用于治疗肌肉疾病的化合物和组合物的制作方法
本文公开了化合物和组合物及其作为药物的应用，该药物用于治疗、预防或逆转对骨骼肌或心肌的损伤，用于治疗或预防与骨骼肌或心肌的结构和功能有关的疾病，并且用于诱导骨骼肌或心肌的再生或重建，作为治疗人或动物受试者中与骨骼肌或心肌结构和功能的异常有关的疾病的手段。本文还公开了用于诊断骨骼肌或心肌损伤并且用于诊断设计成治疗、预防或逆转骨骼肌或心肌损伤的疗法的成功或失败的方法。
骨骼肌的力量和耐力对于抓握、携带、行走、跑步、携带或实现日常生活的许多功能是必需的。心肌的力量和耐力对于将氧气和营养物质最佳递送至包含血管的所有组织以及对于带走细胞代谢的废物是必需的。对骨骼肌或心肌的损伤或者与骨骼肌或心肌的异常结构或功能相关的疾病可使得日常生活的正常活动变得困难或不可能。
此外，骨骼肌的损伤或无力通常导致肌肉所附接的骨中的骨密度损失。在全身性肌无力的情况下，骨密度的降低可以是全身性的，这是被称为骨质疏松症的骨疾病的原因之一。骨形成或健康骨密度的维持是两个相对的细胞过程的最后结果。成骨细胞形成骨；它们来源于间充质细胞前体细胞。破骨细胞降解骨；它们由巨噬细胞前体形成。当骨重塑的这两种细胞组分不平衡时，会出现骨疾病。破骨细胞过度活化或成骨细胞生成受损会导致骨质疏松，这是骨极易断裂的状态(raggatt,l等人，2010年，cellularandmolecularmechanismsofboneremodeling,jbiolchem285:25103-25108(骨重塑的细胞和分子机制，《生物化学杂志》，第285卷，第25103-25108页))。骨质疏松的另一个原因是用糖皮质激素进行长期抗炎治疗，糖皮质激素也会削弱肌肉。皮质类固醇诱导破骨细胞的活化并刺激成骨细胞的凋亡，从而将骨重塑的平衡向病理性骨折发生率增加的状态转移。目前的治疗在功效方面是有限的，并且主要由双膦酸酯和合成代谢剂(诸如特立帕肽)组成。这两类药物均具有显著的副作用和安全风险，从而导致患者对这些药剂的依从性差。对于安全且有效地治疗骨质疏松症的另外药剂存在显著的需求。
除了糖皮质激素之外，已知活化破骨细胞的其他因子包括转化生长因子β家族的成员，包括激活素a和肌肉生长抑制素。卵泡抑素是一种蛋白质，其在刺激肌肉再生方面可作为肌肉生长抑制素和激活素a的天然存在的抑制剂，从而预防或逆转与肌肉生长抑制素和激活素a相关联的肌肉萎缩。卵泡抑素已被证明能抑制激活素a介导的对破骨细胞生成调节剂nfatc1的刺激(kajita,t等人，2018年，mechansismsinvolvedinenhancementofosteoclastformationbyactivin-a,jcellbiochem119:6974-6985(活化素a增强破骨细胞形成所涉及的机制，《细胞生物化学杂志》，第119卷，第6974-6985页)；kawao,n等人，2018年，roleoffollistatininmuscleandbonealterationsinducedbygravitychangeinmice,jcellphysiol233:1191-1201(卵泡抑素在小鼠重力变化诱导的肌肉和骨改变中的作用，《细胞生理学杂志》，第233卷，第1191-1201页))。
对骨骼肌或心肌损伤可能是由于对骨骼肌或心肌的结构和功能至关重要的蛋白质中的基因突变，血流不足或中断，由于关节损伤或炎症引起的不活动(如关节炎所见)，由于细胞代谢缺陷或血流不足而导致的过度暴露于氧化损伤，暴露于有毒的有机或无机物质(诸如升高的葡萄糖、重金属或炎性产物)，由于损伤或过度活动而导致的创伤或暴露于某些药物(诸如他汀类药物，皮质类固醇或化学疗法等)。与肌肉病症相关的炎性疾病的示例包括多肌炎、风湿性多肌痛和系统性红斑狼疮。
骨骼肌的损伤和随之而来的无力或萎缩可能由于促进肌肉功能的神经元的损伤或病症而发生。适当的神经支配对于骨骼肌健康和功能是必需的。适于用刺激肌肉力量和神经肌肉健康的药剂治疗的神经退行性疾病包括肌萎缩性脊髓侧索硬化症(als)、帕金森氏病、亨廷顿氏病、脊髓损伤或异常以及外周和中枢神经病变。
目前的治疗强调预防，诸如使用支架来改善通过血管变窄区域的血流。存在帮助肌肉修复自身的一般支持性干预，诸如肌肉蛋白质前体(诸如氨基酸或肌酸)的营养供应。目前的治疗可解决与心肌或骨骼肌功能障碍相关联的潜在病症，而不直接治疗肌细胞本身。针对肌肉本身的唯一公认的治疗是锻炼。已经证实，肌细胞的定期、适度活化可以改善心肌和骨骼肌细胞的结构和功能。然而，这通常不足以恢复肌细胞健康或功能。
使潜在的治疗复杂化的事实是，骨骼肌或心肌细胞都不能充分增殖以替换先前损坏或破坏的肌细胞。干细胞增殖的能力可能有限，但这通常不足以再生功能显著的替代肌肉。已知骨骼肌包含可活化、扩大和分化成骨骼肌组织的原始卫星细胞。卫星细胞在替换心肌细胞中的作用目前尚不清楚。肌肉的修复通过卵泡抑素的肌细胞表达增强，这允许肌肉前体细胞活化并分化成成熟分化的骨骼肌细胞。肌细胞的修复或新的分化肌细胞的生成受称为肌肉生长抑制素的负调节因子的表达的抑制。
本文公开了通过施用表儿茶素、表儿茶素衍生物、它们的药学上可接受的盐或前药或它们的组合来预防性和/或治疗性治疗患者的骨骼或心肌功能障碍、损伤或疾病的方法。本文所述的方法和组合物可有助于预防骨骼肌和心肌功能受损，恢复骨骼肌或心肌健康或功能，或者功能上显著再生骨骼肌或心肌细胞或功能。
在某些实施方案中，本发明包括以有效地刺激骨骼肌或心肌细胞的功能、恢复或再生的量施用本文所公开的化合物或组合物。刺激肌细胞功能、恢复或再生可包括增加具有收缩、调控、转录或附着功能的蛋白质中的一种或多种蛋白质的表达。刺激肌细胞功能、恢复或再生可包括增加线粒体数量和功能。在某些实施方案中，化合物或组合物包含治疗有效量的表儿茶素、(+)或(-)对映体或两者的组合、表儿茶素衍生物、或它们的药学上可接受的盐或前药。
在另外的实施方案中，本发明提供了用于预防或治疗与骨骼肌或心肌细胞数量或功能受损相关联的不良事件或疾病的方法和组合物。该方法包括向对其有需要的受试者施用本文所公开的一种或多种化合物或组合物。在另外的实施方案中，该方法减少了骨骼肌或心肌细胞数量或功能受损的症状。在某些实施方案中，该方法包括施用包含治疗有效量的表儿茶素、(+)或(-)对映体或两者的组合、表儿茶素衍生物、或它们的药学上可接受的盐或前药的组合物。
在某些实施方案中，本文公开了用于治疗与骨骼肌细胞或心肌细胞的数量、功能或正确的最佳有效的内部组织的损失相关联的疾病的方法和组合物。在某些实施方案中，该方法包括施用包含治疗有效量的表儿茶素、(+)或(-)对映体或两者的组合、表儿茶素衍生物、或它们的药学上可接受的盐或前药的组合物。
在另外的实施方案中，本文公开了用于治疗由于衰老，肥胖，废用或不活动，暴露于潜在毒性营养剂诸如果糖，或暴露于不足的营养诸如饥饿或营养不良而导致的骨骼肌或心肌功能受损的方法和组合物。在某些实施方案中，该方法包括施用包含治疗有效量的表儿茶素、(+)或(-)对映体或两者的组合、表儿茶素衍生物、或它们的药学上可接受的盐或前药的组合物。
在另外的实施方案中，本文公开了用于治疗运动训练或比赛的肌肉相关副作用(包括酸痛、痉挛、无力、疼痛或损伤)的方法和组合物。在某些实施方案中，该方法包括施用包含治疗有效量的表儿茶素、(+)或(-)对映体或两者的组合、表儿茶素衍生物、或它们的药学上可接受的盐或前药的组合物。
在另外的实施方案中，本文公开了用于治疗与局部缺血或者血流受损或不足相关联的骨骼肌或心肌疾病的方法和组合物。此类状态的示例包括但不限于动脉粥样硬化、创伤、糖尿病、血管狭窄、外周动脉疾病、血管病变和血管炎。在某些实施方案中，该方法包括施用包含治疗有效量的表儿茶素、(+)或(-)对映体或两者的组合、表儿茶素衍生物、或它们的药学上可接受的盐或前药的组合物。
在另外的实施方案中，本文公开了用于治疗与直接或间接影响心肌细胞或骨骼肌细胞的数量、结构或功能的遗传病症相关联的疾病的方法和组合物。此类状态的示例包括但不限于广泛分类为肌营养不良和弗里德希氏共济失调的一组疾病。在某些实施方案中，该方法包括施用包含治疗有效量的表儿茶素、(+)或(-)对映体或两者的组合、表儿茶素衍生物、或它们的药学上可接受的盐或前药的组合物。
在另外的实施方案中，本文公开了用于治疗性治疗与肌肉活动的神经控制受损相关联的疾病的方法和组合物，该肌肉活动的神经控制受损导致由于不活动、异常收缩或收缩状态而导致的骨骼肌的结构和功能异常。这些疾病包括但不限于与神经活动缺失、减少或异常相关联的状态，包括外周去神经综合征、创伤、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、脑膜炎和脊柱的结构异常(不论是先天性的还是后天性的)。在某些实施方案中，该方法包括施用包含治疗有效量的表儿茶素、(+)或(-)对映体或两者的组合、表儿茶素衍生物、或它们的药学上可接受的盐或前药的组合物。
在某些实施方案中，本文公开了用于治疗与骨骼肌细胞或心肌细胞的数量的损失、功能的损失或正确的最佳有效的内部组织的损失相关联的疾病的方法和组合物。此类疾病可在功能上显著的肌肉萎缩状态下发生，其最明显的形式被称为少肌症。少肌症可继发于各种病症，包括衰老、糖尿病或其他异常代谢病症、感染、炎症、自身免疫疾病、心脏功能障碍或与关节炎相关联的严重废用综合征或不活动。此类疾病的示例包括但不限于充血性心力衰竭、衰老、心肌炎、肌炎、风湿性多肌痛、多肌炎、hiv、癌症和/或针对癌症的化学疗法的副作用、营养不良、衰老、先天性代谢缺陷、创伤、中风或其他类型的神经功能缺损。在某些实施方案中，该方法包括施用包含治疗有效量的表儿茶素、(+)或(-)对映体或两者的组合、表儿茶素衍生物、或它们的药学上可接受的盐或前药的组合物。
