本申请要求2018年3月29日提交的美国临时申请号62/650,151的优先权权益，该临时申请的披露内容特此通过援引并入，就像完整地写在本文中一样。
本文披露了新的咪唑并[1,5-a]吡嗪化合物和组合物及其作为用于治疗疾病的药物的应用。还提供了在人或动物受试者中抑制转录激活蛋白如cbp和p300活性的方法用于治疗疾病如癌症。
染色质是在真核细胞核中发现的dna和蛋白的组合，其构成染色体。染色质可以分为异染色质(凝聚)和常染色质(伸展)形式。染色质的主要蛋白组分称为组蛋白，组蛋白作为支架，dna在该支架上包装并被压紧成较小的体积以适合细胞核。组蛋白与有丝分裂和减数分裂过程有关，并被认为在dna的表达和复制中起重要作用。重要的是，组蛋白在各个氨基酸位点发生翻译后修饰(“ptm”)，这调节染色质结构并因而影响转录。这种修饰为“表观遗传学”提供了一种机制，或者提供了一种控制基因活性和表达的机制，而这种机制并非源自dna序列的直接改变。
赖氨酸残基的乙酰化是一种与细胞信号传导(signaling)和疾病生物学广泛相关的ptm。在核大分子复合物中尤其广泛存在的赖氨酸乙酰化在染色质调控和转录控制中起关键作用。在细胞中，乙酰基-赖氨酸标记的主要“阅读者”是溴结构域(brd)，这些溴结构域是一系列不同的进化保守蛋白-蛋白相互作用模块，它们特异性识别并结合到乙酰化赖氨酸残基。溴结构域与在组蛋白和非组蛋白上“写入”(组蛋白乙酰基转移酶，hat)和“擦除”(组蛋白脱乙酰基酶，hdac)乙酰化赖氨酸残基的酶一起严格控制基因表达的调控，从而控制细胞表型，包括增殖、细胞分化和新陈代谢。除染色质外，许多其他蛋白如p53也经过翻译后修饰，它们也可能被溴结构域蛋白识别。由于染色质介导的过程通常在癌症中失控，因此靶向表观遗传阅读蛋白如bet(含双brd4的蛋白)、crebbp、atad2a、smarca2/4和含三联基元24(trim24))成为药物发现的有希望的目标。如通过对溴结构域的bet家族的选择性抑制剂的开发所证实，保守的brd折叠代表了开发小的药物活性分子的有希望的途径。
组蛋白乙酰基转移酶旁系同源物即环状单磷酸腺苷反应元件结合蛋白(cbp、crebbp或creb结合蛋白)和300kda的腺病毒e1a结合蛋白(p300或ep300)是高度同源的，并且是既包含组蛋白乙酰基转移酶(hat)又包含溴结构域的两个密切相关的多结构域转录激活蛋白，且在组蛋白乙酰化中具有重要作用。它们是对于许多细胞过程都必不可少的关键转录共激活因子，并且还与包括癌症在内的几种人类病理状况有关。
cbp和p300通过它们的溴结构域与染色质结合，一旦与染色质结合，此复合物就会募集额外的转录机制来调节基因表达，从而导致募集各种转录蛋白来调节基因表达。除了染色质外，还证实cbp/p300也结合非组蛋白蛋白；例如，已经描述了cbp识别dna损伤后在k382处乙酰化的p53。几项研究已将cbp/p300与癌症和肿瘤免疫力的发生、维持和/或进展联系在一起，因此cbp/p300抑制剂是开发抗癌剂的当前努力的目标。特别地，已发现cbp调控在许多人类癌症中广泛上调的myc(一种转录因子及癌基因)的表达，这提示针对多发性骨髓瘤和其他淋巴恶性肿瘤及实体瘤的潜在治疗策略。
另外，cbp和p300是已知的雄激素受体(ar)的共激活因子，并且与增强对雄激素的反应有关。与此一致，已经提出cbp/p300在前列腺癌中起致癌作用，并且已经在肿瘤中观察到两种蛋白的上调。cbp抑制剂选择性抑制谱系特异性肿瘤类型中的增殖，这些肿瘤类型包括几种血液恶性肿瘤和雄激素受体阳性前列腺癌。cbp抑制剂在雄激素敏感和去势抵抗性前列腺癌中均抑制雄激素受体转录程序，并在前列腺癌异种移植模型中抑制肿瘤生长。
cbp也与癌症免疫疗法有关，并且已经描述了cbp溴结构域抑制剂损害treg分化和抑制功能的能力。这项活动可能构成一种新的增强对癌症免疫疗法的反应的小分子方法。
已经发现了多种化合物和药物组合物，其中某些已发现可结合并抑制cbp和p300的相互作用，以及合成和使用这些化合物的方法，包括通过施用这些化合物来治疗患者中的cbp和p300介导的疾病的方法。
具体实施方式
本文提供实施例1：一种具有结构式i的化合物：
或其盐，其中：
r1是h或选自烷基、氨基、烷氧基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、卤基、卤代烷基、磺酰基烷基、芳基和杂芳基，它们中的任一个任选地被1、2或3个r5基团取代；
r2是h或选自烷基、卤代烷基、氨基、烷氧基、环烷基和杂环烷基，它们中的任一个任选地被1或2个r6基团取代；
r3选自烷基、氨基、烷氧基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、羰基、磺酰基、芳基和杂芳基，它们中的任一个：
(a)任选地被1、2或3个r7基团取代，以及
(b)任选地被1个r8基团取代；
r4a和r4b独立地选自h、烷基、环烷基和杂环烷基；
每个r5、r6和r7独立地选自烷基、烷氧基、氰基、羧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基和氧代(oxo)；
r8选自芳基、杂芳基和杂环烷基，并且任选地被1、2或3个r10基团取代；以及
每个r10独立地选自烷基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、芳基、(芳基)烷基、(杂芳基)烷基、烷氧基、氰基、羧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、氧代、conh2、conhch3、so2ch3和so2nh2。
本文披露的某些化合物可以具有对cbp或p300的有用的抑制活性，并且可以用于治疗或预防cbp或p300在其中起积极作用的疾病或病状。因此，在广义上，某些实施例还提供了包含一种或多种本文披露的化合物以及药学上可接受的载体的药物组合物，以及制备和使用这些化合物和组合物的方法。某些实施例提供了用于抑制cbp或p300的方法。其他实施例提供了在需要这样的治疗的患者中治疗由cbp或p300介导的病症的方法，包括向所述患者施用治疗有效量的根据本披露的化合物或组合物。还提供了本文披露的某些化合物用于制造用来治疗通过抑制cbp和p300而改善的疾病或病状的药物中的用途。
在某些实施例中，r1选自烷基、氨基、烷氧基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、卤基、卤代烷基、磺酰基烷基、芳基和杂芳基，它们中的任一个任选地被1、2或3个r5基团取代。
在某些实施例中，r1是环烷基，并且任选地被1或2个r5基团取代。
在某些实施例中，r1是环丙基。
在某些实施例中，r2选自烷基、杂烷基、环烷基和杂环烷基，它们中的任一个任选地被1或2个r6基团取代。
在某些实施例中，r2选自烷基和环烷基。
在某些实施例中，r2选自-ch3、-ch2f、氨基和-och3。
在某些实施例中，r2选自-ch3、-ch2f、-nh2、-nhch3和-och3。
在某些实施例中，r2是氨基，并且任选地被1或2个r6基团取代。
在某些实施例中，r2是烷基氨基。
在某些实施例中，r2是甲氨基。
在某些实施例中，r2是甲基。
在某些实施例中，r2是甲氧基。
在某些实施例中，r3选自烷基、氨基、烷氧基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、羰基、磺酰基、芳基和杂芳基，它们中的任一个：
(a)任选地被1、2或3个r7基团取代，以及
(b)被1个r8基团取代。
在某些实施例中，r3选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，它们中的任一个：
(a)任选地被1、2或3个r7基团取代，以及
(b)被1个r8基团取代。
在某些实施例中，r3选自芳基和杂芳基，它们中的任一个：
(a)任选地被1、2或3个r7基团取代，以及
(b)被1个r8基团取代。
在某些实施例中，r3是杂芳基，并且：
(a)任选地被1或2个r7基团取代，以及
(b)被1个r8基团取代。
在某些实施例中，r3是含氮杂芳基，并且：
(a)任选地被1或2个r7基团取代，以及
(b)被1个r8基团取代。
在某些实施例中，r3是双环含氮杂芳基，并且：
(a)任选地被1或2个r7基团取代，以及
(b)被1个r8基团取代。
在某些实施例中，r3是含有1个或2个氮的双环杂芳基，并且：
(a)任选地被1或2个r7基团取代，以及
(b)被1个r8基团取代。
在某些实施例中，r3选自喹啉基、异喹啉基、二氮杂萘基、1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基和7-脱氮嘌呤基，并且：
(a)任选地被1或2个r7基团取代，以及
(b)被1个r8基团取代。
在某些实施例中，r4a和r4b独立地选自h和烷基。
在某些实施例中，r4a和r4b独立地选自h和甲基。
在某些实施例中，r4a和r4b中的至少一个是h。
在某些实施例中，r4a和r4b是h。
在某些实施例中，每个r5、r6和r7独立地选自烷基、烷氧基、卤基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基和氧代。
在某些实施例中，r8是单环芳基或杂芳基，并且任选地被1或2个r10基团取代。
在某些实施例中，r8是含氮杂芳基，并且任选地被1或2个r10基团取代。
在某些实施例中，r8选自吡咯基、异噁唑基、噻唑基、咪唑基和吡唑基，它们中的任一个任选地被1或2个r10基团取代。
在某些实施例中，r8选自吡咯基、咪唑基和吡唑基，它们中的任一个任选地被1或2个r10基团取代。
本文提供实施例1a：一种具有结构式ia的化合物：
或其盐，其中：
r1是h或选自烷基、氨基、烷氧基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、卤基、卤代烷基、磺酰基烷基、芳基和杂芳基，它们中的任一个任选地被1、2或3个r5基团取代；
r2是h或选自烷基、卤代烷基、氨基、烷氧基、环烷基和杂环烷基，它们中的任一个任选地被1或2个r6基团取代；
r3选自芳基和杂芳基，它们中的任一个：
(a)任选地被1、2或3个r7基团取代，以及
(b)任选地被1个r8基团取代；
r4a和r4b独立地选自h、烷基、环烷基和杂环烷基；
每个r5、r6和r7独立地选自烷基、烷氧基、氰基、羧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基和氧代；
r8选自芳基、杂芳基和杂环烷基，并且任选地被1、2或3个r10基团取代；以及
每个r10独立地选自烷基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、芳基、(芳基)烷基、(杂芳基)烷基、烷氧基、氰基、羧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、氧代、conh2、conhch3、so2ch3和so2nh2。
本文提供实施例2：一种具有结构式ii的化合物：
或其盐，其中：
r1选自烷基、环烷基和杂环烷基，它们中的任一个任选地被1或2个r5基团取代；
r2是h或选自烷基、卤代烷基、氨基、烷氧基、环烷基和杂环烷基，它们中的任一个任选地被1或2个r6基团取代；
r4a和r4b独立地选自h、烷基、环烷基和杂环烷基；
每个r5和r6独立地选自烷基、烷氧基、氰基、羧基、卤基、卤代烷基、羟基和氧代；
r7a、r7b和r7c独立地选自h、烷基、烷氧基、氰基、羧基、卤基、卤代烷基、羟基和氧代；
r8选自芳基、杂芳基和杂环烷基，并且任选地被1、2或3个r10基团取代；
每个r10独立地选自烷基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、芳基、(芳基)烷基、(杂芳基)烷基、烷氧基、氰基、羧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、氧代、conh2、conhch3、so2ch3和so2nh2；以及
x选自ch和n。
实施例3：如实施例2所述的化合物，其中式ii、r7a、r7b和r7c独立地选自h、烷基、烷氧基和卤代烷基。
实施例4：如实施例2和3中任一个所述的化合物，其中r7a、r7b和r7c中的至少一个是h。
实施例5：如实施例2-4中任一个所述的化合物，其中r7a、r7b和r7c中的至少两个是h。
实施例6：如实施例5所述的化合物，其中r7c是烷基。
实施例7：如实施例6所述的化合物，其中r7c是甲基。
实施例8：如实施例2-5中任一个所述的化合物，其中r7a、r7b和r7c是h。
实施例9：如实施例2-8中任一个所述的化合物，其中x是ch。
实施例10：如实施例2-8中任一个所述的化合物，其中x是n。
本文提供实施例11：一种具有结构式iii的化合物：
或其盐，其中：
r1选自烷基、环烷基和杂环烷基，它们中的任一个任选地被1或2个r5基团取代；
r2是h或选自烷基、卤代烷基、氨基、烷氧基、环烷基和杂环烷基，它们中的任一个任选地被1或2个r6基团取代；
r4a和r4b独立地选自h、烷基、环烷基和杂环烷基；
w选自c(r7a)和n；
x1独立地选自c(r7b)和n；
x2和x3独立地选自c(h)和n；
y和z独立地选自ch和n；
每个r5和r6独立地选自烷基、烷氧基、氰基、羧基、卤基、卤代烷基、羟基和氧代；
r7a选自h、烷基、烷氧基、氰基、羧基、卤基、卤代烷基、羟基和氧代；
r7b选自h和氟；
r8选自芳基、杂芳基和杂环烷基，并且任选地被1、2或3个r10基团取代；以及
每个r10独立地选自烷基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、芳基、(芳基)烷基、(杂芳基)烷基、烷氧基、氰基、羧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、氧代、conh2、conhch3、so2ch3和so2nh2。
实施例12：如实施例11所述的化合物，其中r7b是h。
实施例13：如实施例11所述的化合物，其中r7b是氟。
实施例14：如实施例11-13中任一个所述的化合物，其中x1、x2和x3中的至少一个是n。
实施例15：如实施例11-13中任一个所述的化合物，其中x1、x2和x3中的至多一个是n。
实施例16：如实施例11-13中任一个所述的化合物，其中x1、x2和x3中只有一个是n。
实施例17：如实施例16所述的化合物，其中：
x1是n，
x2是c(h)，并且
x3是c(h)。
实施例18：如实施例16所述的化合物，其中：
x1是c(r7b)，
x2是n，并且
x3是c(h)。
实施例19：如实施例16所述的化合物，其中：
x1是c(r7b)，
x2是c(h)，并且
x3是n。
实施例20：如实施例11-19中任一个所述的化合物，其中w、y和z中的至多两个是n。
实施例21：如实施例20所述的化合物，其中w、y和z中只有一个是n。
实施例22：如实施例11-21中任一个所述的化合物，其中w是c(r7a)。
实施例23：如实施例22所述的化合物，其中y是ch。
实施例24：如实施例22所述的化合物，其中z是ch。
实施例25：如实施例22-24中任一个所述的化合物，其中r7a选自h、烷基、烷氧基、氰基和卤代烷基。
实施例26：如实施例25所述的化合物，其中r7a是h。
实施例27：如实施例25所述的化合物，其中r7a是甲基。
实施例28：如实施例25所述的化合物，其中r7a是氰基。
实施例29：如实施例25所述的化合物，其中r7a是卤代烷基。
实施例30：如实施例29所述的化合物，其中r7a是二氟甲基。
实施例31：如实施例29所述的化合物，其中r7a是三氟甲基。
实施例32：如实施例11-21中任一个所述的化合物，其中w是n。
本文提供实施例33：一种具有结构式iv的化合物：
或其盐，其中：
r1选自烷基、环烷基和杂环烷基，它们中的任一个任选地被1或2个r5基团取代；
r2是h或选自烷基、卤代烷基、氨基、烷氧基、环烷基和杂环烷基，它们中的任一个任选地被1或2个r6基团取代；
r4a和r4b独立地选自h、烷基、环烷基和杂环烷基；
每个r5和r6独立地选自烷基、烷氧基、氰基、羧基、卤基、卤代烷基、羟基和氧代；
r7a选自h、烷基、烷氧基、氰基、羧基、卤基、卤代烷基、羟基和氧代；
r8选自芳基、杂芳基和杂环烷基，并且任选地被1、2或3个r10基团取代；
每个r10独立地选自烷基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、芳基、(芳基)烷基、(杂芳基)烷基、烷氧基、氰基、羧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、氧代、conh2、conhch3、so2ch3和so2nh2；以及
y和z独立地选自ch和n。
实施例34：如实施例33所述的化合物，其中y和z中只有一个是n。
实施例35：如实施例33所述的化合物，其中y和z是ch。
实施例36：如实施例33-34中任一个所述的化合物，其中r7a选自h、烷基、烷氧基、氰基和卤代烷基。
实施例37：如实施例36所述的化合物，其中r7a是h。
实施例38：如实施例36所述的化合物，其中r7a是卤代烷基。
实施例39：如实施例38所述的化合物，其中r7a是二氟甲基。
实施例40：如实施例38所述的化合物，其中r7a是三氟甲基。
本文提供实施例41：一种具有结构式v的化合物：
或其盐，其中：
r1选自烷基、环烷基和杂环烷基，它们中的任一个任选地被1或2个r5基团取代；
r2是h或选自烷基、卤代烷基、氨基、烷氧基、环烷基和杂环烷基，它们中的任一个任选地被1或2个r6基团取代；
r4a和r4b独立地选自h、烷基、环烷基和杂环烷基；
u选自nh和s；
w选自c(r7a)和n；
x选自ch和n；
y和z独立地选自ch和n；
每个r5和r6独立地选自烷基、烷氧基、氰基、羧基、卤基、卤代烷基、羟基和氧代；
r7a选自h、烷基、烷氧基、氰基、羧基、卤基、卤代烷基、羟基和氧代；
r8选自芳基、杂芳基和杂环烷基，并且任选地被1、2或3个r10基团取代；以及
每个r10独立地选自烷基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、芳基、(芳基)烷基、(杂芳基)烷基、烷氧基、氰基、羧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、氧代、conh2、conhch3、so2ch3和so2nh2。
实施例42：如实施例41所述的化合物，其中u是nh。
实施例43：如实施例41所述的化合物，其中u是s。
实施例44：如实施例41-43中任一个所述的化合物，其中w、y和z中的至多两个是n。
实施例45：如实施例44所述的化合物，其中w、y和z中只有一个是n。
实施例46：如实施例41-45中任一个所述的化合物，其中w是c(r7a)。
实施例47：如实施例46所述的化合物，其中r7a选自h、烷基、烷氧基、氰基和卤代烷基。
实施例48：如实施例47所述的化合物，其中r7a是h。
实施例49：如实施例47所述的化合物，其中r7a是甲基。
实施例50：如实施例47所述的化合物，其中r7a是氰基。
实施例51：如实施例47所述的化合物，其中r7a是卤代烷基。
实施例52：如实施例51所述的化合物，其中r7a是二氟甲基。
实施例53：如实施例51所述的化合物，其中r7a是三氟甲基。
实施例54：如实施例41-45中任一个所述的化合物，其中w是n。
实施例55：如实施例1所述的化合物，其中r3选自：
实施例56：如实施例1-55中任一个所述的化合物，其中r3被1个r8基团取代。
实施例57：如实施例56所述的化合物，其中r8任选地被1或2个r10基团取代。
实施例58：如实施例57所述的化合物，其中r8被1或2个r10基团取代。
实施例59：如实施例58所述的化合物，其中r8被1个r10基团取代。
实施例60：如实施例57所述的化合物，其中r8任选地被1个r10基团取代。
实施例61：如实施例56-60中任一个所述的化合物，其中每个r10独立地选自烷基、环丙基、环丁基、(环烷基)甲基、杂环烷基、芳基、(芳基)甲基、(杂芳基)甲基、甲氧基、氰基、卤基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、羟基烷基、氧代、conh2和conhch3。
实施例62：如实施例61所述的化合物，其中每个r10独立地选自烷基、环丙基、甲氧基、氰基、卤基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、conh2和conhch3。
实施例63：如实施例62所述的化合物，其中每个r10是烷基。
实施例64：如实施例63所述的化合物，其中每个r10是甲基。
实施例65：如实施例60所述的化合物，其中r8不被r10基团取代。
实施例66：如实施例56-65中任一个所述的化合物，其中r8是杂芳基。
实施例67：如实施例66所述的化合物，其中r8是5元单环杂芳基。
实施例68：如实施例67所述的化合物，其中r8选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、呋喃基、噻吩基和噻唑基。
实施例69：如实施例66所述的化合物，其中r8是6元单环杂芳基。
实施例70：如实施例69所述的化合物，其中r8选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。
实施例71：如实施例56-65中任一个所述的化合物，其中r8是芳基。
实施例72：如实施例71所述的化合物，其中r8是苯基。
实施例73：如实施例56所述的化合物，其中r8选自：
实施例74：如实施例73所述的化合物，其中r8是
实施例75：如实施例73所述的化合物，其中r8是
实施例76：如实施例73所述的化合物，其中r8是
实施例77：如实施例73所述的化合物，其中r8是
实施例78：如实施例73所述的化合物，其中r8是
实施例79：如实施例73所述的化合物，其中r8是
实施例80：如实施例73所述的化合物，其中r8是
实施例81：如实施例73所述的化合物，其中r8是
实施例82：如实施例73所述的化合物，其中r8是
实施例83：如实施例73-82中任一个所述的化合物，其中每个r10独立地选自烷基、环丙基、环丁基、(环烷基)甲基、杂环烷基、芳基、(芳基)甲基、(杂芳基)甲基、甲氧基、氰基、卤基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、羟基烷基、氧代、conh2和conhch3。
实施例84：如实施例83所述的化合物，其中每个r10独立地选自烷基、环丙基、甲氧基、氰基、卤基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、conh2和conhch3。
实施例85：如实施例84所述的化合物，其中每个r10是烷基。
实施例86：如实施例85所述的化合物，其中每个r10是甲基。
实施例87：如实施例73所述的化合物，其中r8是
实施例88：如实施例73所述的化合物，其中r8是
实施例89：如实施例73所述的化合物，其中r8是
实施例90：如实施例73所述的化合物，其中r8是
实施例91：如实施例73所述的化合物，其中r8是
实施例92：如实施例73所述的化合物，其中r8是
实施例93：如实施例73所述的化合物，其中r8是
实施例94：如实施例73所述的化合物，其中r8是
实施例95：如实施例73所述的化合物，其中r8是
实施例96：如实施例73所述的化合物，其中r8是
实施例97：如实施例73所述的化合物，其中r8是
实施例98：如实施例73所述的化合物，其中r8是
实施例99：如实施例73所述的化合物，其中r8是
实施例100：如实施例73所述的化合物，其中r8是
实施例101：如实施例73所述的化合物，其中r8是
实施例102：如实施例73所述的化合物，其中r8是
实施例103：如实施例73所述的化合物，其中r8是
实施例104：如实施例73所述的化合物，其中r8是
实施例105：如实施例1-55中任一个所述的化合物，其中r3不被r8基团取代。
实施例106：如实施例1-105中任一个所述的化合物，其中r1是h或选自烷基、环烷基和杂环烷基，它们中的任一个任选地被1、2或3个r5基团取代。
实施例107：如实施例106所述的化合物，其中r1选自烷基、环烷基和杂环烷基，它们中的任一个任选地被1、2或3个r5基团取代。
实施例108：如实施例106所述的化合物，其中r1是h。
实施例109：如实施例1-107中任一个所述的化合物，其中r1任选地被1或2个r5基团取代。
实施例110：如实施例109所述的化合物，其中r1被1或2个r5基团取代。
实施例111：如实施例110所述的化合物，其中r1被1个r5基团取代。
实施例112：如实施例109所述的化合物，其中r1任选地被1个r5基团取代。
实施例113：如实施例109所述的化合物，其中r1不被r5基团取代。
实施例114：如实施例113所述的化合物，其中r1选自：
-ch3、-ch(ch3)2、
实施例115：如实施例114所述的化合物，其中r1是
实施例116：如实施例1-115中任一个所述的化合物，其中r2是h或选自烷基、卤代烷基、氨基和烷氧基，它们中的任一个任选地被1或2个r6基团取代。
实施例117：如实施例116所述的化合物，其中r2选自烷基、卤代烷基、氨基和烷氧基，它们中的任一个任选地被1或2个r6基团取代。
实施例118：如实施例117所述的化合物，其中r2选自烷基、氟代烷基、氨基和烷氧基，它们中的任一个任选地被1或2个r6基团取代
实施例119：如实施例1-118中任一个所述的化合物，其中每个r6独立地选自烷氧基、氰基、卤基、卤代烷基和羟基。
实施例120：如实施例118所述的化合物，其中r2选自-ch3、-ch2f、氨基和-och3。
实施例121：如实施例120所述的化合物，其中r2选自-ch3、-ch2f、-nh2、-nhch3和-och3。
实施例122：如实施例121所述的化合物，其中r2选自-ch3和-nhch3。
实施例123：如实施例1-122中任一个所述的化合物，其中每个r7独立地选自甲基、乙基、甲氧基、氰基、nh2、卤基、二氟甲基、三氟甲基和三氟甲氧基。
实施例124：如实施例123所述的化合物，其中每个r7独立地选自甲基、甲氧基、氰基、氟、二氟甲基、三氟甲基和三氟甲氧基。
实施例125：如实施例124所述的化合物，其中每个r7独立地选自甲基、氟和二氟甲基。
实施例126：如1-125中任一个所述的化合物，其中至少一个r7是甲基。
实施例127：如1-126中任一个所述的化合物，其中至少一个r7是氟。
实施例128：如1-127中任一个所述的化合物，其中至少一个r7是二氟甲基。
实施例129：如实施例1-128中任一个所述的化合物，其中r4a和r4b选自h和甲基。
实施例130：如实施例129所述的化合物，其中r4a和r4b中的至少一个是h。
实施例131：如实施例130所述的化合物，其中r4a和r4b是h。
还提供了可以将以上任何实施例与这些实施例中的任一个或多个组合的实施例，只要该组合不是互相排斥的。
如本文所使用的，当一个被定义为与另一个不同时，两个实施例是“互相排斥的”。例如，两个基团组合形成环烷基的实施例与一个基团是乙基而另一个基团是氢的实施例是互相排斥的。类似地，一个基团是ch2的实施例与相同基团是nh的实施例是互相排斥的。
还提供了选自本文披露的实例的化合物。
本披露还涉及抑制cbp的至少一种功能的方法，该方法包括使cbp与如本文所述的化合物接触的步骤。可以监测细胞表型、细胞增殖、cbp活性、由活性cbp产生的生化输出的变化、cbp的表达或cbp与天然结合伴侣的结合。此类方法可以是疾病的治疗方式、生物学测定法、细胞测定法、生化测定法等。
本披露还涉及抑制p300的至少一种功能的方法，该方法包括使p300与如本文所述的化合物接触的步骤。可以监测细胞表型、细胞增殖、p300的活性、由活性p300产生的生化输出的变化、p300的表达或p300与天然结合伴侣的结合。此类方法可以是疾病的治疗方式、生物学测定法、细胞测定法、生化测定法等。
本文还提供了一种治疗cbp介导的疾病的方法，该方法包括将治疗有效量的如本文披露的化合物或其盐施用给有此需要的患者。
本文还提供了一种治疗p300介导的疾病的方法，该方法包括将治疗有效量的如本文披露的化合物或其盐施用给有此需要的患者。
在某些实施例中，该疾病是增生性疾病。
在某些实施例中，该疾病是癌症。
本文还提供了如本文披露的化合物用作药物。
本文还提供了如本文披露的化合物用作治疗cbp介导的疾病的药物。
本文还提供了如本文披露的化合物用作治疗p300介导的疾病的药物。
还提供了如本文披露的化合物作为药物的用途。
还提供了如本文披露的化合物作为用于治疗cbp介导的疾病的药物的用途。
还提供了如本文披露的化合物作为用于治疗p300介导的疾病的药物的用途。
还提供了如本文披露的化合物用于制造用于治疗cbp介导的疾病的药物。
还提供了如本文披露的化合物用于制造用于治疗p300介导的疾病的药物。
还提供了如本文披露的化合物用于治疗cbp介导的疾病的用途。
还提供了如本文披露的化合物用于治疗p300介导的疾病的用途。
本文还提供了抑制cbp的方法，该方法包括使cbp与如本文披露的化合物或其盐接触。
本文还提供了抑制p300的方法，该方法包括使p300与如本文披露的化合物或其盐接触。
本文还提供了一种在患者中实现效果的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的如本文披露的化合物或其盐，其中该效果选自认知增强。
在某些实施例中，cbp介导的疾病是癌症。
在某些实施例中，p300介导的疾病是癌症。
还提供了一种调节受试者中cbp介导的功能的方法，该方法包括施用治疗有效量的如本文披露的化合物。
还提供了一种调节受试者中p300介导的功能的方法，该方法包括施用治疗有效量的如本文披露的化合物。
还提供了一种药物组合物，该药物组合物包含如本文披露的化合物以及药学上可接受的载体。
在某些实施例中，将药物组合物配制为用于口服施用。
在某些实施例中，将药物组合物配制为用于肠胃外施用。
在某些实施例中，口服药物组合物选自片剂和胶囊剂。
缩写与定义
如本文所用，以下术语具有所指示的含义。
当披露值范围以及使用符号“从n1…至n2”或“在n1…与n2之间”(其中n1和n2是数字)时，则除非另外说明，否则此符号旨在包括这些数字本身以及它们之间的范围。此范围可以是整的或在这些端值之间连续的并且包括这些端值。通过举例，范围“从2至6个碳原子”旨在包括两个、三个、四个、五个以及六个碳原子，因为碳原子以整数单位出现。比较，通过举例，范围“从1至3μm(微摩尔每升)”(其旨在包括1μm、3μm和之间的所有数)与有效数字的任何数字(例如，1.255μm、2.1μm、2.9999μm等)。
如本文所使用的术语“约”旨在限定它所修饰的数值，表示此值在误差界限内可变。当未列出具体误差界限(如图表或数据表中给出的平均值的标准差)时，术语“约”应理解为意指涵盖所列举值的范围及还有通过四舍五入到该数字而被包括的范围，考虑到了有效数字。
如本文单独或组合使用的，术语“酰基”是指附接到烯基、烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环或任何其他部分上的羰基，其中附接到羰基上的原子是碳。“乙酰基”基团是指–c(o)ch3基团。“烷基羰基”或“烷酰基”基团是指通过羰基基团附接到母体分子部分上的烷基基团。此类基团的实例包括甲基羰基和乙基羰基。酰基基团的实例包括甲酰基、烷酰基和芳酰基。
如本文单独或组合使用的，术语“烯基”是指具有一个或多个双键并包含从2至20个碳原子的直链或支链烃基。在某些实施例中，所述烯基将包含从2至6个碳原子。术语“亚烯基”是指附接在两个或更多个位置的碳-碳双键体系，如亚乙烯基[(-ch＝ch-)，(-c::c-)]。合适的烯基基团的实例包括乙烯基、丙烯基、2-甲基丙烯基、1,4-丁二烯基等。除非另外说明，否则术语“烯基”可以包括“亚烯基”基团。
如本文单独或组合使用的，术语“烷氧基”是指烷基醚基，其中术语烷基是如下所定义的。合适的烷基醚基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
如本文单独或组合使用的，术语“烷基”是指含有从1至20个碳原子的直链或支链烷基。在某些实施例中，所述烷基将包含从1至10个碳原子。在另外的实施例中，所述烷基将包含从1至8个碳原子。烷基基团可以如本文所定义的那样任选地被取代。烷基基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、辛基、壬基等。如本文单独或组合使用的，术语“亚烷基”是指衍生自附接在两个或更多个位置的直链或支链饱和烃的饱和脂肪族基团，如亚甲基
(-ch2-)。除非另外说明，否则术语“烷基”可以包括“亚烷基”基团。
如本文单独或组合使用的，术语“烷基氨基”是指通过氨基基团附接到母体分子部分上的烷基基团。合适的烷基氨基基团可以是单烷基化的或二烷基化的形成的基团，像例如n-甲基氨基、n-乙基氨基、n,n-二甲基氨基、n,n-乙基甲基氨基等。
如本文单独或组合使用的，术语“亚烷基”是指烯基基团，其中碳-碳双键的一个碳原子属于烯基基团所附接的部分。
如本文单独或组合使用的，术语“烷硫基”是指烷基硫醚(r-s-)基团，其中术语烷基是如上所定义的，并且其中硫可以是单或双氧化的。适合的烷基硫醚基的实例包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、甲磺酰基、乙磺酰基等。
如本文单独或组合使用的，术语“炔基”是指含有一个或多个三键并且含有从2至20个碳原子的直链或支链烃基。在某些实施例中，所述炔基包含从2至6个碳原子。在另外的实施例中，所述炔基包含从2至4个碳原子。术语“亚炔基”是指附接在两个位置的碳-碳三键，如亚乙炔基(-c:::c-，
-c≡c-)。炔基基团的实例包括乙炔基、丙炔基、羟基丙炔基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、戊炔-1-基、3-甲基丁炔-1-基、己炔-2-基等。除非另外说明，否则术语“炔基”可以包括“亚炔基”基团。
如本文单独或组合使用的，术语“酰胺基”和“氨甲酰基”是指如下所述通过羰基基团附接到母体分子部分上的氨基基团，或反之亦然。如本文单独或组合使用的，术语“c-酰胺基”是指-c(o)n(rr’)基团，其中r和r'是如本文所定义的或如通过所指定的具体枚举的“r”基团定义的。如本文单独或组合使用的，术语“n-酰胺基”是指rc(o)n(r’)-基团，其中r和r'是如本文所定义的或如通过所指定的具体枚举的“r”基团定义的。如本文单独或组合使用的，术语“酰基氨基”包括通过氨基基团附接到母体部分上的酰基基团。“酰基氨基”基团的实例是乙酰基氨基(ch3c(o)nh-)。
如本文单独或组合使用的，术语“氨基”是指-nrr’，其中r和r’独立地选自氢、烷基、酰基、杂烷基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基，它们中的任一个可以本身任选地被取代。另外，r和r’可以结合以形成杂环烷基，其中的任一个可以任选地被取代。
如本文单独或组合使用的，术语“芳基”意指含有一个、两个或三个环的碳环芳族体系，其中此类多环环系被融合在一起。术语“芳基”包括芳族基团，如苯基、萘基、蒽基和菲基。
如本文单独或组合使用的，术语“芳基烯基”或“芳烯基”是指通过烯基基团附接到母体分子部分上的芳基基团。
如本文单独或组合使用的，术语“芳基烷氧基”或“芳烷氧基”是指通过烷氧基基团附接到母体分子部分上的芳基基团。
如本文单独或组合使用的，术语“芳基烷基”或“芳烷基”是指通过烷基基团附接到母体分子部分上的芳基基团。
如本文单独或组合使用的，术语“芳基炔基”或“芳炔基”是指通过炔基基团附接到母体分子部分上的芳基基团。
如本文单独或组合使用的，术语“芳基烷酰基”或“芳烷酰基”或“芳酰基”是指衍生自经芳基取代的链烷羧酸的酰基基团，如苯甲酰基、萘甲酰基、苯乙酰基、3-苯基丙酰基(氢肉桂酰基)、4-苯基丁酰基、(2-萘基)乙酰基、4-氯氢肉桂酰基等。
如本文单独或组合使用的，术语“芳氧基”是指通过氧基附接到母体分子部分上的芳基基团。
如本文单独或组合使用的，术语“苯并(benzo)”和“苯并(benz)”是指衍生自苯的二价基团c6h4＝。实例包括苯并噻吩和苯并咪唑。
如本文单独或组合使用的，术语“氨基甲酸酯”是指氨基甲酸的酯(–nhcoo–)，其可以从氮或酸端附接到母体分子部分上，并且其可以如本文所定义的那样任选地被取代。
如本文单独或组合使用的，术语“o-氨甲酰基”是指-oc(o)nrr’基团，其中r和r'是如本文所定义的。
如本文单独或组合使用的，术语“n-氨甲酰基”是指roc(o)nr’-基团，其中r和r’是如本文所定义的。
如本文所使用的，术语“羰基”当单独时包括甲酰基[-c(o)h]，并且当组合时是-c(o)-基团。
如本文所使用的，术语“羧基(carboxyl)”或“羧基(carboxy)”是指-c(o)oh或对应的“羧酸根”阴离子，如在羧酸盐中。“o-羧基”基团是指rc(o)o-基团，其中r是如本文所定义的。“c-羧基”基团是指-c(o)or基团，其中r是如本文所定义的。
如本文单独或组合使用的，术语“氰基”是指-cn。
如本文单独或组合使用的，术语“环烷基”或替代性地“碳环”是指饱和的或部分饱和的单环的、二环的或三环的烷基基团，其中每个环部分含有从3至12个碳原子环成员，并且其可以任选地是如本文所定义的那样任选地被取代的苯并稠合环系。在某些实施例中，所述环烷基将包含从5至7个碳原子。此类环烷基基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、四氢萘基、茚满基、八氢萘基、2,3-二氢-1h-茚基、金刚烷基等。如本文所使用的，“二环的”和“三环的”旨在包括两个稠合的环系，如十氢萘、八氢萘以及多环的(多中心的)饱和的或部分不饱和的类型。通常，异构体的后者类型通过以下各项来例示：二环[1,1,1]戊烷、樟脑、金刚烷和二环[3,2,1]辛烷。
如本文单独或组合使用的，术语“酯”是指对在碳原子处连接的两个部分进行桥接的羧基基团。
如本文单独或组合使用的，术语“醚”是指对在碳原子处连接的两个部分进行桥接的氧基基团。
如本文单独或组合使用的，术语“卤基”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
如本文单独或组合使用的，术语“卤代烷氧基”是指通过氧原子附接到母体分子部分上的卤代烷基基团。
如本文单独或组合使用的，术语“卤代烷基”是指具有如上所定义的含义的烷基基团，其中一个或多个氢被卤素代替。确切地包括单卤代烷基、双卤代烷基和多卤代烷基基团。举一个例子，单卤代烷基基团可以在该基团内具有碘、溴、氯或氟原子。双卤代和多卤代烷基可以具有两个或更多个相同的卤原子或具有不同的卤基基团的组合。卤代烷基的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。“卤代亚烷基”是指附接在两个或更多个位置的卤代烷基基团。实例包括氟亚甲基
(-cfh-)、二氟亚甲基(-cf2-)、氯亚甲基(-chcl-)等。
如本文单独或组合使用的，术语“杂烷基”是指稳定的直链或支链、或其组合，其为完全饱和的或含有从1至3个不饱和度，其由所述数量的碳原子和从一至三个选自o、n和s的杂原子组成，并且其中可以将n和s原子任选地氧化并且可以将n杂原子任选地季铵化。杂原子可以放置在杂烷基基团的任意内部位置。多达两个杂原子可以是连续的，像例如-ch2-nh-och3。
如本文单独或组合使用的，术语“杂芳基”是指3至15元不饱和杂单环或稠合的单环、双环或三环环系，其中所有稠合环均是芳族的，其包含至少一个选自n、o和s的原子。术语“杂芳基”因此涵盖例如吡啶、噻吩、喹啉和菲啶。因此，术语“杂芳基”不涵盖例如吲哚啉和2,3-二氢苯并呋喃。在某些实施例中，所述杂芳基将包含从1至4个杂原子作为环成员。在另外的实施例中，所述杂芳基将包含从1至2个杂原子作为环成员。在某些实施例中，所述杂芳基将包含从5至7个原子。该术语还包括稠合的多环基团，其中杂环与芳基环稠合，并且其中杂芳基环与其他杂芳基环稠合。杂芳基基团的实例包括吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、吲哚基、异吲哚基、吲哚嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基等。示例性三环杂环基团包括咔唑基、菲咯啉基、二苯并呋喃基、吖啶基、菲啶基等。
