用于治疗癌症的磷脂醚类似物的分次给药的制作方法

相关申请的交叉引用本申请要求2018年4月10日提交的美国临时专利申请第62/655,615号的优先权，其整体内容通过引用全部并入本文之中。本公开内容是针对特定给药周期中的放射性标记的磷脂类似物在治疗癌症中的应用。
背景技术：
：放射性标记的磷脂醚类似物在各种模型系统中的选择性保留受到了与放射性药物化合物的相对快速清除和/或该化合物在非靶标组织中的积累有关的问题的限制。例如，由于放射线敏感的组织对所给予的放射的过度暴露，非靶标组织的摄取可降低放射性药物治疗的疗效。在本领域中，仍然非常需要放射性药物展现出从非靶标组织中的快速清除并延长在血浆中的半衰期，同时对肿瘤组织仍保持其特异性和亲和性。此制剂应作为细胞毒性剂的载体用于定点清除恶性肿瘤组织。目前，很少有化合物能够优先靶向癌细胞。clr1404便是一种这样的化合物。一般来说，clr1404是一种很有前途的新型肿瘤选择性诊断显像剂，用于监测几种肿瘤治疗模式的治疗响应。放射性碘化clr1404，是第二代磷脂醚(“ple”)类似物，具有如下结构，已在55/60异种移植、原位和转基因癌症以及源于动物模型的癌症干细胞中显示出了引人注目的肿瘤选择性，使该核心分子成为了用于抗癌药物递送载体的理想平台。参见美国专利第8535641号、美国专利申请公布第2014/0030187号以及weichert,j.p.等,alkylphosphocholineanalogsforbroad-spectrumcancerimagingandtherapy,scitranslmed,2014,6月11日,6(240),240ra75；各自以其整体通过引用而并入本文之中。技术实现要素：本发明涉及通过给药有效量的131i-标记的18-(对-碘代-苯基)十八烷基磷酸胆碱或其盐而用于治疗癌症的方法，其中所述131i-标记的18-(对-碘代-苯基)十八烷基磷酸胆碱或其盐以分次剂量给药。所述131i-标记的18-(对-碘代-苯基)十八烷基磷酸胆碱或其盐可按照单次给药周期进行给药。所述单次给药周期可以为：在第1天一次单次剂量并且在第4天(第1天过后3天)给药一次单次剂量；在第1天给药一次单次剂量并且在第5天(第1天过后4天)给药一次单次剂量；在第1天给药一次单次剂量并且在第6天(第1天过后5天)给药一次单次剂量；在第1天给药一次单次剂量并且在第7天(第1天过后6天)给药一次单次剂量；在第1天给药一次单次剂量并且在第8天(第1天过后7天)给药一次单次剂量；在第1天给药一次单次剂量并且在第9天(第1天过后8天)给药一次单次剂量；在第1天给药一次单次剂量并且在第10天(第1天过后9天)给药一次单次剂量；在第1天给药一次单次剂量并且在第11天(第1天过后10天)给药一次单次剂量；在第1天给药一次单次剂量并且在第12天(第1天过后11天)给药一次单次剂量；在第1天给药一次单次剂量并且在第13天(第1天过后12天)给药一次单次剂量。所述单次给药周期为在第1天给药一次单次剂量并且在第7天(第1天过后6天)给药一次单次剂量。第1天可以为所述周期开始的任何一天。受试者可以为人类。所述131i-标记的18-(对-碘代-苯基)十八烷基磷酸胆碱或其盐对于所述受试者的癌细胞具有选择性。所述131i-标记的18-(对-碘代-苯基)十八烷基磷酸胆碱或其盐可以以每米2(m2)从1mci至100mci的剂量范围进行给药。所述剂量可以为每kg所述受试者的体重为1mci至100mci。所述131i-标记的18-(对-碘代-苯基)十八烷基磷酸胆碱或其盐可以以每米2(m2)从1mci至100mci的剂量范围在第1天和第8天(第1天过后7天)进行给药。所述剂量可以为每kg所述受试者的体重从1mci至100mci并且在第1天和第8天(第1天过后7天)进行给药。所述癌症可以为多发性骨髓瘤、淋巴瘤、神经母细胞瘤、腺癌、小儿淋巴瘤、弥漫性内生型桥脑胶质瘤(dipg)、肉瘤、白血病、转移瘤、肝癌、肺癌、脑癌、胰腺癌、黑色素癌或乳腺癌。所述癌症顺应分次剂量放射。所述方法可以进一步包括选自由化疗、免疫治疗、细胞治疗、放射增敏治疗、放射防护治疗、体外射线放射、肿瘤切除、消融治疗以及基于冷冻(低温)、加热(热量)、射频和微波的局部物理治疗所组成的群组的其他癌症治疗。附图说明图1显示了按照剂量组的各自肿瘤体积。图1a显示了仅使用溶媒(生理盐水)治疗后肿瘤体积随时间的变化。图1b显示了使用50μci131i-标记的18-(对-碘代-苯基)十八烷基磷酸胆碱的单次剂量治疗后肿瘤体积随时间的变化。图1c显示了使用50μci131i-标记的18-(对-碘代-苯基)十八烷基磷酸胆碱的多次剂量(第1和8天)治疗后肿瘤体积随时间的变化。图1d显示了使用100μci131i-标记的18-(对-碘代-苯基)十八烷基磷酸胆碱的单次剂量治疗后肿瘤体积随时间的变化。图1e显示了使用硼替佐米的多次剂量(第1、4、8和11天)治疗后肿瘤体积随时间的变化。图2显示了仅使用溶媒、使用50μci131i-标记的18-(对-碘代-苯基)十八烷基磷酸胆碱的单次剂量、使用50μci131i-标记的18-(对-碘代-苯基)十八烷基磷酸胆碱的多次剂量(第1和8天)、使用100μci131i-标记的18-(对-碘代-苯基)十八烷基磷酸胆碱的单次剂量以及使用硼替佐米的多次剂量(第1、4、8和11天)治疗后平均肿瘤体积随时间的变化。图3显示了仅使用溶媒、使用50μci131i-标记的18-(对-碘代-苯基)十八烷基磷酸胆碱的单次剂量、使用50μci131i-标记的18-(对-碘代-苯基)十八烷基磷酸胆碱的多次剂量(第1和8天)、使用100μci131i-标记的18-(对-碘代-苯基)十八烷基磷酸胆碱的单次剂量以及使用硼替佐米的多次剂量(第1、4、8和11天)治疗后opm-2小鼠模型的存活。