包含美洛昔康的药物组合物的制作方法

包含美洛昔康的药物组合物
[0001]
相关申请的交叉引用
[0002]
本申请要求2018年7月3日提交的美国临时专利申请号62/693,871；2019年6月12日提交的美国临时专利申请号62/860,705；2019年5月10日提交的美国临时专利申请号62/846,311；2019年4月18日提交的美国临时专利申请号62/835,613；2019年2月11日提交的美国临时专利申请号62/803,756；以及2019年2月6日提交的美国临时专利申请号62/802,198的权益；所有这些美国临时专利申请通过引用方式以其整体并入本文。


背景技术：

[0003]
仍然需要在治疗疼痛、炎症、偏头痛和相关病症方面具有改进功效的疗法。


技术实现要素：

[0004]
本公开涉及碳酸氢盐和/或环糊精(例如磺丁基醚β-环糊精(sbeβcd))用于改进药物(例如非甾体抗炎药(nsaid)(例如美洛昔康)、曲坦(例如利扎曲坦(rizatriptan))，或它们的组合)的药代动力学或生物利用度的用途。
[0005]
例如，一些实施方式包括包含曲坦(例如利扎曲坦或夫罗曲坦(frovatriptan))与环糊精(任选地作为曲坦类和环糊精的包合复合物)和/或碳酸氢盐的组合的剂型，以及使用该剂型进行治疗的方法。
[0006]
一些实施方式包括一种剂型，所述剂型包含：美洛昔康；磺丁基醚β-环糊精(sbeβcd)；碳酸氢盐；以及曲坦，其中所述剂型是具有比参考剂型更短的美洛昔康t
最大
的口服剂型，所述参考剂型：1)含有相同量的美洛昔康，2)不含sbeβcd，并且3)不含碳酸氢盐。
[0007]
一些实施方式包括曲坦(例如利扎曲坦或夫罗曲坦)在环糊精中的包合复合物。
[0008]
一些实施方式包括一种剂型，所述剂型包含：1)曲坦(例如利扎曲坦或夫罗曲坦)和环糊精的包合复合物，或2)曲坦(例如利扎曲坦或夫罗曲坦)和碳酸盐或碳酸氢盐。
[0009]
一些方法包括施用含有曲坦与以下物质的组合的产品：1)环糊精和/或2)缓冲剂。在一些实施方式中，所述方法涉及用包含曲坦(例如利扎曲坦或夫罗曲坦)和环糊精和/或碳酸盐/碳酸氢盐的药物制剂治疗患者。一些实施方式还可包括与不含环糊精或碳酸盐/碳酸氢盐的制剂相比，增大曲坦(例如利扎曲坦或夫罗曲坦)在有需要的受试者中的生物利用度，或增大曲坦在有需要的受试者中变得生物可利用的速率。
[0010]
一些实施方式包括一种改进曲坦或nsaid的药代动力学的方法，所述方法包括向需要用曲坦类或nsaid治疗的哺乳动物或人口服施用本文所述的剂型。
[0011]
一些实施方式包括一种治疗疼痛的方法，所述方法包括向有需要的哺乳动物或人口服施用本文所述的剂型。
[0012]
一些实施方式包括治疗疼痛例如偏头痛的方法，所述方法包括向患有疼痛例如偏头痛的人施用美洛昔康和利扎曲坦。对于偏头痛，当在人正在遭受偏头痛先兆或偏头痛疼痛的急性发作的同时施用美洛昔康和利扎曲坦时，这些方法可以是特别有用的。在一些实施方式中，向所述人施用约8-13mg的利扎曲坦。在一些实施方式中，可以以导致美洛昔康的
t
最大
为3小时或更短、2小时或更短、110分钟或更短和/或美洛昔康的auc
0-24
为约30-50μg
·
hr/ml的方式施用美洛昔康和利扎曲坦(例如8-13mg的利扎曲坦)的组合。
附图说明
[0013]
图1是在实施例2中描述并在表6中包含的结果的绘示图。
[0014]
图2是在实施例2中描述并在表6中包含的结果的另一绘示图。
[0015]
图3是在实施例2中描述并在表6中包含的结果的另一绘示图。
[0016]
图4是在实施例2中描述并在表6中包含的结果的另一绘示图。
[0017]
图5是在实施例2中描述并在表6中包含的结果的另一绘示图。
[0018]
图6是在实施例2中描述并在表6中包含的结果的另一绘示图。
[0019]
图7是在实施例2中描述并在表6中包含的结果的另一绘示图。
[0020]
图8是在实施例2中描述并在表6中包含的结果的另一绘示图。
[0021]
图9是在实施例2中描述并在表6中包含的结果的另一绘示图。
[0022]
图10是在实施例2中描述并在表6中包含的结果的另一绘示图。
[0023]
图11是本文所述剂型的一个实施方式和市售美洛昔康剂型在前24小时中的各个时间点的美洛昔康血浆浓度的曲线图。
具体实施方式
[0024]
美洛昔康和一些其他nsaid以及其他药物具有不良的水溶性，该不良的水溶性可能会降低生物利用度并减缓疼痛缓解的开始。一种增大美洛昔康或另一种药物的溶解度和生物利用度的方法是通过使用环糊精与美洛昔康的组合。
[0025]
通常，这可以使用某一剂型(例如口服剂型)来实现，所述剂型含有曲坦(例如利扎曲坦)，任选地与nsaid(例如美洛昔康)的组合；以及1)环糊精(任选地在包合复合物中)，和/或2)缓冲剂，例如碳酸氢盐。向患者施用这种剂型可以增加患者中曲坦(例如利扎曲坦)或nsaid(例如美洛昔康)的生物利用度，或者增大曲坦(例如利扎曲坦)或nsaid(例如美洛昔康)变得生物可利用的速率，或增大曲坦或nsaid的血浆浓度增长的速率。例如，作为施用这种剂型的结果，曲坦或nsaid可具有较短的t
最大
，或者可具有增大的c
最大
或血浆浓度曲线下面积(auc)。
[0026]
可以使用任何合适的曲坦，例如舒马曲坦(sumatriptan)、利扎曲坦、那拉曲坦(naratriptan)、依立曲坦(eletriptan)、多尼曲坦(donitriptan)、阿莫曲坦(almotriptan)、夫罗曲坦、阿维曲坦(alvitriptan)、索马曲坦(zolmatriptan)等，包括它们的组合或盐。在一些实施方式中，曲坦包括利扎曲坦，利扎曲坦具有如下所示的结构。
[0027][0028]
nsaid可包括但不限于塞来昔布(celecoxib)、罗非昔布(rofecoxib)、罗美昔布(lumiracoxib)、伐地昔布(valdecoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)、依托昔布(etoricoxib)、cs-502、jte-522、l-745,337、ns398、阿司匹林、对乙酰氨基酚(被认为是用于本公开目的的nsaid)、布洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、萘普生、奥沙普嗪(oxaprozin)、依托度酸(etodolac)、吲哚美辛(indomethacin)、酮咯酸、氯诺昔康(lornoxicam)、美洛昔康、吡罗昔康、屈恶昔康(droxicam)、替诺昔康(tenoxicam)、萘丁美酮(nabumetone)、双氯芬酸(diclofenac)、甲氯芬那酸(meclofenamate)、甲灭酸(mefenamic acid)、二氟尼柳(diflunisal)、舒林酸(sulindac)、痛灭定(tolmetin)、非诺洛芬(fenoprofen)、舒洛芬(suprofen)、苯噁洛芬(benoxaprofen)、醋氯芬酸(aceclofenac)、托芬那酸(tolfenamic acid)、羟基保泰松(oxyphenbutazone)、阿扎丙宗(azapropazone)、保泰松(phenylbutazone)，或它们的组合。
[0029]
在一些实施方式中，nsaid是美洛昔康，美洛昔康具有以下结构：
[0030][0031]
美洛昔康表现出抗炎、镇痛和解热活性。美洛昔康作用机制可能与对前列腺素合成酶(环加氧酶，cox)的抑制有关，前列腺素合成酶参与花生四烯酸级联的初始步骤，从而导致前列腺素、血栓素和前列环素的形成减少。
[0032]
利扎曲坦和美洛昔康的组合(在本文中为方便起见称为“主题组合”)可用于治疗多种疼痛病症。
[0033]
除非另有说明，否则本文中通过结构、名称或任何其他方式对化合物(例如美洛昔康或利扎曲坦)的任何提及包括药学上可接受的盐、替代的固体形式(例如多晶型物)、溶剂化物、水合物、对映异构体、互变异构体，氘改性形式，或任何其他化学物质(例如前体、前药)，或可在如本文所述地使用本文所述化合物的条件下快速转化为本文所述化合物的任何其他化学物质。
[0034]
剂型或主题组合可以肠内地给予，包括但不限于口服、舌下或直肠递送；或肠胃外地给予，包括但不限于静脉内、肌内、鼻内或皮下递送。在一些实施方式中，美洛昔康和利扎曲坦均口服施用。在一些实施方式中，美洛昔康静脉内地施用，并且利扎曲坦口服施用。在一些实施方式中，美洛昔康肌内地施用，并且利扎曲坦口服施用。
[0035]
通常，施用美洛昔康和利扎曲坦的组合，使得美洛昔康和利扎曲坦相对于彼此在短时间内被人接受。例如，美洛昔康和利扎曲坦可以在彼此的约2小时内、约1小时内、约30分钟内、约20分钟内、约15分钟内、约10分钟内、约5分钟内或约1分钟内施用。在一些实施方式中，美洛昔康和利扎曲坦同时施用，所述同时施用出于本公开的目的包括在约5分钟内施用。在一些实施方式中，美洛昔康和利扎曲坦在单一剂型中施用。
[0036]
术语“治疗(treating/treatment)”广泛地包括任何类型的治疗活动，包括对人或其他动物的疾病的诊断、治愈、缓解或预防，或者以其他方式影响人或其他动物的身体的结构或任何功能的任何活动。
[0037]
该剂型或主题组合可用于治疗任何类型的疼痛或提供对任何类型的疼痛的缓解，所述任何类型的疼痛包括但不限于偏头痛和其他类型的头痛、炎性疼痛、肌肉骨骼疼痛、神经性疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、局部疼痛、全身性疼痛、癌症相关的疼痛、急性疼痛、由于损伤引起的疼痛、由于疾病(例如，发烧)引起的疼痛、手术后疼痛，等等。在一些情况下，疼痛缓解可能是治标的(palliative)，或者疼痛缓解可以被提供，而与疾病或病症的改善或疾病或病症的潜在原因无关。例如，虽然潜在疾病可能没有改善或可能继续发展，但是患有该疾病的个体可经历疼痛缓解。在一些实施方式中，疼痛影响肌肉、神经、软骨、骨、韧带、肌腱、腱鞘、滑囊，或关节。
[0038]