如本文单独或组合使用的，术语“杂环烷基”和可互换地“杂环”分别是指饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的(但不是完全芳族的)单环、双环或三环杂环基团，其包含至少一个杂原子作为环成员，其中每个所述杂原子可以独立地选自氮、氧和硫。因此，术语“杂环烷基”不包括完全芳族的环系，诸如吡啶、嘧啶、喹啉和吖啶。因此，术语“杂环烷基”包括部分芳族的双环环系和较大的环系，诸如1,2,3,4-四氢喹啉、5,6,7,8-四氢喹啉和吲哚啉。在某些实施例中，所述杂环烷基将包含从1至4个杂原子作为环成员。在另外的实施例中，所述杂环烷基将包含从1至2个杂原子作为环成员。在某些实施例中，所述杂环烷基将在每个环中包含从3至8个环成员。在另外的实施例中，所述杂环烷基将在每个环中包含从3至7个环成员。在另外的实施例中，所述杂环烷基将在每个环中包含从5至6个环成员。“杂环烷基”和“杂环”旨在包括砜、亚砜、具有叔氮环成员的n-氧化物以及碳环稠合环系和苯并稠合环系；另外，这两个术语还包括如下体系，其中杂环与如本文所定义的芳基基团或另外的杂环基团稠合。杂环基团的实例包括吖丙啶基、氮杂环丁烷基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、二氢异吲哚基、二氢异喹啉基、二氢噌啉基、二氢苯并二噁英基、二氢[1,3]噁唑并[4,5-b]吡啶基、苯并噻唑基、二氢吲哚基、二氢吡啶基、1,3-二噁烷基、1,4-二噁烷基、1,3-二氧戊环基、异二氢吲哚基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢吡啶基、哌啶基、硫代吗啉基等。除非明确地禁止，否则杂环基团可以任选地被取代。
本披露中的某些化合物可以包含二氮杂萘基团，其将被理解为萘的衍生物，其中两个非桥头ch基团被n代替。术语“二氮杂萘”涵盖苯并二嗪的四种异构体(其两个氮在同一环中)和萘啶的六种异构体(其氮在不同的环上)。
如本文单独或组合使用的，术语“肼基”是指由单键连接的两个氨基基团，即-n-n-。
如本文单独或组合使用的，术语“羟基”是指-oh。
如本文单独或组合使用的，术语“羟基烷基”是指通过烷基基团附接到母体分子部分上的羟基基团。
如本文单独或组合使用的，术语“亚氨基”是指＝n-。
如本文单独或组合使用的，术语“亚氨基羟基”是指＝n(oh)和＝n-o-。
短语“在主链中”是指起始于某基团与具有本文披露的任一式的化合物的附接点处的碳原子的最长连续链或相邻链。
术语“异氰酸基”是指-nco基团。
术语“异硫氰酸基”是指-ncs基团。
短语“原子的线性链”是指原子的最长直链，这些原子独立地选自碳、氮、氧和硫。
如本文单独或组合使用的，在没有另外明确定义的情况下，术语“低级”意指含有从1至6个碳原子，并且包括6个碳原子(即，c1-c6烷基)。
如本文单独或组合使用的，术语“低级芳基”意指苯基或萘基，其中的任一个可以如所提供的任选地被取代。
如本文单独或组合使用的，术语“低级杂芳基”意指1)包含五个或六个环成员的单环杂芳基，其中一个至四个所述成员可以是选自n、o和s的杂原子，或2)双环杂芳基，其中每个稠合环包含五个或六个环成员，在它们之间包含一至四个选自n、o和s的杂原子。
如本文单独或组合使用的，术语“低级环烷基”意指具有三至六个环成员的单环环烷基(即，c3-c6环烷基)。低级环烷基可以是不饱和的。低级环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
如本文单独或组合使用的，术语“低级杂环烷基”意指具有三至六个环成员的单环杂环烷基，其中一至四个可以是选自n、o和s的杂原子(即，c3-c6杂环烷基)。低级杂环烷基的实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基。低级杂环烷基可以是不饱和的。
如本文单独或组合使用的，术语“低级氨基”是指
-nrr’，其中r和r’独立地选自氢和低级烷基，它们中的任一个可以任选地被取代。
如本文单独或组合使用的，术语“巯基”是指rs-基团，其中r是如本文所定义的。
如本文单独或组合使用的，术语“硝基”是指-no2。
如本文单独或组合使用的，术语“氧基”或“氧杂”是指-o-。
如本文单独或组合使用的，术语“氧代”是指＝o。
术语“全卤代烷氧基”是指烷氧基基团，其中所有的氢原子都被卤素原子代替。
如本文单独或组合使用的，术语“全卤代烷基”是指烷基基团，其中所有的氢原子都被卤素原子代替。
如本文单独或组合使用的，术语“磺酸(sulfonate、sulfonicacid和sulfonic)”是指-so3h基团并且以盐形式使用其作为磺酸的阴离子。
如本文单独或组合使用的，术语“硫烷基”是指-s-。
如本文单独或组合使用的，术语“亚磺酰基”是指
-s(o)-。
如本文单独或组合使用的，术语“磺酰基”是指-s(o)2-。
术语“n-磺酰胺基”是指rs(＝o)2nr’-基团，其中r和r'是如本文所定义的。
术语“s-磺酰胺基”是指-s(＝o)2nrr’基团，其中r和r’是如本文所定义的。
如本文单独或组合使用的，术语“硫杂”和“硫代”是指-s-基团或醚，其中氧被硫代替。硫代基团的被氧化的衍生物(即亚磺酰基和磺酰基)被包括在硫杂和硫代的定义中。
如本文单独或组合使用的，术语“硫醇”是指-sh基团。
如本文所使用的，术语“硫代羰基”当单独时包括硫代甲酰基-c(s)h，并且当组合时是-c(s)-基团。
术语“n-硫代氨基甲酰基”是指roc(s)nr’-基团，其中r和r’是如本文所定义的。
术语“o-硫代氨基甲酰基”是指-oc(s)nrr’，其中r和r’是如本文所定义的。
术语“硫氰酸根”是指-cns基团。
术语“三卤代甲磺酰胺基”是指x3cs(o)2nr-基团，其中x是卤素，并且r是如本文所定义的。
术语“三卤代甲磺酰基”是指x3cs(o)2-基团，其中x是卤素。
术语“三卤甲氧基”是指x3co-基团，其中x是卤素。
如本文单独或组合使用的，术语“三取代的甲硅烷基”是指在其三个自由价处被本文在取代的氨基的定义下所列出的基团取代的有机硅基团。实例包括三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基等。
本文的任何定义可以与任何其他定义结合使用以描述复合结构基团。按照惯例，任何此类定义的尾随元素是附接到母体部分上的元素。例如，复合基团烷基酰胺基表示通过酰胺基基团附接到母体分子上的烷基基团，并且术语烷氧基烷基表示通过烷基基团附接到母体分子上的烷氧基基团。
当基团被定义为“无”时，意指所述基团是不存在的。
术语“任选地被取代的”意指前述基团可以被取代或不被取代。当被取代时，“任选地被取代的”基团的取代基可以包括但不限于独立地选自下组或具体指定组的一种或多种取代基，单独地或组合地：低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级烷酰基、低级杂烷基、低级杂环烷基、低级卤代烷基、低级卤代烯基、低级卤代炔基、低级全卤代烷基、低级全卤代烷氧基、低级环烷基、苯基、芳基、芳氧基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、氧代、低级酰氧基、羰基、羧基、低级烷基羰基、低级羧酸酯、低级甲酰胺基、氰基、氢、卤素、羟基、氨基、低级烷基氨基、芳基氨基、酰胺基、硝基、硫醇、低级烷硫基、低级卤代烷硫基、低级全卤代烷硫基、芳硫基、磺酸根、磺酸、三取代的甲硅烷基、n3、sh、sch3、c(o)ch3、co2ch3、co2h、吡啶基、噻吩、呋喃基、低级氨基甲酸根和低级脲。在结构上可行的情况下，可以将两个取代基连接在一起以形成由零至三个杂原子组成的稠合的五元、六元或七元碳环或杂环，例如形成亚甲二氧基或亚乙二氧基。任选取代的基团可以是未取代的(例如-ch2ch3)、完全取代的(例如-cf2cf3)、单取代的(例如-ch2ch2f)或以完全取代与单取代之间的任意水平取代(例如-ch2cf3)。在叙述取代基而未定性为取代的情况下，涵盖取代形式和未取代形式两者。在取代基被定性为“取代的”情况下，尤其意指取代形式。另外，至具体部分的不同组的任选取代基可以按需进行定义；在这些情况下，任选的取代将是如所定义的，通常紧跟在短语“任选地被取代”之后。
除非另外定义，否则术语r或术语r’在独自出现并且没有数字指定的情况下，是指选自氢、烷基、环烷基、杂烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基的部分，它们中的任一个可以任选地被取代。此类r和r’基团应理解为如本文所定义的那样任选地被取代。无论r基团是否具有数字指定，应当理解的是，每个r基团(包括r、r’和rn，其中n＝(1,2,3,…n))、每个取代基和每个术语就从组的选择而论是独立于所有其他的。如果任何变量、取代基或术语(例如，芳基、杂环、r等)在某式或通用结构中出现不止一次，则在每次出现时其定义应当独立于在每次其他出现时的定义。本领域的技术人员将进一步认识到，某些基团可以附接到母体分子上或可以在从如所写的任一端的元件的链中占据位置。例如，诸如-c(o)n(r)-的不对称基团可以在碳或氮处附接至母体部分。
不对称中心存在于本文披露的化合物中。这些中心由符号“r”或“s”指定，取决于手性碳原子周围的取代基的构型。应当理解的是，本披露涵盖所有立体化学同分异构形式，包括非对映异构体的、对映异构体的和差向异构体的形式，以及d-异构体和1-异构体，及其混合物。化合物的单独立体异构体可以从可商购的含有手性中心的起始材料合成制备，或通过制备对映异构体的产物的混合物随后分离，如转化为非对映异构体的混合物随后分离或重结晶、色谱技术、在手性色谱柱上直接分离对映异构体，或本领域已知的任何其他适当的方法来制备。特定立体化学的起始化合物是可商购的，或可以通过本领域已知的技术进行制备并拆分。另外，本文披露的化合物可以作为几何异构体存在。本披露包括所有的顺式、反式、同义、反义、异侧(e)和同侧(z)异构体及其适当的混合物。另外，化合物可以作为互变异构体存在；本披露提供了所有互变异构的异构体。另外，本文披露的化合物可以按非溶剂化形式以及与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂化形式存在。通常，认为溶剂化形式等效于非溶剂化形式。
当通过键连接的原子被认为是较大子结构的部分时，术语“键”是指在两个原子或两个部分之间的共价键。除非另外说明，否则键可以是单键、双键或三键。在分子图中，在两个原子之间的虚线指示另外的键在该位置可以存在或不存在。
如本文所使用的，术语“疾病”旨在通常与术语“病症”、“综合征”和“病状”(如在医学病状中)同义并且可以与这些术语互换使用，因为所有这些都反映了人类或动物体的或其部位之一的损害了正常功能的异常情况，典型地表现为区别的体征和症状，并且使人或动物有减少的寿命期限或生活质量。
术语“组合疗法”意指施用两种或更多种治疗剂来治疗本披露中所述的治疗的病状或病症。这种施用涵盖以基本上同时的方式共同施用这些治疗剂，如在具有固定比例活性成分的单个胶囊中或者在针对每种活性成分的多个分开的胶囊中。此外，这种施用还涵盖以顺序方式使用每种类型的治疗剂。在任一情况下，治疗方案将在治疗本文所述的病状或病症中提供药物组合的有益作用。
如本文所使用的，“cbp抑制剂”是指以可测量的亲和力和活性结合并抑制cbp的溴结构域的化合物。在某些实施例中，如在本文总体描述的cbp(测定法名称)中所测量的，cbp抑制剂相对于cbp活性表现出不超过约100μm，更典型地不超过约50μm的ic50。“ic50”是将cbp的溴结构域的活性降低至最大水平的一半的抑制剂浓度。已经发现本文披露的某些化合物表现出对cbp的抑制。在某些实施例中，化合物相对于cbp将表现出不超过约20μm的ic50；在另外的实施例中，化合物相对于cbp将表现出不超过约5μm的ic50；在另外的实施例中，化合物相对于cbp将表现出不超过约200nm的ic50；在另外的实施例中，化合物相对于cbp将表现出不超过约50nm的ic50；在另外的实施例中，化合物相对于cbp将表现出不超过约10nm的ic50；在另外的实施例中，如在本文所述的cbp测定法中所测量的，化合物相对于cbp将表现出不超过约2nm的ic50。
如本文所使用的，“p300抑制剂”是指以可测量的亲和力和活性结合并抑制p300的溴结构域的化合物。在某些实施例中，如在本文总体描述的p300(测定法名称)中所测量的，p300抑制剂相对于p300活性表现出不超过约100μm，更典型地不超过约50μm的ic50。“ic50”是将p300的溴结构域的活性降低至最大水平的一半的抑制剂浓度。已经发现本文披露的某些化合物表现出针对p300的抑制。在某些实施例中，化合物相对于p300将表现出不超过约20μm的ic50；在另外的实施例中，化合物相对于p300将表现出不超过约5μm的ic50；在另外的实施例中，化合物相对于p300将表现出不超过约200nm的ic50；在另外的实施例中，化合物相对于p300将表现出不超过约50nm的ic50；在另外的实施例中，化合物相对于p300将表现出不超过约10nm的ic50；在另外的实施例中，如在本文所述的p300测定法中所测量的，化合物相对于p300将表现出不超过约2nm的ic50。
在一些实施例中，本文披露的某些化合物干扰cbp和/或ep300与组蛋白，特别是组蛋白中的乙酰化赖氨酸的缔合。在一些实施例中，本文披露的某些化合物抑制cbp和/或ep300与染色质(例如，组蛋白相关的dna)的结合。在一些实施例中，本文披露的某些化合物抑制和/或减少cbp溴结构域和/或ep300溴结构域与染色质(例如，组蛋白相关的dna)的结合。在一些实施例中，本文披露的某些化合物不影响cbp和/或ep300的其他结构域与染色质的缔合。在一些实施例中，本文披露的某些化合物主要(例如，仅)通过与cbp溴结构域和/或ep300溴结构域的接触和/或相互作用而与cbp和/或ep300结合。在一些实施例中，本文披露的某些化合物通过与cbp溴结构域和/或ep300溴结构域以及另外的cbp和/或ep300残基和/或结构域的接触和/或相互作用而与cbp和/或ep300结合。测定与染色质缔合的方法是本领域已知的，并且包括但不限于染色质分级分离、bret测定法(普洛麦格公司(promega))、frap测定法、染色质免疫沉淀(chip)、生物物理结合测定法和/或组蛋白缔合测定法。参见例如das等人,biotechniques[生物技术]37:961-969(2004)。
短语“治疗有效的”旨在限制在疾病或病症的治疗中或对临床终点产生效果使用的活性成分的量。
术语“治疗学上可接受的”是指适合与患者组织接触而不产生过度毒性、刺激和过敏反应，与合理的受益/风险比相称且可有效用于预定用途的化合物(或盐、前药、互变异构体、两性离子形式等)。
如本文所使用的，提及“治疗”患者旨在包括预防。治疗也可以是自然地抢占先机，即，它可以包括疾病的预防。疾病的预防可以涉及完全免受疾病，例如像在预防病原体感染的情况下，或可以涉及疾病进展的预防。例如，疾病的预防可以不意指完全圈定任何水平的与疾病相关的任何效果，而是可以将疾病的症状预防至临床上显著的或可检测的水平。疾病的预防也可以意指预防疾病进展至疾病的更晚阶段。
术语“患者”通常与术语“受试者”同义，并且包括所有哺乳动物，包括人。患者的实例包括人、牲畜(如牛、山羊、绵羊、猪和兔)和宠物(如狗、猫、兔和马)。优选地，患者是人。
术语“前药”是指在体内变得更具活性的化合物。本文披露的某些化合物也可以作为前药存在，如在hydrolysisindrugandprodrugmetabolism:chemistry,biochemistry,andenzymology[药物和前药代谢中的水解：化学、生物化学和酶学](testa,bernard和mayer,joachimm.瑞士苏黎世威立-vhca公司(wiley-vhca,zurich,switzerland)2003)中所述。本文所述化合物的前药是以下化合物的结构改良型：该化合物在生理条件下容易进行化学变化来提供该化合物。另外，在离体环境中，通过化学方法或生物化学方法可以将前药转变成该化合物。例如，当前药置于经皮贴片贮器内部时用合适的酶试剂或化学试剂可以将前药缓慢地转变成化合物。因为在一些情况下前药比化合物或母体药物更容易施用，所以它们经常是有用的。例如，它们可以是通过口服施用而生物可利用的，而母体药物却不行。前药还可以在药物组合物中具有改进的超过母体药物的溶解性。本领域已知多种多样的前药衍生物，如依赖于前药的水解裂解或氧化活化的那些。前药的实例是(但不限于)作为酯(该“前药”)施用的化合物，但是然后代谢水解为羧酸，即活性实体。另外的实例包括化合物的肽基衍生物。
本文披露的化合物可以作为治疗学上可接受的盐存在。本披露包括以上以盐形式列出的化合物，包括酸加成盐。合适的盐包括与有机酸或无机酸形成的那些。此类酸加成盐通常是药学上可接受的。然而，非药学上可接受的盐的盐可以在所讨论的化合物的制备和纯化中是有效用的。也可以形成碱加成盐，并且是药学上可接受的。有关盐的制备和选择的更完整讨论，参阅pharmaceuticalsalts:properties,selection,anduse[药用盐：特性、选择和使用](stahl,p.heinrich.瑞士苏黎世威立-vcha公司(wiley-vcha,zurich,switzerland),2002)。
如本文所使用的，术语“治疗学上可接受的盐”表示本文披露的化合物的盐或两性离子形式，其是水溶性的或油溶性的或可分散的并且是如本文所定义的治疗学上可接受的。这些盐可以在化合物的最后分离和纯化期间制备，或是通过游离碱形式的适当的化合物与合适的酸反应分开地制备。代表性的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、l-抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(benzenesulfonate，besylate)、重硫酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、二葡萄糖酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、龙胆酸盐、戊二酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟乙磺酸盐(羟乙基磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、dl-扁桃酸盐、均三甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、焦谷氨酸盐、琥珀酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、l-酒石酸盐、三氯乙酸盐、2,2,2-三氟乙酸盐＝三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐(para-toluenesulfonate，p-tosylate)以及十一烷酸盐。并且，可以将本文披露的化合物中的碱性基团用甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸酯；癸基、月桂基、豆蔻基和甾醇基的氯化物、溴化物和碘化物；以及苯甲基和苯乙基的溴化物进行季铵化。可以采用以形成治疗学上可接受的加成盐的酸的实例包括无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸)以及有机酸(如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸)。盐还可以通过这些化合物与碱金属或碱土离子的配位形成。因此，本披露考虑了本文披露的化合物的钠、钾、镁和钙盐等。
碱加成盐可以在化合物的最后分离和纯化期间制备，通过使羧基基团与合适的碱如金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐反应，或者与氨或有机伯、仲、叔胺反应。治疗学上可接受的盐的阳离子包括锂、钠、钾、钙、镁和铝，以及无毒季胺阳离子如铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、n,n-二甲基苯胺、n-甲基哌啶、n-甲基吗啉、二环己胺、普鲁卡因、二苄胺、n,n-二苄基苯乙胺、1-二苯羟甲胺和n,n'-二苄基乙二胺。可用于形成碱加成盐的其他代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶以及哌嗪。
药物组合物
虽然本披露的化合物可能作为原始化学物质施用，但是它们还可能作为药物配制品来提供。因此，本文提供了药物配制品，这些药物配制品包含本文披露的某些化合物中的一种或多种，或者其一种或多种药学上可接受的盐、酯、前药、酰胺或溶剂化物，以及一种或多种其药学上可接受的载体和任选地一种或多种其他治疗成分。这种或这些载体必须在与配制品的其他成分相容且对于其接受者无害的意义上是“可接受的”。适当的配制品取决于所选择的施用途径。任何熟知的技术、载体和赋形剂均可以在适合时并且如本领域已知的那样使用。本文披露的药物组合物可以用本领域已知的任何方式制造，例如通过常规的混合、溶解、造粒、造糖衣丸、磨细、乳化、包囊、包埋或压片方法。
配制品包括适于口服、肠胃外(包括皮下、皮内、肌内、静脉内、关节内和髓内)、腹膜内、经粘膜、经皮、直肠和局部(包括皮肤、经颊、舌下和眼内)施用的那些，但最适合的途径可以取决于例如接受者的病状和病症。配制品可以方便地以单位剂型呈现，并且可以通过配药学领域熟知的任何方法来制备。典型地，这些方法包括使本披露的化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺、前药或溶剂化物(“活性成分”)与构成一种或多种辅助成分的载体混合的步骤。通常，配制品通过以下方式制备：均匀且密切地使活性成分与液体载体或细粉碎的固体载体或与这两者混合，并且然后如果需要的话，使产物成形为所希望的配制品。
口服施用
本披露的化合物可以口服施用，包括吞咽，使化合物进入胃肠道，或包括舌下或经颊施用，使化合物从口直接吸收到血流中。
用于口服施用的合适组合物包括固体配制品，诸如片剂、丸剂、扁囊剂、锭剂和硬胶囊或软胶囊，这些配制品可以包含液体、凝胶、粉末或颗粒、在水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液，或作为水包油液体乳液或油包水液体乳液。活性成分也可以大丸剂、药糖剂或糊剂存在。
在片剂或胶囊剂型中，本发明药物的量可以是按剂型的重量计从约0.05％至约95％，更典型地按剂型的重量计从约2％至约50％。
此外，片剂或胶囊剂可以含有崩解剂，崩解剂占剂型的从约0.5％至约35％(按重量计)，更典型地从约2％至约25％。崩解剂的实例包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、淀粉等。
用于在片剂中使用的合适的粘合剂包括明胶、聚乙二醇、糖、树胶、淀粉、羟丙基纤维素等。用于在片剂中使用的合适的稀释剂包括甘露醇、木糖醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇和淀粉。
用于在片剂或胶囊剂中使用的合适的表面活性剂和助流剂可以按重量计以从约0.1％至约3％的量存在，并且包括聚山梨醇酯80、十二烷基硫酸钠、滑石和二氧化硅。
用于在片剂或胶囊剂中使用的合适的润滑剂可以按重量计以从约0.1％至约5％的量存在，并且包括硬脂酸钙、硬脂酸锌或硬脂酸镁、硬脂酰醇富马酸钠等。
可以通过任选地与一种或多种辅助成分一起压制或模压来制造片剂。可以通过在合适的机器中压制处于自由流动形式(如粉末或颗粒)的活性成分来制备压制片，这些活性成分任选地与粘合剂、惰性稀释剂或润滑剂、表面活性剂或分散剂混合。可以通过在合适的机器中将用液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物模塑来制造模制片。可以将染料或颜料添加至片剂中，以用于鉴别或表征活性化合物剂量的不同组合。
液体配制品可以包括乳液、溶液、糖浆、酏剂和悬浮液，其可以在软或硬的胶囊中使用。此类配制品可以包括药学上可接受的载体，例如水、乙醇、聚乙二醇、纤维素或油。配制品还可以包括一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。
用于口服施用的组合物可以配制为即刻释放或缓释，任选地具有肠溶包衣。
在另一个实施例中，药物组合物包含治疗有效量的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
可以口服使用的药物制剂包括片剂、由明胶制成的推入配合式(push-fit)胶囊、以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨糖醇制成的密封的软胶囊。可以通过任选地与一种或多种辅助成分一起压制或模压来制造片剂。可以通过在合适的机器中压制处于自由流动形式(如粉末或颗粒)的活性成分来制备压制片，这些活性成分任选地与粘合剂、惰性稀释剂或润滑剂、表面活性剂或分散剂混合。模制片可以通过在适合的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物来制备。片剂可以任选地被包衣或刻痕，并且可以被配制成实现其中的活性成分的缓慢或受控释放。所有用于口服施用的配制品应以适合于这种施用的剂量使用。推入配合式胶囊可以包含与填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁以及任选地稳定剂配混的活性成分。在软胶囊中，可以将活性化合物溶解或悬浮在合适的液体诸如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。另外，可以添加稳定剂。糖衣丸的芯具有合适的包衣。为此目的，可以使用浓缩的糖溶液，这些溶液可以任选地包含阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或颜料添加到片剂或糖衣丸包衣中，以用于鉴别或表征活性化合物剂量的不同组合。
肠胃外施用
本披露的化合物可以通过注射，例如通过推注或连续输注直接施用到血流、肌肉或内部器官中。用于肠胃外施用的合适的方式包括静脉内、肌内、皮下、动脉内、腹膜内、鞘内、颅内等。用于肠胃外施用的合适的装置包括注射器(包括带针注射器和无针注射器)和输注方法。配制品可以呈现在单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿和小瓶。
大多数肠胃外配制品是含有赋形剂(包括盐、缓冲剂、悬浮剂、稳定剂和/或分散剂)、抗氧化剂、抑菌剂、防腐剂、和使配制品与预期接受者的血液等渗的溶质、和碳水化合物的水溶液。
肠胃外配制品也可以按脱水形式(例如，通过冻干)或作为无菌非水溶液来制备。这些配制品可以与合适的媒介物(如无菌水)一起使用。溶解度增强剂也可以用于制备肠胃外溶液。用于肠胃外施用的组合物可以配制为即刻释放或缓释，包括延迟或持续释放。还可以将化合物配制为贮库制剂。此类长效配制品可以通过植入(例如经皮下或肌内)或通过肌内注射来施用。因此，例如，这些化合物可以与合适的聚合物或疏水性材料(例如，作为在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂一起配制，或被配制微溶性衍生物，例如被配制成微溶性盐。
化合物可以被配制为用于通过注射(例如通过推注或连续输注)进行肠胃外施用。用于注射的配制品可以以单位剂型而存在，例如在添加有防腐剂的安瓿中或在多剂量容器中。这些组合物可以呈诸如在油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可以包含配制剂，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。配制品可以呈现在单位剂量或多剂量容器(例如密封的安瓿和小瓶)中，并且可以以粉末形式或于冷冻干燥(冻干)条件下储存，并且仅需要在即将使用之前添加无菌液体载体(例如生理盐水或无菌无热原质水)。临时注射溶液和悬浮液可以由先前描述类型的无菌粉末、颗粒和片剂制备。
用于肠胃外施用的配制品包括活性化合物的水性和非水性(油性)无菌注射溶液，其可以包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使配制品与预期接受者的血液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌悬浮液，其可以包括悬浮剂和增稠剂。适合的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油如芝麻油或合成的脂肪酸酯如油酸乙酯或甘油三酯，或者脂质体。水性注射悬浮液可以含有增加悬浮液的粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，该悬浮液还可以含有合适的稳定剂或增加化合物的溶解度的药剂，以允许制备高度浓缩的溶液。
除了前述配制品之外，这些化合物还可以被配制为贮库制剂。此类长效配制品可以通过植入(例如经皮下或肌内)或通过肌内注射来施用。因此，例如，这些化合物可以与合适的聚合物或疏水性材料(例如，作为在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂一起配制，或被配制微溶性衍生物，例如被配制成微溶性盐。
局部施用
本披露的化合物可以局部施用(例如施用给皮肤、粘膜、耳朵、鼻子或眼睛)或经皮施用。用于局部施用的配制品可以包括但不限于洗剂、溶液、霜剂、凝胶剂、水凝胶、软膏剂、泡沫剂、植入剂、贴剂等。用于局部施用的药学上可接受的载体可以包括水、乙醇、矿物油、甘油、聚乙二醇等。局部施用还可以通过例如电穿孔、离子电渗疗法、超声透入疗法等进行。
典型地，局部施用的活性成分可以占配制品的从0.001％至10％w/w(按重量计)。在某些实施例中，活性成分可以占配制品的多达10％w/w、少于5％w/w、从2％w/w至5％w/w、或从0.1％至1％w/w。
用于局部施用的组合物可以配制为即刻释放或缓释，包括延迟或持续释放。
本文披露的某些化合物可以局部地施用，即通过非全身施用。这包括将本文披露的化合物经外部施用至表皮或口腔以及将此种化合物滴注至耳朵、眼睛和鼻子中，使得该化合物不会大量进入血流。相比之下，全身施用是指口服、静脉内、腹膜内和肌内施用。
适于局部施用的配制品包括适于渗透通过皮肤至炎症部位的液体或半液体制剂，如凝胶、擦剂、洗剂、乳膏、软膏剂或糊剂，以及适于施用至眼睛、耳朵或鼻子的滴剂。局部施用的活性成分可以占例如配制品的从0.001％至10％w/w(按重量计)。在某些实施例中，活性成分可以占多达10％w/w。在其他实施例中，其可以占小于5％w/w。在某些实施例中，活性成分可以占从2％w/w至5％w/w。在其他实施例中，其可以占配制品的从0.1％至1％w/w。
经直肠、经颊和舌下施用
用于本披露的化合物的直肠施用的栓剂可以通过将活性药剂与合适的无刺激性的赋形剂混合来制备，这些赋形剂例如是可可脂，合成的单甘油酯、二甘油酯或三甘油酯，脂肪酸或聚乙二醇，它们在常温下是固体，但在直肠温度下为液体，并因此在直肠中熔化并释放药物。
对于经颊或舌下施用，这些组合物可以呈按常规方式配制的片剂、锭剂、软锭剂或凝胶剂形式。此类组合物可以包含调味基料如蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶中的活性成分。
这些化合物还可以被配制为直肠组合物，如栓剂或保留灌肠剂，例如含有常规栓剂基质，如可可脂、聚乙二醇、或其他甘油酯。
通过吸入而施用
针对通过吸入施用，化合物可以方便地从吹入器、喷雾器加压包或其他递送气雾剂喷雾的方便的手段来递送。加压包可以包含合适的推进剂，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可以通过提供用于递送一个计量量的阀门来确定。替代性地，对于通过吸入或吹入而施用，根据本披露的化合物可以呈干燥粉末组合物的形式，例如化合物和合适的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。粉末组合物可以按单位剂型呈现在例如胶囊、药筒、明胶或泡罩包装中，粉末从中可以借助于吸入器或吹入器而施用。
也可以使用制药领域已知的其他载体材料和施用方式。本披露的药物组合物可以通过任何药学上熟知的技术来制备，如有效配制和施用程序。优选的单位剂量配制品是含有活性成分的(如下文所述的)有效剂量或其适当部分的那些。
应当理解，除了上文特别提及的成分外，上述配制品还可以包含本领域中考虑到所讨论配制品的类型的其他常规试剂，例如适合于口服施用的那些配制品可以包含调味剂。
化合物可以经口或经由注射以每天0.1至500mg/kg的剂量施用。成人的剂量范围通常为从5mg/天至2g/天。以离散单位提供的片剂或其他呈现形式可以方便地包含一定量的一种或多种化合物，其以这种剂量或多个这种剂量有效，例如，含有5mg至500mg(通常为约10mg至200mg)的单位。
可以与载体材料组合产生单一剂型的活性成分的量将取决于所治疗的宿主和具体的施用方式而变化。
化合物可以按各种方式施用，例如口服、局部或注射。施用给患者的化合物的精确量是巡诊医生的职责。针对任何特定患者的具体剂量水平将取决于多种因素，包括所使用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康情况、性别、饮食、施用时间、施用途径、排泄速率、药物组合、所治疗的确切的病症以及所治疗的适应症或病状的严重程度。此外，施用途径可以取决于病状及其严重程度而变化。关于有效配制和施用程序的上述考虑在本领域是众所周知的，并且在标准教科书中有描述。
优选的单位剂量配制品是含有活性成分的(如下文所述的)有效剂量或其适当部分的那些。
应当理解，除了上文特别提及的成分外，上述配制品还可以包含本领域中考虑到所讨论配制品的类型的其他常规试剂，例如适合于口服施用的那些配制品可以包含调味剂。
化合物可以经口或经由注射以每天0.1至500mg/kg的剂量施用。成人的剂量范围通常为从5mg/天至2g/天。以离散单位提供的片剂或其他呈现形式可以方便地包含一定量的一种或多种化合物，其以这种剂量或多个这种剂量有效，例如，含有5mg至500mg(通常为约10mg至200mg)的单位。
可以与载体材料组合产生单一剂型的活性成分的量将取决于所治疗的宿主和具体的施用方式而变化。
化合物可以按各种方式施用，例如口服、局部或注射。施用给患者的化合物的精确量是巡诊医生的职责。针对任何特定患者的具体剂量水平将取决于多种因素，包括所使用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康情况、性别、饮食、施用时间、施用途径、排泄速率、药物组合、所治疗的确切的病症以及所治疗的适应症或病状的严重程度。同样，施用途径可以取决于病状及其严重程度而变化。
组合物与组合疗法
在某些情况下，可能合适的是，将至少一种本文所述的化合物(或其药学上可接受的盐、酯或前药)与另一种治疗剂组合施用。仅通过举例，如果患者在接受本文中的一种化合物时经历的副作用之一是高血压，则将抗高血压剂与初始治疗剂组合施用可能是合适的。或者，仅通过举例，可以通过施用佐剂来增强本文所述化合物之一的治疗效果(即，佐剂本身仅具有微弱的治疗益处，但是与另一种治疗剂组合时，对患者的总体治疗益处得到增强)。或者，仅通过举例，可以通过将本文所述的化合物之一与也具有治疗益处的另一种治疗剂(也包括治疗方案)一起施用来增强患者所经历的益处。仅通过举例，在涉及施用本文所述化合物之一的糖尿病治疗中，还可以通过向患者提供另一种糖尿病治疗剂来增强治疗益处。在任何情况下，无论所治疗的疾病、病症或病状如何，患者所经历的总体益处可能只是两种治疗剂的加和，或者患者可能经历协同益处。
可能的组合疗法的具体、非限制性实例包括将本发明的某些化合物与抗癌(化疗)药物一起使用。抗癌药物的类别包括但不限于：烷基化剂、抗代谢药、抗有丝分裂剂、检查点抑制剂、植物生物碱和萜类、拓扑异构酶抑制剂、细胞毒性抗生素、芳香酶抑制剂、血管生成抑制剂、抗类固醇和抗雄激素、mtor抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂等。
对于在癌症和肿瘤性疾病中使用，可以最佳地将cbp/ep300抑制剂与抗癌剂的一种或多种以下非限制性实例一起使用：
(1)烷基化剂，包括但不限于卡莫斯汀、苯丁酸氮芥(leukeran)、顺铂(platin)、卡铂(paraplatin)、奥沙利铂(eloxatin)、链脲霉素(zanosar)、白消安(myleran)、达卡巴嗪、异环磷酰胺、罗氮芥(ccnu)、美法仑(alkeran)、丙卡巴嗪(matulan)、替莫唑胺(temodar)、噻替派和环磷酰胺(endoxan)；
(2)抗代谢药，包括但不限于克拉屈滨(leustatin)、巯基嘌呤(purinethol)、硫鸟嘌呤、喷司他丁(nipent)、胞嘧啶阿拉伯糖苷(阿糖胞苷，ara-c)、吉西他滨(gemzar)、氟尿嘧啶(5-fu，carac)、卡培他滨(xeloda)、亚叶酸(fusilev)、甲氨蝶呤(rheumatrex)、雷替曲塞；
(3)抗有丝分裂剂，它们通常是植物生物碱和萜类或其衍生物，包括但不限于紫杉烷类，诸如多西紫杉醇(taxitere)和紫杉醇(abraxane，taxol)；长春花生物碱，诸如长春新碱(oncovin)、长春碱、长春地辛和长春瑞滨(navelbine)；
(4)检查点抑制剂，诸如抗pd-1或pd-l1抗体派姆单抗(keytruda)、纳武单抗(opdivo)、medi4736和mpdl3280a；抗ctla-4抗体伊匹单抗(yervoy)；以及靶向lag3(淋巴细胞激活基因3蛋白)、kir(杀伤细胞免疫球蛋白样受体)、4-1bb(肿瘤坏死因子受体超家族成员9)、tim3(含t细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域3)和ox40(肿瘤坏死因子受体超家族成员4)的那些；
(5)拓扑异构酶抑制剂，包括但不限于喜树碱(ctp)、伊立替康(camptosar)、拓扑替康(hycamtin)、替尼泊苷(vumon)和依托泊苷(eposin)；
(6)细胞毒性抗生素，包括但不限于放线菌素d(更生霉素，cosmegen)、博来霉素(blenoxane)、阿霉素(adriamycin)、柔红霉素(cerubidine)、表柔比星(ellence)、氟达拉滨(fludara)、伊达比星、丝裂霉素(mitosol)、米托蒽醌(novantrone)、普卡霉素；
(7)芳香酶抑制剂，包括但不限于氨鲁米特、阿那曲唑(arimidex)、来曲唑(femara)、伏氯唑(rivizor)、依西美坦(aromasin)；
(8)血管生成抑制剂，包括但不限于染料木黄酮、舒尼替尼(sutent)和贝伐单抗(avastin)；
(9)抗类固醇和抗雄激素，诸如氨鲁米特(cytadren)、比卡鲁胺(casodex)、环丙孕酮、氟他胺(eulexin)、尼鲁米特(nilandron)；
(10)酪氨酸激酶抑制剂，包括但不限于伊马替尼(gleevec)、埃罗替尼(tarceva)、拉帕替尼(tykerb)、索拉非尼(nexavar)和阿昔替尼(inlyta)；
(11)mtor抑制剂，诸如依维莫司、替西罗莫司(torisel)和西罗莫司；
(12)单克隆抗体，诸如曲妥珠单抗(herceptin)和利妥昔单抗(rituxan)；
(13)其他药剂，诸如安吖啶；卡介苗(b-c-g)疫苗；布舍瑞林(etilamide)；氯喹(aralen)；氯膦酸盐、帕米膦酸盐和其他双膦酸盐；秋水仙碱；去甲氧绿胶霉素(demethoxyviridin)；二氯乙酸盐；雌莫司汀；非格司亭(neupogen)；氟氢可的松(florinef)；戈舍瑞林(zoladex)；干扰素；亚叶酸；亮丙瑞林(lupron)；左旋咪唑；氯尼达明；美司钠；二甲双胍；米托坦(o,p'-ddd，lysodren)；诺考达唑；奥曲肽(sandostatin)；哌立福辛；卟吩姆钠(特别是与光疗和放射疗法组合使用)；苏拉明；他莫昔芬；二氯二茂钛；维甲酸；合成代谢类固醇，诸如氟甲睾酮(halotestin)；雌激素，诸如雌二醇、己烯雌酚(des)和己二烯雌酚；孕激素，诸如醋酸甲羟孕酮(mpa)和甲地孕酮；以及睾丸激素。
当受试者正在遭受或具有遭受炎性病状的风险时，本文所述的cbp/ep300抑制剂化合物任选地与治疗炎性病状的一种或多种药剂或方法以任意组合一起使用。用于治疗自身免疫性和/或炎性病状的治疗剂/治疗包括但不限于任何以下实例：
(1)皮质类固醇，包括但不限于可的松、地塞米松和甲泼尼龙；
(2)非甾体抗炎药(nsaid)，包括但不限于布洛芬、萘普生、扑热息痛、阿司匹林、非诺洛芬(nalfon)、氟比洛芬(ansaid)、酮洛芬、奥沙普秦(daypro)、双氯芬酸钠(voltaren)、双氯芬酸钾(cataflam)、依托度酸(lodine)、吲哚美辛(indocin)、酮咯酸(toradol)、舒林酸(clinoril)、托美丁(tolectin)、甲氯芬那酸(meclomen)、甲芬那酸(ponstel)、萘丁美酮(relafen)和吡罗昔康(feldene)；
(3)免疫抑制剂，包括但不限于甲氨蝶呤(rheumatrex)、来氟米特(arava)、硫唑嘌呤(imuran)、环孢菌素(neoral、sandimmune)、他克莫司和环磷酰胺(cytoxan)；
(4)cd20阻断剂，包括但不限于利妥昔单抗(rituxan)；
(5)肿瘤坏死因子(tnf)阻断剂，包括但不限于依那西普(enbrel)、英利昔单抗(remicade)和阿达木单抗(humira)；
(6)白介素-1受体拮抗剂，包括但不限于阿那白滞素(kineret)；
