患者不具有先前的脑转移治疗，因此表明该结果可归因于纳扎替尼而不是放射治疗或其他治疗的延迟响应。
实例3：在带有egfr激活突变的局部晚期或转移的非小细胞肺癌患者中，作为一线治疗的单一药剂纳扎替尼相对于研究者的选择(埃罗替尼或吉非替尼)的随机、开放标签、iii期研究。
本研究的目的是评估，与在未接受治疗的并且其肿瘤带有egfr激活突变(l858r或ex19del)的局部晚期或转移性nsclc患者中的研究者的选择(埃罗替尼或吉非替尼)相比，通过pfs评估的单一药剂egf816的优势(如由中心birc确定的)。
本研究的首个目标是比较单一药剂egf816与研究者的选择(埃罗替尼或吉非替尼)相比的疗效(如通过pfs测量的按照中心birc且根据实体瘤响应评估标准(recist1.1))。本研究的关键次要目标是比较单一药剂egf816与研究者的选择(埃罗替尼或吉非替尼)相比的总体生存率(os)。其他次要目标如下：
·为了进一步评估单一药剂egf816与研究者的选择(埃罗替尼或吉非替尼)相比的疗效(通过如由研究者确定的pfs、由中心birc确定的orr、dor、疾病控制率(dcr)和响应时间(ttr))。
·为了评估egf816的长期益处
·为了评估对于在基线时患有cns疾病的患者与研究者的选择(埃罗替尼或吉非替尼)相比的egf816在中枢神经系统(cns)中的抗肿瘤活性，如通过cns中的进展时间、cns中的orr、和cns中的dor(如按照中枢神经放射科医生birc根据改良的recist1.1确定的)。
·为了表征单一药剂egf816的药代动力学(pk)。
·为了评估与研究者的选择(埃罗替尼或吉非替尼)相比的单一药剂egf816对患者报告结果(pro)(包括患者的疾病相关症状和生活质量有关的健康(hrqol))的影响。
·评估单一药剂egf816与研究者的选择(埃罗替尼或吉非替尼)相比的安全性和耐受性特征。
研究群体包括具有egfr激活突变(l858r或ex19del)的局部晚期或转移性nsclc的和未接受治疗的成年患者。
患者按1:1的比例随机化至任一组：组a(研究者的选择)：埃罗替尼150mgqd不进食、或吉非替尼250mgqd进食或不进食，或组b：egf81650mgqd、或75mgqd、或100mgqd、或150mgqd进食或不进食。
背景技术
表明奥希替尼
在flaura(nct02296125)研究中报道了奥希替尼在egfr突变nsclc的一线治疗中的阳性结果：研究者报道了奥希替尼的中位无进展生存期比标准的egfr-tki要长(18.9个月相对于10.2个月；用于疾病进展或死亡的hr，0.46；95％置信区间[ci]，0.37至0.57；p<0.001)。两组的客观响应率(orr)类似：用奥希替尼治疗组为80％和用标准egfr-tki治疗组为76％(优势比，1.27；95％ci，0.85至1.90；p＝0.24)。用奥希替尼治疗组的中位响应持续时间是17.2个月(95％ci，13.8至22.0)相对于用标准egfr-tki治疗组的8.5个月(95％ci，7.3至9.8)。在中期分析中总体生存率的数据未成熟(25％成熟)。在18个月，用奥希替尼治疗组的存活率是83％(95％ci，78至87)和用标准egfr-tki治疗组的存活率是71％(95％ci，65至76)(死亡的危险比，0.63；95％ci，0.45至0.88；p＝0.007[在中期分析中不显著])。由于任何原因引起的最常被报道的不良事件(ae)是皮疹或痤疮(58％，在奥希替尼组，和78％在标准的egfr-tki组)、腹泻(分别为58％和57％)、和干性皮肤(在每个组中为36％)。奥希替尼的3级或更高的ae的频率比标准的egfr-tki低(34％相对于45％)(soria等人2018,nengljmed[新英格兰医学杂志],第378(2)卷,第113-125页)。
