神经疾病的检测、预测和监测方法

神经疾病的检测、预测和监测方法
1.相关申请
2.本申请是2018年4月27日提交的题为“神经疾病的检测、预测和监测方法”的美国临时专利申请62/664,060的非临时专利申请，并要求该美国临时专利申请的优先权，通过引用将其全部内容并入本文。
技术领域
3.本发明涉及一种通过使用注视性眼动测量来检测、预测和监测神经疾病的方法。


背景技术：

4.如今，医师可用于监测和预测神经疾病的病程的工具数量有限。可用的工具包括例如费力的身体功能测试、腰椎穿刺、血液测试和mri扫描。这些工具通常会产生不精确的结果，并且管理成本很高。
附图说明
5.在附图的图中以示例性而非限制性的方式示出了本发明，其中：
6.图1示出根据本发明的一些实施例的示例性系统的框图；
7.图2示出流程图，该流程图示出了根据本发明的一些实施例的过程；
8.图3示出根据本发明的一些实施例的流程图，该流程图示出了用于确定用户神经健康状况的诊断指标的值的过程；
9.图4示出根据本发明的一些实施例的使用tslo系统获得的对照对象的三百张图像的配准堆栈；
10.图5示出针对对象的实验方案，其中，对于左眼，记录了10秒的视网膜图像数据，对于右眼，记录了10秒的视网膜图像数据，并且每只眼睛重复测量三次，其与本发明的一些实施例一致；
11.图6示出根据本发明的一些实施例的方法，该方法通过将对象的视网膜的条带测量值与参考帧中存在的相应条带配准来从视网膜图像数据中提取人类对象的注视性眼动；
12.图7示出根据本发明的一些实施例的从100个对照患者中提取的4779个微扫视的峰值速度对比微扫视的幅度的散布图；
13.图8示出根据本发明的一些实施例的从111名ms患者中提取的5785个微扫视的峰值速度对比幅度的散点图；
14.图9示出根据本发明的一些实施例的ms患者和对照患者的微扫视的峰值速度对比幅度的散点图，以及应用于每个组的线性拟合；
15.图10示出根据本发明的一些实施例的表格，其中包含来自皮尔逊相关性的统计参数，在考虑了年龄、性别和疾病持续时间之后，揭示某些临床指标(平均sdmt、25英尺步行平均时间、九孔柱测试优势、九孔柱测试非优势平均、pasat、gfi、视神经炎(on)史)和某些tslo记录的指标(微扫视的平均幅度、微扫视的平均速度和10秒记录的微扫视的平均数量)
之间是否存在关联；
16.图11示出根据本发明的一些实施例的考虑了年龄、性别和疾病持续时间之后，在10秒(300帧)记录期间的111名ms患者对比通过edss分数量化的残疾患者(p<0.001)的平均微扫视的散点图；
17.图12示出根据本发明的一些实施例的包含皮尔逊相关性的表，在考虑了年龄、性别和疾病持续时间之后，揭示在特定功能系统分数(fss)和某些tslo记录的指标(微扫视的平均幅度、微扫视的平均速度和10秒记录的微扫视的平均数量)之间是否存在关联；
18.图13示出根据本发明的一些实施例的在10秒tslo记录期间由ms患者产生的5785个微扫视和由对照产生的4779个微扫视的幅度和方向的极坐标图；和
19.图14示出根据本发明的一些实施例的计算机系统的组件，其中可以存储和执行实例化本发明的方法的计算机可读指令。
20.在所有附图中除非另有说明，否则相同的附图标记和字符用于表示所示实施例的相似特征、元件、组件或部分。此外，尽管现在将参考附图详细描述本发明，但仅仅是结合说明性实施例进行了描述。可以对所描述的实施例进行改变和修改，而不背离所附权利要求所限定的本发明的真实范围和精神。


技术实现要素：

21.本文公开了用于检测、预测和监测神经疾病的系统、方法和设备。示例性神经疾病包括但不限于：多发性硬化症(ms)、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、路易体痴呆、额颞痴呆、克雅氏病、血管性痴呆、wernicke
‑
korsakoff综合征、肌萎缩性侧索硬化症(als)、神经精神疾病、亨廷顿氏病、脑损伤、创伤性脑损伤、轻度脑外伤、脑震荡、痉挛失序症、小脑性共济失调、癫痫、周围神经病、运动障碍、脱髓鞘疾病、脑部感染、中风，以及脑肿瘤和脊髓肿瘤。
22.在一些实施例中，可以接收微扫视和漂移测量值。微眼扫视和/或漂移测量值可以首先通过分析用户的眼睛固定在某个点上时使用的视网膜图像来确定。可以分析通过例如视频记录在时间顺序上拍摄的多个视网膜图像，以确定眼睛在注视时如何运动。在本文中这可以称为注视性眼动。基于微扫视和漂移测量值对神经疾病诊断指标的值进行估计，该测量值使用了将微扫视测量值与神经疾病诊断指标的估计值相关的神经疾病模型。可以使用对象的微扫视和漂移测量值与对象的神经疾病诊断指标的值配对来训练神经疾病模型的一个或多个参数。
