合成的眼科移植物贴片的制作方法

合成的眼科移植物贴片
[0001]
发明背景
[0002]
据估计，全世界有2.85亿人视力受损，其中3900万人是盲人。估计仅角膜混浊和沙眼就分别占世界失明人数的4％和3％，角膜盲排名仅次于白内障(51％)和青光眼(8％)。每年在超过115个不同的国家进行近185,000次角膜移植，仅在美国就进行近80,000次。在全世界使用的角膜移植物中，87％是从同一国家的供体获得的，而27个国家(角膜移植的1.2％)完全依靠进口角膜来满足其对角膜同种异体移植物的需求。在世界许多地区，有限地获得有活力的移植组织仍然是一项挑战，使世界上超过一半的人口无法获得角膜移植服务。
[0003]
巩膜变薄是翼状胬肉切除术、青光眼相关手术、视网膜脱离修复、系统性疾病诸如血管炎、高度近视或创伤后的常见并发症。在一些情况中，巩膜变薄导致葡萄肿形成、巩膜穿孔和葡萄膜暴露。加固薄的或穿孔的巩膜是必要的，特别是当脉络膜暴露时用以防止眼内容物脱垂和继发感染。在此情况中已经使用了多种类型的移植物，但是没有一种被一致地接受。巩膜移植物通常可从供体眼中获得。已有报道，由于缺乏血管形成引起巩膜移植失败，导致坏死、脱落和/或逐渐退化。
[0004]
眼库是负责收集、处理和分配捐赠的用于移植的眼组织的机构，帮助缓解收获的眼组织供应与需求之间的差异。
[0005]
由于移植物来源于供体，因此存在不同的与角膜同种异体移植物移植相关的潜在不良事件，包括：感染性疾病和血清学(诸如hiv)、病毒性肝炎、梅毒、眼内炎、脓毒症、非感染性全身性疾病传播、恶性肿瘤、朊病毒病等。
[0006]
由于感染性疾病和传染性疾病、监管的增加，因此眼库无法满足用于任何类型的眼科移植的安全、高质量和及时的组织的日益增长的需求和挑战。
[0007]
发明概述
[0008]
本发明提供了一种合成的眼科移植物贴片(synthetic ophthalmic graft patch)，该眼科移植物贴片具有多孔聚合物结构，该多孔聚合物结构具有小于5微米的孔。本发明还提供了一种合成的眼科移植物贴片，该眼科移植物贴片具有多孔聚合物结构，该多孔聚合物结构具有5微米至20微米之间的孔。
[0009]
当提及“合成的眼科移植物贴片”时，它应该被理解为包括被指定用于替代或补充眼球和/或眼眶解剖结构的任何部分的任何类型的合成的人造组织替代物。例如，本发明的所述合成的移植物贴片可以用于眼科植入或移植手术。在一些实例中，本发明的所述合成的移植物贴片可以用于替代有相应需要的受试者的眼球和/或眼眶的任何部分的患病组织。在其他实例中，本发明的所述合成的移植物贴片可以用于补充或添加到眼科手术中使用的可植入装置中。
[0010]
应理解，本发明的合成的眼科移植物贴片可以是适于待进行的手术和所治疗的眼部解剖结构部分的任何形状或形式。在一些实施方案中，本发明的合成的眼科移植物贴片的形状是凹形的。在其他实施方案中，本发明的合成的眼科移植物贴片的形状是凸形的。在一些实施方案中，本发明的合成的眼科移植物贴片的形状呈管的形式。
[0011]
在一些实施方案中，本发明的合成的眼科移植物贴片的形状呈患者的巩膜的至少一部分的形式。在一些实施方案中，本发明的合成的眼科移植物贴片的形状呈患者的结膜的至少一部分的形式。在一些实施方案中，本发明的合成的眼科移植物贴片的形状呈患者的角膜的至少一部分的形式。在一些实施方案中，本发明的合成的眼科移植物贴片的形状呈患者的眼睑的至少一部分(任选地具有睑板)的形式。在一些实施方案中，本发明的合成的眼科移植物贴片的形状呈患者的泪管的至少一部分的形式。在一些实施方案中，本发明的合成的眼科移植物贴片的形状呈患者的筋膜(tenon)的至少一部分的形式。
[0012]
本发明的所述合成的移植物贴片被定义为具有孔小于5微米的多孔聚合物结构。在其他实施方案中，所述孔具有在0.1微米至5微米之间的尺寸。在其他实施方案中，所述孔具有在0.1微米至4微米之间的尺寸。在其他实施方案中，所述孔具有在0.1微米至3微米之间的尺寸。在其他实施方案中，所述孔具有在0.1微米至2微米之间的尺寸。在其他实施方案中，所述孔具有在0.1微米至1微米之间的尺寸。在其他实施方案中，所述孔具有0.1微米、0.2微米、0.3微米、0.5\4微米、0.5微米、0.6微米、0.7微米、0.8微米、0.9微米、1.0微米、1.5微米、2.0微米、2.5微米、3.0微米、3.5微米、4.0微米、4.5微米或5微米的尺寸。