在某些实施方案中，本文公开了与锻炼或程序化序列或强度的锻炼结合使用以优化用于预防性或治疗性治疗与骨骼肌细胞或心肌细胞的数量的损失、功能的损失或正确的最佳有效的内部组织的损失相关联的疾病或病症的方法的方法和组合物。在某些实施方案中，该方法包括施用包含治疗有效量的表儿茶素、(+)或(-)对映体或两者的组合、表儿茶素衍生物、或它们的药学上可接受的盐或前药的组合物。
在某些实施方案中，本文公开了用于增强运动表现和耐力、构建肌肉形状和力量、以及促进从训练或比赛的肌肉相关副作用(诸如酸痛、无力、痉挛、疼痛或损伤)恢复的方法和组合物。在某些实施方案中，该方法包括施用包含治疗有效量的表儿茶素、(+)或(-)对映体或两者的组合、表儿茶素衍生物、或它们的药学上可接受的盐或前药的组合物。
在某些实施方案中，本文公开了用于预防、改善或逆转与施用某些药物相关联的肌肉损伤、无力或疼痛的方法和组合物，该药物包括但不限于皮质类固醇诸如泼尼松、甲基泼尼松、或它们的卤代衍生物，化学治疗剂诸如多柔比星或甲氨蝶呤，以及hmg辅还原酶的抑制剂，称为他汀类，其经常与肌肉病症或肌病相关联，包括：advicor”’(烟酸缓释/洛伐他汀)、altoprev”’(洛伐他汀缓释)、caduet”’(氨氯地平和阿托伐他汀)、crestor”’(罗苏伐他汀)、juvisync”’(西他列汀/辛伐他汀)、lescol”’(氟伐他汀)、lescolxl(氟伐他汀缓释)、lipitor”’(阿托伐他汀)、compactin(美伐他汀)、
在某些实施方案中，本文公开了用于预防、改善或逆转与损伤线粒体和/或引起肌病作为继发后果的药物相关联的肌肉损伤的方法和组合物。
在某些实施方案中，基于受试者中骨骼肌或心肌损伤或功能障碍的一种或多种生理表现的出现，选择受试者以用于用本文所公开的化合物或组合物治疗。此类表现包括已知与心肌或骨骼肌的损伤相关的生物标志物的升高。此类生物标志物的示例包括但不限于心肌或骨骼肌酶或蛋白质的升高血浆水平，诸如肌红蛋白、肌钙蛋白或肌酸磷酸激酶、乳酸酸中毒和升高的血清肌酸酐。
在某些实施方案中，本文所公开的化合物或组合物以刺激骨骼肌细胞或收缩肌细胞数量或功能增加的量施用。肌细胞的此类刺激可包括刺激肌细胞功能的一个或多个方面，包括细胞分裂、肌细胞再生、肌肉卫星细胞的活化以及它们向成体肌肉细胞的分化、从损伤恢复、线粒体或发挥线粒体功能的过程的数量或功能增加、有助于收缩性的蛋白质的表达增加、生物化学或翻译过程的调节、有丝分裂、或经由肌养蛋白或其他附着过程的机械能的转导。本文所述的方法和组合物可有助于预防尚未发生的肌肉损伤或功能障碍的后果，以及提供对已经发生的肌肉损伤、功能障碍或疾病的主动治疗。
在某些实施方案中，本文公开了利用通过施用本文所公开的化合物或组合物作为诊断生物标志物来刺激其表达的肌肉蛋白质的方法，通过该诊断生物标志物来确定肌肉对本文公开的治疗方法和组合物的反应的时间和程度。此类生物标志物可通过在组织、血浆、血液或尿液中测量蛋白质本身或编码蛋白质的dna或rna核苷酸来确定。在一个实施方案中，身体中有用的肌肉蛋白质诸如肌养蛋白的减少，或抑制性蛋白质诸如血小板反应蛋白的存在，可用于诊断心肌结构或功能异常的严重性或对本文所述的治疗方法和组合物的反应概率。在另一个实施方案中，此类生物标志物水平的变化可用于评估某些治疗方式(包括本文所公开的那些治疗方式)的成功或失败，以便优化剂量并决定是否维持或改变治疗方法和组合物。
在另一个实施方案中，卵泡抑素的血浆浓度增加、或肌肉生长抑制素的减少、或血浆卵泡抑素与血浆肌肉生长抑制素的比率增加可用作诊断肌肉病症的严重性或对治疗的反应程度的诊断方法。
在某些实施方案中，本文所公开的方法包括向细胞施用至少0.1)lm表儿茶素或表儿茶素衍生物、至少0.25)lm表儿茶素或表儿茶素衍生物、至少0.5)lm表儿茶素或表儿茶素衍生物、以及至少1)lm表儿茶素或表儿茶素衍生物。
在另外的实施方案中，本文所公开的方法包括以约0.1mg/kg/剂至约100mg/kg/剂，或者约0.3mg/kg/剂至约30mg/kg/剂的总日剂量施用本公开的化合物。在另一个实施方案中，剂量范围为约0.5mg/kg/天至约10mg/kg/天。或者施用约0.5mg/kg/天至约1mg/kg/天。一般来讲，每天可施用约25mg至约1g；或者可施用约25mg至约200mg。剂量可以方便地以多次分剂量施用。
在另外的实施方案中，本文所公开的方法包括将表儿茶素、表儿茶素衍生物或它们的混合物按所述受试者的体重以约1mg/kg至约1000mg/kg、约1mg/kg至约50mg/kg或约10mg/kg至约100mg/kg的范围施用。
在另外的实施方案中，将期望浓度维持至少30分钟、1小时、3小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时或更长时间。在另一些实施方案中，在至少24小时、48小时、72小时、1周、一个月或更长时间内，在每个12小时周期期间达到期望浓度至少一次；或在至少48小时、72小时、1周、一个月或更长时间内，在每个24小时周期期间达到期望浓度至少一次。为了在期望时间内维持期望浓度，可采用多种剂量的一种或多种化合物。给药间隔可以基于每种感兴趣化合物从体内的清除半衰期来确定。
在某些实施方案中，相对于选自由表儿茶素、表儿茶素衍生物、儿茶素或儿茶素衍生物组成的组的其他化合物，在本文所公开的方法中施用的表儿茶素或表儿茶素衍生物为至少为90％纯的。例如，如果化合物为表儿茶素，则其含有不超过10％的表儿茶素衍生物、儿茶素和儿茶素衍生物的污染。在另外的实施方案中，相对于选自由表儿茶素、表儿茶素衍生物、儿茶素或儿茶素衍生物组成的组的其他化合物，所选择的表儿茶素或表儿茶素衍生物为至少95％纯的。应当注意，这不排除与相当大浓度的附加治疗剂的组合。
在另外的实施方案中，所述表儿茶素为(-)-表儿茶素。
在另外的实施方案中，所述表儿茶素为(+)-表儿茶素。
在另外的实施方案中，所述表儿茶素为(-)-表儿茶素和(+)-表儿茶素的外消旋混合物。
本文还公开了一类新型化合物，其是唯一已知的药剂，当施用时，其在动物和人类体内诱导循环卵泡抑素的产生。卵泡抑素及其密切同源的(80％序列同源性)家族的卵泡抑素样蛋白质由体内多种细胞类型产生，包括肌细胞和骨细胞。已知卵泡抑素在各种疾病状态下诱导肌肉再生。最近已证明，卵泡抑素样蛋白质3在锻炼中刺激骨再生并增加骨的机械强度。参见jnam等人，follistatin-like3isamediatorofexercise-drivenboneformationandstrengthening.bone201578:62-70(卵泡抑素样3是锻炼驱动的骨形成和强化的中介物，《骨》，2015年，第78卷，第62-70页)，doi:10.1016/j.bone.2015.04.038。强化肌肉和骨骼的锻炼诱导卵泡抑素及其相关的卵泡抑素样蛋白质的血浆水平增加。参见hansenj等人，exerciseinducesamarkedincreaseinplasmafollistatin:evidencethatfollistatinisacontraction-inducedhepatokine.2011endocrinology152:164-171(锻炼诱导血浆卵泡抑素显著增加：卵泡抑素是收缩诱导的肝脏因子的证据，2011年，《内分泌学》，第152卷，第164-171页)，pubmed21068158。缺乏卵泡抑素的动物表现出弱的骨质形成和严重的肌无力。参见matzuk,mm等人，multupledefectsandperinataldeathinmicedeficientinfollistatin.nature1995374:360-3(缺乏卵泡抑素的小鼠的多发性缺陷和围产期死亡，《自然》，1995年，第374卷，第360-363页)，pubmed7885475。细胞外基质的产生及其矿化是通过成骨细胞的新骨形成的基本组分。卵泡抑素刺激人成骨细胞培养物中的两种活性。参见eijken等人，theactivina-follistatinsystem:potentregulatorofhumanextracellularmatrixmineralizationfasebj200721:2949-60(激活素a-卵泡抑素系统：人细胞外基质矿化的有效调节剂，《美国实验生物学会联合会杂志》，2007年，第21卷，第2949-2960页)。在骨折愈合期间，卵泡抑素及其受体在骨折端部附近的骨膜中的表达强烈增加，这表明卵泡抑素在骨折愈合期间有助于骨的形成和重塑。参见nagamet等人，immunochemicaldetectionofactivina,follistatin,andactivinreceptorsduringfracturehealingintheratjorthopres199816:314-21(大鼠骨折愈合期间对激活素a、卵泡抑素和激活素受体的免疫化学检测，《矫形研究杂志》，1998年，第16卷，第314-321页)。因此，刺激卵泡抑素产生的任何药剂应在许多疾病、病症、药物副作用和遗传缺陷的情况下是治疗性的，这些疾病、病症、药物副作用和遗传缺陷促成骨质疏松的发展及其伴随的增加的骨折风险。