偏头痛是一种头痛疾患，其特征是可为中度至重度的反复发作的头痛。头痛可影响头部的一半，可为搏动性的，并且可能持续2至72小时。相关症状可包括恶心、呕吐、光敏感性(畏光)、声音敏感性(声音恐惧症)，或气味敏感性。疼痛可因身体活动而加剧。偏头痛可能与先兆有关，先兆可为短暂时段的视觉干扰，其表明头痛很快就会发生。
[0039]
向患有偏头痛(例如偏头痛先兆或疼痛的急性发作)的人施用主题组合可迅速导致偏头痛症状(例如疼痛、恶心、呕吐、畏光或声音恐惧症)例如在约5分钟处或内(旨在为“在约5分钟处或在约5分钟内”的简写)、在约10分钟处或内、在约30分钟处或内、在约1小时处或内、在约90分钟处或内、在约2小时处或内、在约2.5小时处或内，或在约3小时处或内减轻。在一些实施方式中，人在约1小时处或内、在约90分钟处或内、在约2小时处或内、在约2.5小时处或内、或在约3小时处或内经历疼痛(例如头痛或偏头痛、异常性疼痛、恶心、呕吐、畏光和/或声音恐惧症)的减轻或完全缓解。在一些实施方式中，所经历的缓解大于通过接受相同量的利扎曲坦而不使用美洛昔康所经历的缓解。在一些实施方式中，所经历的缓解大于通过接受相同量的美洛昔康而不使用利扎曲坦所经历的缓解。
[0040]
在特定时间段处(例如“在2小时处”)观察到症状缓解或减轻是有用的，因为其允许在特定或一致的时间点评估治疗有效性，这有助于患者之间的比较。在特定的时间段内(例如“约2小时内”)观察到症状缓解或减轻是有用的，因为可以期望尽早发生症状的缓解或减轻，并且指明在指定的时间内的缓解发生设置了期望缓解发生的指南。
[0041]
对于一些方法，施用主题组合可实现偏头痛疼痛、异常性疼痛、恶心、呕吐、畏光或声音恐惧症的减轻持续至少约一小时、至少约两小时、至少约三小时、至少约四小时、至少
约六小时、至少约八小时、约8-24小时、约24小时或超过24小时。
[0042]
在一些实施方式中，美洛昔康和利扎曲坦同时施用(例如，在单一剂型，例如单一口服剂型中)，并且在施用美洛昔康和利扎曲坦后两小时，人经历比人在接受相同量的美洛昔康而不使用利扎曲坦后两小时所经历的更大的疼痛缓解。
[0043]
在一些实施方式中，美洛昔康和利扎曲坦同时施用(例如，在单一剂型，例如单一口服剂型中)，并且在施用美洛昔康和利扎曲坦后二十四小时，人经历比人在接受相同量的美洛昔康而不使用利扎曲坦后二十四小时所经历的更大的疼痛缓解。
[0044]
在一些实施方式中，美洛昔康和利扎曲坦同时施用(例如，在单一剂型，例如单一口服剂型中)，并且在施用美洛昔康和利扎曲坦后两小时，人经历比人在接受相同量的利扎曲坦而不使用美洛昔康后两小时所经历的更大的疼痛缓解。
[0045]
在一些实施方式中，美洛昔康和利扎曲坦同时施用(例如，在单一剂型，例如单一口服剂型中)，并且在施用美洛昔康和利扎曲坦后二十四小时，人经历比人在接受相同量的利扎曲坦而不使用美洛昔康后二十四小时所经历的更大的疼痛缓解。
[0046]
在一些实施方式中，美洛昔康和利扎曲坦同时施用(例如，在单一剂型，例如单一口服剂型中)，并且在施用美洛昔康和利扎曲坦后两小时，人经历比人在接受相同量的美洛昔康而不使用利扎曲坦后两小时所经历的更大的异常性疼痛缓解。
[0047]
在一些实施方式中，美洛昔康和利扎曲坦同时施用(例如，在单一剂型，例如单一口服剂型中)，并且在施用美洛昔康和利扎曲坦后二十四小时，人经历比人在接受相同量的美洛昔康而不使用利扎曲坦后二十四小时所经历的更大的异常性疼痛缓解。
[0048]
在一些实施方式中，美洛昔康和利扎曲坦同时施用(例如，在单一剂型，例如单一口服剂型中)，并且在施用美洛昔康和利扎曲坦后两小时，人经历比人在接受相同量的利扎曲坦而不使用美洛昔康后两小时所经历的更大的异常性疼痛缓解。
[0049]
在一些实施方式中，美洛昔康和利扎曲坦同时施用(例如，在单一剂型，例如单一口服剂型中)，并且在施用美洛昔康和利扎曲坦后二十四小时，人经历比人在接受相同量的利扎曲坦而不使用美洛昔康后二十四小时所经历的更大的异常性疼痛缓解。
[0050]
在一些实施方式中，美洛昔康和利扎曲坦同时施用(例如，在单一剂型，例如单一口服剂型中)，并且在施用美洛昔康和利扎曲坦后两小时，人经历比人在接受相同量的美洛昔康而不使用利扎曲坦后两小时所经历的更大的恶心缓解。
[0051]
在一些实施方式中，美洛昔康和利扎曲坦同时施用(例如，在单一剂型，例如单一口服剂型中)，并且在施用美洛昔康和利扎曲坦后二十四小时，人经历比人在接受相同量的美洛昔康而不使用利扎曲坦后二十四小时所经历的更大的恶心缓解。
[0052]
在一些实施方式中，美洛昔康和利扎曲坦同时施用(例如，在单一剂型，例如单一口服剂型中)，并且在施用美洛昔康和利扎曲坦后两小时，人经历比人在接受相同量的利扎曲坦而不使用美洛昔康后两小时所经历的更大的恶心缓解。
[0053]
在一些实施方式中，美洛昔康和利扎曲坦同时施用(例如，在单一剂型，例如单一口服剂型中)，并且在施用美洛昔康和利扎曲坦后二十四小时，人经历比人在接受相同量的利扎曲坦而不使用美洛昔康后二十四小时所经历的更大的恶心缓解。
[0054]
在一些实施方式中，美洛昔康和利扎曲坦同时施用(例如，在单一剂型，例如单一口服剂型中)，并且在施用美洛昔康和利扎曲坦后两小时，人经历比人在接受相同量的美洛
昔康而不使用利扎曲坦后两小时所经历的更大的呕吐缓解。
[0055]
在一些实施方式中，美洛昔康和利扎曲坦同时施用(例如，在单一剂型，例如单一口服剂型中)，并且在施用美洛昔康和利扎曲坦后二十四小时，人经历比人在接受相同量的美洛昔康而不使用利扎曲坦后二十四小时所经历的更大的呕吐缓解。
[0056]
在一些实施方式中，美洛昔康和利扎曲坦同时施用(例如，在单一剂型，例如单一口服剂型中)，并且在施用美洛昔康和利扎曲坦后两小时，人经历比人在接受相同量的利扎曲坦而不使用美洛昔康后两小时所经历的更大的呕吐缓解。
[0057]
在一些实施方式中，美洛昔康和利扎曲坦同时施用(例如，在单一剂型，例如单一口服剂型中)，并且在施用美洛昔康和利扎曲坦后二十四小时，人经历比人在接受相同量的利扎曲坦而不使用美洛昔康后二十四小时所经历的更大的呕吐缓解。
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在一些实施方式中，美洛昔康和利扎曲坦同时施用(例如，在单一剂型，例如单一口服剂型中)，并且在施用美洛昔康和利扎曲坦后两小时，人经历比人在接受相同量的美洛昔康而不使用利扎曲坦后两小时所经历的更大的畏光缓解。
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在一些实施方式中，美洛昔康和利扎曲坦同时施用(例如，在单一剂型，例如单一口服剂型中)，并且在施用美洛昔康和利扎曲坦后二十四小时，人经历比人在接受相同量的美洛昔康而不使用利扎曲坦后二十四小时所经历的更大的畏光缓解。
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在一些实施方式中，美洛昔康和利扎曲坦同时施用(例如，在单一剂型，例如单一口服剂型中)，并且在施用美洛昔康和利扎曲坦后两小时，人经历比人在接受相同量的利扎曲坦而不使用美洛昔康后两小时所经历的更大的畏光缓解。
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在一些实施方式中，美洛昔康和利扎曲坦同时施用(例如，在单一剂型，例如单一口服剂型中)，并且在施用美洛昔康和利扎曲坦后二十四小时，人经历比人在接受相同量的利扎曲坦而不使用美洛昔康后二十四小时所经历的更大的畏光缓解。
[0062]
在一些实施方式中，美洛昔康和利扎曲坦同时施用(例如，在单一剂型，例如单一口服剂型中)，并且在施用美洛昔康和利扎曲坦后两小时，人经历比人在接受相同量的美洛昔康而不使用利扎曲坦后两小时所经历的更大的声音恐惧症缓解。
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在一些实施方式中，美洛昔康和利扎曲坦同时施用(例如，在单一剂型，例如单一口服剂型中)，并且在施用美洛昔康和利扎曲坦后二十四小时，人经历比人在接受相同量的美洛昔康而不使用利扎曲坦后二十四小时所经历的更大的声音恐惧症缓解。
[0064]
在一些实施方式中，美洛昔康和利扎曲坦同时施用(例如，在单一剂型，例如单一口服剂型中)，并且在施用美洛昔康和利扎曲坦后两小时，人经历比人在接受相同量的利扎曲坦而不使用美洛昔康后两小时所经历的更大的声音恐惧症缓解。
[0065]
在一些实施方式中，美洛昔康和利扎曲坦同时施用(例如，在单一剂型，例如单一口服剂型中)，并且在施用美洛昔康和利扎曲坦后二十四小时，人经历比人在接受相同量的利扎曲坦而不使用美洛昔康后二十四小时所经历的更大的声音恐惧症缓解。
[0066]
在一些实施方式中，接受主题组合的人具有对先前偏头痛治疗响应不足的病史。例如，如果询问该人对大多数发作来说的治疗两小时内他或她是否没有疼痛并且给予回答“从不”、“很少”、“少于一半的时间”或“一半或更多的时间”的选项；并且该人回答“从不”、“很少”或“少于一半的时间”，则该人对该治疗的响应不足。同样，如果问该人一剂药物是否通常缓解该人的头痛并保持免受头痛至少24小时，并且给予回答“从不”、“很少”、“少于一
半的时间”或“一半或更多的时间”的选项；并且该人回答“从不”、“很少”或“少于一半的时间”，则该人对该治疗的响应不足。
[0067]
在一些实施方式中，接受主题组合的人已经表明他或她对大多数发作来说治疗的两小时内“从未”没有疼痛。在一些实施方式中，接受主题组合的人已经表明他或她对大多数发作来说治疗的两小时内“很少”没有疼痛。在一些实施方式中，接受主题组合的人已经表明他或她对大多数发作来说治疗的两小时内“少于一半的时间”没有疼痛。
[0068]
在一些实施方式中，接受主题组合的人已经表明一剂药物“从未”缓解应答者的头痛并且保持免受头痛至少24小时。在一些实施方式中，接受主题组合的人已经表明一剂药物“很少”缓解应答者的头痛并且保持免受头痛至少24小时。在一些实施方式中，接受主题组合的人已经表明一剂药物“少于一半的时间”缓解应答者的头痛并且保持免受头痛至少24小时。
[0069]