[0013]
在一些实施方案中，所述孔具有在5微米至20微米之间的尺寸。在一些实施方案中，所述孔具有在5微米至10微米之间的尺寸。在一些实施方案中，所述孔具有在5微米至15微米之间的尺寸。在一些实施方案中，所述孔具有在5微米至7微米之间的尺寸。在一些实施方案中，所述孔具有5微米、6微米、7微米、8微米、9微米、10微米、11微米、12微米、13微米、14微米、15微米、16微米、17微米、18微米、19微米或20微米的尺寸。
[0014]
在一些实施方案中，本发明的所述合成的眼科移植物贴片是单层贴片(即，它由单层的所述多孔聚合物结构构成)。在其他实施方案中，本发明的所述合成的眼科移植物贴片是多层贴片(即，它由至少两层可以相同或不同的所述多孔聚合物结构构成)。
[0015]
在一些实施方案中，本发明的所述合成的眼科移植物贴片是生物相容性贴片(即本发明的移植物贴片适于维持与其替代或补充的眼科组织相容的长期和/或短期功能)。
[0016]
在其他实施方案中，本发明的所述合成的眼科移植物贴片是可生物降解的贴片(即，本发明的所述移植物贴片在预定时间段后崩解)。
[0017]
在一些实施方案中，本发明的所述合成的眼科移植物贴片具有至少50微米的厚度。在其他实施方案中，本发明的所述合成的眼科移植物贴片具有约50微米至约250微米之间的厚度。在其他实施方案中，所述移植物贴片的厚度为约50微米、60微米、70微米、80微米、90微米、100微米、110微米、120微米、130微米、140微米、150微米、160微米、170微米、180微米、190微米、200微米、210微米、220微米、230微米、240微米、250微米。在其他实施方案中，所述眼科移植物贴片具有至少250微米的厚度。在其他实施方案中，所述移植物贴片的厚度在约250微米至约2500微米之间。在其他实施方案中，所述移植物贴片的厚度为约250微米、300微米、350微米、400微米、450微米、500微米、550微米、600微米、650微米、700微米、750微米、800微米、850微米、900微米、950微米、1000微米、1100微米、1200微米、1300微米、1400微米、1500微米、1600微米、1700微米、1800微米、1900微米、2000微米、2100微米、2200微米、2300微米、2400微米、2500微米。
[0018]
在其他实施方案中，所述多孔聚合物结构包括至少一种聚合物。在其他实施方案中，所述多孔聚合物结构包括至少两种不同的聚合物(差异可以涉及聚合物的任何性质，包
括化学性质(包括但不限于化合物的类型、单体、低聚物、立体化学等)、物理性质(包括但不限于长度、孔径、柔性、亲水性、磁性性质)、生物性质(包括但不限于生物相容性、可生物降解性等)及其性质的任何组合)。
[0019]
在另外的实施方案中，所述多孔聚合物结构包括纳米纤维。
[0020]
在其他实施方案中，所述多孔聚合物结构包括至少一种多孔电纺丝聚合物。
[0021]
在另外的实施方案中，所述多孔聚合物结构包括至少一种选自以下的聚合物：聚(dte碳酸酯)、聚己内酯(pcl)、聚乳酸(pla)、聚-l-乳酸(plla)、聚(dl-丙交酯-共-己内酯)、聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(碳酸亚丙酯)、聚(偏二氟乙烯)、聚丙烯腈、聚羧甲基硅烷、聚苯乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇(pva)、聚环氧乙烷(peo)、聚氨酯、聚氯乙烯(pvc)、透明质酸(ha)、壳聚糖、藻酸盐、聚羟基丁酸酯及其共聚物、尼龙11、乙酸纤维素、羟基磷灰石、聚(3-羟基丁酸-共-3-羟基戊酸)、聚(dl-丙交酯)和聚(l-丙交酯)或其任何组合。
[0022]
电纺丝纤维通常比使用常规纺丝技术生产的纤维小若干数量级。通过优化参数，诸如：i)溶液的固有性质，包括溶剂的极性和表面张力、聚合物链的分子量和构象以及溶液的粘度、弹性和电导率；和ii)操作条件诸如电场强度、喷丝头和收集器之间的距离以及溶液的进料速率，电纺丝能够产生直径细至几十纳米的纤维。影响电纺丝纤维的性质的另外的参数包括聚合物的分子量及分子量分布和结构(支链、直链等)、溶液性质(粘度、电导率和表面张力)、电位、流速和浓度、毛细管和收集筛之间的距离、环境参数(室内温度、湿度和空气速度)、目标筛(收集器)的运动等。高度多孔纤维的制造可以通过将射流直接电纺丝到低温液体中来实现。由于聚合物和溶剂之间的温度诱导的相分离以及溶剂在冷冻干燥条件下的蒸发，在每根纤维的表面上形成了良好限定的孔。