图4显示了仅使用溶媒、使用50μci131i-标记的18-(对-碘代-苯基)十八烷基磷酸胆碱的单次剂量、使用50μci131i-标记的18-(对-碘代-苯基)十八烷基磷酸胆碱的多次剂量(第1和8天)、使用100μci131i-标记的18-(对-碘代-苯基)十八烷基磷酸胆碱的单次剂量以及使用硼替佐米的多次剂量(第1、4、8和11天)治疗后图3的opm-2小鼠模型的平均体重变化。图5显示了仅使用溶媒、使用50μci131i-标记的18-(对-碘代-苯基)十八烷基磷酸胆碱的单次剂量、使用50μci131i-标记的18-(对-碘代-苯基)十八烷基磷酸胆碱的多次剂量(第1和8天)、使用100μci131i-标记的18-(对-碘代-苯基)十八烷基磷酸胆碱的单次剂量以及使用硼替佐米的多次剂量(第1、4、8和11天)治疗后的肿瘤倍增时间。图6显示了clr131(131i-标记的18-(对-碘代-苯基)十八烷基磷酸胆碱)在opm-2模型系统中的分次给药。具体实施方式本公开内容提供了一种用于给予clr1404以治疗癌症的给药方案。如本文所述，clr1404的分次给药具有良好的耐受性，并且相比于clr1404的单次等剂量而言耐受性更好。放射性碘化clr1404，是第二代磷脂醚(“ple”)类似物，以如下结构表示：其中，i为碘的放射性标记形态(例如122i、123i、124i、125i、131i等)。本公开内容还提供了通过clr1404的分次给药方案治疗癌症的方法。如本文所述，clr1404可以为clr131，其为131i-标记的18-(对-碘代-苯基)十八烷基磷酸胆碱。1.定义如本文所使用，术语“包括(comprise(s))”、“包含(include(s))”、“具有(having)”、“具有(has)”、“可以(can)”、“含有(contain(s))”及其变型，旨在为开放式、过渡性的短语、术语或词语，不排除附加的行为或构成的可能性。除非上下文另有明确规定，单数形式的“一(a)”、“和(and)”以及“该(the)”包括复数的指代。无论是否明确说明，本公开内容还预期了其他实施方式“包括(comprising)”、“包含(consistingof)”以及“基本包含(consistingessentiallyof)”本文出现的实施方式或要素。对于本文中数值范围的详述，之间具有相同精度的各中间值都是明确被预期的。例如，对于6-9的范围，除6和9之外，数字7和8也是被预期的，而对于6.0-7.0的范围，数字6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9和7.0都是明确被预期的。如本文所使用，术语“大约(about)”或“近似地(approximately)”是指在一个对于由本领域技术人员所确定的特定值而言的可接受误差范围之内，这在一定程度上将取决于该值如何测量或确定，即测量系统的局限性。例如，按照本领域的实践，“大约”可以表示在3个或3个以上的标准偏差之内。或者，“大约”可以表示给定值的高至20％的范围，优选高至10％的范围，更优选高至5％的范围，还更优选高至1％的范围。又或者，特别对于生物系统或过程而言，该术语可以表示在一个值的一个数量级之内，优选在一个值的5倍之内，更优选在一个值的2倍之内。除非另有定义，本文所使用的所有技术和科学术语的含义与本领域普通技术人员通常理解的含义相同。如果不一致，包括“定义”在内的本文档将进行限定。优选的方法和材料如下所述，然而，与本文所述的方法和材料相似或等同的方法和材料可以用于本发明的实践或测试中。本文提到的所有出版物、专利申请、专利以及其他参考文献以其整体通过引用而并入。本文所公开的材料、方法和实施例仅为说明性，并非意在限制。如本文所使用，术语“治疗”包括预防以及疾病缓解治疗，包括降低、压制和抑制癌症的进展或复发。如本文所使用，术语“降低”、“压制”和“抑制”具有减轻或减少的通常所理解的含义。如本文所使用，术语“进展”是指范围或严重性的增加、发展、生长或恶化。如本文所使用，术语“复发”和“复发的”是指疾病缓解之后的返回。如本文所使用，术语“给药”是指使患者、组织、器官或细胞与本发明的抗癌化合物进行接触。如本文所使用，给药可以在体外(即在试管中)或在体内(即在活生物体(如人类)的细胞或组织中)完成。在某些实施方式中，本发明包括将本文所述的化合物和/或组合物向患者或受试者进行给药。本文等同使用的“患者”或“受试者”是指哺乳动物，优选是人类，其要么(1)具有通过给药clr1404(如clr131131i-标记的18-(对-碘代-苯基)十八烷基磷酸胆碱(clr131)或其盐))而可治疗或医治的疾病，要么(2)易受通过给药clr1404(如clr131(131i-标记的18-(对-碘代-苯基)十八烷基磷酸胆碱(clr131)或其盐))而可预防的疾病的影响。如本文所使用，术语“有效量”是指足以影响预期的生物学效应(例如有益结果)的量，包括但不限于预防、减轻、改善或消除疾病或疾患的体征或症状。因此，药物组合物或方法中各活性组分的总量足以显示有意义的受试者益处。因此，“有效量”将取决于给药的环境。有效量可以通过一次或多次预防性给药或治疗性给药而施用。如本文所使用，术语“癌症”是指由能够转移的细胞的不受控分裂而导致的任何疾病。术语“恶性肿瘤细胞”和“癌细胞”在整个说明书中可互换使用。术语“恶性肿瘤干细胞”和“癌症干细胞”在整个说明书中可互换使用。本文可互换使用的“受试者”和“患者”是指任何的脊椎动物，包括但不限于哺乳动物(例如，牛、猪、骆驼、羊驼、马、山羊、兔、绵羊、仓鼠、豚鼠、猫、狗、大鼠和小鼠、非人类的灵长类动物(例如，诸如食蟹猴或恒河猴的猴、黑猩猩等)以及人类)。在一些实施方式中，受试者可以为人类或非人类。受试者或患者可以正在接受其他形式的治疗。