在一些方法中，可以施用剂型或主题组合以缓解炎性疼痛，包括炎性肌肉骨骼疼痛、由于损伤引起的疼痛、关节炎疼痛以及复杂的局部疼痛综合征。在其他实施方式中，炎性疼痛可以是慢性的或急性的。
[0070]
在一些实施方式中，还可以施用剂型(例如含有曲坦(例如利扎曲坦或夫罗曲坦)和/或nsaid(例如美洛昔康)的剂型)或主题组合以缓解关节炎疼痛，或关节炎的其他病征和/或症状。关节炎是指可能与疼痛相关的炎性关节疾病。关节炎的示例包括但不限于类风湿性关节炎、幼年型类风湿关节炎(少关节和多关节病程)、骨关节炎、侵蚀性骨关节炎、血清阴性(非类风湿性)、关节病、非关节性风湿病、关节周围疾患、中轴型脊柱关节炎、髋关节暂时性骨质疏松症、椎体压缩性骨折(vertebral crush fractures)、与骨质疏松症相关的关节炎，以及包括夏科氏足(charcot’s foot)的神经性关节病、包括强直性脊柱炎的中轴型脊柱关节炎，以及sapho综合征。在其他实施方式中，关节炎疼痛可以是慢性的或急性的。在一些实施方式中，可以施用剂型或主题组合以缓解关节炎(包括但不限于骨关节炎)的病征和/或症状。
[0071]
在一些实施方式中，可以施用剂型(例如含有曲坦(例如利扎曲坦或夫罗曲坦)和/或nsaid(例如美洛昔康)的剂型)或主题组合以缓解神经性疼痛，包括糖尿病周围神经病变、疱疹后神经痛、三叉神经痛、单神经根病、幻肢痛、坐骨神经痛、阴部神经痛，以及中枢性疼痛。神经性疼痛的其他原因可包括但不限于癌症相关的疼痛、腰神经根压迫、脊髓损伤、中风后疼痛、中枢多发性硬化症疼痛、hiv相关神经病变，以及放射性治疗或化学治疗相关的神经病变。神经性疼痛可以是慢性的或急性的。
[0072]
对于一些方法，可以施用剂型(例如含有曲坦(例如利扎曲坦或夫罗曲坦)和/或nsaid(例如美洛昔康)的剂型)或主题组合以缓解肌肉骨骼疼痛。肌肉骨骼疼痛的示例可包括但不限于背痛、腰痛(例如，腰骶疼痛)、颈部疼痛、感染、痉挛、肌腱炎、上髁炎(epidondylitis)、腕管综合征、关节疼痛、纤维肌痛、由于损伤引起的疼痛、隧道综合征、与骨折相关的疼痛、扭伤、纤维性结构不良(fibrous dysplasia)、成骨不全、佩吉特骨病(paget’s disease of bone)、暂时性骨质疏松症，以及髋关节暂时性骨质疏松症。在其他实施方式中，肌肉骨骼疼痛可以是慢性的或急性的。
[0073]
对于一些方法，施用剂型(例如含有曲坦(例如利扎曲坦或夫罗曲坦)和/或nsaid(例如美洛昔康)的剂型)或主题组合可以实现持续至少约一小时、至少约两小时、至少约三
小时、至少约四小时、至少约六小时，至少约八小时、约8至约24小时，或约24小时的疼痛减轻。在其他实施方式中，剂型或主题组合的施用可实现在施用该剂型或主题组合后在约10分钟处、在约30分钟处、在约一小时处、在约两小时处、在约三小时处、在约四小时处、在约五小时处、在约六小时处、在约5分钟处或内、在约10分钟处或内、在约15分钟处或内、在约20分钟处或内、在约25分钟处或内、在约30分钟处或内、在约35分钟处或内、在约40分钟处或内、在约45分钟处或内、在约50分钟处或内、或在约60分钟处或内、在两小时或更短时间时、在三小时或更短时间时、或由这些范围限定的其他时间段时观察到疼痛减轻。
[0074]
用本文所述的任何剂型(例如含有曲坦(例如利扎曲坦或夫罗曲坦)和/或nsaid(例如美洛昔康)的剂型)或主题组合治疗疾病或病症(例如偏头痛)的人可以为任何年龄。例如，该人的年龄可以是约0.1-10岁、约10-90岁、约20-80岁、约30-75岁、约40-70岁、约1-16岁、约80-95岁、约18岁或以上、约20岁或以上、约25岁或以上、约30岁或以上、约40岁或以上、约45岁或以上、约50岁或以上、约55岁或以上、约60岁或以上、约65岁或以上，或在由这些值中的任何值限定的范围中或在这些值中的任何值之间的任何其他年龄。
[0075]
在一些实施方式中，用主题组合或剂型(例如含有曲坦(例如利扎曲坦或夫罗曲坦)和/或nsaid(例如美洛昔康)的剂型)治疗疾病或病症(例如偏头痛)的人患有该病症至少1天、至少一周、至少2周、至少1个月、至少6周、至少2个月、至少3个月、至少6个月、至少1年、至少5年、至少10年、至少15年、至少20年、至少30年、至少40年、至少50年，或在由这些值中的任何值限定的范围中或在这些值中的任何值之间的任何持续时间。
[0076]
在剂型中与药物(包括美洛昔康或另一种nsaid、利扎曲坦、夫罗曲坦，或另一种曲坦)一起使用的环糊精可包括环糊精、环糊精衍生物，和/或它们的盐。环糊精(也称为cycloamyloses)通常是形成桶状形状的环状多糖。环糊精有助于提高其他分子的生物利用度，因为环糊精在内部是疏水的并且在外部是亲水的，这有助于促进将疏水性分子运输到亲水性介质中。天然存在的环糊精包括六个、七个和八个葡萄糖单元(分别为α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精)。然而，含有更多或更少葡萄糖单元的合成环糊精是可能的。在水溶液中，环糊精可以通过将药物掺入环糊精环的中心/疏水性部分而与药物形成复合物(即，包合复合物)；但是已知在胶束型结构中环糊精聚集在药物周围。环糊精的这种能力可以允许它们充当溶解度较低的药物的载体，以提高所述药物的生物利用度。
[0077]
药物(包括美洛昔康或另一种nsaid、利扎曲坦、夫罗曲坦，或另一种曲坦)与环糊精的包合复合物可相对于非复合药物更具水溶性。环糊精可以是天然存在的环糊精(例如，α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精)或合成环糊精。在一些实施方式中，可以使用α-环糊精、其衍生物或盐。α-环糊精可包括但不限于(2,3,6-三-o-乙酰基)-α-环糊精、(2,3,6-三-o-甲基)-α-环糊精、(2,3,6-三-o-辛基)-α-环糊精、6-溴-6-脱氧-α-环糊精、6-碘代-6-脱氧-α-环糊精、(6-o-叔丁基-二甲基甲硅烷基)-α-环糊精、丁基-α-环糊精、琥珀酰-α-环糊精、(2-羟丙基)-α-环糊精，或它们的组合。
[0078]
在一些实施方式中，可以使用β-环糊精、其衍生物或盐。β-环糊精可包括但不限于羟丙基-β-环糊精、6-单脱氧-6-单氨基-β-环糊精、葡糖基-β-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精、6-o-α-d-葡糖基-β-环糊精、6-o-α-麦芽糖基-β-环糊精、6-叠氮基-6-脱氧-β-环糊精、(2,3-二-o-乙酰基-6-o-磺基)-β-环糊精、甲基-β-环糊精、二甲基-β-环糊精(dmβcd)、三甲基-β-环糊精(tmβcd)、(2,3-二-o-甲基-6-o-磺基)-β-环糊精、(2,6-二-o-甲基)-β-环糊精、
(2,6-二-o-乙基)-β-环糊精、(2,3,6-三-o-甲基)-β-环糊精、(2,3,6-三-o-乙酰基)-β-环糊精、(2,3,6-三-o-苯甲酰基)-β-环糊精、(2,3,6-三-o-乙基)-β-环糊精、6-碘代-6-脱氧-β-环糊精、6-(二甲基-叔丁基甲硅烷基)-6-脱氧-β-环糊精、6-溴-6-脱氧-β-环糊精、单乙酰基-β-环糊精、二乙酰基-β-环糊精、三乙酰基-β-环糊精、(3-o-乙酰基-2,6-二-o-甲基)-β-环糊精、(6-o-麦芽糖基)-β-环糊精、(6-o-磺基)-β-环糊精、(6-o-叔丁基二甲基甲硅烷基-2,3-二-o-乙酰基)-β-环糊精、琥珀酰-(2-羟丙基)-β-环糊精、(2,6-二-o-)乙基-β-环糊精、(2-羧乙基)-β-环糊精(cmeβcd)、羟乙基-β-环糊精(heβcd)、(2-羟丙基)-β-环糊精、(2-羟丙基)-β-环糊精(hpβcd)、(3-羟丙基)-β-环糊精(3hpβcd)、(2,3-羟丙基)-β-环糊精(dhpβcd)、丁基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、甲硅烷基((6-o-叔丁基二甲基)-2,3,-二-o-乙酰基)-β-环糊精、琥珀酰-β-环糊精、(2-羟基异丁基)-β-环糊精、无规甲基化-β-环糊精、支链-β-环糊精，或它们的组合。
[0079]
在其他实施方式中，β-环糊精可以是磺烷基醚环糊精、其衍生物或盐。磺烷基醚环糊精衍生物的示例可包括但不限于磺丁基醚-β-环糊精(例如，sbeβcd、betadex、)。在一些实施方式中，sbeβcd可以具有每环糊精分子约4-8个、约5-8个、约4-7个、约6-7个，或约6.5个磺丁基醚基团。
[0080]
在一些实施方式中，可以使用γ-环糊精、其衍生物或盐。γ-环糊精可包括羧甲基-γ-环糊精、(2,3,6-三-o-乙酰基)-γ-环糊精、(2,3,6-三-o-甲基)-γ-环糊精、(2,6-二-o-戊基)-γ-环糊精、6-(二甲基-叔丁基甲硅烷基)-6-脱氧-γ-环糊精、6-溴-6-脱氧-γ-环糊精、6-碘代-6-脱氧-γ-环糊精、(6-o-叔丁基二甲基甲硅烷基)-γ-环糊精、琥珀酰-γ-环糊精、羟丙基-γ-环糊精、(2-羟丙基)-γ-环糊精、乙酰基-γ-环糊精、丁基-γ-环糊精，或它们的组合。
[0081]
在一些实施方式中，剂型可包含碳酸氢盐，例如碳酸氢钠、碳酸氢钾等。碳酸氢盐可有助于增大美洛昔康或另一种药物(例如利扎曲坦)的药代动力学或生物利用度。
[0082]
在一些实施方式中，药物(例如美洛昔康或曲坦(例如利扎曲坦))在剂型中生物利用度的增强可通过以下方式实现：通过施用包含所述药物的盐形式的剂型，通过产生药物与环糊精的包合复合物，和/或通过包含碳酸氢盐。这可以允许与含有药物的其他剂型相比，使用减少摩尔量的所述药物来治疗疾病或疾患。
[0083]
除非另有说明，否则本文中通过结构、名称或任何其他方式对化合物(例如美洛昔康、nsaid、曲坦、利扎曲坦或环糊精)的任何提及包括药学上可接受的盐、替代的固体形式(例如多晶型物)、溶剂化物、水合物、对映异构体、互变异构体，氘改性形式、或任何其他化学物质(例如前体、前药)，或可在如本文所述地使用本文所述化合物的条件下快速转化为本文所述化合物的任何其他化学物质。
[0084]