(7)白介素-6抑制剂，包括但不限于托珠单抗(actemra)；
(8)白介素-17抑制剂，包括但不限于ain457；
(9)janus激酶抑制剂，包括但不限于托法替尼(tasocitinib)；以及
(10)syk抑制剂，包括但不限于福他替尼(fostamatinib)。
在任何情况下，可以按任何顺序或甚至同时施用多种治疗剂(其中至少一种是本文披露的化合物)。如果同时施用，则多种治疗剂可以按单一、统一的形式或按多种形式(仅通过举例，作为单一丸剂或作为两种分开的丸剂)来提供。这些治疗剂中的一种可以按多个剂量给予，或者两种治疗剂都可以作为多个剂量而给予。如果不同时，则多个剂量之间的时间间隔可以是从几分钟到四周的任何持续时间。
因此，在另一方面，某些实施例提供了在需要治疗的人或动物受试者中治疗cbp介导的病症的方法，该方法包括与至少一种另外的用于治疗所述病症的本领域已知的药剂组合向所述受试者施用一定量的本文披露的化合物，该量的化合物有效减轻或预防该受试者的所述病症。在一个相关方面，某些实施例提供了用于治疗cbp介导的病症的治疗组合物，该组合物包含至少一种本文披露的化合物与一种或多种另外的药剂。
因此，在另一方面，某些实施例提供了在需要治疗的人或动物受试者中治疗p300介导的病症的方法，该方法包括与至少一种另外的用于治疗所述病症的本领域已知的药剂组合向所述受试者施用一定量的本文披露的化合物，该量的化合物有效减轻或预防该受试者的所述病症。在一个相关方面，某些实施例提供了用于治疗p300介导的病症的治疗组合物，该组合物包含至少一种本文披露的化合物与一种或多种另外的药剂。
本文披露的化合物、组合物和方法可用于治疗疾病。在某些实施例中，该疾病是一种细胞增殖失调，包括癌症。癌症可能是激素依赖性的或激素抵抗性的，诸如在乳腺癌的情况下。在某些实施例中，癌症是实体瘤。在其他实施例中，癌症是淋巴瘤或白血病。在某些实施例中，癌症是本文披露的或本领域已知的癌症的抗药性表型。肿瘤侵袭、肿瘤生长、肿瘤转移和血管生成也可以使用本文披露的组合物和方法进行治疗。还使用本文披露的组合物和方法治疗癌前瘤形成。
将通过本文披露的方法治疗的癌症包括结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌和前列腺癌；口腔癌和咽癌(唇、舌、口、喉、咽)、食道癌、胃癌、小肠癌、大肠癌、结肠癌、直肠癌、肝癌和胆道癌；胰腺癌、骨癌、结缔组织癌、皮肤癌、子宫颈癌、子宫癌、子宫内膜癌、睾丸癌、膀胱癌、肾癌和其他泌尿组织癌，包括肾细胞癌(rcc)；眼癌、脑癌、脊髓癌和中枢神经系统及周围神经系统的其他组成部分的癌症以及相关结构(诸如脑膜)的癌症；以及甲状腺和其他内分泌腺的癌症。术语“癌症”还涵盖不一定形成实体瘤的癌症，包括霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤和造血系统恶性肿瘤，包括白血病(慢性淋巴细胞性白血病(cll)、急性淋巴细胞性白血病(all)、慢性粒细胞性白血病(cml)、急性骨髓性白血病(aml))以及淋巴瘤，包括淋巴细胞性、粒细胞性和单核细胞性淋巴瘤。可以使用本发明的化合物和方法治疗的其他类型的癌症包括但不限于腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、听神经瘤、间变性星形细胞瘤、基底细胞癌、母细胞胶质瘤、软骨肉瘤、绒毛膜癌、脊索瘤、颅咽管瘤、皮肤黑色素瘤、囊腺癌、内皮肉瘤、胚胎癌、室管膜瘤、尤因氏肿瘤、上皮癌、纤维肉瘤、胃癌、泌尿生殖道癌、多形胶质母细胞瘤、头颈部癌、成血管细胞瘤、肝细胞癌、肝癌、卡波西肉瘤、大细胞癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、淋巴系统癌、淋巴瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮细胞肉瘤、甲状腺髓样癌、髓母细胞瘤、脑膜瘤、间皮瘤、骨髓瘤、粘液肉瘤、神经母细胞瘤、神经纤维肉瘤、少突胶质细胞瘤、骨原性肉瘤、上皮性卵巢癌、乳头状癌、乳头状腺癌、副神经节瘤、甲状旁腺肿瘤、嗜铬细胞瘤、松果体瘤、浆细胞瘤、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、黑色素瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、鳞状细胞癌、汗腺癌、滑膜瘤、甲状腺癌、葡萄膜黑色素瘤和维尔姆斯瘤。
在某些实施例中，本文披露的组合物和方法可用于预防或减少肿瘤侵袭和肿瘤转移。
除了可用于人类治疗之外，本文披露的某些化合物和配制品还可以用于伴侣动物、野外动物和农场动物(包括哺乳动物、啮齿类动物等)的兽医治疗。更优选的动物包括马、狗和猫。
化合物合成
本披露的化合物可以使用在下面详述的通用合成方案和实验程序中阐明的方法来制备。通用合成方案和实验程序是为了说明的目的而呈现的，而无意为限制性的。用于制备本披露的化合物的起始材料是可商购的或可以使用本领域已知的常规方法制备。
缩写列表
ac2o＝乙酸酐；accl＝乙酰氯；acoh＝乙酸；aibn＝偶氮二异丁腈；aq.＝水溶液bpin2＝双(频哪醇)二硼＝4,4,4′,4′,5,5,5′,5′-八甲基-2,2'-双-1,3,2-二氧杂环戊硼烷；brettphos＝2-(二环己基膦基)3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1'-联苯；bu3snh＝氢化三丁基锡；cbz＝羧基苄基＝phch2oc(＝o)-；cbzcl＝氯甲酸苄酯＝phch2oc(＝o)cl；cd3od＝氘代甲醇；cdcl3＝氘代氯仿；cdi＝1,1'-羰基二咪唑；dast＝二乙基氨基三氟化硫；dbu＝1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯；dce＝1,2-二氯乙烷；dcm＝二氯甲烷；dead＝偶氮二甲酸二乙酯；dibal-h＝二异丁基氢化铝；diea＝dipea＝n,n-二异丙基乙胺；dmap＝4-二甲基氨基吡啶；dmf＝n,n-二甲基甲酰胺；dmso-d6＝氘代二甲基亚砜；dmso＝二甲基亚砜；dppa＝叠氮磷酸二苯酯；dppe＝1,2-双(二苯基膦基)乙烷；dppf＝1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁；edc.hcl＝edci.hcl＝1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐；et2o＝乙醚；etoac＝乙酸乙酯；etoh＝乙醇；h＝小时；hatu＝2-(1h-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸甲铵；hmds＝六甲基二硅氮烷；hobt＝1-羟基苯并三唑；ipr＝i-pr＝异丙基＝(ch3)2ch-；i-proh＝异丙醇＝(ch3)2ch-oh；lah＝lialh4＝氢化铝锂；lihmds＝lin(tms)2＝双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂；mecn＝乙腈；meoh＝甲醇；mp-碳酸酯树脂＝大孔三乙基铵甲基聚苯乙烯碳酸酯树脂；mscl＝甲磺酰氯；mtbe＝甲基叔丁基醚；mw＝微波辐射；n-buli＝正丁基锂；nahmds＝双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠；naome＝甲醇钠；naotbu＝叔丁醇钠；nbs＝n-溴代琥珀酰亚胺；ncs＝n-氯代琥珀酰亚胺；nis＝n-碘代琥珀酰亚胺；nmp＝n-甲基-2-吡咯烷酮；pdcl2(dppf)＝pd(dppf)cl2＝[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(ii)；pd(ph3)4＝四(三苯基膦)钯(0)；pd2(dba)3＝三(二亚苄基丙酮)二钯(0)；pdcl2(pph3)2＝双(三苯基膦)二氯化钯(ii)；pg＝保护基；制备型hplc＝制备型高效液相色谱；pybop＝六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基磷；pyr＝吡啶；rt＝室温；ruphos＝2-二环己基膦基-2′,6′-二异丙氧基联苯；sat.＝饱和；ss＝饱和溶液；tbu＝t-bu＝叔丁基＝(ch3)3c-；t-buoh＝叔丁醇＝(ch3)3c-oh；t3p＝丙基膦酸酐；tbs＝tbdms＝叔丁基二甲基甲硅烷基；tbscl＝tbdmscl＝叔丁基二甲基氯硅烷；tea＝et3n＝三乙胺；tfa＝三氟乙酸；tfaa＝三氟乙酸酐；thf＝四氢呋喃；tol＝甲苯；tscl＝甲苯磺酰氯；xphos＝2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯；xphospdg2＝氯(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯基)]钯(ii)。
用于制备化合物的一般合成方法
以下方案可以用于实践本披露。
方案i
可以使用以下方案i中列出的通用合成过程来合成实例。咪唑i-02的合成始于乙二胺i-01，该乙二胺具有表示为(p)的合适的保护基，诸如氨基甲酸根保护基。使化合物i-01与乙二醛和醛r1-cho反应。单碘化合物i-03通过两步过程形成，该过程包括合成4,5-二碘咪唑化合物(未示出)，然后进行所得有机金属化物的选择性卤素/金属交换和h+淬灭。除去保护基(例如，用hcl除去boc基团)，并与醛r103-cho缩合，得到双环结构。氨基可以用酰氯/酸性氯甲酸酯r104-cocl官能化以得到酰胺/氨基甲酸酯i-06a，或者用氨基甲酰氯i-05官能化以得到脲i-06b(替代性地，胺可以与4-硝基苯基氯甲酸酯反应，然后用胺处理，以得到脲106b)。通过pd(ii)介导的i-06a或i-06b与芳基硼酸或酯的偶联完成合成，分别得到i-07a或i-07b。
方案ii
可以使用方案ii中列出的以下通用合成过程来合成其他实例。i-06a和i-06b在布赫瓦尔德(buchwald)偶联条件下的反应分别提供取代的胺ii-01a和ii-01b。
方案iii
可以使用方案iii中列出的以下通用合成过程来合成其他实例。i-06a和i-06b与nbs的反应分别提供溴代-碘代中间体iii-01a和iii-01b，它们可以在铃木(suzuki)偶联条件下选择性反应两次，分别得到第一iii-02a和iii-02b，然后是iii-03a和iii-03b。
方案iv
可以使用方案iv中列出的通用合成过程来合成其他实例。酸iv-01与吡嗪-2-基甲胺的偶联提供酰胺iv-02，将其环化以提供咪唑并吡嗪iv-03。通过氢化将咪唑并吡嗪iv-03还原为咪唑并哌嗪iv-04。使咪唑并哌嗪iv-04与酰氯r104cocl反应，然后与碘反应以提供酰胺iv-05a；或与氨基甲酰氯i-05反应，然后与碘反应以提供脲iv-05b。通过pd(ii)介导的iv-05a或iv-05b与芳基硼酸酯或酸的偶联完成合成，分别得到iv-06a或iv-06b。
通过以下实例进一步说明本披露。
中间体“a”
1-(3-环丙基-1-碘-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-基)乙-1-酮
(2-(2-环丙基-1h-咪唑-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。
在室温下向环丙甲醛(0.70g，10mmol)在meoh(50ml)中的溶液添加(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.60g，10mmol)，然后添加nh4oac(0.771g，10.0mmol)和40％乙二醛水溶液(1.451g，10.00mmol)。将混合物在室温下搅拌16h，然后减压浓缩。添加饱和nahco3水溶液(50ml)，将水相用etoac(3×20ml)萃取，并将合并的有机层用饱和nacl水溶液洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈黄色泡沫状固体的粗制标题化合物(2.51g)，其无需进一步纯化即可用于下一步。ms(es+)c13h21n3o2要求：251，实测：252[m+h]+。
(2-(2-环丙基-4,5-二碘-1h-咪唑-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。
向在前一步骤中制备的粗制(2-(2-环丙基-1h-咪唑-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.51g，10.0mmol)在dmf(30ml)中的溶液添加nis(6.75g，30.0mmol)，并将所得混合物在80℃下搅拌2h，然后使其冷却至室温。添加h2o(100ml)和饱和na2s2o3水溶液(5ml)。将水相用etoac(3×50ml)萃取，并将合并的有机层用饱和nacl水溶液洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(0％至50％etoac的己烷溶液)纯化，得到呈淡黄色泡沫状固体的标题化合物(2.41g，48％)。ms(es+)c13h19i2n3o2要求：503，实测：504[m+h]+。
(2-(2-环丙基-4-碘-1h-咪唑-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。
在-78℃下向(2-(2-环丙基-4,5-二碘-1h-咪唑-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.40g，4.77mmol)在thf(20ml)中的溶液添加2.0miprmgcl的thf溶液(3.58ml，7.16mmol)，并将所得混合物在-78℃下搅拌0.5h。添加饱和nh4cl水溶液(50ml)，并分离各层。将水相用etoac(3×30ml)萃取，并将合并的有机层用饱和nacl水溶液洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(0％至60％etoac的己烷溶液)纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(1.45g，81％)。ms(es+)c13h20in3o2要求：377，实测：378[m+h]+。
1-(3-环丙基-1-碘-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-基)乙-1-酮。
向hcl在meoh中的溶液(通过将accl(2ml)逐滴添加到meoh(10ml)中而制备)添加(2-(2-环丙基-4-碘-1h-咪唑-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(700mg，1.86mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌1h。将混合物减压浓缩，并将残余物溶于etoh(10ml)。向所得混合物添加50％的甲醛水溶液(2.045ml，37.1mmol)，并将混合物在100℃下搅拌3h，然后减压浓缩。将残余物溶于ch2cl2(10ml)，并将所得混合物冷却至0℃，然后用ipr2net(0.972ml，5.57mmol)和乙酰氯(0.198ml，2.78mmol)处理。将混合物在室温下搅拌1h，然后减压浓缩。将残余物用h2o(20ml)处理，用etoac(3×10ml)萃取，并将合并的有机层用饱和nacl水溶液洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(0％至5％meoh的ch2cl2溶液)纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(355mg，58％)。ms(es+)c11h14in3o要求：331，实测：332[m+h]+。
中间体“b”
3-环丙基-1-碘-n-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-甲酰胺
3-环丙基-1-碘-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪盐酸盐。
向(2-(2-环丙基-4-碘-1h-咪唑-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.4g，3.7mmol)在10mlch2cl2中的溶液添加4.0mhcl的二噁烷溶液(10ml，40mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌1h，然后减压浓缩。将所得残余物溶于etoh(10ml)中，并向混合物添加甲醛(5.5ml，74mmol)。将混合物在80℃下搅拌3h，然后减压浓缩。将残余物溶于1:1的水/乙腈混合物(10ml)中，然后冻干，得到呈灰白色固体的粗制标题化合物(1.2g，“112％”)，其无需进一步纯化即可使用。ms(es+)c9h12in3要求：289，实测：290[m+h]+。
3-环丙基-1-碘-n-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-甲酰胺。
向上文制备的粗制3-环丙基-1-碘-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪盐酸盐(500mg，1.73mmol)在ch2cl2(15ml)中的悬浮液添加氯甲酸4-硝基苯酯(350mg，1.73mmol)和n-乙基-n-异丙基丙-2-胺(0.60ml，3.5mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌2h。向混合物添加10％nahco3水溶液(10ml)，并分离各层。将水相用ch2cl2(2×5ml)萃取，并将合并的有机层用饱和nacl水溶液(10ml)洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩，得到黄色固体(700mg)，然后将其溶于ch2cl2(10ml)。向混合物添加2.0mmenh2的thf溶液(1ml，2mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌3h，然后减压浓缩。将残余物在etoac(20ml)与10％nahco3水溶液(10ml)之间分配，并分离各层。将水相用etoac(2×10ml)萃取，并将合并的有机层用饱和nacl水溶液(10ml)洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(0％至20％异丙醇的ch2cl2溶液)纯化，得到呈浅棕色固体的标题化合物(210mg，35％)。ms(es+)c11h15in4o要求：346，实测：347[m+h]+。
中间体“c”
1-碘-n-甲基-3-(四氢-2h-吡喃-4-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-甲酰胺
2-(2-(四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-咪唑-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯。
在0℃下向四氢-2h-吡喃-4-甲醛(2.80g，25mmol)和40％乙二醛水溶液(5.0g，34mmol)在meoh(100ml)中的混合物添加nh4oac(3.8g，49mmol)，然后逐滴添加2-氨基乙基氨基甲酸叔丁酯(3.94g，24.6mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后减压浓缩。将残余物用meoh/ch2cl2(1/10，400ml)稀释，并将混合物用饱和nh4cl水溶液(200ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈红色油状物的粗制标题化合物(7.0g，96％)。ms(es+)c15h25n3o3要求：295，实测：296[m+h]+。
2-(4,5-二碘-2-(四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-咪唑-1-基)乙基氨基甲酸酯叔丁酯。
在0℃下向来自前一步骤的产物(7.0g，24mmol)在dmf(80ml)中的混合物分小部分添加nis(16g，71mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，用h2o(800ml)稀释，并用etoac(300ml×3)萃取。将合并的有机层用饱和nh4cl水溶液(200ml×4)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(0％至40％etoac的石油醚溶液)纯化，得到呈棕褐色固体的标题化合物(4.3g，33％)。ms(es+)c15h23i2n3o3要求：547，实测：548[m+h]+。
2-(4-碘-2-(四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-咪唑-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯。
在-50℃下向来自前一步骤的产物(4.3g，7.9mmol)在thf(100ml)中的混合物逐滴添加1.0metmgbr的thf溶液(31.6ml，31.6mmol)。将混合物在-50℃下搅拌3h，用饱和nh4cl水溶液(10ml)在低温下处理，用h2o(200ml)稀释，并用etoac(100ml×3)萃取。将合并的有机相用饱和nacl水溶液(100ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈黄色油状物的粗制标题化合物(3.1g，93％)。ms(es+)c15h24in3o3要求：421，实测：422[m+h]+。
1-碘-3-(四氢-2h-吡喃-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪hcl盐。
将来自前一步骤的产物(3.1g，7.4mmol)用2mhcl的meoh溶液(50ml，100mmol)处理。将混合物在室温下搅拌3h，然后减压浓缩。将残余物溶于etoh(50ml)，并将混合物用多聚甲醛(6.66g，222mmol)处理。将混合物在回流下搅拌2h，然后使其冷却至室温。将固体通过过滤而收集，并用etoh(10ml)洗涤，得到呈白色固体的标题化合物(1.8g，66％)。ms(es+)c11h16in3o要求：333，实测：334[m+h]+。
1-碘-n-甲基-3-(四氢-2h-吡喃-4-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-甲酰胺。
向来自前一步骤的产物(1.8g，4.9mmol)在ch2cl2(100ml)中的混合物添加et3n(2.02g，20.0mmol)。将混合物冷却至0℃，并分小部分添加甲基氨基甲酰氯(930mg，10mmol)。将混合物在室温下搅拌2h，用饱和nacl水溶液(200ml)处理，然后用meoh/ch2cl2(1/10，150ml×6)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈白色固体的标题化合物(1.4g，73％)。ms(es+)c13h19in4o2要求：390，实测：391[m+h]+。
中间体“d”
3-(4,4-二氟环己基)-1-碘-n-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)甲酰胺
4,4-二氟-n-(吡嗪-2-基甲基)环己烷甲酰胺。
向吡嗪-2-基甲胺(5.0g，45.9mmol)和4,4-二氟环己烷甲酸(7.53g，45.9mmol)在dmf(100ml)中的混合物添加hatu(17.4g，45.9mmol)和et3n(4.64g，45.9mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，用h2o(800ml)稀释，并用etoac(300ml×3)萃取。将有机相用饱和nacl水溶液(200ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(0％至10％meoh的ch2cl2溶液)纯化，得到呈红色固体的标题化合物(5.0g，43％)。ms(es+)c12h15f2n3o要求：255，实测：256[m+h]+。
3-(4,4-二氟环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪。
向来自前一步骤的产物(5.0g，20mmol)在mecn(80ml)中的混合物分小部分添加dmf(1.43g，19.6mmol)然后添加pocl3(3.00g，19.6mmol)。将混合物在80℃下搅拌30min，用饱和khco3水溶液(200ml)稀释，并用etoac(300ml×3)萃取。将有机相用饱和nacl水溶液(300ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(0％至10％meoh的ch2cl2溶液)纯化，得到呈棕褐色固体的标题化合物(4.0g，77％)。ms(es+)c12h13f2n3要求：237，实测：238[m+h]+。
3-(4,4-二氟环己基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪。
向来自前一步骤的产物(4.0g，17mmol)在meoh(50ml)中的混合物添加10％pd/c(8.0g)。将混合物在室温和氢气气氛(气球)下搅拌12h，过滤并减压浓缩，得到呈黄色固体的标题化合物(3.8g，83％)。ms(es+)c12h17f2n3要求：241，实测：242[m+h]+。
3-(4,4-二氟环己基)-n-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-甲酰胺。
向来自前一步骤的产物(3.8g，16mmol)在ch2cl2(50ml)中的混合物添加甲基氨基甲酰氯(4.97g，47.1mmol)和et3n(4.76g，47.1mmol)。将混合物在室温下搅拌3h，用h2o(200ml)稀释，并用etoac(300ml×3)萃取。将合并的有机层用饱和nacl水溶液(300ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(0％至10％meoh的ch2cl2溶液)纯化，得到呈棕褐色固体的标题化合物(4.0g，75％)。ms(es+)c14h20f2n4o要求：298，实测：299[m+h]+。
3-(4,4-二氟环己基)-1-碘-n-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-甲酰胺。
向来自前一步骤的产物(4.0g，13mmol)在dmf(50ml)中的混合物添加i2(3.40g，13.4mmol)和k2co3(3.70g，26.8mmol)。将混合物在室温下搅拌2h，用饱和nacl水溶液(100ml)处理，并用etoac(100ml×6)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(0％至10％meoh的ch2cl2溶液)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(3.60g，57％)。ms(es+)c14h19f2in4o要求：424，实测：425[m+h]+。
中间体“e”
3-(3,3-二氟环丁基)-1-碘-n-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-甲酰胺
3,3-二氟-n-(吡嗪-2-基甲基)环丁烷甲酰胺。
向吡嗪-2-基甲胺(5.00g，45.9mmol)和3,3-二氟环丁烷甲酸(6.24g，45.9mmol)在dmf(100ml)中的混合物添加hatu(17.4g，45.9mmol)和tea(4.64g，45.9mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，用h2o(800ml)稀释，并用etoac(300ml×3)萃取。将合并的有机层用饱和nacl水溶液(200ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(0％至10％meoh的ch2cl2溶液)纯化，得到呈红色固体的标题化合物(5.0g，48％)。ms(es+)c10h11f2n3o要求：227，实测：228[m+h]+。
3-(3,3-二氟环丁基)咪唑并[1,5-a]吡嗪。
向3,3-二氟-n-(吡嗪-2-基甲基)环丁烷甲酰胺(5.0g，22mmol)在mecn(80ml)中的混合物分小部分添加dmf(1.61g，22.0mmol)然后添加pocl3(3.37g，22.0)。将混合物在80℃下搅拌30min，用饱和khco3水溶液(200ml)处理，并用etoac(300ml×3)萃取。将合并的有机层用饱和nacl水溶液(300ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(0％至10％meoh的ch2cl2溶液)纯化，得到呈棕褐色固体的标题化合物(4.0g，87％)。ms(es+)c10h9f2n3要求：209，实测：210[m+h]+。
3-(3,3-二氟环丁基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪。
向3-(3,3-二氟环丁基)咪唑并[1,5-a]吡嗪(4.0g，19mmol)在meoh(50ml)中的混合物添加10％钯碳(8.0g)。将混合物在室温和氢气气氛(气球)下搅拌12h，过滤并减压浓缩，得到呈黄色固体的标题化合物(3.8g，93％)。ms(es+)c10h13f2n3要求：213，实测：214[m+h]+。
3-(3,3-二氟环丁基)-n-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-甲酰胺。
向3-(3,3-二氟环丁基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪(3.8g，18mmol)在ch2cl2(50ml)中的混合物添加甲基氨基甲酰氯(4.97g，53.4mmol)和tea(5.39g，53.4mmol)。将混合物在室温下搅拌3h，用h2o(200ml)处理，并用etoac(300ml×3)萃取。将合并的有机层用饱和nacl水溶液(300ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(0％至10％meoh的ch2cl2溶液)纯化，得到呈棕褐色固体的标题化合物(4.0g，83％)。ms(es+)c12h16f2n4o要求：270，实测：271[m+h]+。
3-(3,3-二氟环丁基)-1-碘-n-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-甲酰胺。
向3-(3,3-二氟环丁基)-n-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-甲酰胺(4.0g，15mmol)在dmf(50ml)中的混合物添加i2(3.76g，14.8mmol)和k2co3(4.08g，29.6mmol)。将混合物在室温下搅拌2h，用饱和nacl水溶液(100ml)稀释，并用etoac(100ml×6)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(0％至10％meoh的ch2cl2溶液)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(3.65g，62％)。ms(es+)c12h15f2in4o要求：396，实测：397[m+h]+。
实例1
1-(3-环丙基-1-(1-甲基-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吲唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-基)乙-1-酮
5-溴-3-碘-1-甲基-1h-吲唑。
向5-溴-1-甲基-1h-吲唑(800mg，3.79mmol)在dmf(10ml)中的溶液添加nis(2132mg，9.476mmol)，并将所得混合物在100℃下搅拌16h。添加h2o(30ml)和饱和na2s2o3水溶液(5ml)，并分离各层。将水相用etoac(3×20ml)萃取，并将合并的有机层用饱和nacl水溶液洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(0％至25％etoac的己烷溶液)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(825mg，65％)。ms(es+)c8h6brin2要求：336，实测：337[m+h]+。
5-溴-1-甲基-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吲唑。
向5-溴-3-碘-1-甲基-1h-吲唑(674mg，2.00mmol)在1,4-二噁烷(10ml)中的溶液添加1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吡唑(458mg，2.20mmol)、pdcl2(dppf)-ch2cl2加合物(163mg，0.200mmol)和2.0mk2co3水溶液(2.00ml，4.00mmol)，并将所得混合物在100℃下搅拌6h。添加h2o(30ml)，并分离各层。将水相用etoac(3×20ml)萃取，并将合并的有机层用饱和nacl水溶液洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(20％至100％etoac的己烷溶液)纯化，得到呈棕褐色固体的标题化合物(360mg，62％)。ms(es+)c12h11brn4要求：290，实测：291[m+h]+。
1-甲基-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吲唑(中间体“f”)
将5-溴-1-甲基-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吲唑(360mg，1.24mmol)、bpin2(377mg，1.48mmol)、pdcl2(dppf)-ch2cl2加合物(101mg，0.124mmol)和koac(364mg，3.71mmol)在1,4-二噁烷(10ml)中的经脱气的溶液在100℃下搅拌4h，然后使其冷却至室温。添加h2o(50ml)，并分离各层。将水相用etoac(3×30ml)萃取，并将合并的有机层用饱和nacl水溶液洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(0％至5％meoh的ch2cl2溶液)纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(410mg，98％)。ms(es+)c18h23bn4o2要求：338，实测：339[m+h]+。
1-(3-环丙基-1-(1-甲基-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吲唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-基)乙-1-酮。
将中间体“a”(35.0mg，0.106mmol)、中间体“f”(71.5mg，0.106mmol)、pdcl2(dppf)-ch2cl2加合物(8.63mg，10.6μmol)和2.0mk2co3水溶液(0.106ml，0.212mmol)在dmf(0.5ml)中的经脱气的溶液在90℃下搅拌1h，然后减压浓缩。将残余物通过质量触发的制备型hplc(流动相：a＝0.1％tfa/h2o，b＝0.1％tfa/mecn；梯度：b＝10％至40％；12min；柱：c18)纯化，得到作为tfa盐的标题化合物。向该盐添加饱和nahco3水溶液(5ml)，将混合物用etoac(3×5ml)萃取，并将合并的有机层用饱和nacl水溶液洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈白色粉末的标题化合物(18mg，41.0％产率)。ms(es+)c23h25n7o要求：415，实测：416[m+h]+。1hnmr(cd3od)δ8.22(s,1h),8.16(d,1h,j＝9.6hz),8.07(d,1h,j＝6.0hz),7.76-7.72(m,1h),7.62-7.58(m,1h),5.00(s,0.7h),4.98(s,1.3h),4.27-4.26(m,1.3h),4.18-4.16(m,0.7h),4.08-4.01(m,8h),2.24(s,2h),2.18(s,1h),1.99-1.96(m,1h),1.04-1.01(m,4h)。
通过以下实例进一步说明本披露。所有iupac名称都是使用剑桥软件公司(cambridgesoft)的chemdraw10.0生成的。
实例2
3-环丙基-n-甲基-1-(7-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(三氟甲氧基)喹啉-4-基)-
5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-甲酰胺
5-溴-6-(三氟甲氧基)喹啉-4-醇和7-溴-6-(三氟甲氧基)喹啉-4-醇。
向微波小瓶中装入5-(甲氧基亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(372mg，2.00mmol)、3-溴-4-(三氟甲氧基)苯胺(512mg，2.00mmol)和二苯醚(2ml)。将小瓶密封并将反应混合物在微波反应器中加热至200℃保持12min。将反应混合物用et2o稀释，并通过布氏过滤而分离固体，得到约1:1的呈灰白色固体的5-溴-6-(三氟甲氧基)喹啉-4-醇和7-溴-6-(三氟甲氧基)喹啉-4-醇的混合物(198mg，32％)。该混合物不经进一步纯化即用于下一步。ms(es+)c10h5brf3no2要求：307，实测：308[m+h]+。
7-溴-4-氯-6-(三氟甲氧基)喹啉。
向来自前一步骤的粗制区域异构体混合物(198mg，0.643mmol)在ch3cn(5ml)中的溶液添加pocl3(0.120ml，1.28mmol)，并将所得混合物在80℃下搅拌1h，然后减压浓缩。添加饱和nahco3水溶液(10ml)，并分离各层。将水相用etoac(3×5ml)萃取，并将合并的有机层用饱和nacl水溶液洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(0％至30％etoac的己烷溶液)纯化。在较早洗脱的级分中获得不希望的呈灰白色固体的5-溴-4-氯-6-(三氟甲氧基)喹啉异构体(80mg，38％)，然后在较晚洗脱的级分中获得呈灰白色固体的标题化合物(115mg，55％)。ms(es+)c10h4brclf3no要求：325，实测：326[m+h]+。
4-氯-7-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(三氟甲氧基)喹啉。
向7-溴-4-氯-6-(三氟甲氧基)喹啉(115mg，0.352mmol)在1,4-二噁烷(3ml)中的溶液添加1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吡唑(81.0mg，0.387mmol)、pdcl2(dppf)-ch2cl2加合物(28.8mg，0.035mmol)和2.0mk2co3水溶液(0.352ml，0.704mmol)，并将所得混合物在100℃下搅拌2h。添加h2o(10ml)，并分离各层。将水相用etoac(3×10ml)萃取，并将合并的有机层用饱和nacl水溶液洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(0％至5％meoh的ch2cl2溶液)纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(101mg，88％)。ms(es+)c14h9clf3n3o要求：327，实测：328[m+h]+。
(7-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(三氟甲氧基)喹啉-4-基)硼酸。