本文各自可互换使用的“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”当其应用于疾病时，描述了逆转、减轻或抑制疾病的进展，或该疾病的一种或多种症状。根据受试者的情况，该术语也指预防疾病，包括预防疾病的发生，或预防与疾病有关的症状。治疗可以采用急性或慢性的方式进行。该术语还指在受到疾病折磨之前减轻疾病的严重性或与此疾病有关的症状。这种在受到折磨之前的疾病严重性的预防或减轻是指本发明的抗体或药物组合物向受试者进行给药，受试者在给药时没有受到疾病折磨。“预防”还指预防疾病或与此疾病有关的一种或多种症状的复发。“治疗(treatment)”和“在治疗上(therapeutically)”是指治疗的行为，而“治疗”则如上文所定义。本发明化合物的“治疗有效量”一词是指该化合物以适用于任何医学治疗的合理的益处/风险比来治疗疾病的足够的量。但应理解的是，无论如何，本发明的化合物和组合物的每日总用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。针对任何特定患者的特定治疗有效剂量水平将取决于多种因素，例如，包括：正在治疗的疾病和该疾病的严重程度；所使用的特定化合物的活性；所使用的特定组合物；患者的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食；给药时间、给药途径和所使用的特定化合物的排出率；治疗的持续时间；与所使用的特定化合物结合使用或同时使用的药物。本发明包括氨基取代的化合物与有机酸和无机酸的药学上可接受的盐的使用，例如，柠檬酸和盐酸。适合的药学上可接受的盐包括但不限于酸加成盐，其形成可以通过：例如将烷基磷酸胆碱类似物的溶液与药学上可接受的酸(如盐酸、硫酸、甲磺酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、醋酸、安息香酸、草酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸)的溶液进行混合。本发明还包括本文所述化合物的氨基取代基的n-氧化物。通过使用无机碱(如氢氧化钠)进行处理，还可以由酚类化合物制备药学上可接受的盐。此外，还可以使用脂肪族和芳香族羧酸制备酚类化合物的酯，例如醋酸酯和苯甲酸酯。如本文所使用，术语“药学上可接受的盐”是指一种由基础化合物配制而成的化合物，其基本可达到与基础化合物相同的药学效果。本发明进一步包括抗癌化合物的衍生物。术语“衍生物”包括但不限于醚衍生物、酸衍生物、酰胺衍生物、酯衍生物等。此外，本发明还包括利用抗肿瘤化合物的水合物的方法。术语“水合物”包括但不限于半水合物、一水合物、二水合物、三水合物等。本发明进一步包括抗癌化合物的代谢物。术语“代谢物”是指通过代谢作用或代谢过程而由其他物质产生的任何物质。2.本发明的化合物本发明的示例性化合物为clr1404，其为一种放射性碘化磷脂醚类似物。放射性碘化磷脂醚类似物可以为131i-标记的18-(对-碘代-苯基)十八烷基磷酸胆碱(clr131)或其盐。本发明化合物的选择性靶向肿瘤的基础在于癌细胞的质膜与大多数正常细胞的质膜不同。具体来说，癌细胞膜高度富含“脂质筏”。癌细胞的脂质筏比健康细胞多5至10倍。脂质筏是膜磷脂双分子层的特殊区域，含有高浓度的胆固醇和鞘脂类，并且作用于组织细胞表面和细胞内信号分子(例如，生长因子和细胞因子受体、磷脂酰肌醇3-激酶(pi3k)/akt存活通路)。数据表明，脂质筏是ple进入的门户。这些化合物对癌细胞相比于非癌细胞的显著选择性归因于ple对胆固醇的高亲和力以及癌细胞中充裕的富胆固醇的脂质筏。基于脂质筏结构的破坏抑制了ple向癌细胞中的摄取这一事实，脂质筏所发挥的关键作用是突出的。已经表明，当阻止脂质筏形成时，ple的摄取减少了60％。在超过55种异种移植和自发性肿瘤模型中获得的结果已普遍表明本文所述的化合物在肿瘤中经历了选择性的摄取和延长的滞留。该化合物在肝脏中具有一定程度的代谢，由于较高的肝脏本底放射水平，发明者回避了肝肿瘤模型中的早期化合物评价。在多种肿瘤模型中获得的结果表明，clr1404(例如131i-标记的18-(对-碘代-苯基)十八烷基磷酸胆碱)被癌细胞和癌症干细胞隔离并选择性地保留。本文所述的化合物已经表明可在癌细胞中停留长达20天。不考虑包括淋巴结中发现的那些在内的解剖学定位，该化合物可定位于原发性病灶和转移性病灶中。3.本发明的组合物在另一个方面，本发明提供了一种药物组合物，包含本发明的化合物(例如131i-标记的18-(对-碘代-苯基)十八烷基磷酸胆碱)以及一种或多种药学上可接受的载体。在一个优选的方面，该药物组合物不含el(kolliphor为basfse的注册商标)。el的前身为el(cremophor为basfse的注册商标)。本发明的治疗剂组合物中，活性成分的实际剂量水平可以是变化的，以获得活性化合物的用量，该用量对于特定的患者、组合物以及给药模式而言可有效达到预期的治疗响应。所选择的剂量水平将取决于特定化合物的活性、给药途径、正在治疗中的病情的严重程度以及正在治疗中的患者的病情和既往病史。本发明还提供了药物组合物，包含本发明的化合物并复配一种或多种药学上可接受的载体。该药物组合物可特别配制为固体或液体形式的口服给药、非肠道给药或直肠给药。任何给药途径均可适用于本文所述的组合物和化合物向受试者给药。该化合物和组合物可以通过静脉注射向受试者给药。所公开的化合物和组合物还可以通过任何其他合适的全身性递送向受试者给药，例如口服、非肠道、鼻内、舌下、直肠或经皮。本发明的化合物和组合物可以通过口服、直肠、非肠道、脑池内、阴道内、经皮(例如使用贴片)、经粘膜、舌下、肺部、腹腔内、外用(例如通过粉剂、软膏剂或滴剂)、口腔或者作为口腔或鼻腔喷剂而向受试者(例如人类和其他哺乳动物)进行给药。