一些实施方案涉及以下方法：诱导卵泡抑素和卵泡抑素样蛋白质的细胞或肌肉或身体产生增加以便在对其有需要的受试者中逆转或改善骨的损伤、骨的弱化或骨的损失，或预防骨折，该方法包括向受试者施用治疗有效剂量的(+)-表儿茶素和/或(-)-表儿茶素或者(+)-表儿茶素或(-)-表儿茶素中任一者的表儿茶素衍生物。在另外的实施方案中，(+)-表儿茶素和/或(-)-表儿茶素或表儿茶素衍生物以每天5mg至2g以单剂量或分剂量口服或静脉内或肌内施用。在其他实施方案中，(+)-表儿茶素和/或(-)-表儿茶素或表儿茶素衍生物以介于0.1mg/kg体重/天至10mg/kg体重/天之间的剂量以单剂量或分剂量口服或静脉内或肌内施用。在另外的其他实施方案中，该方法诱导新的骨形成或附加骨形成或更强的骨形成或骨再生，以便防止骨折。
本文公开的附加实施方案涉及以下方法：诱导卵泡抑素和卵泡抑素样蛋白质的细胞或肌肉或身体产生增加以便逆转或改善骨的弱化，从而预防由施用已知诱导骨的弱化或骨的损伤，骨生成受损或骨生长受损的化合物引起的骨折，该化合物包括但不限于皮质类固醇诸如泼尼松或地夫可特、抗惊厥剂诸如苯妥英和苯巴比妥、化学治疗剂如芳香酶抑制剂和孕激素。另外的方法方面涉及以下方法：诱导卵泡抑素或卵泡抑素样蛋白质的细胞或肌肉或身体产生增加，以便逆转或改善骨强度的弱化，从而防止与遗传易感性、衰老、不活动生活方式或低雌激素状态诸如绝经或卵巢切除术后相关联的骨折；以下方法：诱导卵泡抑素或卵泡抑素样蛋白质的细胞或肌肉或身体产生增加，以便逆转或改善由已知与骨的弱化或骨的损伤、骨生成受损或骨生长受损相关联的医学病症(诸如乳糜泻、肾或肝疾病、以及炎性疾病诸如系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎)引起的骨的弱化；以下方法：诱导卵泡抑素或卵泡抑素样蛋白质的细胞或肌肉或身体产生增加，以便逆转或改善骨的弱化，该方法结合施用用于治疗骨质疏松的其他药剂(包括钙、维生素d和降钙素)以便预防骨折；以下方法：诱导卵泡抑素或卵泡抑素样蛋白质的细胞或肌肉或身体产生增加作为加速骨折愈合或增加骨折恢复程度的治疗剂，该骨折诸如在事故、运动或战斗中经历的那些骨折；以及以下方法：诱导卵泡抑素或卵泡抑素样蛋白质的细胞或肌肉或身体产生增加以便防止骨密度的系统性损失，并因此防止随后的骨折，在矫形外科手术后或在需要长期卧床休息或身体不活动的疾病或病症发作后的恢复周期期间，已知这导致骨密度降低和肌无力。
在前述方法实施方案中的任一个方法实施方案中，预期(+)-表儿茶素和/或(-)-表儿茶素或表儿茶素衍生物可任选地以每天5mg至2g，和/或以单剂量或分剂量口服或静脉内或肌内施用。
具体实施方式
因此，本文提供了治疗、预防或逆转骨骼肌或心肌损伤的方法，该方法包括向对其有需要的患者施用治疗有效量的表儿茶素((+)或(-)对映体中的任一者或两者的组合)、表儿茶素衍生物、它们的药学上可接受的盐或前药或它们的组合。还提供了用于治疗、预防或逆转骨骼肌或心肌损伤的组合物，该组合物包括向对其有需要的患者施用治疗有效量的表儿茶素((+)或(-)对映体中的任一者或两者的组合)、表儿茶素衍生物、它们的药学上可接受的盐或前药或它们的组合。
还提供了治疗与骨骼肌或心肌结构受损或骨骼肌或心肌功能受损相关的疾病的方法，该方法包括向对其有需要的患者施用治疗有效量的表儿茶素((+)或(-)对映体中的任一者或两者的组合)、表儿茶素衍生物、它们的药学上可接受的盐或前药或它们的组合。还提供了用于治疗、预防或逆转骨骼肌或心肌损伤的组合物，该组合物包括对其有需要的患者的治疗有效量的表儿茶素((+)或(-)对映体中的任一者或两者的组合)、表儿茶素衍生物、它们的药学上可接受的盐或前药或它们的组合。
在某些实施方案中，所述受损是由于衰老，肥胖，废用或不活动，暴露于潜在毒性营养剂诸如果糖，或暴露于不足的营养诸如饥饿或营养不良而导致。
本文还提供了诱导骨骼肌或心肌再生或重建的方法，该方法包括向对其有需要的患者施用治疗有效量的表儿茶素((+)或(-)对映体中的任一者或两者的组合)、表儿茶素衍生物、它们的药学上可接受的盐或前药或它们的组合。还提供了用于诱导骨骼肌或心肌再生或重建的组合物，该组合物包括对其有需要的患者的治疗有效量的表儿茶素((+)或(-)对映体中的任一者或两者的组合)、表儿茶素衍生物、它们的药学上可接受的盐或前药或它们的组合。
本文还提供了诊断骨骼肌或心肌损伤并且用于诊断设计成治疗、预防或逆转骨骼肌或心肌损伤的疗法的成功或失败的方法，该方法包括：
a.观察受试者中骨骼肌或心肌损伤或功能障碍的一种或多种生理表现；
b.向对其有需要的患者施用治疗有效量的表儿茶素((+)或(-)对映体中的任一者或两者的组合)、表儿茶素衍生物、它们的药学上可接受的盐或前药或它们的组合；以及
c.在骨骼肌或心肌损伤或功能障碍的所述生理表现中观察其变化或缺乏。
本文还提供了改善肌细胞功能、恢复或再生的方法，该方法包括向对其有需要的患者施用治疗有效量的表儿茶素((+)或(-)对映体中的任一者或两者的组合)、表儿茶素衍生物、它们的药学上可接受的盐或前药或它们的组合。还提供了用于改善肌细胞功能、恢复或再生的组合物，该组合物包括对其有需要的患者的治疗有效量的表儿茶素((+)或(-)对映体中的任一者或两者的组合)、表儿茶素衍生物、它们的药学上可接受的盐或前药或它们的组合。
在某些实施方案中，改善肌细胞功能、恢复或再生包括增加线粒体数量和功能。
本文还提供了治疗运动训练或比赛的肌肉相关副作用(包括酸痛、痉挛、无力、疼痛或损伤)的方法，该方法包括向对其有需要的患者施用治疗有效量的表儿茶素((+)或(-)对映体中的任一者或两者的组合)、表儿茶素衍生物、它们的药学上可接受的盐或前药或它们的组合。还提供了用于治疗运动训练或比赛的肌肉相关副作用(包括酸痛、痉挛、无力、疼痛或损伤)的组合物，该组合物包括对其有需要的患者的治疗有效量的表儿茶素((+)或(-)对映体中的任一者或两者的组合)、表儿茶素衍生物、它们的药学上可接受的盐或前药或它们的组合。
本文还提供了治疗与局部缺血或者血流受损或不足相关联的骨骼肌或心肌疾病的方法，该方法包括向对其有需要的患者施用治疗有效量的表儿茶素((+)或(-)对映体中的任一者或两者的组合)、表儿茶素衍生物、它们的药学上可接受的盐或前药或它们的组合。还提供了用于治疗与局部缺血或者血流受损或不足相关联的骨骼肌或心肌疾病的组合物，该组合物包括对其有需要的患者的治疗有效量的表儿茶素((+)或(-)对映体中的任一者或两者的组合)、表儿茶素衍生物、它们的药学上可接受的盐或前药或它们的组合。
在某些实施方案中，所述疾病选自由以下项组成的组：动脉粥样硬化、创伤、糖尿病、血管狭窄、外周动脉疾病、血管病变和血管炎。
本文还提供了治疗与直接或间接影响心肌细胞或骨骼肌细胞的数量、结构或功能的遗传病症相关联的疾病的方法，该方法包括向对其有需要的患者施用治疗有效量的表儿茶素((+)或(-)对映体中的任一者或两者的组合)、表儿茶素衍生物、它们的药学上可接受的盐或前药或它们的组合。还提供了用于治疗与直接或间接影响心肌细胞或骨骼肌细胞的数量、结构或功能的遗传病症相关联的疾病的组合物，该组合物包括对其有需要的患者的治疗有效量的表儿茶素((+)或(-)对映体中的任一者或两者的组合)、表儿茶素衍生物、它们的药学上可接受的盐或前药或它们的组合。
在某些实施方案中，所述疾病选自由肌营养不良和弗里德希氏共济失调组成的组。
本文还提供了治疗与肌肉活动的神经控制受损相关联的疾病的方法，该肌肉活动的神经控制受损导致由于不活动、异常收缩或收缩状态而导致的骨骼肌的结构和功能异常，该方法包括向对其有需要的患者施用治疗有效量的表儿茶素((+)或(-)对映体中的任一者或两者的组合)、表儿茶素衍生物、它们的药学上可接受的盐或前药或它们的组合。还提供了用于治疗与肌肉活动的神经控制受损相关联的疾病的组合物，该肌肉活动的神经控制受损导致由于不活动、异常收缩或收缩状态而导致的骨骼肌的结构和功能异常，该组合物包括对其有需要的患者的治疗有效量的表儿茶素((+)或(-)对映体中的任一者或两者的组合)、表儿茶素衍生物、它们的药学上可接受的盐或前药或它们的组合。
在某些实施方案中，所述疾病选自由以下项组成的组：外周去神经综合征、创伤、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、脑膜炎和脊柱的结构异常。
本文还提供了治疗与骨骼肌细胞或心肌细胞的数量的损失、功能的损失或正确的最佳有效的内部组织的损失相关联的疾病的方法，该方法包括向对其有需要的患者施用治疗有效量的表儿茶素((+)或(-)对映体中的任一者或两者的组合)、表儿茶素衍生物、它们的药学上可接受的盐或前药或它们的组合。还提供了用于治疗与骨骼肌细胞或心肌细胞的数量的损失、功能的损失或正确的最佳有效的内部组织的损失相关联的疾病的组合物，该组合物包括对其有需要的患者的治疗有效量的表儿茶素((+)或(-)对映体中的任一者或两者的组合)、表儿茶素衍生物、它们的药学上可接受的盐或前药或它们的组合。
在某些实施方案中，所述疾病是肌肉萎缩。
在某些实施方案中，所述疾病是少肌症。
在某些实施方案中，所述少肌症与衰老、糖尿病、异常代谢病症、感染、炎症、自身免疫疾病、心脏功能障碍、关节炎、充血性心力衰竭、衰老、心肌炎、肌炎、风湿性多肌痛、多肌炎、hiv、癌症、化学疗法的副作用、营养不良、衰老、先天性代谢缺陷、创伤、中风和神经功能缺损相关联。