将4-氯-7-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(三氟甲氧基)喹啉(100mg，0.305mmol)、bpin2(93.0mg，0.366mmol)、pdcl2(dppf)-ch2cl2加合物(24.92mg，0.0310mmol)和koac(90.0mg，0.916mmol)在1,4-二噁烷(2ml)中的经脱气的溶液在90℃下搅拌16h，然后使其冷却至室温。添加h2o(10ml)，并分离各层。将水相用etoac(3×5ml)萃取，并将合并的有机层用饱和nacl水溶液洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(0％至5％meoh的ch2cl2溶液)纯化，得到呈棕褐色固体的标题化合物(48mg，47％)。ms(es+)c14h11bf3n3o3要求：337，实测：338[m+h]+。
3-环丙基-n-甲基-1-(7-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(三氟甲氧基)喹啉-4-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-甲酰胺。
将中间体“b”(26.7mg，0.077mmol)、(7-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(三氟甲氧基)喹啉-4-基)硼酸(26mg，0.077mmol)、pdcl2(dppf)-ch2cl2加合物(6.30mg，7.71μmol)和2.0mk2co3水溶液(0.077ml，0.154mmol)在dmf(0.5ml)中的经脱气的溶液在90℃下搅拌1h，然后减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(0％至10％meoh的ch2cl2溶液)纯化，得到呈黄色粉末的标题化合物(16mg，41％)。ms(es+)c25h24f3n7o2要求：511，实测：512[m+h]+。1hnmr(cd3od)δ8.85(d,1h,j＝4.6hz),8.74(s,1h),8.25(s,1h),8.13(s,1h),7.98(s,1h),7.41(d,1h,j＝4.6hz),4.77(s,2h),4.23(t,2h,j＝5.5hz),4.00(s,3h),3.93(t,2h,j＝5.5hz),2.72(s,3h),2.09-2.02(m,1h),1.09-1.03(m,4h)。
实例3
3-环丙基-1-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2h)-基)-n-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-甲酰胺
喹啉-7-甲醛。
在160℃下，经5min向7-甲基喹啉(25.0g，17.5mmol)分批添加seo2(19.2g，175mmol)。将混合物在160℃下搅拌8h，然后使其冷却至室温。添加ch2cl2(400ml)，并将混合物通过
7-(二氟甲基)喹啉。
在0℃下，经20min向喹啉-7-甲醛(5.00g，31.8mmol)在ch2cl2(50ml)中的溶液逐滴添加dast(23.1g，159mmol)。将混合物在室温下搅拌16h。在0℃下将混合物倒入饱和nahco3水溶液(300ml)中，并将所得混合物用ch2cl2(3×50ml)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(10:1石油醚/etoac)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(3.4g，61％)。ms(es+)：c10h7f2n要求：179，实测：180[m+h]+。
7-(二氟甲基)-1,2,3,4-四氢喹啉。
在0℃下，经20min向7-(二氟甲基)喹啉(3.4g，19mmol)和nabh3cn(6.0g，95mmol)在meoh(30ml)中的溶液逐滴添加bf3·et2o(4.7ml，38mmol)。将混合物在90℃下搅拌24h，然后使其冷却至室温。在0℃下将混合物倒入饱和nahco3水溶液(400ml)中，并将所得混合物用ch2cl2(3×300ml)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(20:1石油醚/etoac)纯化，得到呈棕色油状物的标题化合物(1.1g，31％)。ms(es+)：c10h11f2n要求：183，实测：184[m+h]+。
6-溴-7-(二氟甲基)-1,2,3,4-四氢喹啉。
在0℃下，经20min向7-(二氟甲基)-1,2,3,4-四氢喹啉(1.1g，6.0mmol)在ch2cl2(20ml)中的溶液分批添加nbs(1.0g，5.6mmol)。将混合物在室温下搅拌16h。将混合物倒入水(20ml)中，并用ch2cl2(2×40ml)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(300:1石油醚/etoac)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(1g，64％)。ms(es+)：c10h10brf2n要求：261，实测：262[m+h]+。
7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢喹啉。
向6-溴-7-(二氟甲基)-1,2,3,4-四氢喹啉(1.0g，3.8mmol)在1,4-二噁烷(8ml)和h2o(2ml)中的混合物添加k2co3(1.1g，7.6mmol)、pdcl2(dppf)(277mg，0.38mmol)和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吡唑(790mg，3.8mmol)。将混合物在110℃下搅拌18h，然后使其冷却至室温并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(40:1石油醚/etoac)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(500mg)。ms(es+)：c14h15f2n3要求：263，实测：264[m+h]+。
3-环丙基-1-(7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2h)-基)-n-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-甲酰胺。
将中间体“b”(10mg，0.029mmol)、7-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢喹啉(7.61mg，0.029mmol)、naotbu(5.55mg，0.058mmol)、brettphos(1.55mg，2.89μmol)和xphospdg2(2.27mg，2.89μmol)在1,4-二噁烷(0.5ml)中的经脱气的溶液在120℃下搅拌16h，然后减压浓缩。将残余物通过质量触发的制备型hplc(流动相：a＝0.1％tfa/h2o，b＝0.1％tfa/mecn；梯度：b＝10％至40％；12min；柱：c18)纯化，得到作为双(tfa)盐的呈灰白色固体的标题化合物(6mg，29％)。
ms(es+)c25h29f2n7o要求：481，实测：482[m+h]+。1hnmr(cd3od)δ7.66(s,1h),7.52(s,1h),7.19(s),6.77-6.48(m,2h),4.47(apparbrs,2h),4.42-4.27(m,2h),4.11-4.03(m,2h),3.92(s,3h),3.63-3.56(m,2h),2.97-2.91(m,2h),2.28-2.20(m,3h),2.13-2.06(m,3h),1.35-1.28(m,2h),1.17-1.11(m,2h)。
实例4
2-氟1-(1-(1-甲基-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吲唑-5-基)-3-(四氢呋喃-3-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-基)乙-1-酮
(2-(2-(四氢呋喃-3-基)-1h-咪唑-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。
在25℃下将四氢呋喃-3-甲醛(2.00g，10.0mmol)溶于meoh(10ml)。逐滴添加(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.60g，10.0mmol)，随后添加nh4oac(0.771g，10.0mmol)。然后逐滴添加乙二醛(1.45g，10.0mmol)，并将混合物在25℃下搅拌24h。将混合物减压浓缩。向残余物添加h2o(500ml)和饱和nahco3水溶液，将混合物用etoac(3×200ml)萃取，并将合并的有机层用饱和nacl水溶液洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈黄色泡沫的粗制标题化合物(1.01g，36％)，其无需进一步纯化即可使用。ms(es+)c14h23n3o3要求：281，实测：282[m+h]+。
1-溴-3-(四氢呋喃-3-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-甲酸叔丁酯。
向hcl在meoh中的溶液(通过向meoh(8ml)添加accl(2ml)而预先制备)添加来自前一步骤的产物(400mg，1.42mmol)，并将所得混合物在20℃下搅拌1h，然后减压浓缩。向残余物在etoh(10.00ml)中的溶液添加50％的甲醛水溶液(1.567ml，28.4mmol)，并将所得混合物在80℃下搅拌1h。将混合物减压浓缩。向残余物在ch2cl2(10.00ml)中的溶液添加ipr2net(0.745ml，4.27mmol)和boc2o(931mg，4.27mmol)，并将所得混合物在20℃下搅拌16h，然后减压浓缩。向残余物在ch2cl2(5ml)中的溶液添加nbs(759mg，4.27mmol)，并将所得混合物在20℃下搅拌1h，然后减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(0％至5％meoh的ch2cl2溶液)纯化，得到呈黄色液体的标题化合物(120mg，23％)。ms(es+)c15h22brn3o3要求：371，实测：372[m+h]+。
1-(1-甲基-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吲唑-5-基)-3-(四氢呋喃-3-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-甲酸叔丁酯。
将来自前一步骤的产物(120mg，0.322mmol)、中间体“f”(182mg，0.322mmol)、pdcl2(dppf)-ch2cl2(26.3mg，0.032mmol)和k2co3(0.322ml，0.645mmol)在dmf(2ml)中的经脱气的溶液在90℃下搅拌1h，然后减压浓缩。将残余物通过质量触发的制备型hplc(流动层：a＝0.1％tfa/h2o，b＝0.1％tfa/mecn；梯度：b＝10％至40％；12min；柱：c18)纯化，得到作为tfa盐的标题化合物。向该盐添加饱和nahco3水溶液(5ml)，并将混合物用etoac(3×5ml)萃取。将合并的有机层用饱和nacl水溶液洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物冻干，得到呈白色粉末的标题化合物(44mg，27％)。ms(es+)c27h33n7o3要求：503，实测：504[m+h]+。
1-(1-甲基-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吲唑-5-基)-3-(四氢呋喃-3-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪盐酸盐。
将hcl在meoh中的溶液(通过向meoh(0.8ml)添加accl(0.2ml)而预先制备)添加到来自前一步骤的产物(30mg，0.060mmol)，并将所得混合物在20℃下搅拌2h。将混合物减压浓缩，得到粗制标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。ms(es+)c22h25n7o要求：403，实测：404[m+h]+。
2-氟-1-(1-(1-甲基-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吲唑-5-基)-3-(四氢呋喃-3-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-基)乙酮双(2,2,2-三氟乙酸盐)。
向来自前一步骤的产物盐酸盐(5.0mg，0.011mmol)在dmf(0.5ml)中的溶液添加2-氟乙酸(1.064mg，0.014mmol)、hatu(5.19mg，0.014mmol)和ipr2net(9.92μl，0.057mmol)，并将所得混合物在20℃下搅拌1h。将混合物减压浓缩。将残余物通过质量触发的制备型hplc(流动层：a＝0.1％tfa/h2o，b＝0.1％tfa/mecn；梯度：b＝10％至40％；12min；柱：c18)纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(3mg，38％)。
ms(es+)c24h26fn7o2要求：463，实测：464[m+h]+。
1hnmr(cd3od)(比率为2:1的旋转异构体)δ8.22(s,1h),8.18(s,1h),8.07(s,1h),7.75(d,j＝8.6hz,1h),7.62(d,j＝8.4hz,1h),5.35(s,0.7h),5.22(s,1h),5.15(s,0.3h),5.03(s,1.3h),4.96(s,0.7h),4.41(s,1.3h),4.35(s,0.7h),4.24-3.97(m,12h),3.97-3.87(m,1h),2.62-2.54(m,1h),2.31-2.22(m,1h)。
实例5
1-(1-甲基-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吲唑-5-基)-3-(四氢呋喃-3-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-甲酸甲酯
1-(1-甲基-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吲唑-5-基)-3-(四氢呋喃-3-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-甲酸甲酯双(2,2,2-三氟乙酸盐)。
向1-(1-甲基-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吲唑-5-基)-3-(四氢呋喃-3-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪盐酸盐(5.0mg，0.011mmol)在ch2cl2(0.5ml)中的溶液添加ipr2net(9.92μl，0.057mmol)和氯甲酸甲酯(1.32μl，0.017mmol)，并将所得混合物在20℃下搅拌1h，然后减压浓缩。将残余物通过质量触发的制备型hplc(流动层：a＝0.1％tfa/h2o，b＝0.1％tfa/mecn；梯度：b＝10％至40％；12min；柱：c18)纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(4mg，51％)。
ms(es+)c24h27n7o3要求：461，实测：462[m+h]+。
1hnmr(meod)δ8.22(s,1h),8.18(s,1h),8.08(s,1h),7.76(d,j＝8.7hz,1h),7.60(d,j＝8.1hz,1h),4.94(s,2h),4.37-4.29(m,2h),4.20-3.97(m,12h),3.94-3.87(m,1h),3.76(s,3h),2.63-2.55(m,1h),2.31-2.23(m,1h)。
实例6
n-甲基-1-(1-甲基-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吲唑-5-基)-3-(四氢呋喃-3-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-甲酰胺
n-甲基-1-(1-甲基-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吲唑-5-基)-3-(四氢呋喃-3-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-甲酰胺双(2,2,2-三氟乙酸盐)。
向1-(1-甲基-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吲唑-5-基)-3-(四氢呋喃-3-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪盐酸盐(10mg，0.023mmol)在ch2cl2(0.5ml)中的溶液添加ipr2net(0.020ml，0.11mmol)和4-硝基苯基氯甲酸酯(5.50mg，0.027mmol)，并将所得混合物在20℃下搅拌1h，然后减压浓缩。向溶于thf(0.5ml)的残余物添加menh2(2.0m的thf溶液，0.227ml，0.455mmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌4h，然后减压浓缩。将残余物通过质量触发的制备型hplc(流动层：a＝0.1％tfa/h2o，b＝0.1％tfa/mecn；梯度：b＝10％至40％；12min；柱：c18)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(3mg，19％)。
ms(es+)c24h28n8o2要求：460，实测：461[m+h]+。
1hnmr(meod)δ8.21(s,1h),8.17(s,1h),8.09(s,1h),7.75(d,j＝8.4hz,1h),7.61(d,j＝8.3hz,1h),4.95(s,2h),4.37-4.30(m,2h),4.22-3.99(m,16h),3.94-3.86(m,1h),2.63-2.55(m,1h),2.31-2.23(m,1h)。
实例7
3-环丁基-n-甲基-1-(1-甲基-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吲唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-甲酰胺
2-(2-环丁基-1h-咪唑-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯。
向环丁基甲醛(1.68g，20mmol)在meoh(10ml)中的溶液添加2-氨基乙基氨基甲酸酯叔丁酯(3.2g，20mmol)、nh4oac(1.54g，20mmol)和乙二醛(1.08g，20mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后倒入水中，并将混合物用etoac萃取。将有机层用饱和nacl水溶液洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈棕色油状物的粗制标题化合物(5.0g，94％)，其无需进一步纯化即可使用。ms(es+)：c14h23n3o2要求：265，实测：266[m+h]+。
2-(2-环丁基-4,5-二碘-1h-咪唑-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯。
向来自前一步骤的产物(5.0g，19mmol)在dmf(10ml)中的溶液添加nis(12.6g，56.3mmol)。将混合物在45℃下搅拌3h，然后倒入水中。将混合物用etoac(30ml×2)萃取，并将合并的有机层用饱和nacl水溶液(20ml×4)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(0％至40％etoac的石油醚溶液)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(1.9g，20％)。ms(es+)：c14h21i2n3o2要求：517，实测：518[m+h]+。
2-(2-环丁基-4-碘-1h-咪唑-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯。
在-20℃下向来自前一步骤的产物(1.9g，3.6mmol)在thf(10ml)中的溶液添加3.0metmgbr的et2o溶液(3.6ml，10.8mmol)。将混合物在-20℃下搅拌2h，然后用饱和nh4cl水溶液处理，并用etoac(30ml×2)萃取。将合并的有机层用饱和nacl水溶液(10ml×1)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈黄色油状物的标题化合物(1.3g，93％)。ms(es+)：c14h22in3o2要求：391，实测：392[m+h]+。
3-环丁基-1-碘-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪盐酸盐。
将来自前一步骤的产物(1.3g，3.3mmol)在2mhcl/meoh(5ml)中的混合物在室温下搅拌2h，然后减压浓缩。向残余物添加meoh(10ml)和多聚甲醛(1.98g，66mmol)，并将所得混合物在80℃下搅拌16h。将混合物通过
3-环丁基-1-碘-n-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)甲酰胺。
向来自前一步骤的产物(100mg，0.29mmol)在ch2cl2(3ml)中的溶液添加甲基氨基甲酰氯(30mg，0.33mmol)和ipr2net(129mg，1.0mmol)。将混合物在室温下搅拌1h，然后依次用1mhcl水溶液、饱和nahco3水溶液和饱和nacl水溶液洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈黄色固体的粗制标题化合物(100mg，96％)。ms(es+)：c12h17in4o要求：360，实测：361[m+h]+。
3-环丁基-n-甲基-1-(1-甲基-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吲唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-甲酰胺。
将来自前一步骤的产物(100mg，0.27mmol)、pdcl2(dppf)(19mg，0.027mmol)、中间体“f”(136mg，0.402mmol)和k2co3(111mg，0.81mmol)在dmf(3ml)中的混合物在90℃下搅拌1h，然后使其冷却至室温。将混合物过滤，并将滤液减压浓缩。将残余物通过反相制备型hplc(流动相：a＝10mmnh4hco3/h2o，b＝mecn；梯度：b＝18min内10％至45％；柱：c18)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(33.7mg，28％)。
ms(es+)：c24h28n8o要求：444，实测：445[m+h]+。
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.29(s,1h),7.95(s,1h),7.89(s,1h),7.78(d,j＝8.7hz,1h),7.64(d,j＝8.8hz,1h),6.80(q,j＝4.3hz,1h),4.83(s,2h),4.05(s,3h),3.95(s,3h),3.85(t,j＝5.6hz,2h),3.75(t,j＝5.6hz,2h),3.64-3.57(m,1h),2.58(d,j＝4.2hz,3h),2.43-2.36(m,2h),2.36-2.31(m,h),2.04-1.97(m,1h),1.93-1.86(m,1h)。
实例8
n-甲基-1-(1-甲基-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吲唑-5-基)-3-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-甲酰胺。
3-(1-碘-7-(甲基氨基甲酰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯。
在0℃下向3-(1-碘-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯盐酸盐(330mg，0.753mmol)在ch2cl2(30ml)中的溶液添加et3n(0.314ml，2.26mmol)和甲基氨基甲酰氯(105.62mg，1.13mmol)。将混合物搅拌1h，然后依次用1mhcl水溶液、饱和nahco3水溶液和饱和nacl水溶液洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(5％至25％etoac的石油醚溶液)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(274mg，73％)。ms(es+)：c19h22in5o3要求：495，实测：496[m+h]+。
3-(1-(1-甲基-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吲唑-5-基)-7-(甲基氨基甲酰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯。
将来自前一步骤的产物(274mg，553μmol)、中间体“f”(224.51mg，663.81μmol)、2.0mk2co3水溶液(0.830ml，1.66mmol)和pdcl2(dppf)(69.15mg，82.98μmol)在dmf(5ml)中的混合物脱气并用n2吹扫，然后在90℃下搅拌1h。将混合物减压浓缩，并将残余物通过sio2凝胶色谱法(25％至100％etoac的石油醚溶液)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(210mg，65％)。ms(es+)：c31h33n9o3要求：579，实测：580[m+h]+。
3-(氮杂环丁烷-3-基)-n-甲基-1-(1-甲基-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吲唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-甲酰胺(中间体“g”)。
将来自前一步骤的产物(210mg，362μmol)在tfa(10ml)中的混合物在65℃下加热1h，然后减压浓缩，得到呈黄色固体的粗制标题化合物(152mg，94％)。ms(es+)：c23h27n9o要求：445，实测：446[m+h]+。
n-甲基-1-(1-甲基-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吲唑-5-基)-3-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-甲酰胺双(2,2,2-三氟乙酸盐)。
向来自前一步骤的产物(50.0mg，112μmol)和37％甲醛水溶液(91.07μl，1.22mmol)在meoh(10ml)中的混合物添加nabh3cn(8.46mg，135μmol)。将混合物在室温下搅拌30min，然后减压浓缩。将残余物通过反相制备型hplc(流动相：a＝0.1％tfa/h2o，b＝0.1％tfa/mecn；梯度：b＝18min内0％至45％；柱：c18)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(22mg，29％)。
ms(es+)：c24h29n9o要求：459，实测：460[m+h]+。
1hnmr(500mhz,cd3od)δ8.25(brs,1h),8.10(brs,1h),8.08(s,1h),7.78-7.66(m,1h),7.62-7.58(m,1h),4.86(brs,2h),4.16-4.06(m,3h),4.05-3.96(m,5h),3.95-3.82(m,5h),3.60-2.55(m,2h),2.74(s,3h),2.47(s,3h)。
实例9
3-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-n-甲基-1-(1-甲基-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吲唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-甲酰胺
3-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-n-甲基-1-(1-甲基-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吲唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-甲酰胺。
在0℃下向中间体“g”(50.0mg，112μmol)在ch2cl2(10ml)中的溶液添加et3n(46.80μl，336.7μmol)和accl(12.01μl，168.3μmol)。将混合物搅拌30min，然后依次用1mhcl水溶液、饱和nahco3水溶液和饱和nacl水溶液洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(5％至25％etoac的石油醚溶液)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(12mg，22％)。
ms(es+)：c25h29n9o2要求：487，实测：488[m+h]+。
1hnmr(500mhz,cd3od)δ8.27(s,1h),8.12(s,1h),8.09(s,1h),7.74(d,j＝8.8hz,1h),7.63(d,j＝8.8hz,1h),4.90(s,2h),4.62(d,j＝8.0hz,2h),4.42(t,j＝9.3hz,1h),4.31-4.27(m,1h),4.19-4.09(m,4h),4.07-4.01(m,5h),3.93-3.85(m,2h),2.75(s,3h),1.96(s,3h)。
实例10
1-(1-(1-甲基-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吲唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-基)乙酮
2-(2-(4,5-二碘-1h-咪唑-1-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮。
向4,5-二碘-1h-咪唑(2.0g，5.9mmol)在dmf(45ml)中的溶液添加nah(60％分散于矿物油中，356mg，8.91mmol)。将混合物在室温下搅拌30min，然后用2-(2-溴乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(2.33g，8.91mmol)处理。将混合物在60℃下搅拌过夜，然后使其冷却至室温并倒入水(30ml)中。收集沉淀的固体并干燥，得到呈白色固体的标题化合物(1.72g，59％)。ms(es+)：c13h9i2n3o2要求：493，实测：434[m+h]+。
2-(4,5-二碘-1h-咪唑-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯。
向来自前一步骤的产物(1.56g，3.16mmol)在etoh(15ml)中的溶液添加水合肼(791.97mg，15.82mmol)，并将混合物在回流下搅拌2h，使其冷却至室温并用ch2cl2(150ml)稀释。过滤混合物以除去固体，并将滤液减压浓缩，得到无色油状物。将油状物溶于ch2cl2(60ml)，并向溶液添加boc2o(966.77mg，4.43mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后用饱和nacl水溶液洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(10％至60％etoac的石油醚溶液)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(1.21g，83％)。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.80(s,1h),4.18-4.14(m,2h),3.40-3.37(m,2h),1.42(s,9h)。
2-(4-碘-1h-咪唑-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯。
在-20℃下向来自前一步骤的产物(1.21g，2.61mmol)在thf(20ml)中的溶液添加3.0metmgbr的et2o溶液(2.61ml，7.84mmol)。将混合物在-20℃下搅拌2h，然后用饱和nh4cl水溶液处理，并用etoac(45ml×2)萃取。将合并的有机层用饱和nacl水溶液(30ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈白色固体的标题化合物(0.85g，96％)。ms(es+)：c10h16in3o2要求：337，实测：338[m+h]+。
1-碘-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪盐酸盐。
将标题化合物(850mg，2.52mmol)和2mhcl在meoh(10ml)中的混合物在室温下搅拌5h，然后减压浓缩。将残余物用多聚甲醛(1.50g，50.1mmol)在etoh(15ml)中的混合物处理。将所得混合物在80℃下搅拌2h，使其冷却至室温，然后在减压下部分浓缩，并通过过滤而分离固体，得到呈白色固体的标题化合物(645mg，90％)。ms(es+)：c6h8in3要求：249，实测：250[m+h]+。
1-(1-碘-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-基)乙酮。
在0℃下向来自前一步骤的产物(325mg，1.14mmol)在ch2cl2(15ml)中的溶液添加et3n(0.475ml，3.41mmol)和accl(0.122ml，1.71mmol)。将混合物搅拌1h，然后依次用1mhcl水溶液、饱和nahco3水溶液和饱和nacl水溶液洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(5％至25％etoac的石油醚溶液)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(320mg，97％)。ms(es+)：c8h10in3o要求：291，实测：292[m+h]+。
1-(1-(1-甲基-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吲唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-基)乙酮。
将来自前一步骤的产物(90.0mg；309μmol)、中间体“f”(125.5mg，371.0μmol)、2.0mk2co3水溶液(0.464ml，928μmol)和pdcl2(dppf)(38.65mg，46.38μmol)在dmf(2ml)中的混合物脱气并用n2吹扫。将混合物在90℃下搅拌1h，然后减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(25％至100％etoac的石油醚溶液)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(60mg，52％)。
ms(es+)：c20h21n7o要求：375，实测：376[m+h]+。
1hnmr(cd3od)(比率为2:1的旋转异构体)δ8.23(s,1h),8.13-8.01(m,2h),7.77(s,1h),7.70-7.62(m,1h),7.59-7.46(m,1h),5.04(s,0.7h),5.00(s,1.3h),4.28-4.26(m,1.3h),4.25-4.13(m,0.7h),4.07(s,1h),4.06(s,2h),4.01(brs,3h),4.00-3.93(m,2h),2.24(s,2h),2.23(s,1h)。
实例11
n-甲基-1-(1-甲基-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吲唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-甲酰胺
1-碘-n-甲基-6,8-二氢-5h-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酰胺。
在0℃下向1-碘-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪盐酸盐(320mg，1.12mmol)在ch2cl2(15ml)中的溶液添加et3n(0.467ml，3.36mmol)和甲基氨基甲酰氯(157.2mg，1.68mmol)。将混合物搅拌1h，然后依次用1mhcl水溶液、饱和nahco3水溶液和饱和nacl水溶液洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(5％至25％etoac的石油醚溶液)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(336mg，98％)。ms(es+)：c8h11in4o要求：306，实测：307[m+h]+。
n-甲基-1-(1-甲基-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吲唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-甲酰胺。
将来自前一步骤的产物(100mg；327μmol)、中间体“f”(132.59mg，392.02μmol)、2.0mk2co3水溶液(0.490ml，980μmol)和pdcl2(dppf)(40.83mg，49.00μmol)在dmf(2ml)中的混合物脱气并用n2吹扫。将混合物在90℃下搅拌1h，然后减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(25％至100％etoac的石油醚溶液)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(70mg，55％)。
ms(es+)：c20h22n8o要求：390，实测：391[m+h]+。
1hnmr(cd3od)δ8.28(s,1h),8.17(s,1h),8.09(s,1h),7.77(s,1h),7.71(d,j＝9.0hz,1h),7.61(d,j＝9.0hz,1h),4.94(s,2h),4.22(t,j＝5.4hz,2h),4.11(s,3h),4.04(s,3h),3.88(t,j＝5.5hz,2h),2.78(s,3h)。
实例12
1-(3-(7-乙酰基-1-(1-甲基-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吲唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮
3-甲酰基氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯。