如本文所使用，术语“非肠道”或“肠道外”是指包含静脉、肌肉、腹腔、胸骨、皮下和关节内的注射和输注在内的给药模式。在另一个方面，本发明提供了一种药物组合物，包含本发明的成分以及生理上可耐受的稀释剂。本发明包括一种或多种如上文所述的配制进组合物的化合物以及一种或多种生理上可耐受或可接受的稀释剂、载体、助剂或溶媒(在本文统称为稀释剂)，尤其用于非肠道注射、用于鼻内递送、用于固体或液体形式的口服给药、用于直肠或外用给药。适用于非肠道注射的组合物可以包括生理上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散剂、混悬剂或乳剂以及用于重制成无菌注射液或分散液的无菌粉剂。适合的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或溶媒的示例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、植物油(如橄榄油)、注射用有机酯(如油酸乙酯)以及其适当的混合物。这些组合物还可以含有助剂，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等，可以确保防止微生物的作用。等渗剂可能也是需要被包含在内的，例如糖、氯化钠等。通过使用延迟吸收的药剂，例如单硬脂酸铝和明胶，可延长注射用药物形式的吸收。除活性化合物之外，悬浮液还可以含有悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄芪胶，或这些物质的混合物等。注射用的长效(depot)形式是通过在生物可降解聚合物(如聚丙交酯-聚乙交酯)中形成化合物或组合物的微胶囊基质而制成的。根据药物与聚合物的比例以及所使用的特定聚合物的性质，可以控制药物的释放速率。其他的生物可降解聚合物的示例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。长效注射用制剂还可以通过将药物包埋进与人体组织相容的脂质体或微乳液中来制备。注射用制剂可进行灭菌，例如，通过截留细菌的过滤器进行过滤，或者加入无菌固体组合物形式的灭菌剂，该无菌固体组合物在即将使用之前可在无菌水或其他的无菌注射用介质中溶解或分散。用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，活性化合物可与以下物质进行混合：至少一种惰性的、药学上可接受的赋形剂或载体(例如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或a)填料或填充剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇以及硅酸；b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖以及阿拉伯胶；c)湿润剂，例如甘油；d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐以及碳酸钠；e)溶液缓凝剂，例如石蜡；f)吸收促进剂，例如季铵化合物；g)润湿剂，例如十六醇以及单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂，例如高岭土以及膨润土；以及i)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物。至于胶囊剂、片剂和丸剂，这些剂型还可以包括缓冲剂。通过使用诸如乳糖的赋形剂以及高分子量的聚乙二醇等，相似类型的固体组合物也可以用作软填充和硬填充的明胶胶囊的填充剂。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以使用包衣和外壳来制备，例如肠溶衣和药物制剂领域中所熟知的其他包衣。它们可任选地包含乳浊剂，并且也可以是一种组合物以使它们仅在或优选在肠道的某一部分中有选择地以延迟的方式释放活性成分。可使用的包埋组合物的示例包括聚合物物质和蜡。活性化合物也可以是任选地具有一种或多种上述赋形剂的微胶囊化形式。用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆剂及酏剂。除活性化合物之外，液体剂型可以含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂、增溶剂以及乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻籽和芝麻油)、甘油、四氢呋喃甲醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯及其混合物。除惰性稀释剂之外，任何口服组合物还可包括助剂，例如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、调味剂和加香剂。用于直肠或阴道给药的组合物优选为栓剂，其可通过将本发明的化合物与合适的无刺激性赋形剂或载体混合而制备，诸如可可油、聚乙二醇或栓剂蜡的赋形剂或载体在室温下是固体但在体温下是液体，因此在直肠或阴道腔中融化并释放活性化合物。本发明的化合物也可以以脂质体的形式进行给药。如本领域所知，脂质体通常由磷脂或其他脂质物质衍生而来。脂质体是由分散在水性介质中的单层或多层水合液晶形成的。能够形成脂质体的任何生理上可接受和可代谢的脂质都可以使用。除本发明的化合物之外，脂质体形式的本发明的组合物还可以包含稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂质是单独或一起使用的天然的和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。