在某些实施方案中，治疗与骨骼肌细胞或心肌细胞的数量的损失、功能的损失或正确的最佳有效的内部组织的损失相关联的疾病的方法还包括锻炼或程序化序列或强度的锻炼。
本文还提供了增强运动表现、耐力，构建肌肉形状或力量，或者促进从训练或比赛的影响恢复的方法，该方法包括向对其有需要的患者施用治疗有效量的表儿茶素((+)或(-)对映体中的任一者或两者的组合)、表儿茶素衍生物、它们的药学上可接受的盐或前药或它们的组合。还提供了用于增强运动表现、耐力，构建肌肉形状或力量，或者促进从训练或比赛的影响恢复的组合物，该组合物包括对其有需要的患者的治疗有效量的表儿茶素((+)或(-)对映体中的任一者或两者的组合)、表儿茶素衍生物、它们的药学上可接受的盐或前药或它们的组合。
本文还提供了治疗与施用药物相关联的肌肉损伤、无力或疼痛的方法，该方法包括向对其有需要的患者施用治疗有效量的表儿茶素((+)或(-)对映体中的任一者或两者的组合)、表儿茶素衍生物、它们的药学上可接受的盐或前药或它们的组合。还提供了用于治疗与施用药物相关联的肌肉损伤、无力或疼痛的组合物，该组合物包括对其有需要的患者的治疗有效量的表儿茶素((+)或(-)对映体中的任一者或两者的组合)、表儿茶素衍生物、它们的药学上可接受的盐或前药或它们的组合。
在某些实施方案中，所述药物选自由以下项组成的组：皮质类固醇诸如泼尼松、甲基泼尼松、或它们的卤代衍生物，化学治疗剂诸如多柔比星或甲氨蝶呤，以及hmg辅还原酶的抑制剂，称为他汀类，其经常与肌肉病症或肌病相关联，包括：advicor”’(烟酸缓释/洛伐他汀)、altoprev”’(洛伐他汀缓释)、caduet”’(氨氯地平和阿托伐他汀)、crestor”’(罗苏伐他汀)、juvisync”’(西他列汀/辛伐他汀)、
在上文公开的实施方案中的任一个实施方案的某些实施方案中，所述表儿茶素基本上为(-)-表儿茶素。
在上文公开的实施方案中的任一个实施方案的某些实施方案中，所述表儿茶素基本上为(+)-表儿茶素。
在上文公开的实施方案中的任一个实施方案的某些实施方案中，所述表儿茶素是(-)-表儿茶素和(+)-表儿茶素的外消旋混合物。
在上文公开的实施方案中的任一个实施方案的某些实施方案中，基于受试者中骨骼肌或心肌损伤或功能障碍的一种或多种生理表现的出现，选择所述患者以用于治疗。
在另外的实施方案中，所述表现是选自由以下项组成的组的生物标志物的升高：肌红蛋白、肌钙蛋白或肌酸磷酸激酶、乳酸酸中毒和肌酸酐的升高血浆水平。
在上文公开的实施方案中的任一个实施方案的某些实施方案中，诊断生物标志物用于确定肌肉反应的时间和程度。
在另外的实施方案中，所述诊断生物标志物为肌养蛋白或血小板反应蛋白。
在上文公开的实施方案中的任一个实施方案的某些实施方案中，施用表儿茶素。
在上文公开的实施方案中的任一个实施方案的某些实施方案中，施用表儿茶素衍生物。
在另外的实施方案中，所述表儿茶素、表儿茶素衍生物、它们的药学上可接受的盐和前药或它们的组合口服施用。
在其他实施方案中，所述表儿茶素、表儿茶素衍生物、它们的药学上可接受的盐和前药或它们的组合胃肠外施用。
在其他实施方案中，所述表儿茶素、表儿茶素衍生物、它们的药学上可接受的盐和前药或它们的组合作为类药剂营养品施用。
在另外的实施方案中，表儿茶素、表儿茶素衍生物、它们的药学上可接受的盐和前药或它们的组合与附加治疗剂组合施用。所述附加治疗剂选自由以下项组成的组：刺激肌细胞生长的激素，y-氨基丁酸或其衍生物，饮食蛋白质补充剂，合成代谢类固醇，已知增强骨骼肌或心肌生长、力量、耐力或代谢或者从损伤或无力恢复骨骼肌或心肌的生物因子，已知与促进血流通过肌肉的增加的一氧化氮产生相关联的化合物，已知促进肌肉力量或耐力的天然产物的提取物，肌肉生长抑制素的抑制剂，以及卵泡抑素表达的刺激剂。
本文还提供了诊断肌肉病症的严重性的方法，该方法包括测量卵泡抑素、肌肉生长抑制素的血浆水平或卵泡抑素与肌肉生长抑制素的比率的步骤。
本文还提供了确定对肌肉病症的治疗的反应程度的方法，该方法包括以下步骤：
a)测量卵泡抑素、肌肉生长抑制素的治疗前血浆水平，或卵泡抑素与肌肉生长抑制素的比率；
b)测量卵泡抑素、肌肉生长抑制素的治疗后血浆水平，或卵泡抑素与肌肉生长抑制素的比率；以及
c)比较卵泡抑素、肌肉生长抑制素的治疗前和治疗后水平，或卵泡抑素与肌肉生长抑制素的比率。
本文还提供了治疗肌肉病症的方法，该方法包括以下步骤：
a)首次测量卵泡抑素、肌肉生长抑制素的血浆水平，或卵泡抑素与肌肉生长抑制素的比率；
b)施用第一量的表儿茶素((+)或(-)对映体或两者的组合)、表儿茶素衍生物或它们的药学上可接受的盐或前药；
c)测量卵泡抑素、肌肉生长抑制素的治疗后血浆水平，或卵泡抑素与肌肉生长抑制素的比率；
d)比较卵泡抑素、肌肉生长抑制素的治疗前和治疗后水平，或卵泡抑素与肌肉生长抑制素的比率；以及
e)以下各项中的任一者：
i)当受试者中测量的卵泡抑素浓度增加时，当受试者中测量的肌肉生长抑制素浓度降低时，或当血浆卵泡抑素与血浆肌肉生长抑制素的比率增加时，增加步骤b中施用的表儿茶素((+)或(-)对映体或两者的组合)、表儿茶素衍生物或它们的药学上可接受的盐或前药的剂量；或
ii)当受试者中测量的卵泡抑素浓度降低时，当受试者中测量的肌肉生长抑制素浓度增加时，或当血浆卵泡抑素与血浆肌肉生长抑制素的比率降低时，减少或维持步骤b中施用的表儿茶素((+)或(-)对映体或两者的组合)、表儿茶素衍生物或它们的药学上可接受的盐或前药的剂量。
在上文公开的实施方案中的任一个实施方案的某些实施方案中，所述表儿茶素是大于50％(-)-表儿茶素和小于50％(+)-表儿茶素的外消旋混合物。
在上文公开的实施方案中的任一个实施方案的某些实施方案中，所述外消旋混合物大于75％(-)-表儿茶素。
在上文公开的实施方案中的任一个实施方案的某些实施方案中，所述外消旋混合物大于90％(-)-表儿茶素。
在上文公开的实施方案中的任一个实施方案的某些实施方案中，所述外消旋混合物大于75％(+)-表儿茶素。
在上文公开的实施方案中的任一个实施方案的某些实施方案中，所述外消旋混合物大于90％(+)-表儿茶素。
本文还提供了表儿茶素、(+)-表儿茶素、(-)-表儿茶素、(+)-表儿茶素和(-)-表儿茶素的组合、表儿茶素衍生物、前述任一项的药学上可接受的盐或前药、或前述任一项的组合，用于制造用于治疗任何疾病或用于实现任何治疗或功能终点的药物的用途，如本文所公开。
如本文所用，以下术语具有所指示的含义。
当公开值的范围，并且使用符号“从n，...到n”或“在n，...和n之间”时，其中n和n2是数字，则除非另外指明，否则该符号旨在包括数字本身以及它们之间的范围。该范围在端值之间可以是整数或连续的，并且包括端值。以举例的方式，“2至6个碳”的范围旨在包括两个、三个、四个、五个和六个碳，因为碳以整数单位存在。以举例的方式，将范围“1um至3um(微摩尔)”与任何数量的有效数字(例如，1.255um、2.1um、2.9999um等)进行比较，该范围旨在包括1um、3um以及其间的一切值。
如本文所用，术语“约”旨在定量其修饰的数值，从而将这样的值表示为误差范围内的变量。当没有列出特定误差范围(诸如与数据图表或数据表中给出的平均值的标准偏差)时，术语“约”应理解为意指将涵盖所列出值的范围以及也将考虑有效数字通过四舍五入到该数字而包括的范围。
如本文所用，术语“疾病”旨在通常与术语“病症”、“综合征”和“病况”(如在医学病况中)同义并互换使用，因为所有这些都反映了人或动物身体或其部分中的一个部分的异常状况，该异常状况损害正常功能，通常表现为区别体征和症状，并且导致人或动物的生活时间或生活质量降低。
术语“肌肉疾病”是指与骨骼肌或心肌细胞数量或功能受损相关联的疾病。
术语“联合治疗”意指施用两种或更多种治疗剂以治疗本公开中所述的治疗病况或病症。此类施用涵盖以基本上同时的方式共施用这些治疗剂，诸如以具有固定比率的活性成分的单个胶囊或以每种活性成分的多个单独胶囊共施用。此外，此类施用还涵盖以顺序方式使用每种类型的治疗剂。在任一种情况下，治疗方案将提供药物组合在治疗本文所述的病况或病症中的有益效果。在某些实施方案中，施用化合物的组合，使得来自身体的每种化合物的清除率半衰期至少部分地彼此重叠。例如，第一药物具有1小时的清除率半衰期并且在时间＝o时施用，并且第二药物具有1小时的清除率半衰期并且在时间＝45分钟时施用。
短语“治疗有效的”旨在定量用于治疗疾病或病症或影响临床终点的活性成分的量。
术语“治疗上可接受的”是指适用于与患者的组织接触而无过度毒性、刺激性和变态反应，与合理的利益/风险比相当，并有效用于其预期用途的那些化合物(或盐、前药、互变异构体、两性离子形式等)。
如本文所用，提及患者的“治疗”旨在包括预防。治疗在性质上也可以是先行的，即，其可包括预防疾病。预防疾病可涉及完全防止疾病，例如在预防病原体感染的情况下，或可涉及预防疾病进展。例如，预防疾病可能并不意味着在任何水平上完全消除与该疾病相关的任何作用，而是可以意味着将疾病症状预防到临床显著或可检测的水平。预防疾病也可意味着预防疾病进展到疾病的后期阶段。
术语“患者”通常与术语“受试者”同义，并且包括所有哺乳动物，包括人类。患者的示例包括人、牲畜诸如牛、山羊、绵羊、猪和兔子，以及伴侣动物诸如狗、猫、兔子和马。优选地，患者是人。