23.在一些实施例中，微扫视测量值可以包括:在一时间间隔内的微扫视的数量、在一时间间隔内的微扫视的平均数量、在一时间间隔内的微扫视的峰值数量、在所述时间间隔内的微扫视的原始或平均幅度、在所述时间间隔内的微扫视的峰值幅度、在所述时间间隔内的微扫视的速度、在所述时间间隔内的微扫视的平均速度、在所述时间间隔内的微扫视的峰值速度、在所述时间间隔内的微扫视的持续时间、在所述时间间隔内的微扫视的平均持续时间、在所述时间间隔内的微扫视的峰值持续时间、在所述时间间隔内的微扫视的加速度、在所述时间间隔内的微扫视的平均加速度、在所述时间间隔内的微扫视的峰值加速度、原始漂移幅度、平均漂移幅度、峰值漂移幅度、漂移持续时间、垂直方向的加速度、垂直方向的速度、垂直方向的大小，和/或眼睛之间的上述任何动作的脱节。
24.有时，诊断指标的值可以对应于以下项中的一项或多项的值：扩展的残疾状况量
表(edss)分数、多发性硬化症功能综合(msfc)分数、原始符号数字模态测试(sdmt)分数、sdmt平均分数、原始九孔柱测试优势分数、九孔柱测试优势平均分数、原始九孔柱测试非优势分数、九孔柱测试非优势平均分数、疲劳调查分数、总体疲劳指数(gfi)分数、功能系统分数(fss)、节奏听觉序列加法测试(pasat)分数、病灶数、病变部位、病灶负荷、用户大脑萎缩的百分比、用户脊髓萎缩的百分比、完成25英尺步行的时间分数、血清衍生的炎症标记物分数、血液衍生的炎症标记物、步数、光学相干断层扫描(oct)视网膜层厚度和血管造影信息、视觉诱发电位(vep)时间/潜伏期、认知分数、情绪测试分数、脑震荡后立即评估和认知测试(impact)分数、运动脑震荡评估工具(scat)分数，和/或前庭眼运动筛查(voms)分数。
25.在一些情况下，可以接收多个微扫视测量值，并且可以确定在多个微扫视测量值中是否存在模式。示例性的模式包括但不限于方波急跳模式、方波急跳训练(train)模式、眼球震颤、眼扑模式、眼震颤模式和核间眼肌麻痹模式。神经疾病诊断指标的值可以基于所确定的模式和/或其特征。在一些情况下，神经疾病诊断指标的值的确定可以基于所确定的模式和使模式与神经疾病诊断指标的值相关的神经疾病模型。有时，可以基于多种因素来估计和/或推导本文公开的诊断指标的值。
具体实施方式
26.在优选实施例的以下详细描述中，参考了构成本文一部分的附图，并且在附图中通过图示的方式示出了可以实践本发明的特定实施例。应当理解，在不脱离本发明的范围的情况下，可以利用其他实施例并且可以进行结构上的改变。与任何一个附图相关联的描述可以应用于包含相似或类似组件/步骤的不同附图。
27.用于监测和预测例如多发性硬化症(ms)、阿尔茨海默氏病、痴呆症、脑震荡、帕金森氏病、路易体痴呆、额颞痴呆、克雅氏病、血管性痴呆、wernicke
‑
korsakoff综合征、肌萎缩性侧索硬化症(als)、神经精神疾病、亨廷顿氏病、脑损伤、创伤性脑损伤、轻度脑外伤、脑震荡、痉挛失序症、小脑性共济失调、癫痫、周围神经病变、运动障碍、脱髓鞘疾病、脑部感染、中风以及脑肿瘤和脊髓肿瘤的神经疾病和/或病症的进展的先前方法，临床上需要在办公室内和在床旁进行检查、血液和血清样本分析，并且使用了磁共振成像(mri)扫描分析。腰椎穿刺能够测量脑脊髓液(csf)中的生物标志物，但具有高侵入性，并可能导致并发症。同样，大脑结构的mri扫描可用于提供有关神经健康状况和/或疾病进展的粗略反馈。但是，这些测试的执行成本高昂，与患者的残疾状况并没有高度相关性，而mri与造影剂的相关联使用对于常规给药而言太危险了。结果，通常要求患者每年与他们的医生进行一次或两次检查，以监测患者的健康状况并确定疾病状态和进展。有了这种时间表和工具，就无法准确确定患者对治疗的反应，而纠正无效治疗的时间表通常往往太长。例如，医生可能需要2年或更长时间才能获得足够的反馈(使用传统上可用的诊断工具)来确定治疗是否有效。
28.在某些情况下，对患者的注视性眼动(包括微扫视和漂移)的分析可能是监测和预测例如ms的神经疾病、患者病情发展的有用生物标记。注视性眼动的特定特征、特性和/或模式(统称为“特征”)可以根据眼动测量、记录和/或轨迹来确定，所记录的动眼、记录和/或轨迹可以记录范围为0.25弧分(弧分utes)的眼动。注视性眼动的示例性特征包括但不限于一时间周期内微扫视的原始和/或平均数量、一时间周期内微扫视的原始或平均速度、一时间周期内微扫视的原始或平均幅度、微扫视的原始或平均加速度、漂移幅度、漂移所花费的