形成脂质体的方法在本领域是已知的。参见例如，prescott,ed；methodsincellbiology,xiv卷,academicpress,newyork,n.y.(1976),p.33etseq。此类组合物将影响物理状态、溶解度、稳定性、体内释放率以及体内清除率。在本发明的一种方法中，药物组合物可以在控释系统中进行递送。例如，化合物或组合物可以通过静脉输注、植入式渗透泵、透皮贴剂、脂质体或其他给药模式而进行施用。在一个实施方式中，可以使用泵(参见langer,supra；sefton,crccrit.ref.biomed.eng.14:201(1987)；buchwald等,surgery88:507(1980)；saudek等,n.engl.j.med.321:574(1989).)。在另一个实施方式中，可以使用聚合物材料。在另一个实施方式中，控释系统可以放置在接近治疗靶点的位置，例如肝脏，因此只需要全身剂量的一小部分(参见，例如，goodson,inmedicalapplicationsofcontrolledrelease,supra,vol.2,pp.115-p8(1984))。其他的控释系统则在langer的综述中有所讨论(science249:1527-1533(1990))。在另一个方面，本发明涉及一种治疗受试者的疾病或病症的方法，包括向受试者给药有效量的本发明化合物。一般而言，本发明不限于对任何特定疾病或病症的治疗，而是包括对其机制可能受到本发明化合物影响的任何疾病或病症的治疗。4.分次给药在另一个方面，本发明提供了一种使用clr1404治疗癌症的分次给药方案。clr1404可以为131i-标记的18-(对-碘代-苯基)十八烷基磷酸胆碱(clr131)。如本文所使用的放射治疗的“部分”或“分次”是将放射治疗的总剂量分割为在一段时间内进行递送的数个较小剂量。总剂量可以是分次的，例如以使正常细胞有时间恢复，以使处于一次治疗期间细胞周期的相对抗辐射阶段的肿瘤细胞在给予下一个部分之前循环至周期的敏感阶段，或者以使缺氧肿瘤细胞在不同的部分之间进行再充氧，以提高肿瘤细胞杀死率。单个分次剂量的值总计可约等于指定的放射治疗的总剂量。剂量可以以每米2(m2)或每份重量(如kg)为基础进行给药。例如，131i-标记的18-(对-碘代-苯基)十八烷基磷酸胆碱或其盐可以以如下剂量范围进行给药：每米2(m2)从1mci至100mci、每米2(m2)从5mci至90mci、每米2(m2)从10mci至80mci、每米2(m2)从20mci至70mci、每米2(m2)从30mci至60mci或每米2(m2)从40mci至50mci。例如，剂量可以为：每米2(m2)10mci、每米2(m2)20mci、每米2(m2)30mci、每米2(m2)40mci、每米2(m2)50mci、每米2(m2)60mci、每米2(m2)70mci、每米2(m2)80mci、每米2(m2)90mci或每米2(m2)100mci。例如，131i-标记的18-(对-碘代-苯基)十八烷基磷酸胆碱或其盐可以以如下剂量范围进行给药：每kg从1mci至100mci、每kg从5mci至90mci、每kg从10mci至80mci、每kg从20mci至70mci、每kg从30mci至60mci或每kg从40mci至50mci。例如，剂量可以为：每kg10mci、每kg20mci、每kg30mci、每kg40mci、每kg50mci、每kg60mci、每kg70mci、每kg80mci、每kg90mci或每kg100mci。在一个方面，化合物或组合物以两个或多个部分的分次剂量给予对其有需要的受试者。在另一个实施方式中，化合物或组合物以超分割治疗中的分次剂量进行给药。在另一个方面，化合物或组合物以加速分割治疗中的分次剂量进行给药。在某些实施方式中，本公开内容的方法和组合物对于治疗癌症是有效的。递送方式/方案可以包括，例如，常规分割治疗、超分割、低分割和加速分割。在一个实施方式中，治疗方案为超分割治疗。在超分割中，递送较高的肿瘤剂量同时维持临床上可接受的长期组织损伤水平。日剂量不变或略有增加，同时每个部分的剂量是下降的，而总治疗时间保持不变。在一个实施方式中，治疗方案为加速分割治疗。在加速分割治疗中，每个部分的剂量不变而日剂量是增加的，治疗的总时间则是减少的。在一个实施方式中，治疗方案为连续超分割加速放疗(chart)治疗。在chart治疗中，治疗时间表紧张，其在较短的时间内每日给予多个部分。放射治疗的分次剂量可以每间隔一段时间来进行施用。在某些实施方式中，分次剂量的施用在数分钟、数小时或数周的时间内，例如1周至26周，如大约从1周至15周，例如从2周至12周。在某些实施方式中，分次剂量的施用在不超过约15周的时间内，例如不超过约14周，例如不超过约13周，例如不超过约12周，例如不超过约11周，例如不超过约10周，例如不超过约9周，例如不超过约8周，例如不超过约7周，例如不超过约6周，例如不超过约5周，例如不超过约4周。在某些实施方式中，累积的外部照射对于杀灭细胞而言是治疗有效量的辐射。clr1404(例如clr131，131i-标记的18-(对-碘代-苯基)十八烷基磷酸胆碱)的分次剂量可以在第1天以单次剂量给药一次并且在7天后(第8天)以单次剂量再给药一次。在第1天以单次剂量给药一次并且在7天后以单次剂量再给药一次的clr1404(例如clr131，131i-标记的18-(对-碘代-苯基)十八烷基磷酸胆碱)的分次剂量可以为单次给药周期。clr1404(例如clr131，131i-标记的18-(对-碘代-苯基)十八烷基磷酸胆碱)的分次剂量可以在第1天以单次剂量给药一次并且在4天后(第5天)以单次剂量再给药一次。