在一些实施方式中，与单独施用美洛昔康相比，使用环糊精或碳酸氢盐可以将受试者(人或动物)中美洛昔康的溶解度或口服生物利用度(例如较高的c
最大
和/或较高的auc)改进至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至多约100％、至多约200％，或在由这些值中的任何值限定的范围中或在这些值中的任何值之间的任何量。
[0085]
在一些实施方式中，与单独施用曲坦相比，使用环糊精或碳酸氢盐可以将受试者(人或动物)中的曲坦(例如利扎曲坦或夫罗曲坦)的溶解度或口服生物利用度(例如较高的
c
最大
和/或较高的auc)改进至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至多约100％、至多约200％，或在由这些值中的任何值限定的范围中或在这些值中的任何值之间的任何量。
[0086]
由于如上所述改进的生物利用度，剂型可以含有或者受试者可以接受：以摩尔计比以其他方式单独施用药物更少的所述药物，例如曲坦(例如利扎曲坦或夫罗曲坦)或nsaid(例如美洛昔康)。例如，剂型可含有或者哺乳动物可以接受：比以其他方式单独施用美洛昔康少至少约10摩尔％、少至少约20摩尔％、少至少约30摩尔％、少至少约40摩尔％、少至少约50摩尔％、少至少约60摩尔％、少至少约70摩尔％、少至少约80摩尔％、少至少约85摩尔％，和/或少至多约90摩尔％、95摩尔％、98％摩尔％，或在由这些值中的任何值限定的范围中或在这些值中的任何值之间的任何量的美洛昔康。
[0087]
在其他实施方式中，与单独施用nsaid、阿片类药物或其他止痛药相比，当与药物(例如曲坦(例如利扎曲坦)或nsaid(例如美洛昔康)和环糊精和/或碳酸氢盐一起施用时，其他nsaid、阿片类药物或其他止痛药的使用可减少至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％，或至少约90％、至多约100％，或在由这些值中的任何值限定的范围中或在这些值中的任何值之间的任何量。
[0088]
在一些实施方式中，剂型可含有nsaid，例如塞来昔布、罗非昔布、罗美昔布、伐地昔布、帕瑞昔布、依托昔布、cs-502、jte-522、l-745,337、ns398、阿司匹林、对乙酰氨基酚(出于本公开目的，其被认为是nsaid)、布洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、萘普生、奥沙普嗪、依托度酸、吲哚美辛、酮咯酸、氯诺昔康、吡罗昔康、屈恶昔康、替诺昔康、萘丁美酮、双氯芬酸、甲氯芬那酸、甲灭酸、二氟尼柳、舒林酸、痛灭定、非诺洛芬、舒洛芬、苯噁洛芬、醋氯芬酸、托芬那酸、羟基保泰松、阿扎丙宗、保泰松，该nsaid的量为约1-1000mg、约1-500mg、约1-400mg、约1-300mg、约1-200mg、约1-100mg、约1-50mg、约1-10mg、约1-5mg、约2-6mg、约3-7mg、约4-8mg、约5-10mg、约7-12mg、约5-15mg、约10-20mg、约15-25mg、约20-30mg、约25-35mg，约30-40mg、约35-45mg、约40-50mg、约50-150mg、约50-100mg、约100-200mg、约150-250mg、约200-300mg、约250-350mg、约300-400mg、约350-450mg、约400-500mg、约100mg、约200mg、约325mg，或在由这些值中的任何值限定的范围中或在这些值中的任何值之间的任何量。这些剂量可以是重复施用的安全剂量，所述重复施用为例如每天1次、2次、3次或4次，或以2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天、31天、约1周、约4周、约6周、约1-2个月、约6周、约2-3个月、约3-4个月、约4-5个月、约5-6个月、约6-7个月、约7-8个月、约8-9个月、约9-10个月、约10-11个月、约11-12个月、约2年等的间隔重复。
[0089]
在一些实施方式中，包含美洛昔康的剂型或某一剂型(包括口服、静脉内或肌内剂型)的主题组合可含有以下量的美洛昔康：约1-50mg；约1-10mg；约1-5mg；约10-40mg；约1-35mg；约2-6mg、约3-7mg、约4-8mg、约5-10mg、约7-12mg、约5-15mg、约10-20mg、约10-30mg、约18-22mg、约19-21mg、约15-25mg、约20-30mg、约25-35mg、约30-40mg、约35-45mg、约40-50mg、约1-25mg；约1-15mg；约5-20mg；约5mg；约7.5mg；约10mg；约15mg；约20mg；约30mg；或在由这些值中的任何值限定的范围中或在这些值中的任何值之间的任何量。对于本文所述的任何量的美洛昔康(或任何其他化合物)，美洛昔康(或另一种化合物)的盐形式可以以上
12、约11-13、约12-14、约13-15、约14-16、约15-17、约16-18、约17-19、约18-20、约19-21、约0.001-1；约0.01-1；约0.05-1；约0.1-1；约0.2-1；约0.3-1、约0.4-1、约0.5-1、约0.6-1、约0.7-1、约0.8-1、或在由这些值中的任何值限定的范围中或在这些值中的任何值之间的任何重量比。所采用的每种类型的环糊精可以与剂型中的利扎曲坦具有不同的重量比。
[0096]
在一些实施方式中，剂型或主题组合可含有以下量的利扎曲坦：约1-50mg；约1-10mg；10-20mg；约20-30mg；约30-40mg；或约40-50mg；约10-40mg；约1-35mg；约1-25mg；约1-15mg；约1-10mg；约5-20mg；约1-5mg；约2-6mg；约3-7mg；约4-8mg；约5-10mg；约6-11mg；约7-12mg；约8-13mg；约9-11mg；约9-14mg；约10-15mg；约11-16mg；约12-17mg；约13-18mg；约14-19mg；约15-20mg；约5-15mg；约0.5mg；约1mg；约1.5mg；约2mg；约2.5mg；约3mg；约3.5mg；约4mg；约4.5mg；约5mg；约6mg；约7mg；约7.5mg；约8mg、约9mg、约10mg；约15mg；约20mg、约25mg、约30mg；或在由这些值中的任何值限定的范围中或在这些值中的任何值之间的任何量。
[0097]
对于急性偏头痛，单剂量的美洛昔康和/或利扎曲坦的量，或与单剂量相关联的美洛昔康和/或利扎曲坦的auc为特别受关注的。例如，在单剂量后，症状可缓解延长的时间段，使得在短期内可不需要重复剂量。对于更连续的病症(包括更慢性、持续或频繁的偏头痛症状)，日剂量、周剂量或月剂量可为特别受关注的。
[0098]
对于本文所述的任何量的利扎曲坦，利扎曲坦的盐形式可以以上所述的量，或者以利扎曲坦游离碱的这些量的摩尔当量的量存在。例如，假设利扎曲坦游离碱的分子量为269.3g/mol，则10mg利扎曲坦为37.1mmol利扎曲坦。因此，10mg的利扎曲坦游离碱的摩尔当量将是37.1mmol的该盐形式的质量。例如，对于苯甲酸盐(mw＝391.2g/mol)，10mg游离碱(或37.1mmol)的摩尔当量将为14.5mg。这些剂量可为对于重复施用而言安全的，所述重复施用为例如每天1次、2次、3次或4次，或以2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天、31天、4周、4-6周、约1-2个月、约6周、约2-3个月、约3-4个月、约4-5个月、约5-6个月、约6-7个月、约7-8个月、约8-9个月、约9-10个月、约10-11个月、约11-12个月等的间隔重复。
[0099]
其他曲坦类可以以有效缓解疼痛的任何剂量施用于患者。在一些实施方式中，剂型可含有在由上述值中的任何值限定的范围内的任何量的曲坦。
[0100]
在一些实施方式中，剂型可含有以下量的夫罗曲坦或另一种曲坦：约1-50mg；约1-10mg；约20-30mg；约30-40mg；或约40-50mg；约10-40mg；约1-35mg；约1-25mg；约1-15mg；约5-20mg；约1-5mg；约2-6mg；约3-7mg；约4-8mg；约5-10mg；约6-11mg；约7-12mg；约8-13mg；约9-11mg；约9-14mg；约10-15mg；约11-16mg；约12-17mg；约13-18mg；约14-19mg；约15-20mg；约5-15mg；约10-20mg；约0.5mg；约1mg；约1.5mg；约2mg；约2.5mg；约3mg；约3.5mg；约4mg；约4.5mg；约5mg；约6mg；约7mg；约7.5mg；约10mg；约15mg；约30mg；或在由这些值中的任何值限定的范围中或在这些值中的任何值之间的任何量。这些剂量可以是重复施用的安全剂量，所述重复施用为例如每天1次、2次、3次或4次，或以2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天、31天、约4周、约4-6周、约1-2个月、约6周、约2-3个月、约3-4个月、约4-5个月、约5-6个月、约6-7个月、约7-8个月、约8-9个月、约9-10个月、约10-11个
月、约11-12个月、约2年等的间隔重复。
[0101]
对于一些剂型，环糊精(例如sbeβcd)可以以以下量存在：约1-200mg；约1-100mg；约25-175mg；约50-150mg；约50-100mg；约50-200mg；约25-100mg；约75-150mg；约100-175mg；约20-80mg；约25-50mg；约60-100mg；约80-100mg；约100mg；约80-120mg；约100-120mg；约100-140mg；约120-160mg；约140-180mg；约150-200mg、约100-150mg；约30-90mg；约40-60mg；约40-80mg；约50-70mg、约55-65mg、约60-62mg，或在由这些值中的任何值限定的范围中或在这些值中的任何值之间的任何量。环糊精可有效降低美洛昔康和/或利扎曲坦的t
最大