[0023]
已经开发了若干方法以将电纺丝纤维组织成对齐的阵列。例如，电纺丝纤维可以通过用一对由空隙隔开的导电基底代替单片收集器来排列成单轴阵列。在该情况中，纳米纤维往往被拉伸穿过与电极边缘垂直取向的间隙。还显示出，成对电极可以在绝缘基底诸如石英或聚苯乙烯上图案化，使得单轴排列的纤维可以逐层地堆叠成3d格栅。通过控制电极图案和/或施加高电压的顺序，还可以产生由良好排列的纳米纤维组成的更复杂的结构。
[0024]
电纺丝纳米纤维也可以直接沉积在多种物体上，以获得具有良好限定和可控形状的基于纳米纤维的构建体。此外，人们可以在电纺丝后手动地将排列或随机取向的纳米纤维的膜加工成多种类型的构建体：例如，通过卷起纤维膜来制造管，或者通过冲压纤维膜来制备具有可控直径的盘。
[0025]
本发明涉及本领域已知的任何电纺丝技术，包括electrospinning,j.stanger,n.tucker和m.staiger,i-smithers rapra publishing(uk),an introduction to electrospinning and nanofibers,s.ramakrishna,k.fujihara,w-e teo,world scientific publishing co.pte ltd(jun 2005),electrospinning of micro-and nanofibers:fundamentals and applications in separation and filtration processes,y.fillatov,a.budyka和v.kirichenko(trans.d.letterman),begell house inc.,new york,usa,2007，所有这些都通过引用以其整体并入本文。
[0026]
合适的电纺丝技术例如在国际专利申请公布号wo 2002/049535、wo 2002/049536、wo 2002/049536、wo 2002/049678、wo 2002/074189、wo 2002/074190、wo 2002/
074191、wo 2005/032400和wo 2005/065578中公开，这些国际专利申请公布的内容特此通过引用并入。应理解，尽管根据本发明的目前优选的实施方案的描述特别强调电纺丝技术，但不意图将本发明的范围限制于电纺丝技术。适于本实施方案的其他纺丝技术的代表性实例包括但不限于湿法纺丝技术、干法纺丝技术、凝胶纺丝技术、分散纺丝技术、反应纺丝技术或tack纺丝技术(tack spinning technique)。此类和其他纺丝技术是本领域中已知的，并且例如在美国专利第3,737,508号、第3,950,478号、第3,996,321号、第4,189,336号、第4,402,900号、第4,421,707号、第4,431,602号、第4,557,732号、第4,643,657号、第4,804,511号、第5,002,474号、第5,122,329号、第5,387,387号、第5,667,743号、第6,248,273号和第6,252,031号中公开，这些美国专利的内容特此通过引用并入。
[0027]
在一些实施方案中，本发明的所述合成的眼科移植物贴片还包括至少一种活性剂。
[0028]
在一些实施方案中，所述至少一种活性剂选自蛋白、胶原、纤连蛋白或tgf-β2、肝素、生长因子、抗体、抗代谢物、化学治疗剂、抗炎剂、抗生素剂、抗微生物剂及其任何组合。
[0029]
本发明还提供了如本文和上文公开的合成的眼科移植物贴片，为组织替代物贴片。
[0030]
本发明还提供了如本文和上文公开的合成的眼科移植物贴片，为组织补充贴片。
[0031]
本发明还提供了如本文和上文公开的合成的眼科移植物贴片，为组织重建/再生贴片。
[0032]
本发明还提供了如本文公开的合成的眼科移植物贴片，为患者的巩膜、结膜、角膜、眼睑睑板、泪管、眼球筋膜及其任何组合中的至少一个的至少一部分。
[0033]