clr1404(例如clr131，131i-标记的18-(对-碘代-苯基)十八烷基磷酸胆碱)的分次剂量可以在第1天以单次剂量给药一次并且在5天后(第6天)以单次剂量再给药一次。clr1404(例如clr131，131i-标记的18-(对-碘代-苯基)十八烷基磷酸胆碱)的分次剂量可以在第1天以单次剂量给药一次并且在6天后(第7天)以单次剂量再给药一次。clr1404(例如clr131，131i-标记的18-(对-碘代-苯基)十八烷基磷酸胆碱)的分次剂量可以在第1天以单次剂量给药一次并且在8天后(第9天)以单次剂量再给药一次。clr1404(例如clr131，131i-标记的18-(对-碘代-苯基)十八烷基磷酸胆碱)的分次剂量可以在第1天以单次剂量给药一次并且在9天后(第10天)以单次剂量再给药一次。clr1404(例如clr131，131i-标记的18-(对-碘代-苯基)十八烷基磷酸胆碱)的分次剂量可以在第1天以单次剂量给药一次并且在10天后(第11天)以单次剂量再给药一次。clr1404(例如clr131，131i-标记的18-(对-碘代-苯基)十八烷基磷酸胆碱)的分次剂量可以在第1天以单次剂量给药一次并且在11天后(第12天)以单次剂量再给药一次。clr1404(例如clr131，131i-标记的18-(对-碘代-苯基)十八烷基磷酸胆碱)的分次剂量可以在第1天以单次剂量给药一次并且在12天后(第13天)以单次剂量再给药一次。clr1404(例如clr131，131i-标记的18-(对-碘代-苯基)十八烷基磷酸胆碱)的分次剂量可以在第1天以单次剂量给药一次并且在13天后(第14天)以单次剂量再给药一次。第1天可以为使用clr1404(例如clr131，131i-标记的18-(对-碘代-苯基)十八烷基磷酸胆碱)治疗的第一天。a.联合治疗许多化疗剂可以增强基于clr1404的放疗效果，例如本文所述的基于131i-标记的18-(对-碘代-苯基)十八烷基磷酸胆碱的治疗。在一个方面，本公开内容的各个方面和实施方式可以与现有的化疗方式作为联合治疗来使用。联合(序贯或并行)治疗可以为共给药(co-administration)或共制剂(co-formulation)。在那些实施方式中，患者接受不止一种形式的放射治疗，例如，除基于clr1404的治疗之外，患者可能还以如下方式接受一种或多种的其他形式的放射治疗：同时间、按顺序、同时间以分次剂量、按顺序以分次剂量、交替以分次剂量和/或其任何组合。在某些实施方式中，在外科手术之前、期间和/或之后施用术中放射治疗，并且，在稍后的时间施用第二种形式的放射治疗，例如外科手术后的数小时、和/或外科手术后的数日、和/或外科手术后的数周。术中放疗和/或第二种形式的放疗可以基于clr1404(例如131i-标记的18-(对-碘代-苯基)十八烷基磷酸胆碱或其盐)。在某些实施方式中，在外科手术之前(例如外科手术之前数小时、外科手术之前数日和/或外科手术之前数周)患者以放射治疗进行治疗，例如基于clr1404(例如131i-标记的18-(对-碘代-苯基)十八烷基磷酸胆碱或其盐)的治疗。基于clr1404(例如clr131，131i-标记的18-(对-碘代-苯基)十八烷基磷酸胆碱)的放射治疗可以与一种或多种其他疗法进行联合，其中clr1404治疗对癌症的减轻是在其他治疗的同时、之后或之前发生的。例如，其他治疗可以为放疗、化疗、肿瘤切除、消融治疗和/或基于冷冻(低温)、加热(热量)、射频和微波的局部物理治疗。基于clr1404的放射治疗可以与热疗(即热量的使用)结合使用。在某些实施方式中，热量和辐射的结合可以提高某些肿瘤的响应速度。在与基于clr1404(例如clr131，131i-标记的18-(对-碘代-苯基)十八烷基磷酸胆碱)的放射治疗进行联合时，可以施用放射增敏剂连同附加剂。例如，可以施用硝基咪唑连同附加剂，如靶向剂、化疗剂或第二种放射增敏剂。靶向剂包括用于靶向癌细胞的任何适合的制剂，例如抗体。硝基咪唑可以通过共价或非共价连接而与靶向剂结合。例如，硝基咪唑类(如2-硝基咪唑类)可以通过一个连接部(如生物可降解的连接部)而与靶向剂结合。或者，硝基咪唑类可以通过离子相互作用而与靶向剂结合。在某些实施方式中，本发明的放射增敏剂和附加剂可以包封在脂质体中。根据作用机制，这些化疗剂可以被归类为以下群组，例如：抗代谢物/抗癌剂，如嘧啶类似物(5-氟尿嘧啶、氟尿苷、卡培他滨、吉西他滨和阿糖胞苷)和嘌呤类似物、叶酸拮抗剂及相关的抑制剂(巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁和2-氯脱氧腺苷(克拉屈滨))；抗增殖/抗有丝分裂剂，包括天然产物(如长春碱类(长春碱、长春新碱和长春瑞滨))、微管干扰剂(如紫杉烷(紫杉醇、多西他赛)、长春新碱、长春碱、诺考达唑、埃博霉素和长春瑞滨)、表鬼臼毒素(替尼泊苷)、dna损伤剂(放线菌素、安吖啶、蒽环类、博来霉素、白消安、喜树碱、卡铂、苯丁酸氮芥、顺铂、环磷酰胺、癌得星、更生霉素、道诺霉素、多西他赛、多柔比星、表柔比星、六甲三聚氰胺、奥沙利铂、异环磷酰胺、马法兰、氮芥、丝裂霉素、米托蒽醌、亚硝基脲、紫杉醇、普卡霉素、甲苄肼、替尼泊苷、三亚乙基硫代磷酰胺和依托泊苷(vp16))；抗生素，如更生霉素(放线霉素d)、道诺霉素、多柔比星(阿霉素)、伊达比星、蒽环类、米托蒽醌、博来霉素、普卡霉素(光神霉素)和丝裂霉素；酶(l-天冬酰胺酶，其全身性代谢l-天冬酰胺，并消灭自身不能合成天冬酰胺的细胞)；抗血小板剂；抗增殖/抗有丝分裂的烷基化剂，如氮芥类(氮芥、环磷酰胺及类似物、马法兰、苯丁酸氮芥)、乙烯亚胺类和甲基三聚氰胺类(六甲基三聚氰胺和噻替派)、烷基磺酸酯类(白消安)、亚硝基脲类(卡莫司丁(bcnu)