埃罗替尼
在欧洲开展的随机化、开放标签、临床试验证明了用于患有含有egfrex19del或l858r取代突变的转移性nsclc的患者的一线治疗的作为单一疗法的埃罗替尼的安全性和疗效(eurtac研究)，其中174名患者以1:1随机化以接受埃罗替尼150mg每日一次或基于铂的双联化疗(n＝88)。如研究者评估的，与基于铂的化学疗法的5.2个月相比，埃罗替尼的中位pfs是9.7个月(os无改进)(rosell等人2012,lancetoncol.[柳叶刀肿瘤学]第13(3)卷,第239-246页)。
汇总分析得到埃罗替尼的最常见的不良反应(≥20％)是皮疹(在大多数病例中为痤疮样)、腹泻、厌食症、疲劳、呼吸困难、咳嗽、恶心、和呕吐。ild在1.1％的患者中发生。
吉非替尼
在亚洲腺癌组织学晚期(iiib期或iv期)nsclc患者中进行随机化的iii期一线ipass研究，其中该患者是前轻度吸烟者。患者被随机化1,217(1:1)以接受吉非替尼或卡铂/紫杉醇。在egfr激活突变患者中，与卡铂/紫杉醇相比，吉非替尼展示了优越的pfs9.5个月(与6.3个月相比)，orr(71.2％相对于47.3％)，总体生存率无显著不同。
在2463名用吉非替尼治疗的患者中，最常报告的不良药物反应(发生在超过20％的患者中)是腹泻和皮肤反应(包括皮疹(在大多数情况下为痤疮样)、痤疮、干性皮肤和瘙痒)。不良药物反应通常在疗法的第一个月发生并且通常是可逆的。约8％的患者具有严重的不良药物反应(3级或4级)。约3％的患者由于不良药物反应停止疗法。1.3％的患者中发生ild，通常是严重的(ctc3-4级)。已经报告了致命结果的病例。
研究设计的原理
这是一个全球的、开放标签、多中心、活性对照、2组、iii期随机分配的研究，旨在在具有egfr激活突变(l858r或ex19del)局部晚期或转移性nsclc、iiib期/iiic期(不适用于明确的多模式疗法)、或iv期(detterbeck等人2017,chest[胸],第151(1)卷,第193-203页)的未接受治疗的患者中比较单一药剂egf816与研究者的选择(埃罗替尼或吉非替尼)的疗效和安全性。
研究的首个目标是评估单一药剂egf816与研究者的选择(埃罗替尼或吉非替尼)相比的疗效(如通过pfs测量的按照中心birc且根据实体瘤响应评估标准(recist1.1))。
患者以1:1随机化到两个治疗组之一：
·组a：参考组(研究者的选择)埃罗替尼150mgqd或吉非替尼250mgqd；
·组b：egf81650、75、100、或150mgqd。
剂量和方案选择的基本原理
egf816的总体益处/风险评估被认为有利于未接受治疗的带有egfr激活突变的局部晚期或转移性nsclc肿瘤的患者的治疗。基于cegf816x2101研究的结果，150mgqd的egf816剂量被选择为rp2d，因为它在入选研究的i期(剂量递增部分)和ii期(剂量扩增部分)的第二线t790m阳性和第一线egfr突变的nsclc患者中良好耐受并显示出抗肿瘤活性。研究中止率低，ii期(剂量扩增部分)中有7.5％(n＝3)中止(2.5％由于不良事件)。
此外，还使用来自研究cegf816x2101的i期(剂量递增部分)的疗效数据(确认的响应)和安全性数据(皮疹)进行了探索性剂量暴露响应分析，确定了egf816单一疗法的最佳剂量为150mgqd。
总的来说，基于来自i期(剂量递增)和ii期(剂量扩增)的疗效和安全性数据，和剂量/暴露响应分析，150mgqd被选为该iii期研究的剂量，该剂量应该向未接受治疗的带有egfr激活突变的局部晚期或转移性nsclc患者提供良好风险/益处比例。
总之，150mgqd剂量的纳扎替尼在患有晚期egfr突变型nsclc患者中是有效的，在预治疗和未经治疗的情况下均具有可控安全性特征，并且在前线egfr突变型nsclc中进行的本iii期研究中使用的剂量为150mgqd。