和/或增加美洛昔康和/或利扎曲坦的auc。
[0102]
对于一些剂型，药物(例如美洛昔康或另一种nsaid、或利扎曲坦、夫罗曲坦，或另一种曲坦)和环糊精的包合复合物为所述剂型的总重量的约1-10％、约5-20％、约5-15％、约6-16％、约7-17％、约8-18％、约9-19％、约10-20％、约15-30％、约30-40％、约40-50％、约50-70％、或约70-90％，或在这些值中的任何值限定的范围内的任何百分比。
[0103]
一些剂型含有碳酸氢盐(例如，碳酸氢钠)，所述碳酸氢盐的量为：约1-2000mg；约1-1000mg；约100-1000mg；约200-800mg；约1-500mg；约1-200mg；约1-100mg；约50-750mg；约500-1000mg；约100-500mg；约100-300mg；约500-1000mg；约300-700mg；约400-600mg；约50-250mg；约50-100mg；约250-750mg；约100-200mg；约200-300mg；约300-400mg；约400-500mg；约410-510mg；约420-520mg；约430-530mg；约440-540mg；约450-550mg；约460-560mg；约470-570mg；约480-580mg；约490-590mg；约500-600mg；约600-700mg；约700-800mg；约800-900mg；约900-1000mg；约150-650mg；约350-850mg；约400mg；约450mg；约500mg、约550mg；约600mg；或在由这些值中的任何值限定的范围中或在这些值中的任何值之间的任何量。
[0104]
碳酸氢盐(例如碳酸氢钠)可以为剂型的总重量的至少约10％、至少约15％、至少约20％、约20-40％、约30-50％、约40-60％、约50-70％、约60-80％、或约70-90％，或在这些值中的任何值限定的范围内的任何百分比。
[0105]
在一些实施方式中，美洛昔康的日剂量，或在一天内施用的美洛昔康的量(在一次施用中，或通过合计为日剂量的两个或更多个分剂量)为约2-5mg、约2-6mg、约2-7mg、约2-8mg、约2-9mg、约2-10mg、约2-11mg、约2-12mg、约2-13mg、约2-14mg、约2-15mg、约2-16mg、约2-17mg、约2-18mg、约2-19mg、约2-20mg、约2-21mg、约2-22mg、约2-23mg、约2-24mg、约2-25mg、约2-26mg、约2-27mg、约2-28mg、约2-29mg、约2-30mg、约2-35mg、约2-40mg、约2-45mg、约2-50mg、约2-55mg、约2-60mg、约2-65mg、约2-70mg、约2-75mg、约3-8mg、约4-9mg、约5-10mg、约6-11mg、约7-12mg、约8-13mg、约9-14mg、约10-15mg、约11-16mg、约12-17mg、约13-18mg、约14-19mg、约15-20mg、约16-21mg、约17-22mg、约18-23mg、约19-24mg、约20-25mg、约21-26mg、约22-27mg、约23-28mg、约24-29mg、约25-30mg、约26-31mg、约27-32mg、约28-33mg、约29-34mg、约30-35mg、约31-36mg、约32-37mg、约33-38mg、约34-39mg、约35-40mg、约36-41mg、约37-42mg、约38-43mg、约39-44mg、约40-45mg、约41-46mg、约42-47mg、约43-48mg、约44-49mg、约45-50mg、约46-51mg、约47-52mg、约48-53mg、约49-54mg、约50-55mg、约51-56mg、约52-57mg、约53-58mg、约54-59mg、约55-60mg、约56-61mg、约57-62mg、约58-63mg、约59-64mg、约60-65mg、约61-66mg、约62-67mg、约63-68mg、约64-69mg、约65-70mg、约66-71mg、约67-72mg、约68-73mg、约69-74mg、约70-75mg，或在这些值中的任何值限定的范围内的任何量。日剂量可以作为单剂量给予、每天给予一次，或者可以在一天中以2个、3个、
4个或更多个分剂量给予。
[0106]
在一些实施方式中，美洛昔康的周剂量或一周内施用的美洛昔康的量(在一次施用中，或通过合计为周剂量的两个或更多个分剂量)为约1-1000mg；约1-500mg；约10-250mg；约100-300mg；约10-100mg；约10-150mg；约10-300mg；约20-150mg；约20-60mg；约30-70mg；约40-60mg；约50-70mg；约70-90mg；约90-110mg；约80-450mg；约80-100mg；约90-110mg；约100-120mg；约110-130mg；约120-140mg；约130-150mg；约140-160mg；约150-170mg；约160-180mg；约170-190mg；约180-200mg；约190-210mg；约200-220mg；约210-230mg；约220-240mg；约230-250mg；约240-260mg；约250-270mg；约260-280mg；约270-290mg；约280-300mg；约290-310mg；约300-320mg；约310-330mg；约320-340mg；约330-350mg；约340-360mg；约350-370mg；约360-380mg；约370-390mg；约380-400mg；约390-410mg；约400-420mg；约410-430mg；约420-440mg；约430-450mg；约50mg；约55mg；约100-150mg；约30-100mg；或在由这些值中的任何值限定的范围中或在这些值中的任何值之间的任何量。周剂量可以作为单剂量给予、每周给予一次，或者可以在一周内以2个、3个、4个、5个、6个或7个剂量给予。
[0107]
在一些实施方式中，美洛昔康的月剂量(例如，口服剂量)或在一个月的时段内施用的剂量为约5000mg或更少；约4000mg或更少；约3000mg或更少；约2000mg或更少；约1000mg或更少；约700mg或更少；约600mg或更少；约300-2400mg；约300-350mg；约310-360mg；约320-370mg；约330-380mg；约340-390mg；约350-400mg；约360-410mg；约370-420mg；约380-430mg；约390-440mg；约400-450mg；约410-460mg；约420-470mg；约430-480mg；约440-490mg；约450-500mg；约460-510mg；约470-520mg；约480-530mg；约490-540mg；约500-550mg；约510-560mg；约520-570mg；约530-580mg；约540-590mg；约550-600mg；约560-610mg；约570-620mg；约580-630mg；约590-640mg；约600-650mg；约610-660mg；约620-670mg；约630-680mg；约640-690mg；约650-700mg；约660-710mg；约670-720mg；约680-730mg；约690-740mg；约700-750mg；约710-760mg；约720-770mg；约730-780mg；约740-790mg；约750-800mg；约760-810mg；约770-820mg；约780-830mg；约790-840mg；约800-850mg；约810-860mg；约820-870mg；约830-880mg；约840-890mg；约850-900mg；约860-910mg；约870-920mg；约880-930mg；约890-940mg；约900-950mg；约910-960mg；约920-970mg；约930-980mg；约940-990mg；约950-1000mg；约960-1010mg；约970-1020mg；约980-1030mg；约990-1040mg；约1000-1050mg；约1010-1060mg；约1020-1070mg；约1030-1080mg；约1040-1090mg；约1050-1100mg；约1060-1110mg；约1070-1120mg；约1080-1130mg；约1090-1140mg；约1100-1150mg；约1110-1160mg；约1120-1170mg；约1130-1180mg；约1140-1190mg；约1150-1200mg；约1160-1210mg；约1170-1220mg；约1180-1230mg；约1190-1240mg；约1200-1250mg；约1210-1260mg；约1220-1270mg；约1230-1280mg；约1240-1290mg；约1250-1300mg；约1260-1310mg；约1270-1320mg；约1280-1330mg；约1290-1340mg；约1300-1350mg；约1310-1360mg；约1320-1370mg；约1330-1380mg；约1340-1390mg；约1350-1400mg；约1360-1410mg；约1370-1420mg；约1380-1430mg；约1390-1440mg；约1400-1450mg；约1410-1460mg；约1420-1470mg；约1430-1480mg；约1440-1490mg；约1450-1500mg；约1460-1510mg；约1470-1520mg；约1480-1530mg；约1490-1540mg；约1500-1550mg；约1510-1560mg；约1520-1570mg；约1530-1580mg；约1540-1590mg；约1550-1600mg；约1560-1610mg；约1570-1620mg；