时间以及漂移的方向性。这些注视性眼动特征可以与一个或多个诊断指标、疾病残疾分数和/或神经状态检查输出相关联，这些诊断指标在本文中可以统称为“诊断指标”。这些特征与诊断指标的相关性质可能有助于监测和预测神经疾病的病程。
29.获得患者的注视性眼动测量涉及获取患者的左眼和/或右眼的视网膜的详细图像，以确定患者的注视性眼动的一个或多个特征。可以使用例如追踪、扫描激光检眼镜(tslo)或其他被配置为以非侵入性方式捕获注视性眼动的仪器来进行这些测量。因为可以非侵入性方式进行测量，所以它们避免了上述腰穿、血液和血清样本分析的潜在并发症。此外，由于与mri或其他类似的扫描/成像设备相比，tslo仪器使用起来相对便宜，因此与给定时间段(例如，每月或每周)相比，患者可以负担得起的扫描次数多于mri扫描。这可以使患者和医生更密切地监测疾病的进展，并捕获可能对例如确定治疗效果、不良事件或复发的可能性等有用的信息。
30.在其他有益效果中，使用注视性眼动测量值(微扫视和漂移)作为生物标记物来监测和预测神经疾病(如ms)的病程的一些好处包括提供有关治疗功效的更快反馈、提供有关患者应使用的最有效药物类型的较快反馈、为临床试验提供客观的结果测量、预测疾病进程并显示更详细的疾病进展。本文描述的方法可以帮助预测复发、可视化疾病的无声进展，并且可能是临床诊断或预测的初始数据点。
31.视网膜图像测量的准确性水平是本发明的重要方面，因为，例如，其提供了微扫视中细微差异的指示，这可能是神经健康状况和/或疾病进展的重要指标。用于获得本文讨论的示例性测量的tslo可以将运动追踪到0.25弧分内。tslo还使用视网膜而不是瞳孔来追踪眼睛的运动。与相对测量(瞳孔测量通常需要)相对，这可以实现绝对运动测量，并且精度更高。另外，瞳孔运动的测量通常需要对测量装置进行校准。使用tslo时，无需进行此类校准。使用tslo的其他优势包括准确性、精确性、节省时间和成本以及无创性。
32.现在转为参考附图，图1提供了示例性系统100的框图，用于获得一个或多个患者/用户的视网膜图像和/或注视性眼测量结果，传达视网膜图像和/或注视性眼测量数据，和/或执行本文所述的过程中的一项或多项。系统100包括视网膜成像和/或注视性眼动追踪和测量设备110，计算设备115和数据库120。视网膜成像和/或注视性眼动追踪和测量设备110可以是配置为对用户的视网膜成像的任何设备，或以其他方式捕获用户的注视性眼动，并且可能是例如tslo、基于瞳孔的追踪器、光学杆，巩膜搜索线圈、光学相干断层扫描、双重perkinje追踪器、或其他类型的扫描激光检眼镜，例如自适应光学(ao)slo。计算设备115可以是配置为执行本文公开的一种或多种方法或过程或其部分的任何计算机或处理器。在一些实施例中，计算设备115可以被配置为接收用户的视网膜的一个或多个图像，并从中确定一个或多个注视性眼动测量。下面关于图14的讨论提供关于计算设备115的更多细节。数据库120可以是被配置为存储例如视网膜图像、注视性眼动测量、诊断指标、患者可识别信息、患者人口统计信息和/或本文所述的一个或多个确定的任何数据结构或数据库。
33.图2提供了流程图，该流程图示出了用于确定一个或多个注视性眼动特征与诊断指标之间的一个或多个相关性的过程200。过程200可以由本文公开的任何系统或系统组件执行。
34.最初，在步骤205中，可以例如通过查询例如数据库120之类的数据库来接收和/或访问针对一个或多个用户的、没有遭受神经疾病的对象的神经健康状况和/或控制信息的
一个或多个诊断指标。诊断指标包括但不限于生理(例如血液、尿液等)测试结果、表现(例如记忆力、协调性、活动性等)测试结果以及由例如医师、理疗师和/或用户执行的健康评估。诊断指标通常是通常或传统上用于诊断和/或监测神经疾病进展的诊断工具的指标。
35.在步骤210中，可以从例如视网膜成像和/或注视性眼动追踪和测量设备110和/或通过查询类似数据库120的数据结构接收针对一个或多个用户的一个或多个视网膜图像和/或注视性眼动测量值。图4提供了一个视网膜图像的示例，该图示出使用视网膜成像/注视性眼动追踪和测量设备(例如视网膜成像/注视性眼动追踪和测量设备110)获得的对象视网膜的图像400。视网膜图像400由体现为tslo系统的视网膜成像/注视性眼动追踪和测量设备110捕获。更具体地说，图像400显示了使用tslo系统获得的300例对照对象的视网膜图像的注册堆栈的平均值。视网膜图像400沿对象视网膜的5x5度对位。