本发明还提供了如本文公开的合成的眼科移植物贴片，用于在眼科组织替代手术中使用。本发明还提供了如本文公开的合成的眼科移植物贴片，用于在眼科组织补充手术中使用。本发明还提供了如本文公开的合成的眼科移植物贴片，用于在眼科组织重建/再生手术中使用。本发明还提供了如本文公开的合成的眼科移植物贴片，用于。
[0034]
本发明提供了本发明的合成的眼科移植物贴片，用于在眼科组织替代疗法中使用。本发明还提供了本发明的合成的眼科移植物贴片，用于在眼科组织重建/再生疗法中使用。
[0035]
在一些实施方案中，所述眼科组织替代疗法和/或眼科组织重建疗法和/或眼科组织再生疗法选自：眼睑睑板补充手术、植入物的加固(例如用于覆盖青光眼管植入物或分流器，以使管侵蚀的可能性最小化)、过度滤过泡中压力过低的矫正、巩膜加固术(例如如果存在自动滤过区域)、侵蚀的巩膜扣带的修复、眼前段重建、需要放射疗法的眼部肿瘤的治疗、用于巩膜软化症的巩膜加固术、冷冻疗法、眼部肿瘤的巩膜切除术及其任何组合。
[0036]
本发明还提供了如本文公开的合成的眼科移植物贴片，用于在覆盖眼科植入物(例如，用于覆盖青光眼管植入物或分流器，以使管侵蚀的可能性最小化)中使用。
[0037]
本发明还提供了如本文公开的合成的眼科移植物贴片，用于在过度滤过泡中压力过低的矫正中使用。本发明还提供了如本文公开的合成的眼科移植物贴片，用于在巩膜加固术(例如如果存在自动滤过区域)中使用。本发明还提供了如本文公开的合成的眼科移植物贴片，用于在侵蚀的巩膜扣带的修复中使用。本发明还提供了如本文公开的合成的眼科移植物贴片，用于在眼前段重建中使用。本发明还提供了如本文公开的合成的眼科移植物
贴片，用于在需要放射疗法的眼部肿瘤的联合治疗中使用。本发明还提供了如本文公开的合成的眼科移植物贴片，用于在巩膜软化症的巩膜加固术中使用。本发明还提供了如本文公开的合成的眼科移植物贴片，用于在冷冻疗法或眼部肿瘤的巩膜切除术中使用。
[0038]
本发明还提供了一种装置，所述装置包括至少一种如本文上文和下文中定义的合成的眼科移植物贴片。
[0039]
附图简述
[0040]
被视为本发明的主题被特别地指出并且在说明书的结论部分中被明确地要求保护。然而，当与附图一起阅读时，通过参考以下详细描述，本发明(关于组织和操作方法两者)与其目的、特征和优点一起可以被最好地理解，在附图中：
[0041]
图1a、图1b和图1c示出了本发明的合成的眼科移植物贴片的示意图，其中示出了其在眼睑睑板补充手术中的能力。
[0042]
图2a、图2b、图2c和图2d示出了本发明的ω形的合成的眼科移植物贴片，用于覆盖可植入装置，诸如管状青光眼分流器。
[0043]
将理解，为了简单且清楚地说明，在附图中示出的元件不一定按比例绘制。例如，为了清楚，元件中的某些的尺寸可以相对于其他元件被放大。此外，在认为合适的情况下，参考数字可以在附图中被重复以指示对应的或类似的元件。
[0044]
本发明的详细描述
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图1a、图1b和图1c示出了本发明的合成的眼科移植物贴片，其中示出了其在眼睑睑板补充手术中的能力。图1a-图1c示出了本发明的合成的眼科移植物贴片(101、102和106)，呈有相应需要的患者的眼睑的至少一部分的形式，由电纺丝多孔聚合物结构(103、107和109)制成。本发明的合成的眼科移植物贴片以102和106示出，其中剥离了前部电纺丝基质(105)(仅用于可视化目的)，示出了下面的刚性、合成的人造睑板(104和108)。
[0046]
图2a、图2b、图2c和图2d示出了由电纺丝多孔聚合物结构(205)制成的本发明的ω形的合成的眼科移植物贴片(201、203和横截面202和206)，该合成的眼科移植物贴片形成为在其弯曲空间(205、207)内覆盖可植入装置，诸如管状青光眼分流器。使用本发明的这样的合成的眼科移植物贴片，允许在合适位置植入分流器而不需要供体移植物组织，具有较高程度的植入成功率。本发明的ω形的合成的眼科移植物贴片也使用任选的平底部分(204和208)放置到位。
[0047]
尽管本发明的某些特征已经在本文中被图示且描述，然而许多修改、替换、变化和等同物现在将由本领域普通技术人员想起。因此，应理解由于这样的修改和变化落在本发明的真实精神范围内，因此所附权利要求意图覆盖所有这样的修改和变化。