和类似物、链脲霉素)、三氮烯类(trazenes)(如达卡巴嗪(dtic))；抗增殖/抗有丝分裂的抗代谢物，如叶酸类似物(甲氨蝶呤)；铂配位配合物(顺铂、卡铂)、甲苄肼、羟基脲、米托坦、氨鲁米特；激素、激素类似物(雌激素、他莫昔芬、戈舍瑞林、比卡鲁胺、尼鲁米特)和芳香酶抑制剂(来曲唑、阿那曲唑)；抗凝血剂(肝素、合成肝素盐和其他凝血酶抑制剂)；纤溶剂(如组织型纤维蛋白溶酶原激活剂、链激酶和尿激酶)、阿司匹林、cox-2抑制剂、双嘧达莫、噻氯匹啶、氯吡格雷、阿昔单抗；抗迁移剂；抗分泌剂(breveldin)；免疫抑制剂(环孢霉素、他克莫司(fk-506)、西罗莫司(雷帕霉素)、硫唑嘌呤、霉酚酸酯)；抗血管生成化合物(tnp-470、染料木素)及生长因子抑制剂(血管内皮生长因子(vegf)抑制剂、成纤维细胞生长因子(fgf)抑制剂、表皮生长因子(egf)抑制剂)；血管紧张素受体阻滞剂；一氧化氮供体；反义寡核苷酸；抗体(曲妥珠单抗)；细胞周期抑制剂和分化诱导剂(维甲酸)；mtor抑制剂、拓扑异构酶抑制剂(多柔比星(阿霉素)、安吖啶、喜树碱、道诺霉素、更生霉素、替尼泊苷、表柔比星、依托泊苷、伊达比星、伊立替康(cpt-11)和米托蒽醌、拓扑替康、伊立替康)、皮质类固醇(可的松、地塞米松、氢化可的松、甲基泼尼松龙、泼尼松和泼尼松龙)；生长因子信号转导激酶抑制剂；线粒体功能障碍诱导剂以及半胱天冬酶激活剂；核染色质干扰剂。放射防护剂可以与本文所述的方法联合向患者施用。放射防护剂也叫放射保护剂，是保护正常(非癌)细胞免受放射治疗导致的损伤的药物。这些制剂促进暴露在幅射下的正常细胞的修复。示例性的放射防护剂包括氨磷汀。在某些实施方式中，本发明的方法进一步包括细菌的施用，例如沙门氏菌或其基因改造后的变体。已有研究表明，放射治疗与沙门氏菌的结合提高了肿瘤抑制的效果，尤其是在被称为中性粒细胞的炎性细胞的存在下。结合了硝基咪唑与诸如沙门氏菌的细菌的治疗以及基于clr1404的放疗可增强肿瘤抑制。本发明的放射增敏剂可以使用一种或多种生理上可接受的载体或赋形剂以常规方式进行配制。例如，本发明的化合物及其生理上可接受的盐和溶剂化物可以根据给药途径配制，例如，注射(如皮下、肌肉、肠内)、吸入或吹入(通过口或鼻)或口服、口含、舌下、经皮、鼻腔、非肠道或直肠给药。在一个实施方式中，本发明的化合物可以局部施用在肿瘤细胞出现的地方，即在特定的组织、器官或液体(例如血液、脑脊液等)中。通常，本发明的化合物和组合物通过静脉注射给药。b.癌症能够使用本发明的化合物和组合物进行治疗的癌症可以为任何癌症。能够使用本文所述的化合物和组合物进行治疗的癌症包括但不限于：多发性骨髓瘤、淋巴瘤、转移性癌症、肉瘤、神经母细胞瘤、白血病、乳腺癌(包括男性乳腺癌)；腺癌、弥漫性内生型桥脑胶质瘤(dipg)、小儿淋巴瘤，消化道/胃肠道癌，包括肛门癌、阑尾癌、肝外胆管癌、胃肠道类癌瘤、结肠癌、食道癌、胆囊癌、胃癌、胃肠道间质瘤(“gist”)、胰岛细胞瘤、成人原发性肝癌、儿童期肝癌、胰腺癌、直肠癌、小肠癌和胃癌；内分泌和神经内分泌癌，包括胰腺腺癌、肾上腺皮质癌、胰腺神经内分泌肿瘤、merkel细胞癌、非小细胞肺神经内分泌肿瘤、小细胞肺神经内分泌肿瘤、甲状旁腺癌、嗜铬细胞瘤、垂体瘤和甲状腺癌；眼癌，包括眼内黑色素瘤和视网膜母细胞瘤；泌尿生殖系统癌，包括膀胱癌、肾(肾细胞)癌、阴茎癌、前列腺癌、移行细胞肾盂和输尿管癌、睾丸癌、尿道癌和wilms瘤；生殖细胞癌，包括儿童中枢神经系统癌、儿童颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤和睾丸癌；妇科癌症，包括宫颈癌、子宫内膜癌、妊娠滋养细胞肿瘤、卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞瘤、子宫肉瘤、阴道癌和外阴癌；头颈癌，包括下咽癌、喉癌、唇癌和口腔癌、隐匿性原发性转移性鳞状颈癌、口腔癌、鼻咽癌、口咽癌、副鼻腔和鼻腔癌、甲状旁腺癌、咽喉癌、唾液腺癌和喉癌；白血病，包括成人急性淋巴细胞白血病、儿童急性淋巴细胞白血病、成人急性骨髓性白血病、儿童急性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓细胞白血病和毛细胞白血病；淋巴瘤，包括aids相关淋巴瘤、皮肤t细胞淋巴瘤、成人霍奇金淋巴瘤、儿童霍奇金淋巴瘤、妊娠期霍奇金淋巴瘤、蕈样真菌病、成人非霍奇金淋巴瘤、儿童非霍奇金淋巴瘤、妊娠期非霍奇金淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、sézary综合征和巨球蛋白血症；肌肉骨骼癌，包括尤文肉瘤、骨肉瘤和骨恶性纤维组织细胞瘤、儿童横纹肌肉瘤和软组织肉瘤；神经系统癌，包括成人脑瘤、儿童脑瘤、星形细胞瘤、脑干胶质瘤、中枢神经系统非典型畸胎瘤/横纹肌样瘤、中枢神经系统胚胎肿瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、神经母细胞瘤、原发性中枢神经系统(cns)淋巴瘤；呼吸道/胸部癌，包括非小细胞肺癌、小细胞肺癌、恶性间皮瘤、胸腺瘤和胸腺癌；以及皮肤癌，包括kaposi肉瘤、黑色素瘤和鳞状细胞癌。多发性骨髓瘤(mm)是一种发生在循环血液细胞(即血浆b细胞)中而非实体组织中的癌症。多发性骨髓瘤是一种普遍致命的疾病，占到血液恶性肿瘤的15％以及所有癌症的1％。诊断后的生存中值为5-7年。尽管更新的药物如硼替佐米和来那度胺已经对治疗展现出了增强的响应，但患者不可避免地会旧病复发并对治疗产生抵抗性。5.实施例通过参考以下实施例可以更好地理解前述内容，实施例是出于说明的目的而提出，并不在于限制本发明的范围。本发明具有多个方面，通过以下非限制性的实施例来加以说明。