如本文所用，术语“表儿茶素”是指(+)-表儿茶素(2r-3r)、(-)-表儿茶素(2s-3s)、或它们的混合物。在某些实施方案中，“表儿茶素”是指(+)-表儿茶素。在另外的实施方案中，“表儿茶素”是指(-)-表儿茶素。在另外的实施方案中，“表儿茶素”是指(+)-表儿茶素和(-)-表儿茶素的外消旋混合物。
如本文所用，术语“表儿茶素衍生物”是指保留表儿茶素自身的环结构和立体化学，但是相对于表儿茶素包含一个或多个取代基的任何化合物。某些天然存在的表儿茶素衍生物是已知的，诸如(-)-表没食子儿茶素(egc)、(-)-表儿茶素-3-没食子酸酯(ecg)、(-)-表没食子儿茶素-3-没食子酸酯(egcg)、(+)-表没食子儿茶素(egc)、(+)-表儿茶素-3-没食子酸酯(ecg)和(+)-表没食子儿茶素-3-没食子酸酯(egcg)。该术语还包括当施用于受试者时释放表儿茶素或其衍生物的组合分子或前药。这样的组合分子可包括例如表儿茶素和通过可水解连接基基团连接的药剂。
表儿茶素及其衍生物可合成制备，或可从包含这些化合物的天然来源(诸如巧克力、茶和坚果)中分离。如本文所用，术语“巧克力”是指固体或半塑性食物，并且旨在指在脂肪相内包含固体分散体的所有巧克力或巧克力样组合物。该术语旨在包括符合美国食品特征性规定(soi)、食品法典委员会(codexalimentarius)和/或其他国际标准的组合物以及不符合美国食品特征性规定或其他国际标准的组合物。术语“巧克力”涵盖甜巧克力、苦甜或半甜巧克力、牛奶巧克力、酪乳巧克力、脱脂牛奶巧克力、混合乳制品巧克力、甜可可和植物脂肪包衣、甜巧克力和植物脂肪包衣、牛奶巧克力和植物脂肪包衣、植物脂肪基包衣、包括白巧克力或由可可脂或植物脂肪或它们的组合制成的包衣的糊剂、营养改性的巧克力样组合物(用低卡路里成分制成的巧克力或包衣)和低脂肪巧克力，除非另外特别指明。参见例如美国专利6,312,753，该专利据此以引用方式并入本文。以举例的方式，表儿茶素及其衍生物可通过施用茶提取物、可可组分、部分和完全脱脂的可可固体、可可粒和由其衍生的级分、可可多酚提取物、可可脂、巧克力浆以及它们的混合物来递送。
术语“前药”是指在体内变得更具活性的化合物。本文所公开的某些化合物也可作为前药存在，如在以下文献中所述：hydrolysisindrugandprodrugmetabolism:chemistry,biochemistry,andenzymology(testa,bernardandmayer,joachimm.wiley-vhca,zurich,switzerland2003)(药物和前药代谢中的水解：化学、生物化学和酶学，testa、bernard和mayer、joachimm.，瑞士苏黎世wiley-vhca出版社，2003年)。本文所述化合物的前药是易于在生理条件下经历化学变化以提供化合物的结构改性形式的化合物。另外，前药可在体外环境中通过化学或生物化学方法转化为化合物。例如，前药可在置于具有合适的酶或化学试剂的透皮贴剂贮存器中时缓慢转化为化合物。前药经常是有用的，因为在一些情况下，它们可能比化合物或母体药物更容易施用。它们可例如通过口服施用而生物可利用，而母体药物不是。与母体药物相比，前药在药物组合物中也可具有改善的溶解度。多种前药衍生物是本领域已知的，诸如依赖于前药的水解裂解或氧化活化的那些前药衍生物。前药的非限制性示例将是作为酯(“前药”)施用，但随后代谢水解成羧酸(活性实体)的化合物。附加示例包括化合物的肽基衍生物。
本文所公开的化合物可作为治疗上可接受的盐存在。本发明包括盐形式的上文所列化合物，包括酸加成盐。合适的盐包括与有机酸和无机酸两者形成的那些盐。此类酸加成盐通常是药学上可接受的。然而，非药学上可接受的盐的盐可用于制备和纯化所考虑的化合物。碱加成盐也可形成并且是药学上可接受的。对于盐的制备和选择的更完整的讨论，参见pharmaceuticalsalts:properties,selection,anduse(stahl,p.heinrich.wiley-vcha,zurich,switzerland,2002)(药物盐：特性、选择和用途，stahl,p.heinrich.，瑞士苏黎世wiley-vhca出版社，2002年)。
如本文所用，术语“治疗上可接受的盐”表示本文所公开的化合物的盐或两性离子形式，其为水溶性或油溶性的或可分散性的并且如本文所定义是治疗上可接受的。盐可在化合物的最终分离和纯化期间制备，或通过使游离碱形式的适当化合物与合适的酸反应而单独制备。代表性酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、l-抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸(苯磺酸盐)、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、二葡糖酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、龙胆酸盐、戊二酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟乙基磺酸盐(羟乙基磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、dl-扁桃酸盐、均三甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、膦酸盐、苦酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、焦谷氨酸盐、琥珀酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、l-酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸(对甲苯磺酸盐)和十一酸盐。另外，本文所公开的化合物中的碱性基团可用以下各项季铵化：甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；癸基、月桂基、十四烷基和甾醇基氯化物、溴化物和碘化物；以及苄基和苯乙基溴化物。可用于形成药学上可接受的加成盐的酸的示例包括无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸)和有机酸(诸如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸)。盐也可以通过化合物与碱金属或碱土金属离子的配位形成。因此，本发明涵盖本文所公开化合物的钠盐、钾盐、镁盐和钙盐等。
碱加成盐可在最终分离和纯化化合物期间，通过使羧基基团与合适的碱(诸如金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)或与氨或有机伯胺、仲胺或叔胺反应来制备。治疗上可接受的盐的阳离子包括锂、钠、钾、钙、镁和铝，以及无毒季铵阳离子，诸如铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、n,n-二甲基苯胺、n-甲基哌啶、n-甲基吗啉、二环己胺、普鲁卡因、二苄胺、n,n-二苄基苯乙胺、1-二苯羟甲胺和n,n-二苄基乙二胺。可用于形成碱加成盐的其他代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪。
化合物的盐可通过使游离碱形式的适当化合物与适当的酸反应来制备。
虽然可将本主题发明的化合物作为原料化学品施用，但也可将它们作为药物制剂呈现。因此，本文提供了药物制剂，其包含本文所公开的某些化合物中的一种或多种化合物，或它们的一种或多种药学上可接受的盐、酯、前药、酰胺或溶剂化物，连同它们的一种或多种药学上可接受的载体以及任选一种或多种其他治疗成分。载体在与制剂的其他成分相容并且对其接受者无害的意义上必须是“可接受的”。适当的制剂取决于所选的施用途径。熟知的技术、载体和赋形剂中的任一者均可用作合适的技术、载体和赋形剂并且如本领域所理解的；例如，在remington’spharmaceuticalsciences(《雷明顿药物科学》)中。本文所公开的药物组合物可以以本领域已知的任何方式制造，例如通过常规混合、溶解、制粒、糖衣丸制备、磨细、乳化、包封、包埋或压制方法。
制剂包括适用于口服施用、肠胃外(包括皮下、真皮内、肌内、静脉内、关节内和髓内)施用、腹膜内施用、经粘膜施用、透皮施用、直肠和局部(包括真皮、颊面、舌下和眼内)施用，但最合适的途径可取决于例如接受者的病况和病症。该制剂可便利地以单位剂型提供并且可通过药学领域熟知的方法中的任一种方法进行制备。通常，这些方法包括使本主题发明的化合物或它们的药学上可接受的盐、酯、酰胺、前药或溶剂化物(“活性成分”)与构成一种或多种辅助成分的载体缔合的步骤。一般来讲，制剂通过如下方式制备：使活性成分与液体载体或细分的固体载体或两者均匀且紧密地缔合，然后如果需要的话，使产品成形为期望的制剂。
本文所公开的适于口服施用的化合物的制剂可作为离散单元存在，诸如各自含有预先确定量的活性成分的胶囊、扁胶囊或片剂；作为粉末或颗粒剂存在；作为溶液或在水溶性液体或非水溶性液体中的混悬剂存在；或作为水包油液体乳剂或油包水液体乳剂存在。活性成分也可作为大丸剂、药糖剂或糊剂存在。