600mg；约40-600mg；约50-600mg；约150-2400mg、约150-200mg；约160-210mg；约170-220mg；约180-230mg；约190-240mg；约200-250mg；约210-260mg；约220-270mg；约230-280mg；约240-290mg；约250-300mg；约260-310mg；约270-320mg；约280-330mg；约290-340mg；约300-350mg；约310-360mg；约320-370mg；约330-380mg；约340-390mg；约350-400mg；约360-410mg；约370-420mg；约380-430mg；约390-440mg；约400-450mg；约410-460mg；约420-470mg；约430-480mg；约440-490mg；约450-500mg；约460-510mg；约470-520mg；约480-530mg；约490-540mg；约500-550mg；约510-560mg；约520-570mg；约530-580mg；约540-590mg；约550-600mg；约560-610mg；约570-620mg；约580-630mg；约590-640mg；约600-650mg；约610-660mg；约620-670mg；约630-680mg；约640-690mg；约650-700mg；约660-710mg；约670-720mg；约680-730mg；约690-740mg；约700-750mg；约710-760mg；约720-770mg；约730-780mg；约740-790mg；约750-800mg；约760-810mg；约770-820mg；约780-830mg；约790-840mg；约800-850mg；约810-860mg；约820-870mg；约830-880mg；约840-890mg；约850-900mg；约860-910mg；约870-920mg；约880-930mg；约890-940mg；约900-950mg；约910-960mg；约920-970mg；约930-980mg；约940-990mg；约950-1000mg；约960-1010mg；约970-1020mg；约980-1030mg；约990-1040mg；约1000-1050mg；约1010-1060mg；约1020-1070mg；约1030-1080mg；约1040-1090mg；约1050-1100mg；约1060-1110mg；约1070-1120mg；约1080-1130mg；约1090-1140mg；约1100-1150mg；约1110-1160mg；约1120-1170mg；约1130-1180mg；约1140-1190mg；约1150-1200mg；约1160-1210mg；约1170-1220mg；约1180-1230mg；约1190-1240mg；约1200-1250mg；约1210-1260mg；约1220-1270mg；约1230-1280mg；约1240-1290mg；约1250-1300mg；约1260-1310mg；约1270-1320mg；约1280-1330mg；约1290-1340mg；约1300-1350mg；约1310-1360mg；约1320-1370mg；约1330-1380mg；约1340-1390mg；约1350-1400mg；约1360-1410mg；约1370-1420mg；约1380-1430mg；约1390-1440mg；约1400-1450mg；约1410-1460mg；约1420-1470mg；约1430-1480mg；约1440-1490mg；约1450-1500mg；约1460-1510mg；约1470-1520mg；约1480-1530mg；约1490-1540mg；约1500-1550mg；约1510-1560mg；约1520-1570mg；约1530-1580mg；约1540-1590mg；约1550-1600mg；约1560-1610mg；约1570-1620mg；约1580-1630mg；约1590-1640mg；约1600-1650mg；约1610-1660mg；约1620-1670mg；约1630-1680mg；约1640-1690mg；约1650-1700mg；约1660-1710mg；约1670-1720mg；约1680-1730mg；约1690-1740mg；约1700-1750mg；约1710-1760mg；约1720-1770mg；约1730-1780mg；约1740-1790mg；约1750-1800mg；约1760-1810mg；约1770-1820mg；约1780-1830mg；约1790-1840mg；约1800-1850mg；约1810-1860mg；约1820-1870mg；约1830-1880mg；约1840-1890mg；约1850-1900mg；约1860-1910mg；约1870-1920mg；约1880-1930mg；约1890-1940mg；约1900-1950mg；约1910-1960mg；约1920-1970mg；约1930-1980mg；约1940-1990mg；约1950-2000mg；约1960-2010mg；约1970-2020mg；约1980-2030mg；约1990-2040mg；约2000-2050mg；约2010-2060mg；约2020-2070mg；约2030-2080mg；约2040-2090mg；约2050-2100mg；约2060-2110mg；约2070-2120mg；约2080-2130mg；约2090-2140mg；约2100-2150mg；约2110-2160mg；约2120-2170mg；约2130-2180mg；约2140-2190mg；约2150-2200mg；约2160-2210mg；约2170-2220mg；约2180-2230mg；约2190-2240mg；约2200-2250mg；约2210-2260mg；约2220-2270mg；约2230-2280mg；约2240-2290mg；约2250-2300mg；约2260-2310mg；约2270-2320mg；约2280-2330mg；约2290-2340mg；约2300-2350mg；约2310-2360mg；约2320-2370mg；约2330-2380mg；
约2340-2390mg；约2350-2400mg；约40-400mg；约50-200mg；约200-240mg；约240-280mg；约280-320mg；约320-360mg；约360-400mg；约400-450mg；约450-500mg；约500-600mg；约250-350mg；约100-600mg；约40-2000mg；约40-800mg；约100-900mg；约100-800mg；约40-1000mg；约50-1000mg；约100-1000mg；约10-80mg；约10-40mg；约20-30mg；或在由这些值中的任何值限定的范围中或在这些值中的任何值之间的任何月剂量。月剂量可以作为单剂量给予，或者作为在该月期间施用的两个或更多个单独剂量给予。在一些实施方式中，月剂量以2个或3个分剂量每两周施用一次。在一些实施方式中，月剂量以4个或5个分剂量每周施用。在一些实施方式中，月剂量以28至31个分剂量或以56至62个分剂量或更多个分剂量每天施用。在一些实施方式中，月剂量在该月期间以5至15个单独剂量施用。月剂量可以施用仅1个月，或者可以重复施用2个月、3个月、4个月、5个月、6个月或更多个月。
[0114]
在其他实施方式中，剂型或主题组合可以每周施用约连续一周、两周、三周、四周或更多周，每隔一周或每两周施用一次，或每三周施用一次。该方案可以每周一次、一个月两次、一个月三次、每月一次、每两个月一次、每三个月一次、或按照医学专业人员的指示重复。
[0115]
在某些实施方式中，例如在禁食的人类受试者中，施用药物组合物导致与含有药物(例如美洛昔康或另一种nsaid、利扎曲坦、夫罗曲坦，或另一种曲坦)但不含环糊精、酸抑制剂或缓冲剂(例如碳酸氢盐)的剂型相比，剂型中的该药物的药代动力学得到改进，例如生物利用度增大(例如，降低的t
最大
、增大的c
最大
、增大的auc，等等)。在一些实施方式中，药物的生物利用度将随着重复投配而增大。例如在禁食的人类受试者中，与不含环糊精、酸抑制剂或缓冲剂(例如碳酸氢盐)的剂型中药物(例如美洛昔康或另一种nsaid、利扎曲坦、夫罗曲坦，或另一种曲坦)的生物利用度相比，剂型中该药物的生物利用度例如可在重复投配约1-10天；重复投配约2-6天；重复投配约3-5天；重复投配约4-6天；重复投配约5-8天；重复投配约5天；重复投配约6天；重复投配约7天；重复投配约8天；重复投配约10天；重复投配约15天之后增加；或在由这些值中的任何值限定的任何范围中或在这些值中的任何值之间的时间段之后增加。向人类受试者或患者施用在任何本文所述的剂型中的药物可改善或实现该药物的所期望的口服药代动力学特性。
[0116]
对t
最大
、c
最大
、auc或任何其他药代动力学参数的任何提及应理解为包括在人(例如人类患者或人类受试者)体内的平均值、均值或中值。
[0117]
向人施用所述剂型或主题组合中的一些剂型或主题组合可以导致美洛昔康的血浆浓度曲线下面积(auc)的期望范围。可以以旨在以治疗有效的血浆浓度为目标的量和方式来施用主题组合。例如，美洛昔康的血浆浓度曲线下面积(auc)，例如美洛昔康在人体内的中值、均值或平均auc为约1-150μg
·
hr/ml；可以目标为例如约10-30μg
·
hr/ml；约20-40μg
·
hr/ml；约30-50μg
·
hr/ml；约40-60μg
·
hr/ml；约50-70μg
·
hr/ml；约60-80μg
·
hr/ml；约70-90μg
·
hr/ml；约80-100μg
·
hr/ml；约10-100μg
·
hr/ml；约50-150μg
·
hr/ml；约25-125μg
·
hr/ml；约75-150μg
·
hr/ml；约20-50μg
·
hr/ml；约40-70μg
·
hr/ml；约60-90μg
·
hr/ml；约80-110μg
·
hr/ml；约100-130μg
·
hr/ml；约120-150μg
·
hr/ml；约100-150μg
·
hr/ml；约20-30μg
·
hr/ml；约30-40μg
·