向3-甲酰基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(4.5g，24mmol)在ch2cl2(60ml)中的溶液添加tfa(20ml)。将混合物在室温下搅拌2h，然后减压浓缩成无色油状物。将油状物溶解在thf(100ml)和水(100ml)中，并将混合物用na2co3(10.22g，96.42mmol)然后用氯甲酸苄酯(3.80ml，25.3mmol)处理。将混合物在室温下搅拌过夜，然后用etoac(60ml×3)萃取。将合并的有机层用饱和nacl水溶液(30ml×2)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(10％至60％etoac的石油醚溶液)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(2.2g，42％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.83(appardd,j＝2.7,1.9hz,1h),7.43-7.28(m,5h),5.10(s,2h),4.29-4.10(m,4h),3.45-3.33(m,1h)。
3-(1-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)-1h-咪唑-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯。
向乙二醛(1.26ml，10.0mmol)和来自前一步骤的产物(2.2g，10mmol)在meoh(90ml)中的搅拌溶液添加nh4oac(781.3mg，10.03mmol)和2-氨基乙基氨基甲酸叔丁酯(1.61g，10.0mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后倒入水中并用etoac萃取。将有机层用饱和nacl水溶液洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(0％至60％etoac的石油醚溶液)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(3.88g，97％)。ms(es+)：c21h28n4o4要求：400，实测：401[m+h]+。
3-(1-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)-4,5-二碘-1h-咪唑-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯。
向来自前一步骤的产物(3.88g，9.71mmol)在dmf(75ml)中的溶液添加nis(6.56g，29.1mmol)。将混合物在50℃下搅拌过夜，然后倒入水中，并将混合物用etoac(60ml×3)萃取。将合并的有机层用饱和nacl水溶液(25ml×4)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(0％至40％etoac的石油醚溶液)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物。ms(es+)：c21h26i2n4o4要求：652，实测：653[m+h]+。
3-[1-[2-((叔丁氧基羰基氨基))乙基]-4-碘-咪唑-2-基]氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯。
在-20℃下向来自前一步骤的产物(2.3g，3.5mmol)在thf(50ml)中的溶液添加3.0metmgbr的et2o溶液(3.53ml，10.6mmol)。将混合物在-20℃下搅拌2h，然后用饱和nh4cl水溶液处理，并用etoac(50ml×3)萃取。将合并的有机层用饱和nacl水溶液(25ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈黄色固体的标题化合物。ms(es+)：c21h27in4o4要求：526，实测：527[m+h]+。
3-(1-碘-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯盐酸盐。
将来自前一步骤的产物(1.76g，3.34mmol)在2mhcl/meoh(20ml)中的混合物在室温下搅拌5h，然后减压浓缩得到黄色固体。向该固体添加多聚甲醛(1.47g，49.0mmol)和etoh(45ml)。将混合物在80℃下加热2h，然后在减压下部分浓缩，并通过过滤而分离所得固体，并用ch2cl2(5ml×3)洗涤，得到呈白色固体的标题化合物(760mg，48％)。ms(es+)：c17h19in4o2要求：438，实测：439[m+h]+。
3-(7-乙酰基-1-碘-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯。
在0℃下向来自前一步骤的产物(340mg，717μmol)在ch2cl2(25ml)中的溶液添加et3n(0.324ml，2.33mmol)和accl(0.083ml，1.16mmol)。将反应物搅拌1h，然后依次用饱和nahco3水溶液和饱和nacl水溶液洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈黄色固体的标题化合物(285mg，83％)。ms(es+)：c19h21in4o3要求：480，实测：481[m+h]+。
3-(7-乙酰基-1-(1-甲基-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吲唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯。
将来自前一步骤的产物(285mg，593μmol)、中间体“f”(240.83mg，712.05μmol)、2.0mk2co3水溶液(0.890ml，1.78mmol)和pdcl2(dppf)(74.17mg，89.01μmol)在dmf(5ml)中的混合物脱气并用n2吹扫，然后在90℃下搅拌1h。将混合物减压浓缩，并将残余物通过sio2凝胶色谱法(0％至10％meoh的ch2cl2溶液)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(225mg，67％)。ms(es+)：c31h32n8o3要求：564，实测：565[m+h]+。
1-(3-(氮杂环丁烷-3-基)-1-(1-甲基-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吲唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-基)乙酮(中间体“h”)。
将来自前一步骤的产物(220mg，390μmol)和tfa(10ml)的混合物在65℃下搅拌1h，然后减压浓缩，得到呈黄色固体的粗制标题化合物(165mg，98％)。ms(es+)：c23h26n8o要求：430，实测：431[m+h]+。
1-(3-(7-乙酰基-1-(1-甲基-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吲唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-1-基)乙酮。
在0℃下向来自前一步骤的产物(45.0mg，105μmol)在ch2cl2(10ml)中的溶液添加et3n(0.436ml，314μmol)和accl(11.19μl，156.8μmol)。将混合物搅拌30min，然后依次用1mhcl水溶液、饱和nahco3水溶液和饱和nacl水溶液洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(5％至25％etoac的石油醚溶液)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(20mg，40％)。
ms(es+)：c25h28n8o2要求：472，实测：473[m+h]+。
1hnmr(cd3od)(比率为2:1的旋转异构体)δ8.24(brs,1h),8.15-8.00(m,2h),7.73-7.72(m,1h),7.62-7.59(m,1h),5.02(s,0.7h),5.00(s,1.3h),4.63-4.60(m,2h),4.43-4.39(m,1h),4.30-4.26(m,1h),4.17-4.06(m,5h),4.02-3.99(m,6h),2.24(s,2h),2.20(s,1h),1.96(s,2h),1.95(s,1h)。
实例13
1-(1-(1-甲基-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吲唑-5-基)-3-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-基)乙酮
向37％甲醛水溶液(90.94μl，1.21mmol)和中间体“h”(55.0mg，121μmol)在meoh(10ml)中的溶液添加nabh3cn(9.15mg，146μmol)。将所得混合物在室温下搅拌1h，然后减压浓缩。将残余物通过反相制备型hplc(流动相：a＝0.1％nh4hco3/h2o，b＝mecn；梯度：b＝18min内5％至95％；柱：c18)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(34mg，63％)。
ms(es+)：c24h28n8o要求：444，实测：445[m+h]+。
1hnmr(cd3od)(比率为2:1的旋转异构体)δ8.26(s,1h),8.18-8.01(m,2h),7.74-7.72(m,1h),7.67-7.55(m,1h),5.03(s,0.7h),5.00(s,1.3h),4.11(apparbrs,4h),4.06-3.96(m,6h),3.96-3.89(m,3h),3.71-3.58(m,2h),2.52(s,3h),2.25(s,2h),2.19(s,1h)。
实例14
1-[3-(1,1-二氧代四氢噻喃-4-基)-1-[1-甲基-3-(1-甲基吡唑-4-基)吲唑-5-基]-6,8-二氢-5h-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]乙酮
1-(3-溴-1-碘-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-基)乙酮。
向1-(1-碘-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-基)乙酮(225mg，773μmol)在mecn(15ml)中的溶液添加nbs(170.19mg，927.54μmol)。将混合物在室温下搅拌3h，然后用饱和na2so3水溶液(1ml)和etoac(45ml)处理。将混合物用饱和nahco3水溶液(15ml×2)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈黄色固体的标题化合物(220mg，77％)。ms(es+)：c8h9brin3o要求：369，实测：370[m+h]+。
1-(3-(3,6-二氢-2h-噻喃-4-基)-1-(1-甲基-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吲唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-基)乙酮。
将来自前一步骤的产物(200mg，541μmol)、中间体“f”(182.83mg，540.56μmol)、k3po4(344mg，1.62mmol)和pdcl2(dppf)(45.05mg，54.06μmol)在1,4-二噁烷/h2o(3:1，2ml)中的混合物脱气并用n2吹扫。将混合物在90℃下搅拌3h，然后减压浓缩。向残余物添加1,4-二噁烷/h2o(3:1，2ml)、2-(3,6-二氢-2h-噻喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(170.73mg，754.96μmol)、k2co3(223.6mg，1.62mmol)和pdcl2(dppf)(44.94mg，53.93μmol)。将混合物脱气并用n2吹扫，在100℃下搅拌1h，然后减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(25％至100％etoac的石油醚溶液)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(105mg，41％)。ms(es+)：c25h27n7os要求：473，实测：474[m+h]+。
1-[3-(1,1-二氧代-3,6-二氢-2h-噻喃-4-基)-1-[1-甲基-3-(1-甲基吡唑-4-基)吲唑-5-基]-6,8-二氢-5h-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]乙酮。
向来自前一步骤的产物(75.0mg，0.158mmol)和meoh/h2o(10:1，10ml)的混合物添加过氧单硫酸钾(275mg，1.58mmol)。将混合物在室温下搅拌5h，过滤，并将滤液减压浓缩。将残余物用ch2cl2(25ml)稀释，并将所得混合物依次用饱和na2so3水溶液(5ml)和饱和nacl水溶液(10ml×2)洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈黄色油状物的标题化合物(56mg，70％)。ms(es+)：c25h27n7o3s要求：505，实测：506[m+h]+。
1-[3-(1,1-二氧代四氢噻喃-4-基)-1-[1-甲基-3-(1-甲基吡唑-4-基)吲唑-5-基]-6,8-二氢-5h-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]乙酮。
在h2气氛下将来自前一步骤的产物(56mg，110μmol)和20％pd(oh)2/c(30mg)在meoh(15ml)中的混合物搅拌过夜，过滤并减压浓缩。将残余物通过反相制备型hplc(流动相：a＝0.1％nh4hco3/h2o，b＝mecn；梯度：b＝18min内0％至45％；柱：c18)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(6mg，11％)。
ms(es+)：c25h29n7o3s要求：507，实测：508[m+h]+。
1hnmr(cd3od)(比率为2:1的旋转异构体)δ8.26(s,1h),8.11-8.07(m,2h),7.72-7.70(m,1h),7.64-7.60(m,1h),5.05(s,0.7h),5.02(s,1.3h),4.24(appart,j＝5.5hz,1h),4.17-4.09(m,4h),4.08-3.99(m,6h),3.32-3.20(m,4h),2.61-2.47(m,2h),2.42-2.32(m,2h),2.26(s,2h),2.21(s,1h)。
实例15
3-(1,1-二氧代四氢噻喃-4-基)-n-甲基-1-[1-甲基-3-(1-甲基吡唑-4-基)吲唑-5-
基]-6,8-二氢-5h-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酰胺
3-溴-1-碘-n-甲基-6,8-二氢-5h-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酰胺。
向1-碘-n-甲基-6,8-二氢-5h-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酰胺(236mg，771μmol)在mecn(20ml)中的溶液添加nbs(169.76mg，925.17μmol)。将混合物在室温下搅拌3h，然后用饱和na2so3水溶液(1ml)和etoac(45ml)处理。将混合物用饱和nahco3水溶液(15ml×2)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈黄色固体的标题化合物(251mg，85％)。ms(es+)：c8h10brin4o要求：384，实测：385[m+h]+。
3-(3,6-二氢-2h-噻喃-4-基)-n-甲基-1-(1-甲基-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吲唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-甲酰胺。
将来自前一步骤的产物(251mg，652μmol)、中间体“f”(220.50mg，651.94μmol)、k3po4(415mg，1.96mmol)和pdcl2(dppf)(54.33mg，65.19μmol)在1,4-二噁烷/h2o(3:1，10ml)中的混合物脱气并用n2吹扫。将混合物在90℃下搅拌2h，然后减压浓缩。向残余物添加1,4-二噁烷-h2o(3:1，2ml)、2-(3,6-二氢-2h-噻喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(205.75mg，909.78μmol)、k2co3(269mg，1.95mmol)和pdcl2(dppf)(54.15mg，64.98μmol)。将混合物脱气并用n2吹扫，并将混合物在100℃下加热5h，然后减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(0％至25％meoh的ch2cl2溶液)纯化，得到呈棕色固体的标题化合物(138mg，43％)。ms(es+)：c25h28n8os要求：488，实测：489[m+h]+。
3-(1,1-二氧代-3,4-二氢-2h-噻喃-4-基)-n-甲基-1-[1-甲基-3-(1-甲基吡唑-4-基)吲唑-5-基]-6,8-二氢-5h-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酰胺。
向来自前一步骤的产物(75.0mg，153μmol)和meoh/h2o(10:1，10ml)的混合物添加过氧单硫酸钾(133.06mg，767.47μmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后过滤并减压浓缩。将残余物用ch2cl2(25ml)处理，并依次用饱和na2so3水溶液(5ml)和饱和nacl水溶液(10ml×2)洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈黄色油状物的标题化合物(42mg，53％)。ms(es+)：c25h28n8o3s要求：520，实测：521[m+h]+。
3-(1,1-二氧代四氢噻喃-4-基)-n-甲基-1-[1-甲基-3-(1-甲基吡唑-4-基)吲唑-5-基]-6,8-二氢-5h-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酰胺。
在h2气氛下将来自前一步骤的产物(42mg，81μmol)和20％pd(oh)2/c(30mg)在meoh(15ml)中的混合物搅拌过夜，过滤并减压浓缩。将残余物通过反相制备型hplc(流动相：a＝0.1％nh4hco3/h2o，b＝mecn；梯度：b＝18min内0％至45％；柱：c18)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(3.1mg，7％)。
ms(es+)：c25h30n8o3s要求：522，实测：523[m+h]+。
1hnmr(cd3od)δ8.26(s,1h),8.11(s,1h),8.07(s,1h),7.71(d,j＝8.8hz,1h),7.60(d,j＝8.7hz,1h),4.94(s,2h),4.17-4.08(m,5h),4.06-3.95(m,4h),3.90(t,j＝5.4hz,2h),3.33-3.14(m,4h),2.77(s,3h),2.62-2.45(m,2h),2.42-2.24(m,2h)。
实例16
1-(1-(1-甲基-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吲唑-5-基)-3-吗啉代-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-基)乙酮
2-(((1h-咪唑-5-基)甲基)(4-甲氧基苄基)氨基)乙醇。
向1h-咪唑-4-甲醛(14.85g，154.5mmol)和2-(4-甲氧基苄基氨基)乙醇(20.00g，110.4mmol)在mecn(220ml)和meoh(22ml)中的溶液添加acoh(10ml)。将混合物在室温下搅拌1h，冷却至0℃，然后用nabh3cn(8.32g，132mmol)分批处理。将所得混合物在室温下搅拌3h，然后减压浓缩。将残余物在ch2cl2(200ml)与饱和nahco3水溶液(200ml)之间分配。将水层用1mnaoh水溶液处理，以将ph调至14，然后用ch2cl2(75ml×4)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈无色油状物的标题化合物(22.30g，77％)。ms(es+)：c14h19n3o2要求：261，实测：262[m+h]+。
2-氯-n-(1h-咪唑-5-基甲基)-n-[(4-甲氧基苯基)甲基]乙胺。
经10min向来自前一步骤的产物(23.00g，88.01mmoles)在1,4-二噁烷(200ml)中的溶液添加socl2(25.54ml，352mmol)。将混合物在60℃下搅拌3h，然后使其冷却至室温并减压浓缩。将残余物溶于1,4-二噁烷和甲苯中，然后再次减压浓缩，得到呈白色固体的标题化合物(20.40g，83％)。ms(es+)：c14h18cln3o要求：279，实测：280[m+h]+。
7-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6,8-二氢-5h-咪唑并[1,5-a]吡嗪。
在0℃下向来自前一步骤的产物(5.00g，17.9mmol)在dmf(45ml)中的溶液添加nah(60％分散于矿物油中，2.86g，71.5mmol)。搅拌混合物，使其缓慢升至室温，保持2h，然后用饱和nh4cl水溶液处理并用ch2cl2(60ml×4)萃取。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(0％至5％meoh的ch2cl2溶液)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(1.62g，37％)。ms(es+)：c14h17n3o要求：243，实测：244[m+h]+。
3-溴-7-(4-甲氧基苄基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪。
在-78℃下向来自前一步骤的产物(500.0mg，2.06mmol)在thf(20ml)中的溶液添加buli(2.5m的己烷溶液，1.15ml，2.88mmol)。将混合物在-78℃下搅拌1h，然后用溶于2mlthf的cbr4(954mg，2.88mmol)处理。将混合物在-78℃下搅拌30min，然后用饱和nh4cl水溶液处理并使其升至室温。将混合物用ch2cl2(20ml×3)萃取，并将合并的有机层用饱和nacl水溶液(20ml)洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(0％至5％meoh的etoac溶液)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(280.0mg，42％)。ms(es+)：c14h16brn3o要求：321，实测：322[m+h]+。
4-(7-(4-甲氧基苄基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吗啉。
将来自前一步骤的产物(200.0mg，620.7μmol)和吗啉(10ml)的混合物在140℃下在密闭管中搅拌40h，然后使其冷却至室温，并用ch2cl2(45ml)稀释。将混合物用饱和nacl水溶液(25ml×3)洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(0％至5％meoh的etoac溶液)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(180.0mg，88％)。ms(es+)：c18h24n4o2要求：328，实测：329[m+h]+。
4-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吗啉。
将来自前一步骤的产物(160.0mg，487.2μmol)在tfa(5ml)中的混合物在130℃下搅拌25min，然后减压浓缩，得到呈黄色固体的粗制标题化合物(100.0mg，99％)。ms(es+)：c10h16n4o要求：208，实测：209[m+h]+。
1-(3-吗啉代-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-基)乙酮。
在0℃下向来自前一步骤的产物(100.0mg，480.2μmol)在ch2cl2(15ml)中的溶液添加et3n(0.267ml，1.92mmol)和accl(51.40μl，720.2μmol)。将混合物搅拌2.5h，然后依次用饱和nahco3水溶液和饱和nacl水溶液洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(5％至25％etoac的石油醚溶液)纯化，得到呈棕色固体的标题化合物(110.0mg，92％)。ms(es+)：c12h18n4o2要求：250，实测：251[m+h]+。
1-(1-碘-3-吗啉代-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-基)乙酮。
向来自前一步骤的产物(120.0mg，479.4μmol)和k2co3(265mg，1.92mmol)在dmf(5ml)中的混合物添加i2(182.52mg，719.13μmol)。将混合物在室温下搅拌5h，然后用饱和na2so3水溶液处理，并用ch2cl2(15ml×3)萃取。将合并的有机层用饱和nacl水溶液(10ml×3)洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈棕色油状物的标题化合物(60.0mg，33％)。ms(es+)：c12h17in4o2要求：376，实测：377[m+h]+。
1-(1-(1-甲基-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吲唑-5-基)-3-吗啉代-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-基)乙酮双(2,2,2-三氟乙酸盐)。
将来自前一步骤的产物(60.00mg，159.5μmol)、中间体“f”(64.73mg，191.4μmol)、2.0mk2co3水溶液(0.239ml，478μmol)和pdcl2(dppf)(19.94mg，23.92μmol)在dmf(2ml)中的混合物脱气并用n2吹扫。将混合物在90℃下搅拌1h，然后减压浓缩。将残余物通过反相制备型hplc(流动相：a＝0.1％tfa/水，b＝0.1％tfa/mecn；梯度：b＝18min内10％至45％；柱：c18)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(16.0mg，15％)。
ms(es+)：c24h28n8o2要求：460，实测：461[m+h]+。
1hnmr(cd3od)(比率为2:1的旋转异构体)δ8.26(s,1h),8.22-8.14(m,1h),8.12-8.07(m,1h),7.81-7.72(m,1h),7.69-7.52(m,1h),5.06(s,0.7h),4.97(s,1.3h),4.25(t,j＝6.5hz,1.3h)4.14(apparbrs,3.7h),4.06-3.97(m,5h),3.93-3.91(m,4h),3.53-3.42(m,4h),2.27(s,2h),2.22(s,1h)。
实例17
3-环丙基-n-甲基-1-(3-(6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)异喹啉-8-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-甲酰胺
8-氯-3-(三异丙基甲硅烷氧基)异喹啉。
向8-氯异喹啉-3-醇(10.0g，55.8mmol)和et3n(16.9g，167mmol)在ch2cl2(200ml)中的悬浮液添加ipr3sicl(16.2g，83.7mmol)，并将所得混合物在室温下下搅拌3h。将混合物倒入水(300ml)中，并用ch2cl2(200ml×3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(100％石油醚)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(5.5g，29％)。ms(es+)：c18h26clnosi要求：335，实测：336[m+h]+。
8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(三异丙基甲硅烷氧基)异喹啉。
将来自前一步骤的产物(1.5g，4.5mmol)与xphospdg2(350mg，0.45mmol)、xphos(210mg，167.4mmol)、koac(1.30g，13.5mmol)和bpin2(1.4g，5.4mmol)在1,4-二噁烷(20ml)中的混合物在110℃下在微波反应器中搅拌2h。将混合物倒入水(50ml)中，并用etoac(50ml×3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(100％石油醚)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(1.7g，88％)。ms(es+)：c24h38bno3si要求：427，实测：428[m+h]+。
3-环丙基-n-甲基-1-(3-(三异丙基甲硅烷氧基)异喹啉-8-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-甲酰胺。
将中间体“b”(400mg，1.1mmol)、xphospdg2(87mg，0.11mmol)、k2co3(456mg，3.3mmol)和来自前一步骤的产物(700mg，1.64mmol)在1,4-二噁烷(20ml)和h2o(4ml)中的悬浮液在100℃下搅拌3h。将混合物倒入水(50ml)中，并用etoac(80ml×3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(100％石油醚)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(210mg，25％)。ms(es+)：c29h41n5o2si要求：519，实测：520[m+h]+。
3-环丙基-1-(3-羟基异喹啉-8-基)-n-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-甲酰胺。
向来自前一步骤的产物(210mg，0.404mmol)在1,4-二噁烷(10ml)中的悬浮液添加bu4nf(158mg，0.604mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌2h。将混合物倒入水(50ml)中，并用etoac(80ml×3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈黄色固体的粗制标题化合物(50mg，34％)，其无需进一步纯化即可使用。ms(es+)：c20h21n5o2要求：363，实测：364[m+h]+。
8-(3-环丙基-7-(甲基氨基甲酰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)异喹啉-3-基三氟甲磺酸酯。
将来自前一步骤的产物(50mg，0.14mmol)、1,1,1-三氟-n-苯基-n-(三氟甲基磺酰基)甲磺酰胺(75mg，0.21mmol)和et3n(43mg，0.42mmol)在1,4-二噁烷(3ml)中的悬浮液在室温下搅拌3h。将混合物倒入水(20ml)中，并用ch2cl2(20ml×3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈黄色固体的粗制标题化合物(70mg，100％)，其无需进一步纯化即可使用。ms(es+)：c21h20f3n5o4s要求：495，实测：496[m+h]+。
3-环丙基-n-甲基-1-(3-(6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)异喹啉-8-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-甲酰胺。
将来自前一步骤的产物(300mg，0.61mmol)、n-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶酰胺(192mg，0.73mmol)、pdcl2(dppf)(45mg，0.061mmol)和k2co3(253mg，1.83mmol)在1,4-二噁烷(10ml)和h2o(2ml)中的悬浮液在100℃下搅拌3h。将混合物倒入水(50ml)中，并用etoac(80ml×3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过反相制备型hplc(流动相：a＝0.1％nh4hco3/h2o，b＝mecn；梯度：b＝18min内0％至45％；柱：c18)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(35mg，12％)。
ms(es+)：c27h27n7o2要求：481，实测：482[m+h]+。
1hnmr(dmso-d6)δ10.04(s,1h),9.46(apparbrs,1h),8.88(q,j＝4.9hz,1h),8.77(dd,j＝8.2,2.2hz,1h),8.66(s,1h),8.17(d,j＝8.2hz,1h),7.98(d,j＝8.2hz,1h),7.85(appart,j＝7.6hz,1h),7.54(d,j＝6.6hz,1h),6.75(q,j＝4.4hz,1h),4.69(s,2h),4.14(t,j＝5.4hz,2h),3.85(t,j＝5.3hz,2h),2.86(d,j＝4.8hz,3h),2.56(d,j＝4.3hz,3h),2.09-2.05(m,1h),1.00-0.93(m,4h)。
实例18
3-环丙基-n-甲基-1-(3-吗啉代异喹啉-8-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-
7(8h)-甲酰胺
4-(8-溴异喹啉-3-基)吗啉。
将8-溴-3-氯异喹啉(400mg，1.65mmol)和吗啉(3ml)在dmso(5ml)中的溶液在150℃下在微波反应器中搅拌1h，然后使其冷却至室温。将混合物用etoac(90ml)稀释，用饱和nacl水溶液(25ml×3)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(0％至45％etoac的石油醚溶液)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(325mg，67％)。ms(es+)：c13h13brn2o要求：292，实测：293[m+h]+。
4-(8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-3-基)吗啉。
向来自前一步骤的产物(50.0mg，171μmol)、bpin2(110.49mg，426.38μmol)和koac(50.73mg，511.7μmol)在1,4-二噁烷(3ml)中的混合物添加pdcl2(dppf)(14.21mg，17.06μmol)。将混合物在90℃下搅拌3h，然后减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(0％至20％etoac的石油醚溶液)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(58mg，100％)。ms(es+)：c19h25bn2o3要求：340，实测：341[m+h]+。
3-环丙基-n-甲基-1-(3-吗啉代异喹啉-8-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-甲酰胺。
将中间体“b”(60.0mg，0.173mmol)、来自前一步骤的产物(70.8mg，0.208mmol)、2.0mk2co3水溶液(0.260ml，0.520mmol)和pdcl2(dppf)(14.4mg，0.017mmol)在1,4-二噁烷(3ml)中的混合物脱气并用n2吹扫。将混合物在100℃下搅拌5h，然后减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(25％至100％etoac的石油醚溶液)纯化，得到呈棕色固体的标题化合物(40mg，53％)。
ms(es+)：c24h28n6o2要求：432，实测：433[m+h]+。
1hnmr(cd3od)δ9.13(s,1h),7.70(d,j＝8.5hz,1h),7.60(dd,j＝8.3,7.0hz,1h),7.26(d,j＝7.0hz,1h),7.02(s,1h),4.61(s,2h),4.24(t,j＝5.5hz,2h),3.94(t,j＝5.5hz,2h),3.91-3.84(m,4h),3.58-3.50(m,4h),2.71(s,3h),2.09-2.01(m,1h),1.10-1.01(m,4h)。
实例19
1-(3-氰基-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-5-基)-3-环丙基-n-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-甲酰胺
5-氯-2-羟基喹啉-3-甲腈。
向2-氨基-6-氯苯甲醛(3.5g，23mmol)和2-氰基乙酸乙酯(3.0g，27mmol)在etoh(200ml)中的混合物添加哌啶(0.50g，5.6mmol)。将混合物在回流下搅拌5h，然后使其冷却至室温。将形成的固体通过过滤而分离，并用etoh(20ml)洗涤，得到呈白色固体的标题化合物(4.1g，88％)。ms(es+)：c10h5cln2o要求：204，实测：205[m+h]+。
2,5-二氯喹啉-3-甲腈。
将来自前一步骤的产物(4.1g，20mmol)在pocl3(100ml)中的混合物在100℃下搅拌3h，然后使其冷却至室温。将混合物减压浓缩，然后用饱和nahco3水溶液处理，直到混合物的ph>8。将混合物用etoac(50ml×4)萃取，将合并的有机层减压浓缩，并将残余物通过sio2凝胶色谱法(0％至30％etoac的石油醚溶液)纯化，得到呈浅黄色固体的标题化合物(4.0g，90％)。ms(es+)：c10h4cl2n2需要：222，实测：223[m+h]+。
5-氯-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-3-甲腈。
将来自前一步骤的产物(1.1g，4.9mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吡唑(1.1g，5.4mmol)、k2co3(2.0g，15mmol)和pdcl2(dppf)(400mg，0.49mmol)在1,4-二噁烷/h2o(20ml/4ml)中的溶液脱气并用n2吹扫，然后在100℃下搅拌2h。将混合物减压浓缩，并将残余物通过sio2凝胶色谱法(0％至50％etoac的石油醚溶液)纯化，得到呈棕褐色固体的标题化合物(680mg，51％)。ms(es+)：c14h9cln4要求：268，实测：269[m+h]+。
2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹啉-3-甲腈