可口服使用的药物制剂包括片剂、由明胶制成的推入配合胶囊，以及由明胶和增塑剂诸如甘油或山梨糖醇制成的密封胶囊。片剂可以通过压制或模制制备，任选地具有一种或多种辅助成分。压制片剂可以通过在合适的机器中压制自由流动形式的活性成分诸如粉末或颗粒剂来制备，该活性成分任选地与粘结剂、惰性稀释剂或润滑剂、表面活性剂或分散剂混合。模制的片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物来制备。片剂可任选地被包衣或刻痕，并且被配制以提供其中的活性成分的缓慢或受控释放。所有用于口服施用的制剂应该是适合于这样的施用的剂量。推入配合胶囊可含有与填料诸如乳糖、粘结剂诸如淀粉和/或润滑剂诸如滑石或硬脂酸镁以及任选稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物可以溶解或悬浮在合适的液体诸如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。此外，可添加稳定剂。糖衣丸芯设置有合适的包衣。为此，可以使用浓缩糖溶液，其可以任选地包含阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液，以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或颜料添加到片剂或糖衣丸包衣中以标识或表征活性化合物剂量的不同组合。
本文所公开的化合物的具体缓释制剂在美国专利6,410,052中有所描述，该专利据此以引用方式并入。
化合物可被配制用于通过注射，例如通过快速浓注或连续输注进行肠胃外施用。用于注射的制剂可以以单位剂量形式呈现，例如在安瓿或多剂量容器中，其中添加有防腐剂。组合物可以采用诸如油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可以含有配制剂诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。制剂可存在于单位剂量或多剂量容器(例如密封的安瓿和小瓶)中，并且可以以粉末形式或以冷冻干燥(冻干)条件储存，其在临使用前仅需要添加无菌液体载体，例如，盐水或无菌无热原水。即用型注射溶液和悬浮液可由前述种类的无菌粉末、颗粒剂和片剂制备。
用于肠胃外施用的药物制剂包括活性化合物的水性和非水性(油性)无菌注射溶液，其可含有抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂和使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质；以及可包含悬浮剂和增稠剂的水性和非水性无菌悬浮液。合适的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油如芝麻油，或合成脂肪酸酯诸如油酸乙酯或甘油三酯，或脂质体。水性注射悬浮液可包含增加悬浮液粘度的物质，诸如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，悬浮液还可包含增加化合物的溶解度以允许制备高度浓缩溶液的合适稳定剂或试剂。
除了前述制剂之外，化合物还可被配制为贮库型制剂。这类长效制剂可以通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射来施用。因此，例如，化合物可以用合适的聚合或疏水材料(例如，作为可接受油中的乳液)或离子交换树脂配制，或作为微溶衍生物配制，例如作为微溶盐配制。
对于颊面或舌下施用，组合物可以采取以常规方式配制的片剂、锭剂、糖锭剂或凝胶的形式。此类组合物可以包含在风味基质诸如蔗糖和阿拉伯树胶或黄蓍胶中的活性成分。
化合物也可以配制成直肠组合物，诸如栓剂或保留灌肠剂，例如含有常规栓剂基质诸如可可脂、聚乙二醇或其他甘油酯。
本文所公开的某些化合物可局部施用，即非全身施用。这包括在表皮或颊腔外部施加本文所公开的化合物，以及将这样的化合物滴注到耳、眼和鼻中，使得该化合物不显著进入血流。相比之下，全身施用是指口服、静脉内、腹膜内和肌内施用。
适用于局部施用的制剂包括适合穿透皮肤到达炎症部位的液体或半液体制品，诸如凝胶、擦剂、洗剂、乳膏、软膏或糊剂，以及适于施用于眼、耳或鼻的滴剂。用于局部施用的活性成分可占制剂的例如0.001％w/w至10％w/w(按重量计)。在某些实施方案中，活性成分可占高达10％w/w。在其他实施方案中，其可占小于5％w/w。在某些实施方案中，活性成分可占2％w/w至5％w/w。在其他实施方案中，其可占制剂的0.1％w/w至1％w/w。
对于通过吸入施用，化合物可方便地从吹入器、喷雾器加压包装或递送气溶胶喷雾的其他便利装置递送。加压包装可以包含合适的推进剂，诸如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体。就加压气溶胶而言，可通过提供阀以递送计量量来确定剂量单位。或者，对于通过吸入或吹入施用，根据本发明的化合物可采取干粉组合物的形式，例如化合物和合适的粉末基质(诸如乳糖或淀粉)的粉末混合物。粉末组合物可以以单位剂型存在于例如胶囊、药筒、明胶或泡罩包装中，粉末可借助于吸入器或吹入器从该胶囊、药筒、明胶或泡罩包装施用。
优选的单位剂量制剂是含有如下文所述的有效剂量的活性成分或其适当级分的那些制剂。
应当理解，除了上文特别提及的成分之外，上文所述的制剂可以包含与所考虑的制剂类型有关的本领域中常规的其他试剂，例如适合于口服施用的那些制剂可包括矫味剂。
化合物可口服施用或通过注射以每天0.1mg/kg至500mg/kg的剂量施用。成人的剂量范围通常为每天5mg至2g。以离散单元提供的片剂或其他形式的呈现可便利地含有一定量的在此类剂量或相同剂量的倍数下有效的一种或多种化合物，例如含有5mg至500mg、通常约10mg至200mg的单元。
可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的受试者和特定的施用模式而变化。
化合物可以以各种模式施用，例如口服施用、局部施用或通过注射施用。施用给患者的化合物的精确量将由巡诊医师负责。任何特定患者的具体剂量水平将取决于各种因素，包括所采用的具体化合物的活性、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、施用时间、施用途径、排泄率、药物组合、正在治疗的确切病症以及正在治疗的适应症或病况的严重性。另外，施用途径可根据病况及其严重性而变化。
在某些情况下，与另一种治疗剂组合施用本文所述的化合物中的至少一种化合物(或它们的药学上可接受的盐、酯或前药)可能是适当的。仅以举例的方式，如果患者在接受本文的化合物中的一种化合物时经历的副作用中的一种副作用是高血压，则与初始治疗剂组合施用抗高血压剂可能是合适的。或者，仅以举例的方式，本文所述的化合物中的一种化合物的治疗效果可通过施用辅助剂来增强(即，单独施用辅助剂可仅具有最小治疗益处，但与另一种治疗剂组合，对患者的总体治疗益处得到增强)。或者，仅以举例的方式，可通过将本文所述的化合物中的一种化合物与也具有治疗益处的另一种治疗剂(其也包括治疗方案)一起施用来增加患者体验的益处。仅以举例的方式，在涉及施用本文所述化合物中的一种化合物的糖尿病治疗中，也可通过向患者提供另一种糖尿病治疗剂来产生增加的治疗益处。在任何情况下，无论正在治疗的疾病、病症或病况如何，患者经历的总体益处可简单地为两种治疗剂的加和，或者患者可经历协同益处。
可能的联合治疗的具体非限制性示例包括使用本发明的某些化合物与允许或增强骨骼肌细胞或心肌细胞的数量、结构或功能的改善的药剂。
在另外的实施方案中，此类药剂包括刺激肌细胞生长的激素，丁酸或其衍生物，饮食蛋白质补充剂，合成代谢类固醇，已知增强骨骼肌或心肌生长、力量、耐力或代谢或者从损伤或无力恢复骨骼肌或心肌的生物因子，已知与促进血流通过肌肉的增加的一氧化氮产生相关联的化合物，已知促进肌肉力量或耐力的天然产物的提取物，肌肉生长抑制素的抑制剂，以及卵泡抑素表达的刺激剂。
在另外的实施方案中，刺激肌细胞生长的激素包括但不限于生长激素、生长激素类似物、生长激素释放肽或其类似物、生长激素促分泌素或其他激素，诸如促生长素或机械生长因子。
在另外的实施方案中，丁酸衍生物包括通过调节垂体腺而有益于肌肉的神经递质。
在另外的实施方案中，饮食蛋白质补充剂包括但不限于具有增强肌肉生长的已知属性的蛋白质诸如酪蛋白、氨基酸前体或它们的衍生物，诸如亮氨酸、缬氨酸、异缬氨酸、β-丙氨酸、谷氨酰胺、谷氨酰胺二肽或胍乙酸。
在另外的实施方案中，合成代谢类固醇包括但不限于睾酮或具有肌肉生长诱导特性的相关类固醇化合物，诸如环甾唑或美沙酮烯醇、激素原或其衍生物、雌激素调节剂和选择性雄激素受体调节剂(sarms)。
在另外的实施方案中，已知增强骨骼肌或心肌的生长、力量、耐力或代谢，或骨骼肌或心肌从损伤或无力恢复的生物因素包括但不限于α-硫辛酸、牛磺酸、咖啡因、镁、烟酸、叶酸、鸟氨酸、维生素b6、b12或d、天冬氨酸、肌酸及其各种不同的盐，诸如肌酸一水合物、甜菜碱、n-乙酰基半胱氨酸、β-羟基丁酸甲酯、卵磷脂、胆碱、磷脂混合物、磷脂酰丝氨酸、肉毒碱、l-肉毒碱和甘氨酸丙酰基-l-肉毒碱。
在另外的实施方案中，已知与促进血流通过肌肉的一氧化氮产生增加相关联的化合物包括但不限于精氨酸和瓜氨酸。