36.在步骤215中，可以确定和/或测量视网膜图像和/或注视性眼测量值(有时在本文中称为微扫视测量值)的一个或多个特征。可以通过例如比较在不同时间点拍摄的对象的两个或更多个视网膜图像来确定注视性眼动测量值。可以在步骤210中接收和/或在步骤215中确定的示例性注视性眼动/微扫视测量值包括但不限于：在一时间间隔内的微扫视的数量、在一时间间隔内的微扫视的平均数量、在一时间间隔内的微扫视的峰值数量、在所述时间间隔内的微扫视的原始或平均幅度、在所述时间间隔内的微扫视的峰值幅度、在所述时间间隔内的微扫视的速度、在所述时间间隔内的微扫视的平均速度、在所述时间间隔内的微扫视的峰值速度、在所述时间间隔内的微扫视的持续时间、在所述时间间隔内的微扫视的平均持续时间、在所述时间间隔内的微扫视的峰值持续时间、在所述时间间隔内的微扫视的加速度、在所述时间间隔内的微扫视的平均加速度、在所述时间间隔内的微扫视的峰值加速度、原始漂移幅度、平均漂移幅度、峰值漂移幅度、漂移持续时间、垂直方向的加速度、垂直方向的速度、垂直方向的大小，以及眼睛之间的上述任何动作的脱节。
37.在一些实施例中，通过在一段时间(例如5、10、20秒)内记录对象的左眼和/或右眼的图像，可以获得在步骤210中接收到的和/或在步骤215中确定的注视性眼动测量值。在一些实施例中，记录可以重复适当的次数(例如2、3、4或10次)，以便例如获得足够清晰或精确的结果。图5a提供了一个曲线图501，该曲线图显示了对象左眼在10秒间隔内微扫视运动的弧分幅度作为时间的函数以及图5b提供了曲线图502，该曲线图示出了对象的右眼在10秒间隔内微扫视运动的弧分的幅度与时间的关系。图表501和502提供了有关左眼和右眼如何随时间移动的原始数据，其中线510代表左眼运动的水平幅度，线515代表左眼的垂直运动幅度，线520代表右眼的水平运动幅度，线525代表右眼的垂直运动幅度。在一些实施例中，这两条迹线/线可以被组合成单个矢量，以产生随时间测量的单个幅度(未示出)。
38.图6示出用于从视网膜图像数据中提取对象的注视性眼动的过程，其可以通过将顺序测量的对象运动视网膜的条带(在标题“失真帧”下的图像602中所示)与在参考帧(其中整个参考系在短时间内以最小的眼动拍摄)标题下的图像601中存在的相应条带配准，来在步骤210中接收。被测条带参考帧上的配准位置与紧随其后的被测条带参考帧上的配准位置之间的差异揭示了被检眼的运动以及所产生的注视性眼动，其以480hz的速率(每帧16条带)提取，但可以根据所选条带的数量以高达1064hz的更高速率进行提取。
39.在提取注视性眼动之后，可以检测到微扫视和漂移，然后可以计算有关检测到的微扫视的某些指标，包括10秒间隔内的平均微扫视数量、以10秒为间隔的微扫视期间的原
始和平均眼动速度、微扫视的原始加速度和平均加速度，以及微扫视的方向。
40.在步骤220中，可以确定每个用户的视网膜图像/注视性眼动特征与他或她各自的诊断指标和/或控制信息(可能不是特定于患者)之间的相关性，并且，在步骤225，可以建立和/或更新数据结构(例如，数据库120之类的数据库)，该数据结构包括相关的视网膜图像/注视性眼动和诊断指标以及例如索引和/或查找表。在图10中示出了相关表的示例，该相关表示出了注视性眼动特征和诊断指标之间的相关性，并且下面参考其进行讨论。
41.在一个实施例中，通过获取一组对照参与者和一组111名被诊断为ms(根据2010年国际专家组标准诊断)的参与者的视网膜图像和/或注视性眼动测量值来执行过程200，其中51名参与者被分配给同类群组1(c1)，其平均(范围)年龄为46.6(24
‑
73)，有60名参与者被分配到群组2(c2)，其平均(范围)年龄为52.4(28
‑
75)。总体而言，平均(sd)年龄为49.7(12.7)岁，女性为71.2％。中位数(iqr)edss为3(2
‑
5)。多数(68％)患有复发缓解型ms(包括cis)，27％患有进展型ms，3.6％患有尚未确定病程的ms。用追踪扫描激光检眼镜使用840nm光对视网膜进行光栅成像和眼睛追踪。为每位患者获取了跨越5度视野的三位10秒长的视网膜视网膜记录。指示患者将注意力固定在成像光栅的右上角。基于条带的视网膜图像离线分析用于提取480hz的眼动。分析了速度(velocity)、进度(speed)、幅度、微扫视的数量、方向性、加速度和整体固定模式的微扫视指标，并将其与两个同类群组中每位患者的扩展性残疾状态量表(edss)分数和/或功能系统分数(fss)的示例性诊断指标进行了比较。