hr/ml；约40-50μg
·
hr/ml；约50-60μg
·
hr/ml；约20-25μg
·
hr/ml、约25-30μg
·
hr/ml、约30-35μg
·
hr/ml、约35-40μg
·
hr/ml、约40-45μg
·
hr/ml、约45-50μg
·
hr/ml，或在由这些值中的任何值限定的范围中或在这些值中的任
何值之间的任何auc。
[0118]
向人施用所述剂型中的一些剂型可以导致夫罗曲坦的血浆浓度曲线下面积(auc)的期望范围。例如，具有夫罗曲坦或另一种曲坦的剂型可导致夫罗曲坦或另一种曲坦在人体内的auc(例如夫罗曲坦或另一种曲坦的中值、均值或平均auc)为约1-150μg
·
hr/ml；约10-30μg
·
hr/ml；约20-40μg
·
hr/ml；约30-50μg
·
hr/ml；约40-60μg
·
hr/ml；约50-70μg
·
hr/ml；约60-80μg
·
hr/ml；约70-90μg
·
hr/ml；约80-100μg
·
hr/ml；约10-100μg
·
hr/ml；约50-150μg
·
hr/ml；约25-125μg
·
hr/ml；约75-150μg
·
hr/ml；约20-50μg
·
hr/ml；约40-70μg
·
hr/ml；约60-90μg
·
hr/ml；约80-110μg
·
hr/ml；约100-130μg
·
hr/ml；约120-150μg
·
hr/ml；或在由这些值中的任何值限定的范围中或在这些值中的任何值之间的任何auc。
[0119]
除非另有说明，否则auc是指根据最后测量的浓度计算的auc(auc
0-t
)，例如在6小时的时段内的auc(auc
0-6
)、在12小时的时段内的auc(auc
0-12
)、在24小时的时段内的auc(auc
0-24
)，或外推至无穷大的auc(auc
0-inf
)。
[0120]
在下面的实施例3中，对于含有碳酸氢钠和磺丁基醚β-环糊精(sbeβcd)的口服剂型，美洛昔康在人体内的auc
0-24
为约27μg
·
hr/ml。该剂型含有15mg美洛昔康。
[0121]
15mg静脉内和肌内剂量也在人体内提供约27μg
·
hr/ml的美洛昔康auc
0-24
。美洛昔康的auc被认为是近似的剂量比例。因此，对于该口服剂型或对于静脉内或肌内剂型，例如约17mg至约30mg的美洛昔康剂量可预期导致约30-50μg
·
hr/ml的美洛昔康auc
0-24。
[0122]
对于一些急性疼痛病症，例如偏头痛和其他类型的头痛，口服施用后短时段的auc(例如口服施用后6小时内测量的auc(或auc
0-6
))可为特别受关注的，例如以用于快速缓解疼痛。例如，一些剂型可导致美洛昔康的auc
0-6
(例如美洛昔康在人体内的中值、均值或平均auc
0-6
)为至少约5μg
·
hr/ml(或5000ng
·
hr/ml)；至少约6μg
·
hr/ml(或6000ng
·
hr/ml)；至少约7μg
·
hr/ml(或7000ng
·
hr/ml)；至少约8μg
·
hr/ml(或8000ng
·
hr/ml)；至少约9μg
·
hr/ml(或9000ng
·
hr/ml)；约6-10μg
·
hr/ml；约7-11μg
·
hr/ml；约8-12μg
·
hr/ml；约9-13μg
·
hr/ml；约10-14μg
·
hr/ml；或在由这些值中的任何值限定的范围中或在这些值中的任何值之间的任何auc
0-6
。
[0123]
在一些实施方式中，以这样的方式施用剂型或主题组合，所述方式导致美洛昔康的c
最大
(例如美洛昔康在人体内的中值、均值或平均c
最大
)为约10-2500ng/ml；约100-2250ng/ml；约500-2000ng/ml；约1000-2500ng/ml；约1000-2000ng/ml；约100-900ng/ml；约750-1500ng/ml；约1250-2000ng/ml；约1500-2300ng/ml；约800-1200ng/ml；约1900-2400ng/ml；约50-500ng/ml；约400-950ng/ml；约900-1500ng/ml；约1100-2200ng/ml；约1300-1600ng/ml；约1200-1500ng/ml；约1400-2100ng/ml；约1500-1900ng/ml；约1600-2100ng/ml；约1700-2000ng/ml；约1900-2500ng/ml；约1500-1700ng/ml；约1600-1800ng/ml；约1700-1900ng/ml；约1800-2000ng/ml；约1900-2100ng/ml；约2000-2200ng/ml；约2100-2300ng/ml；约2200-2400ng/ml；约2300-2500ng/ml；约2500-3000ng/ml；至少约1400ng/ml；至少约1500ng/ml；至少约1600ng/ml；至少约1700ng/ml；至少约1800ng/ml；至少约1900ng/ml；至少约2000ng/ml；至少约2100ng/ml；至少约2200ng/ml；至少约2300ng/ml；至少约2400ng/ml；至少约2500ng/ml；或在由这些值中的任何值限定的范围中或在这些值中的任何值之间的任何c
最大
。
[0124]
在一些实施方式中，剂型可导致夫罗曲坦的c
最大
(例如夫罗曲坦在人体内的中值、
均值或平均c
最大
)为约10-2500ng/ml；约100-2250ng/ml；约500-2000ng/ml；约1000-2500ng/ml；约1000-2000ng/ml；约100-900ng/ml；约750-1500ng/ml；约1250-2000ng/ml；约1500-2300ng/ml；约800-1200ng/ml；约1900-2400ng/ml；约50-500ng/ml；about 400-950ng/ml；约900-1500ng/ml；约1100-2200ng/ml；约1300-1600ng/ml；约1200-1500ng/ml；约1400-2100ng/ml；约1500-1900ng/ml；约1600-2100ng/ml；约1700-2000ng/ml；约1900-2500ng/ml；约150-1700ng/ml；约1600-1800ng/ml；约1700-1900ng/ml；约1800-2000ng/ml；约1900-2100ng/ml；约2000-2200ng/ml；约2100-2300ng/ml；约2200-2400ng/ml；约2300-2500ng/ml；约2500-3000ng/ml；或在由这些值中的任何值限定的范围中或在这些值中的任何值之间的任何c
最大
。
[0125]
例如，本文所述的方法可降低美洛昔康的t
最大
，例如美洛昔康在人体内的中值、均值或平均t
最大
。在一些实施方式中，该方法可包括治疗患者以在施用上述剂型之后以下时间内实现患者体内美洛昔康的t
最大
：在约10分钟内；在约20分钟内；在约30分钟内；在约40分钟内；在约50分钟内；在约60分钟内；在约70分钟内；在约80分钟内；在约90分钟内；在约100分钟内；在约110分钟内；在约120分钟内；在约180分钟内；在约10-30分钟内；在约20-40分钟内、在约30-50分钟内、在约40-60分钟；在约50-70分钟内；约60-90分钟内；在约70-100分钟内；在约80-110分钟内；在约90-120分钟内；在约1-10小时内；在约2-9小时内；在约3-7小时内；在约4-6小时内；在约1-5小时内；在约2-7小时内；在约3-8小时内；在约4-9小时内；在约1-4小时内；在约2-5小时内；在约3-6小时内；在约4-7小时内；在约5-8小时内；在约6-9小时内；在约7-10小时；或实现在由这些值中的任何值限定的范围中或在这些值中的任何值之间的任何t
最大
。
[0126]
在一些实施方式中，本文所述的方法涉及以在施用主题组合后导致相对较短的美洛昔康t
最大
的方式在人体内施用主题组合，所述相对较短的美洛昔康t
最大
为例如在以下时间内的t
最大
：约10分钟内；约20分钟内；约30分钟内；约40分钟内；约50分钟内；约60分钟内；约70分钟内；约80分钟内；约90分钟内；约100分钟内；约110分钟内；约120分钟内；约180分钟内；约10-30分钟内；约20-40分钟内；约30-50分钟内、约40-60分钟内；约50-70分钟内；约60-90分钟内；约70-100分钟内；约80-110分钟内；约90-120分钟内，或在由这些值中的任何值限定的范围中或在这些值中的任何值之间的任何t
最大
。
[0127]
在一些实施方式中，口服剂型可具有比通过肌内注射施用美洛昔康所实现的t
最大
更短的美洛昔康的t
最大
，例如美洛昔康在人体内的中值、均值或平均t
最大
。在一些实施方式中，口服剂型具有的美洛昔康的t
最大
可比通过肌内注射时观察到的美洛昔康的t
最大
短至少约1.5倍、约2倍、约3倍、约4倍、约5倍、约6倍、约7倍、约8倍、约9倍、约10倍、约12倍、约15倍、约20倍、或约1.1-2倍、约1.5-3倍、约2-4倍、约3-5倍、约4-6倍、约1.5-1000倍、约2-100倍、约3-100倍、约4-100倍、约5-100倍、约6-100倍、约7-100倍、约8-100倍、约9-100倍、约10-100倍、约12-100倍、约15-100倍、约20-100倍，或在这些值中的任何值限定的范围内的倍数；或可以比通过肌内注射时观察到的速率快至少约1.5倍、约2倍、约3倍、约4倍、约5倍、约6倍、约7倍、约8倍、约9倍、约10倍、约12倍、约15倍、约20倍、或约1.1-2倍、约1.5-3倍、约2-4倍、约3-5倍、约4-6倍、约1.5-1000倍、约2-100倍、约3-100倍、约4-100倍、约5-100倍、约6-100倍、约7-100倍、约8-100倍、约9-100倍、约10-100倍、约12-100倍、约15-100倍、约20-100倍，或在这些值中的任何值限定的范围内的倍数的速率增大美洛昔康血浆水平。
[0128]