在另外的实施方案中，已知用于促进肌肉力量或耐力的天然产物的提取物包括但不限于瓜拉纳、鱼腥草、cirsiumologophyllum、羊蹄甲、育亨宾树、假马齿苋、甜菜粉、红景天或茶提取物。
在另外的实施方案中，肌肉生长抑制素抑制剂是蛋白质、抗体、肽或小分子。
在另外的实施方案中，卵泡抑素表达或功能的刺激剂为蛋白质、肽或小分子。
在任何情况下，多种治疗剂(其中其中至少一种治疗剂为本文所公开的化合物)可以以任何顺序施用或甚至同时施用。如果同时施用，则多种治疗剂可以以单一统一形式或以多种形式(仅以举例的方式，作为单一丸剂或作为两种单独丸剂)提供。治疗剂中的一种治疗剂可以以多剂量提供，或者两者均可以以多剂量提供。如果不是同时的，则多剂量之间的定时可为在几分钟至四周范围内的任何持续时间。
因此，在另一方面，某些实施方案提供了用于治疗需要此类治疗的人或动物受试者的肌肉疾病的方法，该方法包括向所述受试者施用一定量的本文所公开的有效减少或预防受试者的所述病症的化合物，结合至少一种本领域已知的用于治疗所述病症的附加药剂。在相关方面，某些实施方案提供了治疗组合物，该治疗组合物包含本文所公开的至少一种化合物，结合用于治疗肌肉疾病的一种或多种附加药剂。
本发明的组合物也可配制为类药剂营养品组合物。如本文所用，术语“类药剂营养品组合物”是指包含外源添加的儿茶素和/或表儿茶素的食物产品、食品、饮食补充剂、营养补充剂或用于食物产品或食品的补充剂组合物。关于此类组合物的配制和施用技术的细节可见于remington,thescienceandpracticeofpharmacy21stedition(mackpublishingco.,easton,pa)(《雷明顿：药剂学科学与实践》，第21版，宾夕法尼亚州伊斯顿的mack出版公司)以及nielloud和marti-mestres，pharmaceuticalemulsionsandsuspensions:2ndedition(marceldekker,inc,newyork)(《制药乳液和悬浮液》，第2版，纽约marceldekker公司)。
如本文所用，术语食物产品是指适用于被人或动物食用的任何食物或饲料。食物产品可以是经制备和包装的食物(例如，蛋黄酱、色拉调味料、面包、谷物棒、饮料等)或动物饲料(例如，挤出和成粒的动物饲料、粗混合饲料或宠物食物组合物)。如本文所用，术语食品是指适合人或动物食用的任何物质。
食物产品或食品为例如饮料，诸如非醇和醇饮料，以及待添加到饮用水和液体食物中的液体制剂，非醇饮料为例如软饮料、运动饮料、果汁，诸如橙汁、苹果汁和葡萄柚汁；梓檬水、茶、接近水的饮料和乳以及其他乳制品饮料(诸如酸乳饮料)和节食型饮料。在另一个实施方案中，食物产品或食品是指包含根据本发明的组合物的固体或半固体食物。这些形式可包括但不限于烘焙物诸如蛋糕和曲奇、布丁、乳制品、糖膏、小吃食物、或冷冻糖膏或新奇产品(例如，冰淇淋、奶昔)、制备的冷冻餐食、糖果、小吃产品(例如，薯片)、液体食物诸如汤、涂抹物、调味料、色拉调味料、制备的肉制品、乳酪、酸乳和任何其他包含脂肪或油的食物、以及食物成分(例如，小麦粉)。
包含宠物食物组合物的动物饲料有利地包括旨在提供必要饮食需求的食物，以及犒赏食物(例如，狗饼干)或其他食物补充剂。包含根据本发明的组合物的动物饲料可为干燥组合物(例如粗磨食物)、半湿组合物、湿组合物、或它们的任何混合物的形式。另选地或除此之外，动物饲料是补充剂，诸如肉汁、饮用水、酸乳、粉末、悬浮液、咀嚼物、犒赏食物(例如，饼干)或任何其他递送形式。
术语“饮食补充剂”是指包装在单剂量单元或多剂量单元中的用于补充人类或动物饮食的少量化合物。
饮食补充剂通常不提供显著量的卡路里，但可包含其他微量营养物质(例如，维生素或矿物质)。术语食物产品或食品还包括功能性食物和预先包装以供人类食用的制备的食物产品。
术语营养补充剂是指包含饮食补充剂结合卡路里来源的组合物。在一些实施方案中，营养补充剂是代餐物或补充剂(例如，营养物质或能量棒或营养饮料或浓缩物)。
本发明的饮食补充剂可以以任何合适的形式递送。在某些实施方案中，饮食补充剂被配制用于口服递送。本发明的饮食补充剂的成分包含在可接受的赋形剂和/或载体中以供口服食用。载体的实际形式，以及因此饮食补充剂本身不是关键性的。载体可为液体、凝胶、胶囊锭、胶囊、粉末、固体片剂(包衣或未包衣)、茶等。
在某些实施方案中，饮食补充剂为片剂或胶囊形式，并且在另外的实施方案中为硬(壳)胶囊形式。合适的赋形剂和/或载体包括麦芽糖糊精、碳酸钙、磷酸二钙、磷酸三钙、微晶纤维素、右旋糖、米粉、硬脂酸镁、硬脂酸、交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、交聚维酮、蔗糖、植物胶、乳糖、甲基纤维素、聚维酮、羧甲基纤维素、玉米淀粉等(包括它们的混合物)。在某些实施方案中，载体包括碳酸钙、硬脂酸镁、麦芽糖糊精、以及它们的混合物。使用常规技术将各种成分与赋形剂和/或载体混合并形成为期望的形式。本发明的片剂或胶囊可用在约6.0至7.0的ph下溶解的肠溶包衣包覆。在小肠中而不是在胃中溶解的合适肠溶包衣是乙酸邻苯二甲酸纤维素。
在其他实施方案中，饮食补充剂作为适于由消费者添加到食物或饮料中的粉末或液体来提供。例如，在一些实施方案中，饮食补充剂可以以粉末形式施用于个体，例如通过混合到饮料中，或通过搅拌到半固体食物诸如布丁、浇头、调味料、果泥、煮熟的谷物或色拉调味料中，或通过以其他方式添加到食物或饮食补充剂中(例如封装在食物或饮料容器的盖中以用于在食用前立即释放)来使用。饮食补充剂可包含一种或多种惰性成分，尤其是如果期望限制饮食补充剂向饮食中添加的卡路里数的话。例如，本发明的饮食补充剂还可包含任选成分，包括例如草本植物、维生素、矿物质、增强剂、着色剂、甜味剂、风味剂、惰性成分等。
在一些实施方案中，饮食补充剂还包含维生素和矿物质，包括但不限于三元磷酸钙或乙酸钙、二元磷酸钾、硫酸镁或氧化镁、盐(氯化钠)、氯化钾或乙酸钾、抗坏血酸、正磷酸铁、烟酰胺、硫酸锌或氧化锌、泛酸钙、葡糖酸铜、核黄素、β-胡萝卜素、盐酸吡哆醇、单硝酸硫胺素、叶酸、生物素、氯化铬或吡啶甲酸、碘化钾、硒酸钠、钼酸钠、叶绿醌、维生素d3、氰钴胺、亚硒酸钠、硫酸铜、维生素a、维生素c、肌醇、碘化钾。维生素和矿物质的合适剂量可例如通过咨询美国rda指南来获得。
在其他实施方案中，本发明提供包含根据本发明的组合物的营养补充剂(例如，能量棒或代餐棒或饮料)。营养补充剂可用作膳食或小吃替代物，并且通常提供营养卡路里。在某些实施方案中，营养补充剂以平衡的量提供碳水化合物、蛋白质和脂肪。营养补充剂还可包含碳水化合物、简单的中链长度、或多糖、或它们的组合。可针对期望的感官特性选择简单的糖。未烹饪的玉米淀粉是络合碳水化合物的一个示例。如果期望其应保持其高分子量结构，则其应仅包括在未烹饪或热处理的食物制剂或该食物制剂的部分中，因为热量将使络合碳水化合物分解成简单的碳水化合物，其中简单的碳水化合物为单糖或二糖。在一个实施方案中，营养补充剂包含三种水平的链长的碳水化合物源的组合(简单、中等和复杂，例如，蔗糖、麦芽糖糊精和未烹饪的玉米淀粉)。
待掺入本发明的营养补充剂中的蛋白质源可以是用于营养制剂中的任何合适的蛋白质，并且可包括乳清蛋白、乳清蛋白浓缩物、乳清粉、卵、大豆粉、豆浆大豆蛋白、大豆分离蛋白、酪蛋白酸盐(例如，酪蛋白酸钠、酪蛋白酸钠钙、酪蛋白酸钙、酪蛋白酸钾)、动物和植物蛋白以及它们的水解产物或混合物。当选择蛋白质源时，应首先考虑蛋白质的生物学价值，其中最高生物学价值存在于酪蛋白酸盐、乳清、乳白蛋白、卵清蛋白和全卵蛋白中。在实施方案中，蛋白质是乳清蛋白浓缩物和酪蛋白酸钙的组合。这些蛋白质具有高生物学价值；也就是说，它们具有高比例的必需氨基酸。参见modernnutritioninhealthanddisease,8thed.,lea&febiger,1986(《健康和疾病的现代营养学》，第8版，lea&febiger出版社，1986年)，特别是第1卷，第30-32页。
营养补充剂还可包含其他成分，诸如其他维生素、矿物质、抗氧化剂、纤维和其他饮食补充剂(例如，蛋白质、氨基酸、胆碱、卵磷脂)中的一者或它们的组合。这些成分中的一者或若干者的选择是制剂、设计、消费者偏好和最终用户的问题。添加到本发明的饮食补充剂中的这些成分的量是技术人员易于知道的。对此类量的指导可由用于儿童和成人的美国rda剂量提供。可添加的另外的维生素和矿物质包括但不限于三元磷酸钙或乙酸钙、二元磷酸钾、硫酸镁或氧化镁、盐(氯化钠)、氯化钾或乙酸钾、抗坏血酸、正磷酸铁、烟酰胺、硫酸锌或氧化锌、泛酸钙、葡糖酸铜、核黄素、β-胡萝卜素、盐酸吡哆醇、单硝酸硫胺素、叶酸、生物素、氯化铬或吡啶甲酸、碘化钾、硒酸钠、钼酸钠、叶绿醌、维生素d3、氰钴胺、亚硒酸钠、硫酸铜、维生素a、维生素c、肌醇、碘化钾。
营养补充剂可以以多种形式提供，并且可通过多种生产方法提供。在实施方案中，为了制造食物条，蒸煮液体成分；将干燥成分与液体成分一起加入混合器中并混合直至达到面团相；将面团放入挤出机中并挤出；将挤出的面团切割成合适的长度；并且将产物冷却。除了本文具体列出的成分之外，棒还可包含其他营养物质和填料以增强味道。
本领域的技术人员应当理解，可将其他成分添加到本文所述的那些成分中，例如填料、乳化剂、防腐剂等，以用于加工或制造营养补充剂。