42.c1和c2均显示在10秒间隔内记录的微扫视数与患者的edss分数之间存在明显的相关性[同类群组1(c1)[r＝0.46，p<0.001]和同类群组2(c2)[r＝0.29，p＝0.027]，以及两个同类群组的组合[r＝0.35，p<0.001])。对于临床辅助(paraclinical)测试，使用九孔柱测试[非优势手：r＝0.39，p＝0.006]，符号数字模态测试[r＝0.35，p＝0.014]，包括脑干的edss功能系统分数(fss)[r＝0.28，p＝0.005]，小脑[r＝0.26，p＝0.011]和角锥体[r＝0.26，p＝0.009]，所有这些都显示出与微扫视的数量有关。另外，脑干fss与微扫视的平均幅度[r＝0.26，p＝0.04]，平均速度[r＝0.33，p＝0.010]和平均加速度[r＝0.31，p＝0.016]相关。与健康对照相比，微扫视的平均数[t(209)＝
‑
2.35，p＝0.020]，垂直加速度[t(10562)＝2.99，p＝0.003]和垂直幅度[t(10562)＝
‑
6.58，p<0.001]在ms患者中显示出统计学上的显著差异。在ms患者中，幅度[r＝0.42，p＝0.011]，速度[r＝0.44，p＝0.009]和水平加速度[r＝0.40，p＝0.018]也与疲劳相关，而对照组与疲劳不相关。
[0043]
图7示出从100名平均年龄为50.1岁的对照对象中提取的4779个微扫视的峰值微扫视速度与微扫视幅度的散布图。散点图表明，对于对照对象，微扫视的峰值速度随微扫视的幅度线性增加。
[0044]
图8示出从ms参与者中提取的5785个微扫视的峰值微扫视速度相对于微扫视的幅度的散布图，这表明对于ms患者，微扫视的峰值速度随微扫视的幅度线性增加。
[0045]
在图9中，图7的散点图与图8的散点图重叠，揭示了对照对象和ms患者之间的差异。此外，绘制了针对对照对象的线性回归线(r2值为0.40
‑
表示回归线与数据的拟合度良好)，并且为ms患者绘制了线性回归线(r2值为0.31)。线性回归线表明，对于给定的微扫视幅度，ms患者的主要序列关系低于对照组。线性回归线的斜率的一种解释是该斜率表示微扫视的持续时间。对照的线性回归线的斜率比ms患者的线性回归线的斜率陡，这可能表明对照对象的微扫视持续时间平均长于ms患者。来自图7
‑
9的数据示出了微扫视测量值可以
如何与神经疾病本身(不仅是追踪神经疾病进展的生物标记)的存在相关联。
[0046]
当使用图10的表中所示的数据(代表对照组4779个微扫视的峰值速度和幅度值)和图11的图(代表两组患者的5785个微扫视的峰值速度和幅度值)进行不成对的t检验时，已确定，对照组和ms患者同类群组之间存在统计学上的显著关系(例如，p值为0.05或以下)：
[0047]
·
ms患者与对照组之间微扫视幅度的垂直分量的差异具有统计学意义[8.0弧分(7.7
‑
8.2)vs 6.7弧分(6.5
‑
6.9)，t(10562)＝
‑
6.58，p<0.001]。
[0048]
·
与对照组相比，ms参与者的垂直加速度分量[9903.3
°
/s2(9696.8
‑
10109.9)vs 10375.9
°
/s2(10143.8
‑
10608.0)，t(10562)＝2.99，p＝0.003]也显示出统计学上的显著差异。这表明与对照人群相比，ms患者的垂直微扫视加速被抑制。
[0049]
·
与没有ms的参与者相比，有ms的参与者在10秒记录中的平均微扫视次数更高[平均(95％置信区间(ci))14.3(12.8
‑
15.8)vs 11.9(10.7
‑
13.1)；t(209)＝
‑
2.35，p＝0.020]，患有ms的患者平均增加2.4个微扫视。
[0050]
这些计算显示了有无平均值的ms患者与对照之间的幅度，加速度和持续时间的统计关系。因此，当在对照和患者之间进行比较时，本文公开的方法包括对原始数据量和平均数据量的分析。这些关系中的一个或多个可以用于诊断，预测或监测正在评估神经疾病(例如ms)的人。
[0051]