将来自前一步骤的产物(100mg，0.37mmol)、bpin2(114mg，0.45mmol)、koac(108mg，1.1mmol)、xphospdg2(29mg，0.04mmol)和xphos(35mg，0.07mmol)在无水1,4-二噁烷(3ml)中的混合物脱气并用ar吹扫，然后在100℃下搅拌4h。重复反应四次，并将合并的混合物减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(0％至50％etoac的石油醚溶液)纯化，得到粗制标题化合物，将其进一步用dmf(5ml)洗涤，得到呈白色固体的标题化合物(375mg，69％)。ms(es+)：c20h21bn4o2要求：360，实测：361[m+h]+。
1-(3-氰基-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-5-基)-3-环丙基-n-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-甲酰胺。
将中间体“b”(66mg，0.19mmol)、来自前一步骤的产物(82mg，0.23mmol)、k2co3(78mg，0.57mmol)和pdcl2(dppf)(16mg，0.02mmol)的混合物将1,4-二噁烷/h2o(2ml/0.4ml)脱气并用n2吹扫，然后在100℃下搅拌2h。将混合物减压浓缩，并将残余物通过反相制备型hplc(流动相：a＝10mmnh4hco3/h2o，b＝mecn；梯度：b＝18min内10％至45％；柱：c18)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(50mg，58％)。
ms(es+)：c25h24n8o要求：452，实测：453[m+h]+。
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.66(s,1h),8.56(s,1h),8.26(s,1h),8.02-7.81(m,2h),7.50(dd,j＝6.3,2.0hz,1h),6.75(q,j＝4.0hz,1h),4.68(s,2h),4.13(t,j＝5.5hz,2h),3.99(s,3h),3.83(t,j＝5.4hz,2h),2.56(d,j＝4.0hz,3h),2.13-2.01(m,1h),1.07-0.82(m,4h)。
实例20
3-(3,3-二氟环丁基)-n-甲基-1-(2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-(三氟甲基)喹啉-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-甲酰胺
2-氨基-6-氯苯甲酸甲酯。
向2-氨基-6-氯苯甲酸(1.0g，5.8mmol)在dmf(10ml)中的溶液添加ch3i(99.5mg，7.01mmol)和k2co3(967mg，7.01mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后用h2o(50ml)处理，并用etoac(50ml×3)萃取。将合并的有机层依次用水和饱和nacl水溶液洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(0％至15％etoac的己烷溶液)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(800mg，93％)。ms(es+)c8h8clno2要求：185，实测：186[m+h]+。
2-氯-6-(3,3,3-三氟丙酰胺基)苯甲酸甲酯。
向来自前一步骤的产物(800mg，4.32mmol)在吡啶(8ml)中的溶液添加3,3,3-三氟丙酸(664mg，5.8mmol)和pocl3(793mg，5.8mmol)。将所得混合物在室温下搅拌3h，然后用饱和nahco3水溶液(10ml)处理。分离各层，并将水相用etoac(3×10ml)萃取。将合并的有机层用饱和nacl水溶液洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(0％至15％etoac的己烷溶液)纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(500mg，39％)。ms(es+)c11h9clf3no3要求：295，实测：296[m+h]+。
n-(3-氯-2-(羟甲基)苯基)-3,3,3-三氟丙酰胺。
向来自前一步骤的产物(2000mg，6.76mmol)在thf(20ml)中的经脱气的溶液添加nabh4(256.88mg，6.76mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2h，然后减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(0％至50％etoac的石油醚溶液)纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(300mg，17％)。ms(es+)c10h9clf3no2要求：267，实测：268[m+h]+。
n-(3-氯-2-甲酰基苯基)-3,3,3-三氟丙酰胺。
向来自前一步骤的产物(300mg，1.12mmol)在ch2cl2(10ml)中的经脱气的溶液添加mno2(195mg，2.24mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2h，然后过滤并将滤液减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(0％至50％etoac的石油醚溶液)纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(250mg，84％)。ms(es+)c10h7clf3no2要求：265，实测：266[m+h]+。
5-氯-3-(三氟甲基)喹啉-2(1h)-酮。
向来自前一步骤的产物(250mg，0.943mmol)在dmf(5ml)中的经脱气的溶液添加k2co3(260mg，1.89mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌2h，然后用h2o(10ml)处理并用etoac(3×10ml)萃取。将合并的有机层用饱和nacl水溶液洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(0％至30％etoac的石油醚溶液)纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(200mg，86％)。ms(es+)c10h5clf3no要求：247，实测：248[m+h]+。
2,5-二氯-3-(三氟甲基)喹啉。
将来自前一步骤的产物(200mg，0.810mmol)在pocl3(5ml)中的经脱气的溶液在100℃下搅拌3h。向混合物添加饱和nahco3水溶液(10ml)，并分离各层。将水相用etoac(3×10ml)萃取，并将合并的有机层用饱和nacl水溶液洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(0％至20％etoac的己烷溶液)纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(100mg，46％)。ms(es+)c10h4cl2f3n要求：265，实测：266[m+h]+。
5-氯-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3(三氟甲基)喹啉。
向来自前一步骤的产物(100mg，0.376mmol)在1,4-二噁烷(0.7ml)和h2o(0.3ml)中的经脱气的溶液添加1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吡唑(93.8mg，0.451mmol)、k2co3(103.8mg，0.752mmol)和pdcl2(dppf)(21.2mg，0.038mmol)，并将所得混合物在100℃下搅拌2h。将混合物减压浓缩，并将残余物通过sio2凝胶色谱法(0％至50％etoac的己烷溶液)纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物。(100mg，86％)。ms(es+)c14h9clf3n3要求：311，实测：312[m+h]+。
2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲基)喹啉。
向来自前一步骤的产物(100mg，0.332mmol)在1,4-二噁烷(2.0ml)中的溶液添加bpin2(168.7mg，0.664mmol)、koac(63.3mg，0.664mmol)、xphospdg2(30.2mg，0.033mmol)和xphos(13.6mg，0.033mmol)，并将所得混合物在100℃下搅拌2h。将混合物减压浓缩，并将残余物通过sio2凝胶色谱法(0％至50％etoac的石油醚溶液)纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(90mg，67％)。ms(es+)c20h21bf3n3o2要求：403，实测：404[m+h]+。
3-(3,3-二氟环丁基)-n-甲基-1-(2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-(三氟甲基)喹啉-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-甲酰胺。
向来自前一步骤的产物(50mg，0.12mmol)在1,4-二噁烷(0.7ml)和h2o(0.3ml)中的经脱气的溶液添加中间体“e”(49.1mg，0.124mmol)、k2co3(34.2mg，0.248mmol)和pdcl2(dppf)(11.0mg，0.012mmol)，并将所得混合物在100℃下搅拌2h。将混合物减压浓缩，并将残余物通过反相制备型hplc(流动相：a＝10mmnh4hco3/h2o，b＝mecn；梯度：b＝18min内10％至45％；柱：c18)纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(32mg，59％)。
ms(es+)c26h24f5n7o要求：545，实测：546[m+h]+。
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.95(s,1h),8.27(s,1h),8.04-7.90(m,3h),7.59-7.51(m,1h),6.83-6.72(m,1h),4.76(s,2h),4.00(t,j＝5.5hz,2h),3.96(s,3h),3.81(t,j＝5.4hz,2h),3.69-3.57(m,1h),3.13-2.96(m,4h),2.57(d,j＝4.3hz,3h)。
实例21
3-环丙基-n-甲基-1-(3-(四氢-2h-吡喃-4-基)异喹啉-8-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-甲酰胺
8-溴-3-(3,6-二氢-2h-吡喃-4-基)异喹啉。
将8-溴异喹啉-3-基三氟甲磺酸酯(3.0g，8.4mmol)、2-(3,6-二氢-2h-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.77g，8.45mmol)、nahco3(2.1g，25mmol)和pd(pph3)4(920mg，0.80mmol)在1,4-二噁烷/h2o(20ml/4ml)中的混合物脱气并用n2吹扫。将混合物在50℃下搅拌过夜，然后减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(0％至50％etoac的石油醚溶液)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(1.4g，57％)。ms(es+)：c14h12brno要求：289，实测：290[m+h]+。
3-(3,6-二氢-2h-吡喃-4-基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉。
向来自前一步骤的产物(1.4g，4.8mmol)、bpin2(1.5g，5.8mmol)和koac(1.40g，14.4mmol)在1,4-二噁烷(20ml)中的混合物添加pdcl2(dppf)(400mg，0.5mmol)。将所得混合物用n2吹扫5min，然后密封并在100℃下加热5h。将混合物减压浓缩，并将残余物通过sio2凝胶色谱法(0％至60％etoac的石油醚溶液)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(1.0g，62％)。ms(es+)：c20h24bno3要求：337，实测：338[m+h]+。
3-环丙基-1-(3-(3,6-二氢-2h-吡喃-4-基)异喹啉-8-基)-n-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-甲酰胺。
将中间体“b”(150mg，0.43mmol)、来自前一步骤的产物(175mg，0.52mmol)、k2co3(178mg，1.29mmol)和pdcl2(dppf)(33mg，0.04mmol)在1,4-二噁烷/h2o(5ml/1ml)中的混合物脱气并用n2吹扫。将混合物在100℃下搅拌2h，然后减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(0％至10％meoh的etoac溶液)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(100mg，54％)。ms(es+)：c25h27n5o2要求：429，实测：430[m+h]+。
3-环丙基-n-甲基-1-(3-(四氢-2h-吡喃-4-基)异喹啉-8-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-甲酰胺。
将来自前一步骤的产物(100mg，0.23mmol)和10％pd/c(20mg)在etoh(10ml)中的混合物脱气并用h2吹扫，然后在室温和h2气氛下搅拌过夜。将混合物过滤，并将滤液减压浓缩。将残余物通过反相制备型hplc(流动相：a＝10mmnh4hco3/h2o，b＝mecn；梯度：b＝18min内10％至45％；柱：c18)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(50mg，50％)。
ms(es+)：c25h29n5o2要求：431，实测：432[m+h]+。
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.79(s,1h),7.82(d,j＝8.2hz,1h),7.78-7.69(m,1h),7.65(s,1h),7.41(d,j＝6.3hz,1h),6.73(q,j＝4.3hz,1h),4.63(s,2h),4.12(t,j＝5.5hz,2h),4.00-3.98(m,2h),3.82(t,j＝5.5hz,2h),3.52-3.47(m,2h),3.06-3.02(m,1h),2.55(d,j＝4.3hz,3h),2.14-1.97(m,1h),1.92-1.76(m,4h),1.07-0.80(m,4h)。
实例22
3-环丙基-1-(7-氟-3-(2-甲基噻唑-5-基)异喹啉-8-基)-n-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-甲酰胺
n-(2-氯-3-氟苄基)-2,2-二乙氧基乙酰胺。
向(2-氯-3-氟苯基)甲胺(12g，75mmol)和2,2-二乙氧基乙酸乙酯(19.93g，113.2mmol)在meoh(120ml)中的混合物添加et3n(22.87g，226.4mmol)，并将混合物在80℃下搅拌过夜，然后减压浓缩。将残留的油倒入水(150ml)中，并将混合物用et2o(150ml×3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(40％至60％etoac的石油醚溶液)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(17.3g，79％)。ms(es+)c13h17clfno3要求：289，实测：290[m+h]+。
8-氯-7-氟异喹啉-3-基三氟甲磺酸酯。
将来自前一步骤的产物(17.3g，59.9mmol)溶于浓h2so4水溶液(200ml)中，并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倒入冰水(400ml)中，将ph调至7，并用et2o(400ml×3)萃取混合物。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈黄色固体的粗制8-氯-7-氟异喹啉-3-醇(15.8g)。将8-氯-7-氟异喹啉-3-醇(15.8g，80.2mmol)、1,1,1-三氟-n-苯基-n-(三氟甲基磺酰基)甲磺酰胺(34.36g，96.24mmol)和et3n(24.3g，241mmol)在ch2cl2(500ml)中的混合物在室温下搅拌3h，然后倒入水(500ml)中，并用ch2cl2(500ml×3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(3％至5％etoac的石油醚溶液)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(14.7g，75％)。ms(es+)c10h4clf4no3s要求：329，实测：330[m+h]+。
5-(8-氯-7-氟异喹啉-3-基)-2-甲基噻唑。
将来自前一步骤的产物(500mg，1.52mmol)、2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)噻唑(412mg，1.83mmol)、pdcl2(dppf)(110mg，0.15mmol)和k2co3(630mg，4.56mmol)在1,4-二噁烷(15ml)和h2o(3ml)中的混合物在80℃下搅拌2h。将混合物倒入水(40ml)中，并用etoac(40ml×3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(70％至100％etoac的石油醚溶液)纯化，得到呈灰色固体的标题化合物(460mg，100％)。ms(es+)c13h8clfn2s要求：278，实测：279[m+h]+。
5-(7-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-3-基)-2-甲基噻唑。
将来自前一步骤的产物(70mg，0.25mmol)和pd2(dba)3(28mg，0.03mmol)、cy3p(23mg，0.08mmol)、koac(106mg，1.08mmol)和bpin2(97mg，0.38mmol)在1,4-二噁烷(3ml)中的混合物在120℃下搅拌过夜。使混合物冷却至室温，过滤，并浓缩滤液，得到粗制标题化合物(63mg，68％)，其无需进一步纯化即可使用。ms(es+)c19h20bfn2o2s要求：370，实测：371[m+h]+。
3-环丙基-1-(7-氟-3-(2-甲基噻唑-5-基)异喹啉-8-基)-n-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-甲酰胺。
将来自前一步骤的产物(63mg，0.17mmol)、中间体“b”(59mg，0.17mmol)、pdcl2(dppf)(15mg，0.02mmol)和2.0mk2co3水溶液(0.270ml，0.54mmol)在1,4-二噁烷(3ml)中的混合物脱气并用n2吹扫，然后在90℃下搅拌1.5h。将混合物减压浓缩，并将残余物通过反相制备型hplc(流动相：a＝10mmnh4hco3/h2o，b＝mecn；梯度：b＝18min内10％至45％；柱：c18)纯化，得到呈浅黄色固体的标题化合物(16mg，20％)。
ms(es+)c24h23fn6os要求：462，实测：463[m+h]+。
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.46(s,1h),8.42(s,1h),8.34(s,1h),8.04-8.01(m,1h),7.80(t,j＝9.5hz,1h),6.68(q,j＝4.0hz,1h),4.43(s,2h),4.14(t,j＝5.3hz,2h),3.83(t,j＝5.5hz,2h),2.70(s,3h),2.52(d,j＝4.0hz,3h),2.07-2.06(m,1h),0.98-0.95(m,2h),0.93-0.91(m,2h)。
实例23
3-环丙基-n-甲基-1-(3-(2-甲基噻唑-5-基)异喹啉-8-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-甲酰胺
5-(8-溴异喹啉-3-基)-2-甲基噻唑。
将8-溴异喹啉-3-基三氟甲磺酸酯(0.90g，2.5mmol)、2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)噻唑(0.57g，2.5mmol)、碳酸氢钠(0.63g，7.5mmol)和pd(pph3)4(280mg，0.25mmol)在thf/h2o(20ml/4ml)中的混合物脱气并用n2吹扫，然后在50℃下搅拌过夜。将混合物减压浓缩，并将残余物通过sio2凝胶色谱法(0％至50％etoac的石油醚溶液)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(450mg，60％)。ms(es+)：c13h9brn2s要求：304，实测：305[m+h]+。
2-甲基-5-(8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-3-基)噻唑。
向来自前一步骤的产物(450mg，1.48mmol)、bpin2(450mg，1.78mmol)和koac(435mg，4.44mmol)在1,4-二噁烷(20ml)中的混合物添加pdcl2(dppf)(120mg，0.15mmol)。将所得混合物用n2吹扫5min，然后密封并在100℃下搅拌过夜。将混合物减压浓缩，并将残余物通过sio2凝胶色谱法(0％至100％etoac的石油醚溶液)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(400mg，76％)。ms(es+)：c19h21bn2o2s要求：352，实测：353[m+h]+。
3-环丙基-n-甲基-1-(3-(2-甲基噻唑-5-基)异喹啉-8-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-甲酰胺。
将中间体“b”(50mg，0.14mmol)、来自前一步骤的产物(61mg，0.17mmol)、k2co3(58mg，0.42mmol)和pdcl2(dppf)(11mg，0.014mmol)在1,4-二噁烷/h2o(2ml/0.4ml)中的混合物脱气并用n2吹扫，然后在100℃下搅拌2h。将混合物减压浓缩，并将残余物通过反相制备型hplc(流动相：a＝10mmnh4hco3/h2o，b＝mecn；梯度：b＝18min内10％至45％；柱：c18)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(30mg，48％)。
ms(es+)：c24h24n6os要求：444，实测：445[m+h]+。
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.85(s,1h),8.36(appars,2h),7.87(d,j＝8.3hz,1h),7.80(appart,j＝7.8hz,1h),7.46(d,j＝7.1hz,1h),6.74(q,j＝4.3hz,1h),4.65(s,2h),4.13(t,j＝5.5hz,2h),3.83(t,j＝5.5hz,2h),2.70(s,3h),2.57(d,j＝4.4hz,3h),2.07-2.04(m,1h),1.05-0.83(m,4h)。
实例24
1-(3-氰基-2-吗啉代喹啉-5-基)-3-环丙基-n-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-甲酰胺
5-氯-2-吗啉代喹啉-3-甲腈。
将2,5-二氯喹啉-3-甲腈(100mg，0.45mmol)、吗啉(0.088g，0.90mmol)、pd2(dba)3(46mg，0.05mmol)、xantphos(29mg，0.05mmol)和ipr2net(116mg，0.90mmol)在1,4-二噁烷(3ml)中的混合物在85℃下搅拌过夜，然后减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(80％至100％etoac的石油醚溶液)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(102mg，83％)。ms(es+)：c14h12cln3o要求：273，实测：274[m+h]+。
1-(3-氰基-2-吗啉代喹啉-5-基)-3-环丙基-n-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-甲酰胺。
将来自前一步骤的产物(50.0mg，0.183mmol)、pd2(dba)3(19mg，0.02mmol)、cy3p(23mg，0.08mmol)、acok(54.0mg，0.549mmol)和bpin2(72mg，0.28mmol)在1,4-二噁烷(3ml)中的混合物在120℃下搅拌过夜，然后使其冷却至室温，过滤并减压浓缩。向残余物添加1,4-二噁烷(3ml)、中间体“b”(61.0mg，0.175mmol)、pdcl2(dppf)(15mg，0.02mmol)和2.0mk2co3水溶液(0.180ml，0.36mmol)。将混合物脱气并用n2吹扫，在90℃下搅拌1.5h，然后减压浓缩。将残余物通过反相制备型hplc(流动相：a＝10mmnh4hco3/h2o，b＝mecn；梯度：b＝18min内10％至45％；柱：c18)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(29mg，36％)。
ms(es+)：c25h27n7o2要求：457，实测：458[m+h]+。
1hnmr(dmso-d6)δ9.43(s,1h),7.81-7.78(m,1h),7.64(d,j＝9.0hz,1h),7.30(d,j＝7.5hz,1h),6.75(q,j＝4.0hz,1h),4.65(s,2h),4.11(t,j＝5.8hz,2h),3.82-3.78(m,6h),3.62-3.61(m,4h),2.56(d,j＝4.0hz,3h),2.07-2.03(m,1h),01.01-0.98(m,2h),0.91-0.88(m,2h)。
实例25
1-(3-环丙基-1-(4-氟-1-甲基-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吲唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-基)乙-1-酮
5-溴-4-氟-3-碘-1h-吲唑。
向5-溴-4-氟-1h-吲唑(400mg，1.86mmol)在dmso(4ml)中的溶液添加nis(419mg，1.86mmol)，并将所得混合物在90℃下搅拌2h。添加h2o(20ml)，并将混合物用etoac(3×10ml)萃取。将合并的有机层用饱和nacl水溶液洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈棕褐色固体的粗制标题化合物(564mg，89％)，其无需进一步纯化即可使用。ms(es+)c7h3brfin2要求：340，实测：341[m+h]+。
5-溴-4-氟-3-碘-1-甲基-1h-吲唑。
向来自前一步骤的产物(560mg，1.64mmol)在thf(10ml)中的溶液添加t-buok(369mg，3.29mmol)和ch3i(0.308ml，4.93mmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌2h。使反应混合物冷却至室温，通过布氏漏斗过滤，并将滤液减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(0％至30％etoac的己烷溶液)纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(522mg，90％)。产物是吲唑1-甲基和2-甲基异构体的3:1混合物，有利于1-甲基异构体。该混合物不分离即用于下一步。ms(es+)c8h5brfin2要求：354，实测：355[m+h]+。
5-溴-4-氟-1-甲基-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吲唑。
向来自前一步骤的产物(522mg，1.47mmol，被2-甲基异构体污染)在dmf(5ml)中的溶液添加1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吡唑(337mg，1.62mmol)、pdcl2(dppf)-ch2cl2(120mg，0.147mmol)和2.0mk2co3水溶液(1.47ml，2.94mmol)，并将所得混合物在90℃下搅拌1h，然后减压浓缩。将残余物通过质量触发的制备型hplc(流动层：a＝0.1％tfa/h2o，b＝0.1％tfa/mecn；梯度：b＝30％至70％；12min；柱：c18)纯化。分离作为tfa盐的两种吲唑异构体(1-甲基和2-甲基)。两种tfa盐均用饱和nahco3水溶液处理，并将所得混合物用etoac萃取。减压浓缩有机层，得到呈棕褐色固体的标题化合物(252mg，55％)和呈棕褐色固体的5-溴-4-氟-2-甲基-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2h-吲唑(61mg，13％)。对于这两种化合物，ms(es+)c12h10brfn4要求：308，实测：309[m+h]+。
4-氟-1-甲基-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吲唑。
将来自前一步骤的产物(250mg，0.809mmol)、bpin2(246mg，0.970mmol)、pdcl2(dppf)-ch2cl2(66mg，0.081mmol)和koac(238mg，2.43mmol)在1,4-二噁烷(5ml)中的经脱气的溶液在90℃下搅拌16h。使反应混合物冷却至室温，然后用h2o(20ml)洗涤。将水层用etoac(3×10ml)萃取，并将四个合并的有机层用饱和nacl水溶液洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(0％至5％meoh的ch2cl2溶液)纯化，得到呈棕褐色固体的标题化合物(288mg，100％)。ms(es+)c18h22bfn4o2要求：356，实测：357[m+h]+。
1-(3-环丙基-1-(4-氟-1-甲基-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吲唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-基)乙-1-酮。
将1-(3-环丙基-1-碘-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-基)乙酮(25mg，0.075mmol)、来自前一步骤的产物(26.9mg，0.075mmol)、pdcl2(dppf)-ch2cl2(6.17mg，7.55μmol)和k2co3(0.075ml，0.15mmol)在dmf(0.5ml)中的经脱气的溶液在90℃下搅拌1h。将残余物通过质量触发的制备型hplc(流动层：a＝0.1％tfa/h2o，b＝0.1％tfa/mecn；梯度：b＝10％至40％；12min；柱：c18)纯化，得到标题化合物的tfa盐。向该盐添加饱和nahco3水溶液(5ml)，并将所得混合物用etoac(3×5ml)萃取。将合并的有机层用饱和nacl水溶液洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。将产物冻干，得到呈白色粉末的标题化合物(15mg，48％)。
ms(es+)c23h24fn7o要求：433，实测：434[m+h]+。
1hnmr(cdcl3)(比率为2:1的旋转异构体)δ8.11(s,1h),7.99(s,1h),7.58-7.46(m,2h),4.88-4.83(m,2h),4.45(t,j＝5.5hz,1.3h),4.36(t,j＝5.8hz,0.7h),4.16-4.10(m,5h),3.97(s,3h),2.31-2.26(m,1h),2.25(s,2h),2.22(s,1h),1.40-1.33(m,2h),1.25-1.18(m,2h)。
实例26
1-(3-环丙基-1-(1-甲基-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-基)乙-1-酮
5-溴-3-碘-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶。
向5-溴-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶(200mg，1.01mmol)在dmso(5ml)中的溶液添加nis(341mg，1.52mmol)，并将所得混合物在90℃下搅拌2h。添加h2o(10ml)和饱和na2s2o3水溶液(1ml)，将混合物用etoac(3×10ml)萃取，并将合并的有机层用饱和nacl水溶液洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(0％至30％etoac的己烷溶液)纯化，得到呈棕褐色固体的标题化合物(215mg，66％)。ms(es+)c6h3brin3要求：323，实测：324[m+h]+。
5-溴-3-碘-1-甲基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶。
向来自前一步骤的产物(215mg，0.664mmol)在dmf(2ml)中的溶液添加k2co3(275mg，1.99mmol)和mei(0.083ml，1.3mmol)，并将所得混合物在60℃下搅拌1h。添加h2o(10ml)，将混合物用etoac(3×10ml)萃取，并将合并的有机层用饱和nacl水溶液洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(0％至30％etoac的己烷溶液)纯化，得到呈棕褐色固体的标题化合物(224mg，100％)。ms(es+)c7h5brin3要求：337，实测：338[m+h]+。
5-溴-1-甲基-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶。
向来自前一步骤的产物(224mg，0.663mmol)在dmf(3ml)中的溶液添加1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吡唑(152mg，0.729mmol)、pdcl2(dppf)-ch2cl2(54.1mg，0.066mmol)和2.0mk2co3水溶液(0.663ml，1.33mmol)，并将所得混合物在90℃下搅拌1h。添加h2o(10ml)，将混合物用etoac(3×10ml)萃取，并将合并的有机层用饱和nacl水溶液洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(0％至5％meoh的ch2cl2溶液)纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(188mg，97％)。ms(es+)c11h10brn5要求：291，实测：292[m+h]+。
1-甲基-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶。
将来自前一步骤的产物(188mg，0.644mmol)、bpin2(196mg，0.772mmol)、pdcl2(dppf)-ch2cl2(52.6mg，0.064mmol)和koac(189mg，1.93mmol)在1,4-二噁烷(5ml)中的脱气混合物在90℃下搅拌16h，然后使其冷却至室温。添加h2o(20ml)，将混合物用etoac(3×10ml)萃取，并将合并的有机层用饱和nacl水溶液洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(0％至5％meoh的ch2cl2溶液)纯化，得到呈棕褐色固体的标题化合物(95mg，44％)。ms(es+)c17h22bn5o2要求：339，实测：340[m+h]+。
1-(3-环丙基-1-(1-甲基-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-基)乙-1-酮。
将1-(3-环丙基-1-碘-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-基)乙酮(25mg，0.075mmol)、来自前一步骤的产物(25.6mg，0.075mmol)、pdcl2(dppf)-ch2cl2(6.17mg，7.55μmol)和2.0mk2co3水溶液(0.075ml，0.15mmol)在dmf(0.5ml)中的脱气混合物在90℃下搅拌1h。将残余物通过质量触发的制备型hplc(流动层：a＝0.1％tfa/h2o，b＝0.1％tfa/mecn；梯度：b＝10％至40％；12min；柱：c18)纯化，得到作为tfa盐的标题化合物。向该盐添加饱和nahco3水溶液(5ml)，并将混合物用etoac(3×5ml)萃取。将合并的有机层用饱和nacl水溶液洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物冻干，得到呈白色粉末的标题化合物(9mg，19％)。
ms(es+)c22h24n8o要求：416，实测：417[m+h]+。
1hnmr(cd3od)(比率为2:1的旋转异构体)δ8.73-8.70(m,1h),8.62(s,0.3h),8.60(s,0.7h),8.26(s,1h),8.10(s,1h),5.05(s,0.7h),5.01(s,1.3h)4.47-4.44(t,j＝5.6hz,1.3h),4.37-4.34(t,j＝5.3hz,0.7h)4.18-4.11(m,5h),4.01(s,3h),2.32-2.27(m,1h),2.26(s,2h),2.17(s,1h),1.40-1.35(m,2h),1.28-1.22(m,2h)。
实例27
1-(3-环丙基-1-(4-氟-2-甲基-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2h-吲唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-基)乙-1-酮
4-氟-2-甲基-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2h-吲唑。
将5-溴-4-氟-2-甲基-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2h-吲唑(60mg，0.19mmol)(制备5-溴-4-氟-1-甲基-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吲唑时得到的副产物)、bpin2(59.1mg，0.233mmol)、pdcl2(dppf)-ch2cl2(15.85mg，0.019mmol)和koac(57.1mg，0.582mmol)在1,4-二噁烷(2ml)中的经脱气的溶液在90℃下搅拌16h，然后使其冷却至室温。添加h2o(20ml)，将混合物用etoac(3×10ml)萃取，并将合并的有机层用饱和nacl水溶液洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(0％至5％meoh的ch2cl2溶液)纯化，得到呈棕褐色固体的标题化合物(62mg，90％)。ms(es+)c18h22bfn4o2要求：356，实测：357[m+h]+。