另外，可将风味剂、着色剂、香料、坚果等掺入类药剂营养品组合物中。调味剂可为风味提取物、挥发性油、巧克力调味剂、花生酱调味剂、曲奇碎、脆米、香草或任何可商购获得的调味剂的形式。可用调味剂的示例包括但不限于纯茴香提取物、仿制香蕉提取物、仿制樱桃提取物、巧克力提取物、纯柠檬提取物、纯橙提取物、纯薄荷提取物、仿制菠萝提取物、仿制朗姆酒提取物、仿制草莓提取物或纯香草提取物；或挥发性油，诸如香脂油、月桂油、香柠檬油、雪松油、核桃油、樱桃油、肉桂油、丁香油或薄荷油；花生酱、巧克力调味剂、香草曲奇碎、奶油糖或太妃糖。在一个实施方案中，饮食补充剂包含可可或巧克力。
为了类药剂营养品组合物的稳定性，可添加乳化剂。合适的乳化剂的示例包括但不限于卵磷脂(例如，来自蛋或大豆)和/或甘油单酯和甘油二酯。其他乳化剂对技术人员而言是显而易见的，并且合适的乳化剂的选择将部分取决于制剂和最终产品。还可将防腐剂添加到营养补充剂中以延长产品货架期。在某些实施方案中，使用防腐剂诸如山梨酸钾、山梨酸钠、苯甲酸钾、苯甲酸钠或edta二钠钙。
除了上述碳水化合物之外，类药剂营养品组合物可含有天然或人造(优选低卡路里)甜味剂，例如糖类、环磺酸盐、天冬胺、天冬甜素、安赛蜜和/或山梨糖醇。如果营养补充剂旨在被超重或肥胖的个体或患有ii型糖尿病的个体(其易于患高血糖症)食用，则此类人造甜味剂是期望的。
此外，可将多维生素和矿物质补充剂添加到本发明的类药剂营养品组合物中，以获得足够量的必需营养物质，这在一些饮食中缺失。多维生素和矿物质补充剂还可用于预防疾病以及防止由于生活方式模式而导致的营养损失和缺乏。
通过类药剂营养品施用的儿茶素和/或表儿茶素以及附加组分的剂量和比率将根据已知因素而变化，诸如特定组合物的药学特性及其施用模式和途径；接受者的年龄、健康和体重；症状的性质和程度；并存治疗的种类；治疗的频率；以及期望的效果，这些因素可由本领域的专家通过正常试验或通过关于类药剂营养品组合物的配制的通常考虑因素来确定。
然而，应当理解，任何特定患者的具体剂量水平将取决于各种因素，包括所采用的具体化合物的活性、所治疗个体的年龄、体重、总体健康、性别和饮食；施用的时间和途径；排泄速率；先前已施用的其他药物；以及进行治疗的特定疾病的严重性，如本领域技术人员所熟知的。
待通过本文所公开的化合物、组合物和方法治疗的具体疾病包括：骨骼肌和心肌功能受损，骨骼肌或心肌健康或功能恢复，骨骼肌或心肌细胞或功能的功能显著再生，以及本文所公开的任何其他疾病。
除了可用于人类治疗之外，本文所公开的某些化合物和制剂还可用于伴侣动物、外来动物和农场动物(包括哺乳动物、啮齿动物等)的兽医治疗。更优选的动物包括马、狗和猫。
生物活性测定
蛋白质印迹测定：
将细胞或骨骼肌组织样本在50ul裂解缓冲液(1％tritonx-100、20mmol/ltris、140mmol/lnaci、2mmol/ledta和0.1％sds)中与补充有1mmol/lpmsf、2mmol/lna3v04和1mmol/lnap的蛋白酶和磷酸酶抑制剂混合物均质化。将匀浆通过胰岛素注射器五次，在4dc下超声处理30分钟并离心(12,000xg)10分钟。测量上清液中的总蛋白质含量。将总共40)lg蛋白质加载到5％或10％sds-page上，电转移，在封闭溶液(tbs中的5％脱脂乳粉加0.1％吐温20[tbs-t])中温育1小时，随后在室温下温育3小时或在4dc下与一抗温育过夜。一抗通常在tbs-t加5％牛血清白蛋白中以1:1000或1:2000稀释。将膜在tbs-t中洗涤(3x，5分钟)并在hrp缀合的二抗的存在下在封闭溶液中以1:10,000稀释的情况下在室温下温育1小时。将膜再次在tbs-t中洗涤3次，并且使用增强的化学发光检测试剂盒对免疫印迹进行显影。以数字方式定量带强度。所有一抗均可商购获得。
小鼠成肌细胞测定
表儿茶素诱导卵泡抑素表达，抑制肌肉生长抑制素表达并加速培养的小鼠成肌细胞分化成肌管。这些现象与肌肉分化的生物标志物(诸如肌细胞生成素和myod)的增加表达相关联。使小鼠成肌细胞系c2c12在6孔组织培养板中生长至半汇合，然后使用文献标准化分化诱导培养基(补充有2％马血清的dmem)暴露于表儿茶素(100nm)三天。提取蛋白质，通过常规凝胶电泳分离，并且通过与可商购获得的对肌细胞生长和分化的标志物特异的抗体反应而作为蛋白质印迹染色。在检查(-)和(+)表儿茶素对映体对肌细胞的比较效果的实验中，使细胞在6孔板中生长至半汇合，置于含有马血清的文献标准化分化培养基中，然后用浓度范围为10nm至1000nm的(-)或(+)表儿茶素对映体刺激24小时。然后如上收集细胞，并使用可商购获得的特异性一抗来制备蛋白质印迹以确定pgcla和卵泡抑素的相对表达。
用富含表儿茶素的可可制品治疗糖尿病患者
每天向五名患有2型糖尿病和心力衰竭的患者提供富含表儿茶素的可可制品(每天提供约100mg表儿茶素)，持续三个月。
富含表儿茶素的可可增加骨骼肌生长刺激剂(卵泡抑素)、肌肉分化标志物(肌细胞生成素、myod)的蛋白质水平，并且在治疗三个月后抑制人骨骼肌的活检样本中的抑制蛋白质(肌肉生长抑制素)的表达。患者在完成治疗之前和之后对其四头肌进行活检。通过蛋白质印迹分析活检材料以分析肌肉蛋白质含量。
在治疗三个月之前和之后获得的四头肌活检样本的电子显微照片显示患有心力衰竭的糖尿病患者的人骨骼肌中的肌节超微结构的严重破坏和畸变，这与少肌症一致。治疗使骨骼肌的肌节超组织显著恢复至接近正常。这种现象在所有五名患者中均得到证实，因为平均组织学评分显著改善。
用表儿茶素治疗诱导患者四头肌中活化形式(脱乙酰化)的pgc1a(肌肉修复和再生以及线粒体生物发生的转录调节剂)的增加表达。治疗也增加了肌糖蛋白家族的元素(包括肌养蛋白、dysferlin和utrophin)的表达，这与观察到的肌节形态的改善一致。治疗也增加线粒体生物发生，如每毫克四头肌组织增加的电子转运复合物蛋白质所证实的。
患有心力衰竭的糖尿病患者的基线骨骼肌硫醇水平(通过使用caymaninc.的谷胱甘肽测定试剂盒)表现出显著降低，这表明与正常肌肉相比显著的组织氧化应激。用富含表儿茶素的可可治疗恢复了总硫醇水平，这指示组织氧化应激水平的归一化。表儿茶素治疗还增加了过氧化物歧化酶和过氧化氢酶的四头肌表达，这些酶是防止氧化性肌肉损伤的重要酶。
野生小鼠和小鼠肌营养不良模型的体内研究
发展为肌营养不良的野生型(即，正常)和δ肌糖(8-sg)无效小鼠通过用得自西格玛奥德里奇公司(sigma-aldrich)的表儿茶素以1mg/kg每天两次，或只用水(对照)口服管饲30天来治疗。通过蛋白质印迹分析四头肌蛋白质样本以评估线粒体蛋白质孔蛋白、线粒体内膜蛋白抗体、复合物v(cv)、过氧化物歧化酶2(sod2)和过氧化氢酶的蛋白水平的变化。在野生型小鼠中，表儿茶素治疗增加，并且在8-sg无效小鼠中防止线粒体蛋白质的损失。在肌营养不良小鼠中，表儿茶素增加了过氧化氢酶和过氧化物歧化酶2两者在心脏和四头肌中的蛋白质表达，这些酶是通过降低氧化损伤的严重性来抵消氧化损伤的损伤作用的重要酶。
δ肌糖(8-sg)肌营养不良小鼠在四头肌中表现出降低的谷胱甘肽含量(gsh，通过使用caymaninc.的谷胱甘肽测定试剂盒)，从而证实增强的组织氧化应激。表儿茶素治疗显著增加了野生型小鼠和δ肌糖敲除小鼠两者中的肌肉gsh水平。
在用口服表儿茶素1mg/kg(每天两次，持续4周)治疗后，δ肌糖敲除肌营养不良小鼠在骨骼肌中表现出pgc1a(调节肌肉修复和再生并且调节线粒体生物发生的转录因子)的显著增加。
在一个实验中，用表儿茶素1mg/kg(每天两次，持续两周)治疗老年的肌肉受损的老年野生型小鼠(26个月)2周。它们还显示出骨骼肌中pgc1u的显著增加，以及线粒体蛋白质表达的相关增加。
在一个实验中，通过口服表儿茶素1mg/kg(每天两次，持续4周)来治疗mdx小鼠，该mdx小鼠的特征在于与杜氏肌营养不良症所见相同的肌养蛋白突变。如通过标准定时倒挂试验所测定的，与用水治疗的对照相比，它们显示肌肉力量增加。
在小鼠肌细胞系中，c2c12((-)和(+)表儿茶素对映体)刺激pgc1u和卵泡抑素在24小时内的表达，这与调节肌肉再生和肌肉营养激素(卵泡抑素)的表达的转录途径的激活一致。
生物标志物
通过体外和体内表儿茶素诱导卵泡抑素(肌肉生长激素)和抑制肌肉生长抑制素(肌肉生长抑制剂)表明，这些蛋白质可能是监测体内表儿茶素效应的有用生物标志物。在患有心力衰竭的糖尿病患者中，在用富含表儿茶素的可可治疗之前和之后测量和计算卵泡抑素与肌肉生长抑制素的比率。与治疗相关联的卵泡抑素/肌肉生长抑制素比率存在统计意义上的显著增加，表明卵泡抑素增加以及其天然拮抗剂(肌肉生长抑制素)减少。
对身体生长的影响
将体重为50g-60g且年龄为3周-4周的sd大鼠分成4组。a组动物为媒介物对照组的一部分，b组动物每天被施用地塞米松；c组动物被给药表儿茶素3mg/kg，然后给药地塞米松；d组动物被给药10mg/kg表儿茶素，然后是地塞米松。所有给药均通过皮下(sc)施用模式进行。动物的给药持续36天。每隔一天测量体重，每周测量总长度。定期给动物拍照以进一步支持数据。常规地评估采食量、总体健康和移动。在第37天，处死动物，并使用游标卡尺测量股骨和胫骨长度。收集并储存血液。
已证实，卵泡抑素可对与皮质类固醇毒性继发的抑制骨形成相关联的身体生长减少具有有益的改善效应，如下表1所示。
表1-表3
骨长度(mm)
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