图10示出表格1000，其包括使用同类群组研究收集的数据从皮尔逊相关性中得出的统计参数，揭示出示例性诊断指标(在表中称为临床辅助指标)与某些tslo记录的指标(微扫视的平均数量、微扫视的平均幅度和微扫视的平均速度)之间是否存在相关性。图10的表格中包含的示例性诊断指标是平均符号数字模态测试(sdmt)分数、25英尺步行测试的平均时间、九孔柱测试优势平均分数、九孔柱测试的非优势平均分数；节奏听觉序列加法测试(pasat)和总体疲劳指数(gfi)，以及视神经炎(on)的存在。皮尔逊相关系数消除了由年龄、性别和ms疾病持续时间引起的变异性。未显示：对于ms同类群组(n＝58)，加速度的水平分量与gfi相关[r＝0.40，p＝0.018]。
[0052]
通常，p值越低，两个变量之间的相关性越强。因此，表100揭示了给定时间段内微扫视的平均数量与sdmt分数(平均九孔柱测试非优势分数)相关；给定时间间隔内的平均微扫视幅度与sdmt和gfi相关；在给定的时间间隔内，平均微扫视速度和水平加速度与gfi相关。这些相关性表明，给定时间间隔内微扫视的平均数量可用于估计ms诊断指标的值，例如平均sdmt分数和平均九孔柱测试非主要分数。上述相关性还指示给定时间间隔中的平均微扫视幅度可以用于估计ms的诊断指标的值，例如gfi分数。上述相关性还指示给定时间间隔中的平均微扫视速度和水平加速度可用于估计ms的诊断指标的值，例如gfi分数。每行的主题数表示完成相应评估的111名ms患者中的主题数。例如，111名ms患者中有49名完成了sdmt。
[0053]
图11示出10秒(300帧)时间段内微扫视的平均数量与扩展的残疾状态量表(edss)分数的散点图。作为背景，edss分数为0
‑
1表示没有残障，2表示最低程度的残障，3表示中度残障，4表示严重残障，5表示严重到足以损害日常活动的残障，6表示需要助行器的残障，7表示即使有帮助，人的残障也不能步行超过约5米。
[0054]
图11中示出线性回归线，其显示给定时间段内的微扫视的平均数目通常随着ms的
严重性(即，较高的edss分数)而增加。线性回归线可以解释为一种模型，该模型将给定时间段内微扫视的平均数量与ms诊断指标的值(例如edss分数)相关联。在给定时间段内给定微扫视的平均数量的测量值，该模型可用于估计edss分数。例如，对于平均10个微扫视的受试者，edss得分可估计为0；对于平均17个微扫视的受试者，edss得分可以估计为6。
[0055]
图12示出表格1200，该表格1200包括来自包含edss分数的功能系统分数(fss)的皮尔逊相关性的统计参数。95
‑
98名对象参加了fss评估。进行了针对年龄，性别和ms病程调整的皮尔逊相关分析。在p<0.05阈值或以下时，具有统计学意义的结果以黑体显示并加下划线以表示清楚。微扫视的平均数量与感兴趣的fss，脑干[r＝0.28，p＝0.005]和小脑[r＝0.26，p＝0.011]的功能，以及角锥体fss[r＝0.26，p＝0.009]呈正相关。脑干也与平均幅度(以水平运动为主)在统计上相关[x分量：r＝0.30，p＝0.020，y分量：r＝0.04，p＝0.75，组合：r＝0.26，p＝0.04]，平均速度(以水平速度为主)[x分量：r＝0.33，p＝0.010，y分量：r＝0.02，p＝0.85，组合：r＝0.33，p＝0.010]，平均加速度(以x加速度为主)[x分量：r＝0.32，p＝0.011，y分量：r＝0.06，p＝0.62，组合：r＝0.31，p＝0.016]。
[0056]
图13描绘了ms患者在10秒钟tslo记录中以黑色绘制的5785个微扫视的幅度和方向的极坐标图。椭圆1302对应于ms参与者的95％内核密度测量。椭圆1304对应于健康对照的95％仁密度测量。极坐标图显示，ms参与者的微扫视幅度在垂直方向上与水平方向相比有显著差异。因此，微扫视的垂直幅度的小变化可以指示和/或与ms患者相比水平幅度的变化更大的神经系统破坏和/或更大的残疾相关。
[0057]
在一些实施例中，过程200可以被执行以使注视性眼动与其他诊断测试(例如，当天mri)之间相关和/或得出比较。这样的相关性可以有助于更好地理解注视性眼动模式如何根据脑病变负荷，病变位置和/或萎缩百分比而改变。目前，在111名ms参与者中，大约76％的人表现为方波急跳训练、眼球震颤，二者的结合或眼扑。首要目标是将tslo眼动追踪系统用作神经变性的预测和监测工具。
[0058]
图3提供了流程图，该流程图示出了用于确定用户神经健康状况的诊断指标的值的过程300。过程300可以由例如本文公开的任何系统或系统组件来执行。
[0059]