方法
研究设计的说明
这是一个开放标签、多中心、活性对照、2组、iii期随机化的研究，以在带有egfr激活突变(l858r或ex19del)局部晚期或转移性nsclc、iiib期/iiic期(不适用于包括手术的明确的多模式疗法)、或iv期的未接受治疗的成年患者中评估egf816与研究者的选择(埃罗替尼或吉非替尼)相比的疗效和安全性。
患者按1:1的比例随机化至任一组：
·组a(研究者的选择)：埃罗替尼150mgqd不进食、或吉非替尼250mgqd进食或不进食，或
·组b：egf81650、75、100、或150mgqd进食或不进食。
允许一个治疗组过渡到其他治疗组；在组a(研究者的选择)中，不允许在研究中切换为其他药物(埃罗替尼或吉非替尼)。
研究包括以下时期：
·分子预筛时期
·筛选时期(随后在随机分配之前的最多28天签署主要知情同意书(icf))
·治疗时期直到疾病进展、不可接受的毒性、或由于任何其他原因终止研究治疗
·安全性随访期(在研究药物的最后剂量后30天)
·由于撤回同意、疾病进展、怀孕、新的抗肿瘤疗法的开始、失去随访、发起人终止研究或死亡之外的其他原因而终止研究治疗的患者的治疗后随访
·生存随访，包括pfs2。
入选标准
有资格入选本研究的患者必需满足以下所有标准：
-在任何筛选程序之前获得书面知情同意书。
-组织学记录的具有记录的egfr激活突变(l858r或ex19del)局部晚期或转移性，iiib期/iiic期或iv期nsclc
-提供肿瘤组织样品，以允许egfr突变状态的回顾性分析
-在晚期情况下，无需任何全身性抗肿瘤疗法的先前治疗
-已从先前治疗相关的所有毒性中恢复
-根据recist1.1存在至少一个可测量的病灶
-美国东部肿瘤协作组(ecog)体能≤1
-在筛选访问时符合以下实验室值：
·绝对嗜中性粒细胞计数≥1.5x109/l
·血小板≥75x109/l
·血红蛋白(hgb)≥9g/dl
·肌酸酐清除率≥45ml/min使用科克罗夫特-高尔特(cockcroft-gault)公式
·总胆红素≤1.5xuln
·天冬氨酸转氨酶(ast)≤3.0xuln，除了肝转移患者，仅当ast≤5.0xuln时，该患者被包括在内
·丙氨酸转氨酶(alt)≤3.0xuln，除了肝转移患者，仅当alt≤5.0xuln时，该患者被包括在内
排除标准
-先前用egfr-tki治疗。
-已知的t790m阳性突变。除了l858r或ex19del之外的任何其他已知的egfr激活突变。肿瘤带有其他egfr突变，同时具有l858r或ex19delegfr突变的患者是有资格参加的。
-有症状的脑转移
-间质性肺病或间质性肺炎史
-研究者判断，由于安全问题、遵守临床研究程序或研究结果的解释的研究中的患者的任何医疗状况
-在过去3年中除了已诊断出和/或需要疗法的nsclc之外的恶性疾病的存在或历史。
-临床上显著的眼科异常的存在
-任何级别的大疱性和剥脱性皮肤障碍
-血小板减少的微血管病性溶血性贫血的存在或历史。
-已知的人免疫缺陷病毒(hiv)感染测试阳性的历史
-心脏或心脏复极异常
-大手术：≤4周开始研究治疗，或未从此类程序的副作用中恢复。
-不能或不愿吞下片剂或胶囊
-怀孕或哺乳期女性患者
-具有生育能力的拒绝或不能使用研究方案中定义的高效的避孕方法的女性。
-性活跃男性，除非其在服用药物和在研究治疗的最后剂量后3个月在性交期间使用避孕套。
给药方案
按连续的剂量方案，每日一次口服施用egf816、埃罗替尼、或吉非替尼。治疗的完整周期被定义为每天给药持续21天(表8)。
表8.剂量和治疗方案。
表9.设想的egf816、埃罗替尼、和吉非替尼的其他剂量。
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