1-(3-环丙基-1-(4-氟-2-甲基-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2h-吲唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-基)乙-1-酮。
将1-(3-环丙基-1-碘-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-基)乙酮(20mg，0.060mmol)、来自前一步骤的产物(21.51mg，0.060mmol)、pdcl2(dppf)-ch2cl2(4.93mg，6.04μmol)和k2co3(0.060ml，0.12mmol)在dmf(0.5ml)中的经脱气的溶液在90℃下搅拌1h，然后减压浓缩。将残余物通过质量触发的制备型hplc(流动层：a＝0.1％tfa/h2o，b＝0.1％tfa/mecn；梯度：b＝10％至40％；12min；柱：c18)纯化，得到作为tfa盐的标题化合物。向该盐添加饱和nahco3水溶液(5ml)，将混合物用etoac(3×5ml)萃取，并将合并的有机层用饱和nacl水溶液洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物冻干，得到呈白色粉末的标题化合物(6mg，15％)。
ms(es+)c23h24fn7o要求：433，实测：434[m+h]+。
1hnmr(cd3od)(比率为2:1的旋转异构体)δ8.12(s,1h),7.90-7.85(m,1h),7.59-7.54(m,1h),7.38-7.31(m,1h),4.84-4.78(m,2h),4.44-4.42(m,1.3h),4.32-4.30(m,0.7h),4.21(s,3h),4.15-4.07(m,2h),4.02(s,3h),2.28-2.24(m,3h),2.14(s,1h),1.37-1.31(m,2h),1.24-1.18(m,2h)。
实例28
1-(3-环丙基-1-(6-氟-1-甲基-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吲唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-基)乙-1-酮
5-溴-6-氟-3-碘-1-甲基-1h-吲唑。
向5-溴-6-氟-1-甲基-1h-吲唑(500mg，2.18mmol)在dmso(5ml)中的溶液添加nis(982mg，4.37mmol)，并将所得混合物在90℃下搅拌16h。添加h2o(30ml)和饱和na2s2o3水溶液(3ml)，将混合物用etoac(3×20ml)萃取，并将合并的有机层用饱和nacl水溶液洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(0％至15％etoac的己烷溶液)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(688mg，89％)。ms(es+)c8h5brfin2要求：354，实测：355[m+h]+。
5-溴-6-氟-1-甲基-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吲唑。
向来自前一步骤的产物(674mg，1.90mmol)在1,4-二噁烷(10ml)中的溶液添加1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吡唑(435mg，2.09mmol)、pdcl2(dppf)-ch2cl2(155mg，0.190mmol)和2.0mk2co3水溶液(1.899ml，3.80mmol)，并将所得混合物在100℃下搅拌6h。添加h2o(30ml)，并分离各层。将水层用etoac(3×20ml)萃取，并将合并的有机层用饱和nacl水溶液洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(20％至100％etoac的己烷溶液)纯化，得到呈棕褐色固体的标题化合物(360mg，61％)。ms(es+)c12h10brfn4要求：308，实测：309[m+h]+。
6-氟-1-甲基-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吲唑。
将来自前一步骤的产物(360mg，1.16mmol)、bpin2(355mg，1.40mmol)、pdcl2(dppf)-ch2cl2(95mg，0.12mmol)和koac(343mg，3.49mmol)在1,4-二噁烷(10ml)中的脱气混合物在100℃下搅拌4h，然后使其冷却至室温。添加h2o(20ml)，并分离各层。将水层用etoac(3×10ml)萃取，并将合并的有机层用饱和nacl水溶液洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(0％至5％meoh的ch2cl2溶液)纯化，得到呈棕褐色固体的标题化合物(288mg，69％)。ms(es+)c18h22bfn4o2要求：356，实测：357[m+h]+。
1-(3-环丙基-1-(6-氟-1-甲基-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吲唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-基)乙-1-酮。
将1-(3-环丙基-1-碘-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-基)乙酮(15mg，0.045mmol)、来自前一步骤的产物(16.13mg，0.045mmol)、pdcl2(dppf)-ch2cl2(3.70mg，4.53μmol)和2.0mk2co3水溶液(0.045ml，0.090mmol)在dmf(0.5ml)中的经脱气的溶液在90℃下搅拌1h，然后减压浓缩。将残余物通过质量触发的制备型hplc(流动层：a＝0.1％tfa/h2o，b＝0.1％tfa/mecn；梯度：b＝10％至40％；12min；柱：c18)纯化，得到作为tfa盐的标题化合物。向该盐添加饱和nahco3水溶液(5ml)，将混合物用etoac(3×5ml)萃取，并将合并的有机层用饱和nacl水溶液洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物冻干，得到呈白色粉末的标题化合物(15mg，50％)。
ms(es+)c23h24fn7o要求：433，实测：434[m+h]+。
1hnmr(cd3od)(比率为2:1的旋转异构体)δ8.20(s,1h),8.16(d,j＝6.5hz,0.3h),8.13(d,j＝6.7hz,0.7h),8.06(s,0.3h),8.05(s,0.7h),7.60-7.56(m,1h),4.93-4.87(m,2h),4.46(t,j＝5.6hz,1.3h),4.36(t,j＝5.6hz,0.7h),4.16-4.11(m,2h),4.08(s,3h),4.00(s,3h),2.32-2.26(m,1h),2.25(s,2h),2.15(s,1h),1.39-1.34(m,2h),1.25-1.21(m,2h)。
实例29
1-(3-环丙基-1-(1-甲基-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-基)乙-1-酮
4-溴-2-碘-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶。
向4-溴-2-碘-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(215mg，0.666mmol)在dmf(2ml)中的溶液添加k2co3(276mg，2.00mmol)和mei(0.083ml，1.3mmol)，并将所得混合物在60℃下搅拌1h。添加h2o(10ml)，将混合物用etoac(3×10ml)萃取，并将合并的有机层用饱和nacl水溶液洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(0％至5％meoh的ch2cl2溶液)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(101mg，45％)。ms(es+)c8h6brin2要求：336，实测：337[m+h]+。
4-溴-1-甲基-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶。
向来自前一步骤的产物(90mg，0.27mmol)在1,4-二噁烷(3ml)中的溶液添加1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吡唑(61.1mg，0.294mmol)、pdcl2(dppf)-ch2cl2(21.81mg，0.027mmol)和2.0mk2co3水溶液(0.267ml，0.534mmol)，并将所得混合物在90℃下搅拌1h。添加h2o(10ml)，并分离各层。将水层用etoac(3×10ml)萃取，并将合并的有机层用饱和nacl水溶液洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(0％至5％meoh的ch2cl2溶液)纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(71mg，91％)。ms(es+)c11h10brn5要求：291，实测：292[m+h]+。
(1-甲基-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)硼酸。
将来自前一步骤的产物(70mg，0.24mmol)、bpin2(73.3mg，0.289mmol)、pdcl2(dppf)-ch2cl2(19.63mg，0.024mmol)和koac(70.8mg，0.721mmol)在1,4-二噁烷(2ml)中的经脱气的溶液在90℃下搅拌16h，然后使其冷却至室温。添加h2o(10ml)，并分离各层。将水层用etoac(3×5ml)萃取，并将合并的有机层用饱和nacl水溶液洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(0％至5％meoh的ch2cl2溶液)纯化，得到呈棕褐色固体的标题化合物(58mg，94％)。ms(es+)c12h13bn4o2要求：256，实测：257[m+h]+。
1-(3-环丙基-1-(1-甲基-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-基)乙-1-酮。
将1-(3-环丙基-1-碘-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-基)乙酮(15mg，0.045mmol)、(1-甲基-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)硼酸(21.89mg，0.065mmol)、pdcl2(dppf)-ch2cl2(5.28mg，6.47μmol)和2.0mk2co3水溶液(0.065ml，0.130mmol)在dmf(0.5ml)中的经脱气的溶液在90℃下搅拌1h，然后减压浓缩。将残余物通过质量触发的制备型hplc(流动层：a＝0.1％tfa/h2o，b＝0.1％tfa/mecn；梯度：b＝0％至30％；12min；柱：c18)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(5mg，12％)。
ms(es+)c23h25n7o要求：415，实测：416[m+h]+。
1hnmr(cd3od)(比率为2:1的旋转异构体)δ8.38-8.33(m,1h),8.14(s,0.7h),8.13(s,0.3h),7.94(s,0.7h),7.91(s,0.3h),7.24-7.20(m,1h),6.69(s,0.7h),6.67(s,0.3h),4.90(s,2h),4.47(t,j＝5.6hz,1.3h),4.37(t,j＝5.6hz,0.7h),4.16(t,j＝5.6hz,2h),4.00(s,6h),2.32-2.27(m,1h),2.26(s,2h),2.11(s,1h),1.39-1.34(m,2h),1.29-1.24(m,2h)。
实例30
1-(3-环丙基-1-(3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-甲基-1h-吲唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-基)乙-1-酮
4-(5-溴-1-甲基-1h-吲唑-3-基)-3,5-二甲基异噁唑。
向5-溴-3-碘-1-甲基-1h-吲唑(100mg，0.297mmol)在1,4-二噁烷(3ml)中的溶液添加3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异噁唑(72.8mg，0.326mmol)、pdcl2(dppf)-ch2cl2(24.24mg，0.030mmol)和2.0mk2co3水溶液(0.297ml，0.594mmol)，并将所得混合物在100℃下搅拌6h。添加h2o(10ml)，并分离各层。将水层用etoac(3×10ml)萃取，并将合并的有机层用饱和nacl水溶液洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(20％至100％etoac的己烷溶液)纯化，得到呈棕褐色固体的标题化合物(64mg，70％)。ms(es+)c13h12brn3o要求：305，实测：306[m+h]+。
3,5-二甲基-4-(1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吲唑-3-基)异噁唑。
将来自前一步骤的产物(60mg，0.20mmol)、bpin2(59.7mg，0.235mmol)、pdcl2(dppf)-ch2cl2(16.00mg，0.020mmol)和koac(57.7mg，0.588mmol)在1,4-二噁烷(2ml)中的经脱气的溶液在90℃下搅拌16h，然后使其冷却至室温。添加h2o(10ml)，并分离各层。将水层用etoac(3×10ml)萃取，并将合并的有机层用饱和nacl水溶液洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(0％至5％meoh的ch2cl2溶液)纯化，得到呈棕褐色固体的标题化合物(44mg，64％)。ms(es+)c19h24bn3o3要求：353，实测：354[m+h]+。
1-(3-环丙基-1-(3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-甲基-1h-吲唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-基)乙-1-酮。
将1-(3-环丙基-1-碘-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-基)乙酮(12mg，0.036mmol)、来自前一步骤的产物(15.36mg，0.043mmol)、pdcl2(dppf)-ch2cl2(2.96mg，3.62μmol)和2.0mk2co3水溶液(0.036ml，0.072mmol)在dmf(0.5ml)中的经脱气的溶液在90℃下搅拌1h，然后减压浓缩。将残余物通过质量触发的制备型hplc(流动层：a＝0.1％tfa/h2o，b＝0.1％tfa/mecn；梯度：b＝10％至40％；12min；柱：c18)纯化，得到作为tfa盐的标题化合物。向该盐添加饱和nahco3水溶液(5ml)，将混合物用etoac(3×5ml)萃取，并将合并的有机层用饱和nacl水溶液洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物冻干，得到呈白色粉末的标题化合物(12mg，50％)。
ms(es+)c24h26n6o2要求：430，实测：431[m+h]+。
1hnmr(cd3od)(比率为2:1的旋转异构体)δ7.85-7.82(m,1h),7.81(s,0.3h),7.79(s,0.7h),7.64(d,j＝8.8hz,1h),4.99(s,0.7h),4.96(s,1.3h),4.42(t,j＝5.5hz,1.3h),4.32(t,j＝5.6hz,0.7h),4.19(s,3h),4.14-4.09(m,2h),2.49(s,3h),2.30(s,3h),2.27-2.12(m,3h),2.14(s,1h)1.37-1.32(m,2h),1.25-1.20(m,2h)。
实例31
7-乙酰基-n-甲基-1-(1-甲基-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吲唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺
1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-1h-咪唑-2-甲酸乙酯。
向1h-咪唑-2-甲酸乙酯(500mg，3.57mmol)在dmf(10ml)中的溶液添加(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(800mg，3.57mmol)和k2co3(986mg,7.14mmol)，并将所得白色悬浮液在60℃下搅拌16h，使其冷却至室温，然后减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(20％至100％etoac的己烷溶液)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(751mg，74％)。ms(es+)c13h21n3o4要求：283，实测：284[m+h]+。
(2-(2-(甲基氨基甲酰基)-1h-咪唑-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。
向来自前一步骤的产物(400mg，1.41mmol)添加2.0mmenh2的thf溶液(3530μl，7.06mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌16h，然后减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(0％至5％meoh的ch2cl2溶液)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(366mg，97％)。ms(es+)c12h20n4o3要求：268，实测：269[m+h]+。
7-乙酰基-1-溴-n-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺。
向hcl在meoh中的溶液(通过向meoh(8ml)添加accl(2ml)而预先制备)添加来自前一步骤的产物(366mg，1.36mmol)，并将所得混合物在20℃下搅拌1h，然后减压浓缩。向残余物在etoh(10.00ml)中的溶液添加50％甲醛水溶液(1.503ml，27.3mmol)，并将所得混合物在80℃下搅拌1h，然后减压浓缩。向残余物在ch2cl2(10.00ml)中的溶液添加ipr2net(1.191ml，6.82mmol)和accl(0.291ml，4.09mmol)，并将所得混合物在20℃下搅拌1h，然后减压浓缩。向残余物在dmf(5ml)中的溶液添加nbs(728mg，4.09mmol)，并将所得混合物在20℃下搅拌1h，然后减压浓缩。将残余物经由sio2凝胶色谱法(0％至5％meoh的ch2cl2溶液)纯化，得到呈黄色液体的标题化合物(125mg，30％)。ms(es+)c10h13brn4o2要求：301，实测：302[m+h]+。
7-乙酰基-n-甲基-1-(1-甲基-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吲唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺双(2,2,2-三氟乙酸盐)。
将来自前一步骤的产物(12mg，0.040mmol)、中间体“f”(27.0mg，0.040mmol)、pdcl2(dppf)-ch2cl2(3.25mg，3.98μmol)和2.0mk2co3水溶液(0.040ml，0.080mmol)在dmf(0.5ml)中的经脱气的溶液在90℃下搅拌1h，然后减压浓缩。将残余物通过质量触发的制备型hplc(流动层：a＝0.1％tfa/h2o，b＝0.1％tfa/mecn；梯度：b＝10％至40％；12min；柱：c18)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(6mg，23％)。ms(es+)c22h24n8o2要求：432，实测：433[m+h]+。1hnmr(cd3od)(比率为2:1的旋转异构体)δ8.16(s,1h),8.12(s,1h),8.07(s,0.3h),8.06(s,0.7h),7.77-7.72(m,1h),7.61-7.55(m,1h),5.07(s,2h),4.70(t,j＝5.5hz,1.3h),4.61(t,j＝5.6hz,0.7h),4.11(s,3h),4.06-3.96(m,5h),2.98(s,3h),2.25(s,2h),2.21(s,1h)。
实例32
1-(3-氯-1-(1-甲基-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吲唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-基)乙-1-酮
(2-(2-氯-1h-咪唑-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。
向2-氯-1h-咪唑(250mg，2.44mmol)在dmf(5ml)中的溶液添加k2co3(1011mg，7.32mmol)和(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(601mg，2.68mmol)，并将所得混合物在80℃下搅拌16h，然后减压浓缩。添加h2o(20ml)，将混合物用etoac(3×10ml)萃取，并将合并的有机层用饱和nacl水溶液洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(0％至5％meoh的ch2cl2溶液)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(394mg，66％)。ms(es+)c10h16cln3o2要求：245，实测：246[m+h]+。
(2-(2-氯-4,5-二碘-1h-咪唑-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。
向来自前一步骤的产物(380mg，1.55mmol)在thf(10ml)中的溶液添加nis(1044mg，4.64mmol)，并将所得混合物在80℃下搅拌2h，然后使其冷却至室温。添加h2o(20ml)和饱和na2s2o3水溶液(5ml)，并分离各层。将水层用etoac(3×10ml)萃取，并将合并的有机层用饱和nacl水溶液洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(0％至50％etoac的己烷溶液)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(366mg，48％)。ms(es+)c10h15cli2n3o2要求：497，实测：498[m+h]+。
(2-(2-氯-4-碘-1h-咪唑-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。
在-78℃下向来自前一步骤的产物(366mg，0.734mmol)在thf(10ml)中的溶液添加iprmgcl(1.160ml，2.320mmol)，并将所得混合物在-78℃下保持0.5h。将混合物用饱和nh4cl水溶液(20ml)处理，并分离各层。将水层用etoac(3×10ml)萃取，并将合并的有机层用饱和nacl水溶液洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(0％至60％etoac的己烷溶液)纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(285mg，50％)。ms(es+)c10h15clin3o2要求：371，实测：372[m+h]+。
1-(3-氯-1-碘-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-基)乙酮。
将来自前一步骤的产物(200mg，0.538mmol)在hcl/meoh(通过将accl(2ml)滴入meoh(10ml)而预先制备)中的溶液在20℃下搅拌1h，然后减压浓缩。向残余物在etoh(5ml)中的混合物添加50％甲醛水溶液(0.297ml，10.8mmol)，并将所得混合物在100℃下搅拌3h，然后减压浓缩。在0℃下向残余物在ch2cl2(5.00ml)中的混合物添加ipr2net(0.470ml，2.69mmol)和accl(0.057ml，0.81mmol)，并将所得混合物在20℃下搅拌0.5h，然后减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(0％至5％meoh的ch2cl2溶液)纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(98mg，56％)。ms(es+)c8h9clin3o要求：325，实测：326[m+h]+。
1-(3-氯-1-(1-甲基-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吲唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-基)乙-1-酮。
将来自前一步骤的产物(20mg，0.061mmol)、中间体“f”(20.78mg，0.061mmol)、pdcl2(dppf)-ch2cl2(5.02mg，6.14μmol)和2.0mk2co3水溶液(0.061ml，0.12mmol)在dmf(0.5ml)中的脱气混合物在90℃下搅拌1h，然后减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(0％至5％meoh的ch2cl2溶液)纯化，得到呈淡黄色固体的标题化合物(10mg，40％)。
ms(es+)c20h20cln7o要求：409，实测：410[m+h]+。
1hnmr(cd3od)(比率为2:1的旋转异构体)δ8.26(s,1h),8.12(s,1h),8.07(0.3h),8.06(0.7h),7.67-7.57(m,2h),5.05(s,0.7h),5.03(s,1.3h),4.17-3.99(m,10h),2.24(s,2h),2.21(s,1h)。
实例33
3-环丙基-n-甲基-1-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢-1,5-萘啶-1(2h)-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-甲酰胺
3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶甲醛。
向2-甲基-3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶(1.00g，4.85mmol)在1,4-二噁烷(20ml)中的溶液添加seo2(1.077g，9.70mmol)，并将所得混合物在100℃下搅拌6h，然后使其冷却至室温。将混合物通过
(e)-3-(3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙烯酸乙酯。
向来自前一步骤的产物(725mg，3.29mmol)在thf(30ml)中的溶液添加2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(886mg，3.95mmol)和cs2co3(1288mg，3.95mmol)，并将所得混合物在20℃下搅拌0.5h。将反应混合物通过
3-(3-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙酸乙酯。
在n2气氛下，向反应容器中装入来自前一步骤的产物(620mg，2.14mmol)、10％pd/c(227mg)和etoh(10ml)。通过将n2鼓泡通气2min对悬浮液进行脱气，然后用h2吹扫2min。将反应混合物在1atm的h2气氛下搅拌1h。然后将反应混合物用n2吹扫，通过
7-(三氟甲基)-3,4-二氢-1,5-萘啶-2(1h)-酮。
向来自前一步骤的产物(500mg，1.91mmol)在dmf(10ml)中的溶液添加k2co3(791mg，5.72mmol)，并将所得混合物在80℃下搅拌4h，使其冷却至室温，然后减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(0％至5％meoh的ch2cl2溶液)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(388mg，94％)。ms(es+)c9h7f3n2o要求：216，实测：217[m+h]+。
7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-1,5-萘啶。
向来自前一步骤的产物(385mg，1.78mmol)在thf(10ml)中的溶液添加bh3·sme2(0.169ml，1.78mmol)，并将所得混合物在60℃下搅拌2h，然后使其冷却至室温。逐滴添加meoh(10ml)，并将所得混合物在60℃下搅拌1h，然后减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(0％至5％meoh的ch2cl2溶液)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(325mg，90％)。ms(es+)c9h9f3n2要求：202，实测：203[m+h]+。
6-溴-7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-1,5-萘啶。
向来自前一步骤的产物(300mg，1.48mmol)在thf(10ml)中的溶液添加nbs(291mg，1.63mmol)，并将所得混合物在20℃下搅拌1h。添加h2o(20ml)，并分离各层。将水层用etoac(3×10ml)萃取，并将合并的有机层用饱和nacl水溶液洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(0％至40％etoac的己烷溶液)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(344mg，82％)。ms(es+)c9h8brf3n2要求：280，实测：281[m+h]+。
6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-1,5-萘啶。
将来自前一步骤的产物(250mg，0.889mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吡唑(222mg，1.07mmol)、pdcl2(dppf)-ch2cl2(72.6mg，0.089mmol)和k2co3(0.889ml，1.78mmol)在dmf(5ml)中的经脱气的溶液在90℃下搅拌1h，然后减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(0％至5％meoh的ch2cl2溶液)纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(186mg，74％)。ms(es+)c13h13f3n4要求：282，实测：283[m+h]+。
3-环丙基-n-甲基-1-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢-1,5-萘啶-1(2h)-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-甲酰胺。
将中间体“b”(10mg，0.029mmol)、来自前一步骤的产物(8.15mg，0.029mmol)、t-buona(5.55mg，0.058mmol)、brettphos(1.551mg，2.89μmol)和xphospdg2(2.273mg，2.89μmol)在1,4-二噁烷(0.5ml)中的经脱气的溶液在120℃下搅拌16h，然后减压浓缩。将残余物通过质量触发的制备型hplc(流动层：a＝0.1％tfa/h2o，b＝0.1％tfa/mecn；梯度：b＝10％至40％；12min；柱：c18)纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(6mg，42％)。
ms(es+)c24h27f3n8o要求：500，实测：501[m+h]+。
1hnmr(cd3od)δ7.81(s,1h),7.66(s,1h),6.87(s,1h),4.40(s,2h),4.15(t,j＝5.2hz,2h),3.93(s,3h),3.85(t,j＝5.3hz,2h),3.57(t,j＝5.3hz,2h),3.03(t,j＝5.3hz,2h),2.72(s,3h),2.21-2.14(m,2h),1.99-1.92(m,1h),1.02-0.97(m,2h),0.92-0.88(m,2h)。
实例34
3-环丙基-1-(3-(二氟甲基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-5-基)-n-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-甲酰胺
2,5-二氯喹啉-3-甲醛。
在-20℃下向ipr2nh2(0.157ml，1.10mmol)在thf(5ml)中的溶液逐滴添加1.6mbuli的己烷溶液(0.687ml，1.10mmol)。将所得溶液在0℃下搅拌30min，然后冷却至-78℃。向溶液逐滴添加2,5-二氯喹啉(198mg，1.00mmol)在thf(5ml)中的溶液。将混合物在-78℃下搅拌30min，然后用dmf(0.116ml，1.50mmol)逐滴处理。将混合物在-78℃下搅拌30min，然后用饱和nh4cl水溶液处理，使其升至室温，并在etoac(20ml)与水(10ml)之间分配。将有机层依次用水和饱和nacl水溶液洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(0％至15％etoac的己烷溶液)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(108mg，48％)。ms(es+)c10h5cl2no要求：225，实测：226[m+h]+。
2,5-二氯-3-(二氟甲基)喹啉。
向来自前一步骤的产物(100mg，0.442mmol)在ch2cl2(3ml)中的溶液添加dast(0.175ml，1.33mmol)，并将所得混合物在20℃下搅拌2h，然后用饱和nahco3水溶液(10ml)处理。分离各层，并用ch2cl2(3×5ml)萃取水层。将合并的有机层用饱和nacl水溶液洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(0％至15％etoac的己烷溶液)纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(98mg，89％)。ms(es+)c10h5cl2f2n要求：247，实测：248[m+h]+。
5-氯-3-(二氟甲基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉。
将来自前一步骤的产物(112mg，0.421mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吡唑(88mg，0.42mmol)、pdcl2(dppf)-ch2cl2(17.19mg，0.021mmol)和2.0mk2co3水溶液(0.421ml，0.842mmol)在1,4-二噁烷(4ml)中的经脱气的溶液在90℃下搅拌2h。添加h2o(10ml)，并分离各层。将水层用etoac(3×5ml)萃取，并将合并的有机层用饱和nacl水溶液洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(0％至5％meoh的ch2cl2溶液)纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(83mg，63％)。ms(es+)c14h9clf2n3要求：292，实测：293[m+h]+。
3-(二氟甲基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹啉。
向来自前一步骤的产物(75mg，0.26mmol)在1,4-二噁烷(2ml)中的经脱气的溶液添加bpin2(78mg，0.31mmol)、koac(75mg，0.77mmol)、xphospdg2(20.09mg，0.026mmol)和xphos(12.17mg，0.026mmol)，并将所得混合物在100℃下搅拌4h，然后减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(0％至5％meoh的ch2cl2溶液)纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(96mg，98％)。ms(es+)c20h22bf2n3o2要求：385，实测：386[m+h]+。
3-环丙基-1-(3-(二氟甲基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-5-基)-n-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-甲酰胺双(2,2,2-三氟乙酸盐)。
将中间体“b”(15mg，0.043mmol)、来自前一步骤的产物(16.69mg，0.043mmol)、pdcl2(dppf)-ch2cl2(3.54mg，4.33μmol)和k2co3(0.043ml，0.087mmol)在dmf(0.5ml)中的经脱气的溶液在90℃下搅拌1h，然后减压浓缩。将残余物通过质量触发的制备型hplc(流动层：a＝0.1％tfa/h2o，b＝0.1％tfa/mecn；梯度：b＝10％至40％；12min；柱：c18)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(19mg，62％)。
ms(es+)c25h25f2n7o要求：477，实测：478[m+h]+。
1hnmr(cd3od)δ8.49(s,1h),8.27(d,j＝8.7hz,1h),8.22(s,1h),8.08(s,1h),7.99(t,j＝7.8hz,1h),7.76(d,j＝6.9hz,1h),7.16(t,j＝54hz,1h),4.59(s,2h),4.41(t,j＝5.3hz,2h),4.04-4.00(m,5h),2.69(s,3h),2.36-2.30(m,1h),1.41-1.35(m,2h),1.24-1.19(m,2h)。
实例35
4-(1-(7-乙酰基-3-环丙基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)苯甲酰胺
1-(1-(6-溴-3,4-二氢喹啉-1(2h)-基)-3-环丙基-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-基)乙-1-酮。