可选地，在步骤305中，可以接收例如视网膜图像400的视网膜图像和/或用于为用户的一只或两只眼睛的视网膜图像400产生例如视网膜图像400的视网膜图像的原始数据。当接收到视网膜图像时，在步骤310中，可以如上所述地分析视网膜图像以确定其一个或多个特征。另外或可替代地，可以在步骤310中接收用户的注视性眼动的一个或多个特征。在一些实施例中，在接收到一个或多个特征之前，用户的眼睛的多个视网膜图像可以在步骤305中被接收，并且如本文所述，可以使用接收到的视网膜图像来确定眼睛的注视性运动的特征。
[0060]
在一些实施例中，用户的注视性眼动的特征是微扫视测量值和/或漂移测量值。另外或可替代地，用户注视性眼动的特征可以是以下项中一项或多项：在一时间间隔内的微扫视的数量、在一时间间隔内的微扫视的平均数量、在一时间间隔内的微扫视的峰值数量、在所述时间间隔内的微扫视的原始或平均幅度、在所述时间间隔内的微扫视的峰值幅度、在所述时间间隔内的微扫视的速度、在所述时间间隔内的微扫视的平均速度、在所述时间间隔内的微扫视的峰值速度、在所述时间间隔内的微扫视的持续时间、在所述时间间隔内的微扫视的平均持续时间、在所述时间间隔内的微扫视的峰值持续时间、在所述时间间隔
内的微扫视的加速度、在所述时间间隔内的微扫视的平均加速度、在所述时间间隔内的微扫视的峰值加速度、原始漂移幅度、平均漂移幅度、峰值漂移幅度、漂移持续时间、垂直方向的加速度、垂直方向的速度、垂直方向的大小，和/或眼睛之间的上述任何动作的脱节。
[0061]
在步骤315中，可以响应于一个或多个注视性眼动特征来确定用户神经健康状况的诊断指标的值。在某些实施例中，步骤315的执行可以包括查询数据结构，如经由过程200(例如，数据库120)建立/更新的数据结构，以获取与特征和/或用户的注视性眼动相对应的诊断指标的值。在一些实施例中，可以估计诊断指标的值。然后可以经由例如在显示设备上显示指示符来促进向操作员(例如，用户、医疗提供者、研究者等)提供诊断指标的值(步骤320)。
[0062]
在某些情况下，用户可能正在遭受和/或正在寻求有关神经疾病的诊断，例如但不限于，用户的神经健康状况对应于以下至少一项的诊断：多发性硬化症(ms)、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、路易体痴呆、额颞痴呆、克雅氏病、血管性痴呆、wernicke
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korsakoff综合征、肌萎缩性侧索硬化症(als)、神经精神疾病、亨廷顿氏病、脑损伤、创伤性脑损伤、轻度脑外伤、脑震荡、痉挛失序症、小脑性共济失调、癫痫、周围神经病、运动障碍、脱髓鞘疾病、脑部感染、中风、脑肿瘤和脊髓肿瘤。有时，患有这些疾病中的一种或多种的用户可能在医师的照顾下，并且过程300可以执行以监测该疾病，以确定例如对治疗的反应、疾病进展和/或缓解情况。
[0063]
有时，诊断指标的值可以对应于扩展的残疾状况量表(edss)分数、多发性硬化症功能综合(msfc)分数、原始符号数字模态测试(sdmt)分数、sdmt平均分数、原始九孔柱测试优势分数、九孔柱测试优势平均分数、原始九孔柱测试非优势分数、九孔柱测试非优势平均分数、疲劳调查分数、总体疲劳指数(gfi)分数、功能系统分数(fss)、节奏听觉序列加法测试(pasat)分数、病灶数、病变部位、病灶负荷、用户大脑萎缩的百分比、用户脊髓萎缩的百分比、完成25英尺步行的时间分数、血清衍生的炎症标记物分数、血液衍生的炎症标记物、步数、光学相干断层扫描(oct)视网膜层厚度和血管造影信息、视觉诱发电位(vep)时间/潜伏期、认知分数、情绪测试分数、脑震荡后立即评估和认知测试(impact)分数、运动脑震荡评估工具(scat)分数，以及前庭眼运动筛查(voms)分数。
[0064]
在一些实施例中，可以经由步骤315的执行来响应于所接收的特征以确定用户神经健康状况的多个诊断指标的值，并且可以使用多个诊断指标的值来确定用户神经健康状况(例如，残疾程度、疾病状态、恢复率等)指标。
[0065]
在一些实施例中，在步骤310中接收和/或确定用户的注视性眼动的多个特征，并且可以分析多个特征以确定在多个特征中是否存在模式。示例性模式包括方波急跳模式、方波急跳训练模式、眼球震颤、眼扑模式、眼震颤模式和核间肌麻痹模式，并且在步骤315中对诊断指标的值的确定可以基于所确定的模式。
[0066]