实施例1opm-2细胞系(人多发性骨髓瘤)购自美国模式培养物保藏所(atcc，马里兰州洛克威尔市)，并保持在补充有10％胎牛血清的mccoy’s5a培养基中。向大约5-7周龄的雌性cb17scid小鼠右胁腹皮下注射1×107个活细胞(于～100μl的杜氏pbs中)。当肿瘤尺寸达到预定尺寸(大约150-200mm3)时研究开始。从注射前3天持续至注射后的两周，在其饮用水中以0.1％的浓度向小鼠给予碘化钾以阻挡药物制剂中可能存在的游离碘离子。将小鼠随机分配至剂量组。在研究过程中使用卡尺测量肿瘤体积。肿瘤倍增时间计算tdt＝d×log(2)/log(1+r/100)，其中d等于测量之间的天数，r＝生长速率；r/100＝(v2-v1/v1)×100％。统计分析：单因素方差分析，dunnett检验。表1.给药方案。表1剂量剂量体积(μl)给药日期溶媒(n＝14)0mg/kg1001和8clr131(n＝9)50μci1001clr131(n＝9)50μci1001和8clr131(n＝9)100μci1001硼替佐米(n＝14)0.6mg/kg1001、4、8、11实施例2clr131的重复/分次给药耐受性良好且耐受性优于单次同等剂量。在此多发性骨髓瘤模型中，clr131的所有剂量均显示出了显著的抗肿瘤活性。单次剂量的输注产生了与硼替佐米相似的mm类似抑制作用。第26天后，与对照相比，分次给药在肿瘤体积方面产生了统计学上显著的减小。在第52天，与其他所有的治疗相比，分次给药在肿瘤体积方面产生了统计学上显著的减小(p<0.05)。与其他所有的治疗相比，分次给药的肿瘤倍增时间显著增加。分次给药产生了统计学上显著的生存益处。实施例3如表2所示，根据向患者递送的以毫居里计的实际剂量的测量，分次给药(第5组)提供的药物比单次剂量(第4组)多出了18％。然而，即使向患者提供了更多的药物，不良反应的平均分数也还是下降的，中位分数保持不变。此外，在单次剂量和分次给药方案之间，疗效评价也显示出了改善。中位总生存期从6.5个月(单次剂量)增加到了7.4个月(分次剂量)，且分次剂量组的中位总生存期评价仍在进行中。平均无进展生存期分别从2.8个月增加到了2.9个月，且分次剂量组的评价还在进行中。在患者接受单次剂量的组(替代标志物的平均减少量为29％)与患者接受分次剂量的组(替代标志物的平均减少量为40％)之间，疗效的替代标志物的平均减少量是更大的。给药是基于体表面积(或bsa)以毫居里/平方米(mci/m2)计量。患者在第1天接受31.25mci/m2的单次30分钟输注，或者在第1天接受15.625mci/m2的30分钟分次输注剂量，然后在第8天重复一次。表2.临床试验的分次剂量结果。表2不良反应所给的总mci平均分数中位分数第4组(31.25mci/m2)55.293.23+0.933.0clr131(n＝9)65.152.95+1.103.0为完整起见，本发明的各个方面在以下经编号的条款中列出：条款1.一种用于治疗受试者的癌症的方法，包括：a)给药有效量的131i-标记的18-(对-碘代-苯基)十八烷基磷酸胆碱或其盐，其中所述131i-标记的18-(对-碘代-苯基)十八烷基磷酸胆碱或其盐以分次剂量给药。条款2.根据条款1所述的方法，其中所述131i-标记的18-(对-碘代-苯基)十八烷基磷酸胆碱或其盐按照单次给药周期进行给药，所述单次给药周期选自由以下所组成的群组：在第1天给药一次单次剂量并且在第4天给药一次单次剂量，在第1天给药一次单次剂量并且在第5天给药一次单次剂量，在第1天给药一次单次剂量并且在第6天给药一次单次剂量，在第1天给药一次单次剂量并且在第7天给药一次单次剂量，在第1天给药一次单次剂量并且在第8天给药一次单次剂量，在第1天给药一次单次剂量并且在第9天给药一次单次剂量，在第1天给药一次单次剂量并且在第10天给药一次单次剂量，在第1天给药一次单次剂量并且在第11天给药一次单次剂量，在第1天给药一次单次剂量并且在第12天给药一次单次剂量，以及在第1天给药一次单次剂量并且在第13天给药一次单次剂量。条款3.根据条款2所述的方法，其中所述单次给药周期为在第1天给药一次单次剂量并且在第8天(第1天过后7天)给药一次单次剂量。条款4.根据条款1所述的方法，其中所述受试者为人类。条款5.根据条款1所述的方法，其中所述131i-标记的18-(对-碘代-苯基)十八烷基磷酸胆碱或其盐对于所述受试者的癌细胞具有选择性。条款6.根据条款1所述的方法，其中所述131i-标记的18-(对-碘代-苯基)十八烷基磷酸胆碱或其盐以每米2(m2)从1mci至100mci的剂量范围在第1天和第8天(第1天过后7天)进行给药。条款7.根据条款1所述的方法，其中所述剂量为每kg所述受试者的体重为1mci至100mci。条款8.根据条款1所述的方法，其中所述癌症为多发性骨髓瘤、淋巴瘤、神经母细胞瘤、肉瘤、白血病、转移瘤、肝癌、肺癌、脑癌、胰腺癌、黑色素癌、腺癌、小儿淋巴瘤、弥漫性内生型桥脑胶质瘤(dipg)、或乳腺癌。条款9.根据条款1所述的方法，其中所述癌症顺应分次剂量放射。条款10.根据条款1所述的方法，其中所述方法进一步包括选自由化疗、免疫治疗、细胞治疗、放射增敏治疗、放射防护治疗、体外射线放射、肿瘤切除、消融治疗以及基于冷冻(低温)、加热(热量)、射频和微波的局部物理治疗所组成的群组的其他癌症治疗。条款11.根据条款6所述的方法，其中所述131i-标记的18-(对-碘代-苯基)十八烷基磷酸胆碱或其盐以每米2(m2)从1mci至100mci的剂量范围在第1天作为单次剂量并且在第8天作为单次剂量(第1天过后7天)进行给药。条款12.根据条款7所述的方法，其中在第1天作为单次剂量并且在第8天作为单次剂量(第1天过后7天)的所述剂量为每kg所述受试者的体重从1mci至100mci。当前第1页12