将中间体a(800mg，2.4mmol)、6-溴-1,2,3,4-四氢喹啉(616mg，2.9mmol)、cui(46mg，0.24mmol)、3,4,7,8-四甲基-1,10-菲咯啉(118mg，0.48mmol)和t-buona(116mg，0.12mmol)的混合物悬浮在1,4-二噁烷(5ml)中，并通过用n2鼓泡对反应混合物进行脱气。将混合物在100℃下搅拌16h，然后减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(0％至15％异丙醇的ch2cl2溶液)纯化，得到呈浅棕色油状物的标题化合物(496mg，49％)。ms(es+)c20h23brn4o要求：414，实测：415[m+h]+。
4-(1-(7-乙酰基-3-环丙基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)苯甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
向来自前一步骤的产物(20mg，0.048mmol)在1,4-二噁烷/水(5:1，2.4ml)中的溶液添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(15mg，0.058mmol)、k2co3(14mg，0.096mmol)和pdcl2(dppf)-ch2cl2(4mg，0.005mmol)，并将所得混合物在110℃下搅拌12h，然后减压浓缩。将残余物通过质量触发的制备型hplc(流动层：a＝0.1％tfa/h2o，b＝0.1％tfa/mecn；梯度：b＝10％至50％；12min；柱：c18)纯化，得到呈灰白色粉末的标题化合物(9mg，33％)。
ms(es+)c27h29n5o2要求：455，实测：456[m+h]+。
1hnmr(cd3od)(比率为1.2:0.8的旋转异构体)δ7.96(d,j＝8.3hz,2h),7.71(d,j＝8.3hz,2h),7.60-7.39(m,1h),7.47-7.39(m,1h),6.64(d,j＝8.7hz,0.4h),6.59(d,j＝8.3hz,0.6h),4.46(s,0.8h),4.45(s,1.2h),4.45(t,j＝5.5hz,1.2h),4.35(t,j＝5.7hz,0.8h),4.20-4.11(m,2h),3.72-3.62(m,2h),3.09-2.97(m,2h),2.36-2.23(m,3h),2.23-2.13(m,3h),1.29-1.15(m,2h),1.45-1.32(m,2h)。
实例36
3-环丙基-1-(6-(二氟甲基)-7-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1,8-萘啶-4-基)-n-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-甲酰胺
(4-氯吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯。
在0℃下向4-氯吡啶-2-胺(643mg，5.00mmol)在thf(20ml)中的溶液添加lihmds(1.0m的thf溶液，10.00ml，10.00mmol)，然后添加溶于thf(10ml)的boc2o(1310mg，6.00mmol)，并将所得混合物在20℃下搅拌1h。将混合物用饱和nh4cl水溶液(10ml)处理，并分离各层。将水层用etoac(3×20ml)萃取，并将合并的有机层用饱和nacl水溶液洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(0％至15％etoac的己烷溶液)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(577mg，50％)。ms(es+)c10h13cln2o2要求：228，实测：229[m+h]+。
(4-氯-3-甲酰基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯。
在-78℃下向来自前一步骤的产物(500mg，2.19mmol)在thf(10ml)中的溶液添加buli(1.6m的己烷溶液，3.42ml，5.47mmol)，并将所得混合物在-78℃下搅拌30min。将混合物用dmf(0.847ml，10.9mmol)逐滴处理，并将所得混合物在-78℃下搅拌30min。将混合物用饱和nh4cl水溶液(10ml)处理，并使所得混合物升至室温，然后在etoac(30ml)与h2o(20ml)之间分配。将水层用etoac(3×10ml)萃取，并将合并的有机层用饱和nacl水溶液洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(0％至15％etoac的己烷溶液)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(455mg，81％)。ms(es+)c11h13cln2o3要求：256，实测：257[m+h]+。
5-氯-2-羟基-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯。
在0℃下向来自前一步骤的产物(450mg，1.75mmol)和丙二酸二乙酯(562mg，3.51mmol)在thf(10ml)中的溶液添加溶于ch2cl2(1.75ml)的ticl4(0.193ml，1.75mmol)，并将所得混合物在20℃下搅拌5h，然后用meoh(2ml)处理。将混合物减压浓缩，用饱和nahco3水溶液(20ml)处理，并用etoac(3×10ml)萃取。将合并的有机层用饱和nacl水溶液洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。将所得固体用et2o研磨，并通过过滤而分离，得到呈白色固体的标题化合物(305mg，69％)。ms(es+)c11h9cln2o3要求：252，实测：253[m+h]+。
2,5-二氯-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯。
向来自前一步骤的产物(300mg，1.19mmol)在mecn(10ml)中的溶液添加pocl3(0.332ml，3.56mmol)，并将所得混合物在90℃下搅拌3h，然后减压浓缩。将残余物用饱和nahco3水溶液(20ml)处理，将混合物用etoac(3×10ml)萃取，并将合并的有机层用饱和nacl水溶液洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(0％至5％meoh的ch2cl2溶液)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(302mg，94％)。ms(es+)c11h8cl2n2o2要求：270，实测：271[m+h]+。
5-氯-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯。
向来自前一步骤的产物(600mg，2.21mmol)在1,4-二噁烷(10ml)中的溶液添加1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吡唑(507mg，2.44mmol)、pdcl2(dppf)-ch2cl2(90mg，0.11mmol)和2.0mk2co3水溶液(2.213ml，4.43mmol)，并将所得混合物在90℃下搅拌16h，然后减压浓缩。将残余物通过质量触发的制备型hplc(流动层：a＝0.1％tfa/h2o，b＝0.1％tfa/mecn；梯度：b＝20％至60％；12min；柱：c18)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(298mg，43％)。ms(es+)c15h13cln4o2要求：316，实测：317[m+h]+。还分离出2-氯-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯(86mg，12％)。
(5-氯-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-基)甲醇。
在-78℃下向来自前一步骤的产物(298mg，0.941mmol)在ch2cl2(10ml)中的溶液添加dibal-h(1.0m的甲苯溶液，4.70ml，4.70mmol)，并将所得混合物在-78℃下搅拌0.5h。将混合物用h2o(30ml)和15％naoh水溶液(5ml)处理，并分离各层。将水层用ch2cl2(3×20ml)萃取，并将合并的有机层用饱和nacl水溶液洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(0％至5％meoh的ch2cl2溶液)纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(215mg，83％)。ms(es+)c13h13cln4o要求：276，实测：277[m+h]+。
5-氯-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1,8-萘啶-3-甲醛。
在0℃下向来自前一步骤的产物(210mg，0.759mmol)在ch2cl2(10ml)中的溶液添加戴斯-马丁高碘烷(966mg，2.28mmol)，并将所得混合物在20℃下搅拌10min。将混合物用饱和na2s2o3水溶液(10ml)处理，并分离各层。将水层用ch2cl2(3×10ml)萃取，并将合并的有机层依次用饱和nahco3水溶液和饱和nacl溶液洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(0％至5％meoh的ch2cl2溶液)纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(188mg，91％)。ms(es+)c13h9cln4o要求：272，实测：273[m+h]+。
5-氯-3-(二氟甲基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1,8-萘啶。
向来自前一步骤的产物(185mg，0.678mmol)在ch2cl2(10ml)中的溶液添加dast(0.090ml，0.678mmol)，并将所得混合物在20℃下搅拌2h。将混合物用饱和nahco3水溶液(10ml)处理，并分离各层。将水层用ch2cl2(3×10ml)萃取，并将合并的有机层用饱和nacl水溶液洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(0％至5％meoh的ch2cl2溶液)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(127mg，64％)。ms(es+)c13h9clf2n4要求：294，实测：295[m+h]+。
(6-(二氟甲基)-7-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1,8-萘啶-4-基)硼酸。
向来自前一步骤的产物(60mg，0.20mmol)在1,4-二噁烷(2ml)中的经脱气的溶液添加bpin2(62.0mg，0.244mmol)、koac(59.9mg，0.611mmol)、xphospdg2(16.02mg，0.020mmol)和xphos(9.71mg，0.020mmol)，并将所得混合物在100℃下搅拌4h，然后减压浓缩。将残余物通过质量触发的制备型hplc(流动层：a＝0.1％tfa/h2o，b＝0.1％tfa/mecn；梯度：b＝0％至30％；12min；柱：c18)纯化，得到呈淡黄色固体的标题化合物(13mg，21％)。ms(es+)c13h11bf2n4o2要求：304，实测：305[m+h]+。
3-环丙基-1-(6-(二氟甲基)-7-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1,8-萘啶-4-基)-n-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-甲酰胺。
将中间体“b”(12mg，0.035mmol)、来自前一步骤的产物(10.54mg，0.035mmol)、pdcl2(dppf)-ch2cl2(2.83mg，3.47μmol)和2.0mk2co3水溶液(0.035ml，0.070mmol)在dmf(0.5ml)中的经脱气的溶液在90℃下搅拌1h，然后减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(0％至5％meoh的ch2cl2溶液)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(6mg，36％)。
ms(es+)c24h24f2n8o要求：478，实测：479[m+h]+。
1hnmr(cd3od)δ9.48(s,1h),9.06(d,j＝4.6hz,1h),8.27(s,1h),8.14(s,1h),7.51(d,j＝4.7hz,1h),7.19(t,j＝54hz,1h),4.80(s,2h),4.24(t,j＝5.5hz,2h),4.02(s,3h),3.94(t,j＝5.5hz,2h),2.72(s,3h),2.09-2.03(m,1h),1.12-1.04(m,4h)。
实例37
3-环丙基-n-甲基-1-(2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-甲酰胺
5-氯喹唑啉-2(1h)-酮。
将2-氨基-6-氯苯甲醛(300mg，1.93mmol)和脲(1158mg，19.28mmol)的混合物在180℃下搅拌2h，然后使其冷却至室温。将混合物用水(20ml)处理，超声处理并过滤，得到呈灰白色固体的粗制标题化合物(315mg，90％)，其无需进一步纯化即可使用。ms(es+)c8h5cln2o要求：180；实测：181[m+h]+。
2,5-二氯喹唑啉。
将来自前一步骤的产物(310mg，1.72mmol)和pocl3(3200μl，34.3mmol)的混合物在110℃下搅拌3h，然后减压浓缩。将混合物用冰处理，并将混合物用10％naoh溶液中和至ph7。通过过滤而分离固体，得到呈淡黄色固体的标题化合物(298mg，87％)，其无需进一步纯化即可使用。ms(es+)c8h4cl2n2要求：198，实测：199[m+h]+。
5-氯-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹唑啉。
将来自前一步骤的产物(295mg，1.48mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吡唑(308mg，1.48mmol)、pdcl2(dppf)-ch2cl2(60.5mg，0.074mmol)和k2co3(1.482ml，2.96mmol)在dmf(5ml)中的经脱气的溶液在90℃下搅拌1h，然后减压浓缩。将残余物用h2o(30ml)处理，并将混合物用etoac(3×20ml)萃取。将合并的有机层用饱和nacl水溶液洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(0％至5％meoh的ch2cl2溶液)纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(186mg，51％)。ms(es+)c12h9cln4要求：244，实测：245[m+h]+。
2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹唑啉。
向来自前一步骤的产物(180mg，0.736mmol)在1,4-二噁烷(5ml)中的经脱气的溶液添加bpin2(224mg，0.883mmol)、koac(217mg，2.21mmol)、xphospdg2(57.9mg，0.074mmol)和xphos(35.1mg，0.074mmol)，并将所得混合物在100℃下搅拌4h，然后减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(0％至5％meoh的ch2cl2溶液)纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(96mg，39％)。ms(es+)c18h21bn4o2要求：336，实测：337[m+h]+。
3-环丙基-n-甲基-1-(2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹唑啉-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-甲酰胺。
将中间体“b”(30mg，0.087mmol)、来自前一步骤的产物(29.1mg，0.087mmol)、pdcl2(dppf)-ch2cl2(7.08mg，8.67μmol)和2.0mk2co3水溶液(0.087ml，0.174mmol)在dmf(0.5ml)中的经脱气的溶液在90℃下搅拌1h，然后减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(0％至5％meoh的ch2cl2溶液)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(17mg，46％)。ms(es+)c23h24n8o要求：428，实测：429[m+h]+。1hnmr(cd3od)δ9.74(s,1h),8.39(s,1h),8.25(s,1h),7.96(appart,j＝8.4hz,1h),7.90(d,j＝8.4hz,1h),7.54(d,j＝7.0hz,1h),4.68(s,2h),4.23(t,j＝5.5hz,2h),4.00(s,3h),3.93(t,j＝5.5hz,2h),2.70(s,3h),2.07-2.01(m,1h),1.08-1.01(m,4h)。
实例38
3-环丙基-n-甲基-1-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-甲酰胺
6-氯-1-(苯磺酰基)-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶。
向6-氯-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶(153mg，1.00mmol)在dmf(5ml)中的溶液添加phso2cl(195mg，1.10mmol)和cs2co3(653mg，2.01mmol)，并将所得混合物在60℃下搅拌3h，然后减压浓缩。将残余物用h2o(20ml)处理，并将混合物用etoac(3×10ml)萃取。将合并的有机层用饱和nacl水溶液洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈黄色固体的粗制标题化合物(290mg，99％)，其无需进一步纯化即可使用。ms(es+)c13h9cln2o2s要求：292，实测：293[m+h]+。
6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1-(苯磺酰基)-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶。
将来自前一步骤的产物(290mg，0.991mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吡唑(247mg，1.19mmol)、pdcl2(dppf)-ch2cl2(40.5mg，0.050mmol)和2.0mk2co3水溶液(0.991ml，1.98mmol)在1,4-二噁烷(5ml)中的脱气混合物在80℃下搅拌16h，然后减压浓缩。将残余物用h2o(20ml)处理，并将混合物用etoac(3×10ml)萃取。将合并的有机层用饱和nacl水溶液洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(0％至5％meoh的ch2cl2溶液)纯化，得到呈黄色液体的标题化合物(285mg，85％)。ms(es+)c17h14n4o2s要求：338，实测：339[m+h]+。
3-溴-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1-(苯磺酰基)-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶。
向来自前一步骤的产物(285mg，0.842mmol)在dmf(5ml)中的溶液添加nbs(165mg，0.926mmol)，并将所得混合物在20℃下搅拌3h。将混合物用h2o(20ml)处理，并用etoac(3×10ml)萃取。将合并的有机层用饱和nacl水溶液洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(0％至5％meoh的ch2cl2溶液)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(198mg，56％)。ms(es+)c17h13brn4o2s要求：416，实测：417[m+h]+。
(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1-(苯基磺酰基)-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)硼酸。
向来自前一步骤的产物(198mg，0.475mmol)在1,4-二噁烷(5ml)中的经脱气的溶液添加bpin2(145mg，0.569mmol)、koac(140mg，1.42mmol)和pdcl2(dppf)-ch2cl2(38.7mg，0.047mmol)，并将所得混合物在100℃下搅拌5h，然后减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(0％至5％meoh的ch2cl2溶液)纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(133mg，73％)。ms(es+)c17h15bn4o4s要求：382，实测：383[m+h]+。
3-环丙基-n-甲基-1-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1-(苯磺酰基)-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-甲酰胺。
将中间体“b”(20mg，0.058mmol)、来自前一步骤的产物(22.08mg，0.058mmol)、pdcl2(dppf)-ch2cl2(4.72mg，5.78μmol)和2.0mk2co3水溶液(0.058ml，0.116mmol)在dmf(0.5ml)中的脱气混合物在90℃下搅拌1h，然后减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(0％至5％meoh的ch2cl2溶液)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(17mg，53％)。ms(es+)c28h28n8o3s要求：556，实测：557[m+h]+。
3-环丙基-n-甲基-1-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-甲酰胺双(2,2,2-三氟乙酸盐)。
向来自前一步骤的产物(17mg，0.031mmol)在thf(0.5ml)和h2o(0.5ml)中的溶液添加naoh(12.22mg，0.305mmol)，并将所得混合物在60℃下搅拌2h，然后减压浓缩。将残余物通过反相制备型hplc(流动层：a＝0.1％tfa/h2o，b＝0.1％tfa/mecn；梯度：b＝0％至30％；12min；柱：c18)纯化，得到呈淡黄色固体的标题化合物(6mg，31％)。
ms(es+)c22h24n8o要求：416，实测：417[m+h]+。
1hnmr(cd3od)δ9.14(s,1h),8.41(s,1h),8.16(s,1h),8.15(s,1h),8.11(s,1h),4.74(s,2h),4.37(t,j＝5.5hz,2h),4.03(s,3h),4.01(t,j＝5.5hz,2h),2.74(s,3h),2.32-2.27(m,1h),1.38-1.34(m,2h),1.27-1.23(m,2h)。
实例39
3-环丙基-n-甲基-1-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-甲酰胺
3-溴-4-(溴甲基)噻吩。
向3-溴-4-甲基噻吩(1000mg，5.65mmol)在ccl4(15ml)中的溶液添加nbs(1005mg，5.65mmol)和aibn(46.4mg，0.282mmol)，并将所得混合物在80℃下搅拌2h，然后使其冷却至室温。将混合物过滤，并将滤液减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(100％己烷)纯化，得到呈无色液体的标题化合物(922mg，64％)。
n-((4-溴噻吩-3-基)甲基)-2,2-二乙氧基乙酰胺。
向nah(60％分散于矿物油中，173mg，4.31mmol)在thf(15ml)中的悬浮液添加2,2-二乙氧基乙酰胺(635mg，4.31mmol)，并将混合物在20℃下搅拌5min。然后将混合物用来自前一步骤的产物(920mg，3.59mmol)和nai(539mg，3.59mmol)处理，并在70℃下搅拌2h，然后减压浓缩。将残余物用h2o(30ml)处理，并分离各层。将水层用etoac(3×10ml)萃取，并将合并的有机层用饱和nacl水溶液洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(0％至60％etoac的己烷溶液)纯化，得到呈无色液体的标题化合物(418mg，36％)。ms(es+)c11h16brno3s要求：321，实测：344[m+na]+。
3-溴噻吩并[3,2-c]吡啶-6-醇。
向来自前一步骤的产物(415mg，1.29mmol)在acoh(3ml)中的悬浮液添加33％hbr的acoh溶液(1ml)，并将所得混合物在80℃下搅拌1h，然后使其冷却至室温。通过布氏过滤而分离固体，得到呈灰白色固体的标题化合物(115mg，39％)。ms(es+)c7h4brnos要求：229，实测：230[m+h]+。
3-溴噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基三氟甲磺酸盐。
在0℃下向来自前一步骤的产物(115mg，0.500mmol)在ch2cl2(3ml)和吡啶(1ml)中的溶液添加(cf3so2)2o(0.127ml，0.750mmol)，并将所得混合物在20℃下搅拌1h，然后减压浓缩。将残余物用h2o(10ml)处理，将混合物用etoac(3×5ml)萃取，并将合并的有机层用饱和nacl水溶液洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(0％至10％etoac的己烷溶液)纯化，得到呈无色液体的标题化合物(62mg，34％)。ms(es+)c8h3brf3no3s2要求：361，实测：362[m+h]+。
3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基三氟甲磺酸盐。
向来自前一步骤的产物(60mg，0.17mmol)在1,4-二噁烷(1ml)中的经脱气的溶液添加bpin2(50.5mg，0.199mmol)、koac(48.8mg，0.497mmol)和pdcl2(dppf)-ch2cl2(13.53mg，0.017mmol)，并将混合物在100℃下搅拌2h，过滤，并减压浓缩，得到粗制标题化合物(50mg，85％)，其无需进一步纯化即可用于下一步。ms(es+)c14h15bf3no5s2要求：409，实测：410[m+h]+。
3-(3-环丙基-7-(甲基氨基甲酰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基三氟甲磺酸盐。
将中间体“b”(50mg，0.14mmol)、来自前一步骤的产物(59.1mg，0.144mmol)、pdcl2(dppf)-ch2cl2(11.80mg，0.014mmol)和2.0mk2co3水溶液(0.144ml，0.288mmol)在dmf(0.5ml)中的脱气混合物在90℃下搅拌1h，然后减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(0％至5％meoh的ch2cl2溶液)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(11mg，15％)。ms(es+)c19h18f3n5o4s2要求：501，实测：502[m+h]+。
3-环丙基-n-甲基-1-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐。
将来自前一步骤的产物(5mg，10μmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吡唑(2.489mg，0.012mmol)、pdcl2(dppf)-ch2cl2(0.814mg，0.997μmol)和2.0mk2co3水溶液(9.97μl，0.020mmol)在dmf(0.5ml)中的脱气混合物在90℃下搅拌1h，然后减压浓缩。将残余物通过质量触发的制备型hplc(流动层：a＝0.1％tfa/h2o，b＝0.1％tfa/mecn；梯度：b＝10％至40％；12min；柱：c18)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(1mg，18％)。
ms(es+)c22h23n7os要求：433，实测：434[m+h]+。
1hnmr(cd3od)δ9.44(s,1h),8.21(s,1h),8.17(s,1h),8.06(s,1h),7.49(s,1h),4.74(s,2h),4.19(t,j＝5.5hz,2h),3.96(s,3h),3.91(t,j＝5.5hz,2h),2.74(s,3h),2.04-1.97(m,1h),1.07-1.01(m,4h)。
实例40
3-环丙基-1-(6-(二氟甲基)-7-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)异喹啉-4-基)-n-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-甲酰胺
n-(3-溴-4-氯苄基)-2,2-二甲氧基乙-1-胺。
向3-溴-4-氯苯甲醛(1.2g，5.5mmol)在ch2cl2(10ml)中的溶液添加2,2-二甲氧基乙-1-胺(1.725g，16.40mmol)和nabh(oac)3(3.48g，16.4mmol)，并将所得混合物在20℃下搅拌16h。将混合物用饱和nahco3水溶液(20ml)洗涤，并将水层用ch2cl2(3×20ml)萃取。将合并的有机层用饱和nacl水溶液洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(0％至5％meoh的ch2cl2溶液)纯化，得到呈无色液体的标题化合物(1.44g，85％)。ms(es+)c11h15brclno2要求：307，实测：308[m+h]+。
n-(3-溴-4-氯苄基)-n-(2,2-二甲氧基乙基)-4-甲基苯磺酰胺。
向来自前一步骤的产物(1.44g，4.67mmol)在ch2cl2(20ml)和吡啶(10ml)中的溶液添加tscl(1.334g，7.00mmol)，并将所得混合物在20℃下搅拌4h，然后减压浓缩。将残余物用h2o(50ml)处理，并将混合物用ch2cl2(3×30ml)萃取。将合并的有机层用饱和nacl水溶液洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(0％至15％etoac的己烷溶液)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(2.09g，97％)。ms(es+)c18h21brclno4s要求：461，实测：484[m+na]+。
7-溴-6-氯异喹啉。
在0℃下向alcl3(2.88g，21.6mmol)在1,2-二氯乙烷(10ml)中的悬浮液添加溶于1,2-二氯乙烷(10ml)的来自前一步骤的产物(2.00g，4.32mmol)，并将所得混合物在20℃下搅拌16h。将混合物倒入冰水中，并分离各层。将水层用ch2cl2(3×30ml)萃取，并将合并的有机层用饱和nacl水溶液洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(0％至5％meoh的己烷溶液)纯化，得到呈淡黄色固体的标题化合物(745mg，71％)。ms(es+)c9h5brcln要求：241，实测：242[m+h]+。
6-氯-7-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)异喹啉。
向来自前一步骤的产物(744mg，3.07mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吡唑(670mg，3.22mmol)、pdcl2(dppf)-ch2cl2(125mg，0.153mmol)和2.0mk2co3水溶液(3.07ml，6.14mmol)在1,4-二噁烷(10ml)中的经脱气的溶液加热至90℃并搅拌2h，然后减压浓缩。将残余物用h2o(50ml)处理，并将混合物用etoac(3×30ml)萃取。将合并的有机层用饱和nacl水溶液洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(0％至5％meoh的ch2cl2溶液)纯化，得到呈棕色液体的标题化合物(675mg，90％)。ms(es+)c13h10cln3要求：243，实测：244[m+h]+。
7-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)异喹啉-6-甲醛。
向来自前一步骤的产物(700mg，2.87mmol)在dmso(5ml)中的溶液添加pd(oac)2(32.2mg，0.144mmol)、dppe(114mg，0.287mmol)、2-异氰基-2-甲基丙烷(0.357ml，3.16mmol)和甲酸钾(483mg，5.74mmol)，并将所得混合物在120℃下搅拌5h。将混合物用饱和nahco3水溶液(30ml)处理，并分离各层。将水层用ch2cl2(3×20ml)萃取，并将合并的有机层用饱和nacl水溶液洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(0％至5％meoh的ch2cl2溶液)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(552mg，81％)。ms(es+)c14h11n3o要求：237，实测：238[m+h]+。
6-(二氟甲基)-7-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)异喹啉。
在0℃下向来自前一步骤的产物(550mg，2.32mmol)在ch2cl2(10ml)中的溶液添加dast(0.919ml，6.95mmol)，并将所得混合物在20℃下搅拌16h。将混合物用饱和nahco3水溶液(30ml)处理，并分离各层。将水层用ch2cl2(3×20ml)萃取，并将合并的有机层用饱和nacl水溶液洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(0％至5％meoh的ch2cl2溶液)纯化，得到呈黄色液体的标题化合物(144mg，24％)。ms(es+)c14h11f2n3要求：259，实测：260[m+h]+。
4-溴-6-(二氟甲基)-7-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)异喹啉。
向来自前一步骤的产物(140mg，0.540mmol)在acoh(5ml)中的溶液添加nbs(144mg，0.810mmol)，并将所得混合物在90℃下搅拌2h，然后减压浓缩。将残余物用饱和nahco3水溶液(20ml)处理，并用ch2cl2(3×10ml)萃取。将合并的有机层用饱和nacl水溶液洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(0％至3％meoh的ch2cl2溶液)纯化，得到呈黄色液体的标题化合物(60mg，33％)。ms(es+)c14h10brf2n3要求：337，实测：338[m+h]+。
3-环丙基-1-(6-(二氟甲基)-7-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)异喹啉-4-基)-n-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-甲酰胺双(2,2,2-三氟乙酸盐)。
向来自前一步骤的产物(16mg，0.047mmol)在1,4-二噁烷(5ml)中的经脱气的溶液添加bpin2(14.42mg，0.057mmol)、koac(13.93mg，0.142mmol)和pdcl2(dppf)-ch2cl2(3.86mg，4.73μmol)。将混合物在90℃下搅拌1h，然后通过
ms(es+)c25h25f2n7o要求：477，实测：478[m+h]+。
1hnmr(cd3od)δ9.54(s,1h),8.64(s,1h),8.42(s,1h),8.20(s,1h),7.97(s,1h),7.81(s,1h),7.04(t,1h,j＝54hz),4.63(s,2h),4.42(t,2h,j＝5.5hz),4.05-3.99(m,5h),2.70(s,3h),2.38-2.31(m,1h),1.42-1.35(m,2h),1.26-1.20(m,2h)。
表1.实例化合物41至126
在以下测定法中证实了实例1-126中的化合物作为cbp和brd4抑制剂的活性。预计尚未制备和/或测试的上列其他化合物也将在这些测定法中具有活性。
生物活性测定
在不存在或存在抑制剂的情况下，测量了cbp或brd4溴结构域与衍生自h4组蛋白底物的乙酰化肽(四乙酰化h4(1-21)ac-k5/8/12/16)的特异性结合。从bps生物科技公司(bpsbioscience)获得gst标记的cbp(1081-1197)和brd4(49-170)的溴结构域，并通过alphascreen技术(珀金埃尔默公司(perkinelmer))评估与生物素化的h4(1-21)ac-k5/8/12/16(anaspec.64989)的结合。
cbpalphascreen测定：将5nmgst-cbp(1081-1197)和20nm生物素-h4(1-21)ac-k5/8/12/16(anaspec.64989)与不同浓度的cbp抑制剂在15μl缓冲液中孵育，该缓冲液包含50mmhepes7.5、100nmnacl、1mmtcep和0.003％tween-20。在室温下孵育30min后，然后将15μl检测缓冲液(bpsbio.33006)添加到先前的混合物中，该检测缓冲液包含7μg/ml的谷胱甘肽alphalisa受体珠(perkinelmeral109)和14μg/ml的链霉亲和素供体珠(perkinelmer676002)。将反应物在室温下再孵育2h，并使用envisionmultilabel酶标仪对alphascreen信号进行定量。作为阴性对照，将gst-cbp(1081-1197)与未乙酰化的生物素-h4(1-21)肽(anaspec.62555)并在最终dmso浓度为0.25％的情况下孵育。
brd4alphascreen测定：按照针对cbp测定法所述的相同程序评估2.5nmbrd4(49-170)与10nm生物素-h4(1-21)ac-k5/8/12/16(anaspec.64989)的结合。标准剂量反应曲线由genedatascreener软件使用以下可变斜率模型拟合：
信号＝信号阴性对照+(信号dmso对照-信号阴性对照)/(1+(ic50/剂量)^希尔斜率)。
等式中仅信号和剂量被视为已知值。
结果在下表1中给出，其表明本发明的化合物抑制cbp并且对brd4具有选择性。
表1.生物活性
在本申请中引用的所有参考文献、专利或申请(无论是美国的还是国外的)都特此通过援引并入，就像完整地写在本文中一样。在出现任何不一致之处，以本文字面意义上披露的材料为准。
根据前面的描述，本领域的技术人员可以容易地确定本披露的本质特征，并且在不脱离本披露的精神和范围的情况下，可以对本披露进行各种改变和修改以使其适应各种用途和条件。