在步骤325，可以确定两个或多个用于诊断指标的值，和/或可以将在步骤315中确定的诊断指标的值与先前确定的诊断指标进行比较，并且可以将该比较的结果提供给操作员(步骤330)。诊断指标的两个或多个值可以是，例如，另外两种类型的诊断指标的值，两只不同眼睛的同一诊断指标的值和/或同一诊断指标在不同时间(例如，相隔几分钟、几天、几周、几个月和/或几年)获取的值。在一些实施例中，该比较可以用于确定用户神经健康状况、疾病状态和/或疾病进展速度的指标。
[0067]
从前述讨论中显而易见的是，本发明的方面涉及各种计算机系统和其上存储有计算机可读指令的计算机可读存储介质的使用。图14提供了可以代表任何计算系统的系统1400的示例，该计算系统可以用于实例化神经疾病模型和/或计算神经疾病诊断指标的值的估计。系统1400的示例可以包括智能电话、台式机、膝上型计算机、大型计算机、嵌入式系统等。需要注意的是，并非所有各种计算机系统都具有系统1400的所有功能。例如，上面讨论的某些计算机系统可能不包括显示器，因为该显示功能可以由通信地耦接到该计算机系统的客户端计算机提供，或者显示功能可能是不必要的。这些细节对于本发明不是关键的。
[0068]
系统1400包括用于传达信息的总线1402或其他通信机制，以及与总线1402耦接以处理信息的处理器1404。计算机系统1400还包括主存储器1406，例如随机存取存储器(ram)或其他动态存储设备，其耦接到总线1402，用于存储将由处理器1404执行的信息和指令。主存储器1406还可用于在执行要由处理器1404执行的指令期间存储临时变量或其他中间信息。计算机系统1400还包括耦接到总线1402的只读存储器(rom)1408或其他静态存储设备，用于存储用于处理器1404的静态信息和指令。存储设备1410，例如提供硬盘、基于闪存的存储介质或处理器1404可以从中读取的其他存储介质，并将其耦接到总线1402以用于存储信息和指令(例如，操作系统，应用程序等)。
[0069]
计算机系统1400可以经由总线1402耦接到显示器1412，例如平板显示器，以向计算机用户显示信息。输入设备1414(例如包括字母数字和其他键的键盘)可以耦接到总线1402，以将信息和命令选择传达给处理器1404。另一种类型的用户输入设备是光标控制设备1416，例如鼠标，触控板或类似的输入设备，用于将方向信息和命令选择传达给处理器1404，并控制显示器1412上的光标移动。其他用户界面设备(例如麦克风、扬声器等)未详细显示，但可能涉及用户输入的接收和/或输出的表示。
[0070]
此处所指的过程可以通过处理器1404执行包含在主存储器1406中的计算机可读指令的适当序列来实现。可以从例如存储设备1410之类的另一计算机可读介质将这样的指令读入主存储器1406，并且执行包含在主存储器1406中的指令序列使处理器1404执行相关联的动作。在替代实施例中，可以使用硬连线电路或固件控制的处理单元代替处理器1404及其关联的计算机软件指令或与之组合以实现本发明。可以用任何计算机语言来呈现计算机可读指令。
[0071]
总的来说，所有以上过程描述旨在涵盖为实现给定目的而顺序执行的任何一系列逻辑步骤，这是任何计算机可执行应用程序的标志。除非另有特别说明，否则应当理解，在本发明的整个描述中，使用例如“处理”、“计算(computing)”、“计算(calculating)”、“确定”、“显示”、“接收”、“发送”等术语，参考适当编程的计算机系统的操作和过程，该计算机系统例如为计算机系统1400或类似的电子计算设备，其可以将表示为寄存器和存储器中物理(电子)量的数据转换为其他类似表示为存储器或寄存器或其他此类信息存储、传输或显示设备中物理量的数据。
[0072]
计算机系统1400还包括耦接到总线1402的通信接口1418。通信接口1418可以提供与计算机网络的双向数据通信信道，该计算机网络提供到上面讨论的各种计算机系统的连通性。例如，通信接口1418可以是局域网(lan)卡，以提供到兼容lan的数据通信连接，该兼容lan本身通过一个或多个因特网服务提供商网络通信地耦接到因特网。这样的通信路径的精确细节对于本发明不是关键的。重要的是计算机系统1400可以通过通信接口1418发送
和接收消息和数据，并以此方式与可通过互联网访问的主机进行通信。需要注意的是，系统1400的组件可以位于单个设备中或位于多个物理和/或地理上分布的设备中。
[0073]
因此，本公开描述了一种极其精确(例如0.25弧分精度)且非侵入性的视网膜眼动追踪工具(即tslo)，其以微米级来监测患者的残疾和进展，特别是为ms患者提供神经健康状况和运动机能的非侵入性窗口。