在一些实施方式中，以这样的方式施用口服剂型或主题组合，所述方式使得达到美洛昔康的半最大血浆浓度所需的时间(例如达到在人体内的半最大血浆浓度所需的中值、均值或平均时间)为：短于约5分钟；短于约10分钟；短于约15分钟；短于约20分钟；短于约25分钟；短于约30分钟；短于约35分钟；短于约40分钟；短于约45分钟；短于约50分钟；短于约55分钟；短于约60分钟；短于约90分钟；约5-15分钟；约10-20分钟、约15-25分钟、约20-30分钟；约25-35分钟；约30-45分钟；约35-50分钟；约40-55分钟；约45-60分钟；约0.5-5小时；或在由这些值中的任何值限定的范围内的任何时间。
[0129]
例如，本文所述的方法可降低夫罗曲坦的t
最大
，例如夫罗曲坦在人体内的中值、均值或平均t
最大
。在一些实施方式中，该方法可包括治疗患者以在施用之后以下时间内实现患者体内夫罗曲坦的t
最大
：约10分钟；约20分钟；约30分钟；约40分钟；约50分钟；约60分钟；约70分钟；约80分钟；约90分钟；约100分钟；约110分钟；约120分钟；约180分钟；约10-30分钟；约20-40分钟；约30-50分钟；约40-60分钟；约50-70分钟；约60-80分钟；约70-90分钟；约0.1-1小时；约0.1-0.5小时；约0.5-1小时；约1-10小时；约2-9小时；约3-7小时；约4-6小时；约1-5小时；约2-7小时；约3-8小时；约4-9小时；约1-4小时；约2-5小时；约3-6小时；约4-7小时；约5-8小时；约6-9小时；约7-10小时；或实现在由这些值中的任何值限定的范围中或在这些值中的任何值之间的任何t
最大
。
[0130]
例如，本文所述的方法可降低利扎曲坦的t
最大
，例如利扎曲坦在人体内的中值、均值或平均t
最大
。在一些实施方式中，该方法可包括治疗患者以在施用本文所述的剂型或主题组合之后以下时间内实现患者体内利扎曲坦的t
最大
：在约60分钟内；在约70分钟内；在约80分钟内；在约90分钟内；在约100分钟内；在约110分钟内；在约2小时内；在约3小时内；在约4小时内；在约10-30分钟内；在约20-40分钟内；在约30-50分钟内；在约40-60分钟内；在约50-70分钟内；在约60-80分钟内；在约70-90分钟内；在约0.1-1小时内；在约0.1-0.5小时内；在约0.5-1小时内；在约1-10小时内；在约2-9小时内；在约3-7小时内；在约4-6小时内；在约1-5小时内；在约2-7小时内；在约3-8小时内；在约4-9小时内；在约1-4小时内；在约2-5小时内；在约3-6小时内；在约4-7小时内；在约5-8小时内；在约6-9小时内；在约7-10小时；或实现在由这些值中的任何值限定的范围中或在这些值中的任何值之间的任何t
最
大。
[0131]
下文实施例3的口服剂型给出了为约30分钟的美洛昔康t
最大
。静脉内注射美洛昔康的t
最大
为对于输注而言大致30分钟或对于推注而言大致3分钟。肌内美洛昔康的t
最大
为约60-84分钟。
[0132]
在一些实施方式中，包含美洛昔康的剂型(例如包含主题组合的剂型)可以以如下的方式施用，所述方式导致在12小时处的美洛昔康血浆浓度(例如美洛昔康在人体内的中值、均值或平均血浆浓度)为：约0.01-0.5μg/ml；约0.5-0.7μg/ml；约0.6-0.8μg/ml；约0.7-0.9μg/ml；约0.8-1μg/ml；约0.01-1μg/ml；约0.9-1.1μg/ml；约1-1.2μg/ml；约1.1-1.3μg/ml；约1.2-1.4μg/ml；约1.3-1.5μg/ml；约1-1.5μg/ml；约1.4-1.6μg/ml；约1.5-1.7μg/ml；约1.6-1.8μg/ml；约1.7-1.9μg/ml；约1.8-2μg/ml；约1.5-2μg/ml；约1.9-2.1μg/ml；约2-2.2μg/ml；约2.1-2.3μg/ml；约2.2-2.4μg/ml；约2.3-2.5μg/ml；约2-2.5μg/ml；约2.4-2.6μg/ml；约2.5-2.7μg/ml；约2.6-2.8μg/ml；约2.7-2.9μg/ml；约2.8-3μg/ml；约2.5-3μg/ml；约2.9-3.1μg/ml；约3-3.2μg/ml；约3.1-3.3μg/ml；约3.2-3.4μg/ml；约3.3-3.5μg/ml；约3-3.5μg/ml；约3.4-3.6μg/ml；约3.5-3.7μg/ml；约3.6-3.8μg/ml；约3.7-3.9μg/ml；约3.8-4μ
g/ml；约3.5-4μg/ml；或在12小时处在由这些值中的任何值限定的范围中或在这些值中的任何值之间的任何美洛昔康血浆浓度。
[0133]
在一些实施方式中，将美洛昔康以某一剂量施用，该剂量导致以下美洛昔康平均血浆水平(例如c
ave
，或平均血浆水平)：约0.01-0.5μg/ml；约0.5-0.7μg/ml；约0.6-0.8μg/ml；约0.7-0.9μg/ml；约0.8-1μg/ml；约0.01-1μg/ml；约0.9-1.1μg/ml；约1-1.2μg/ml；约1.1-1.3μg/ml；约1.2-1.4μg/ml；约1.3-1.5μg/ml；约1.4-1.6μg/ml；约1.5-1.7μg/ml；约1.6-1.8μg/ml；约1.7-1.9μg/ml；约1.8-2μg/ml；约1-2μg/ml；约0.01-3μg/ml；约1.9-2.1μg/ml；约2-2.2μg/ml；约2.1-2.3μg/ml；约2.2-2.4μg/ml；约2.3-2.5μg/ml；约2.4-2.6μg/ml；约2.5-2.7μg/ml；约2.6-2.8μg/ml；约2.7-2.9μg/ml；约2.8-3μg/ml；约2-3μg/ml；约2.9-3.1μg/ml；约3-3.2μg/ml；约3.1-3.3μg/ml；约3.2-3.4μg/ml；约3.3-3.5μg/ml；约3.4-3.6μg/ml；约3.5-3.7μg/ml；约3.6-3.8μg/ml；约3.7-3.9μg/ml；约3.8-4μg/ml；约3-4μg/ml；约2-4μg/ml；约0.01-4μg/ml；约0.1-20μg/ml；约0.5-15μg/ml；约0.5-10μg/ml；约5-15μg/ml；约10-20μg/ml；约7.5-15μg/ml；约2-10μg/ml；约1-8μg/ml；约1-6μg/ml；约1-2μg/ml；约0.5-3.5μg/ml；约0.5-7μg/ml；约12-20μg/ml；约8-12μg/ml；约1-4μg/ml；约4-7μg/ml；约7-11μg/ml；约11-15μg/ml；约15-19μg/ml；约16-20μg/ml；或在由这些值中的任何值限定的范围中或在这些值中的任何值之间的任何美洛昔康平均血浆水平。
[0134]
在一些实施方式中，包含夫罗曲坦的剂型可以导致在12小时处夫罗曲坦血浆浓度为约0.01-0.5μg/ml；约0.5-0.7μg/ml；约0.6-0.8μg/ml；约0.7-0.9μg/ml；约0.8-1μg/ml；约0.9-1.1μg/ml；约1-1.2μg/ml；约1.1-1.3μg/ml；约1.2-1.4μg/ml；约1.3-1.5μg/ml；约1.4-1.6μg/ml；约1.5-1.7μg/ml；约1.6-1.8μg/ml；约1.7-1.9μg/ml；约1.8-2μg/ml；约1.9-2.1μg/ml；约2-2.2μg/ml；约2.1-2.3μg/ml；约2.2-2.4μg/ml；约2.3-2.5μg/ml；约2.4-2.6μg/ml；约2.5-2.7μg/ml；约2.6-2.8μg/ml；约2.7-2.9μg/ml；约2.8-3μg/ml；约2.9-3.1μg/ml；约3-3.2μg/ml；约3.1-3.3μg/ml；约3.2-3.4μg/ml；约3.3-3.5μg/ml；约3.4-3.6μg/ml；约3.5-3.7μg/ml；约3.6-3.8μg/ml；约3.7-3.9μg/ml；约3.8-4μg/ml；或在12小时处在由这些值中的任何值限定的范围中或在这些值中的任何值之间的任何夫罗曲坦血浆浓度。
[0135]
在一些实施方式中，将夫罗曲坦以某一剂量施用，该剂量导致以下夫罗曲坦平均血浆水平(例如c
ave
，或平均血浆水平)：约0.01-0.5μg/ml；约0.5-0.7μg/ml；约0.6-0.8μg/ml；约0.7-0.9μg/ml；约0.8-1μg/ml；约0.9-1.1μg/ml；约1-1.2μg/ml；约1.1-1.3μg/ml；约1.2-1.4μg/ml；约1.3-1.5μg/ml；约1.4-1.6μg/ml；约1.5-1.7μg/ml；约1.6-1.8μg/ml；约1.7-1.9μg/ml；约1.8-2μg/ml；约1.9-2.1μg/ml；约2-2.2μg/ml；约2.1-2.3μg/ml；约2.2-2.4μg/ml；约2.3-2.5μg/ml；约2.4-2.6μg/ml；约2.5-2.7μg/ml；约2.6-2.8μg/ml；约2.7-2.9μg/ml；约2.8-3μg/ml；约2.9-3.1μg/ml；约3-3.2μg/ml；约3.1-3.3μg/ml；约3.2-3.4μg/ml；约3.3-3.5μg/ml；约3.4-3.6μg/ml；约3.5-3.7μg/ml；约3.6-3.8μg/ml；约3.7-3.9μg/ml；约3.8-4μg/ml；约0.1-20μg/ml；约0.5-15μg/ml；约0.5-10μg/ml；约5-15μg/ml；约10-20μg/ml；约7.5-15μg/ml；约2-10μg/ml；约1-8μg/ml；约1-6μg/ml；约1-2μg/ml；约0.5-3.5μg/ml；约0.5-7μg/ml；约12-20μg/ml；约8-12μg/ml；约1-4μg/ml；约4-7μg/ml；约7-11μg/ml；约11-15μg/ml；约15-19μg/ml；约16-20μg/ml；或在由这些值中的任何值限定的范围中或在这些值中的任何值之间的任何量的夫罗曲坦平均血浆水平。
[0136]
碳酸氢盐的使用可有助于增加nsaid(例如美洛昔康)在人胃中的溶解度和/或曲
坦(例如利扎曲坦)在人胃中的溶解度。
[0137]
在一些实施方式中，在口服施用所述剂型后，溶于人胃液中的nsaid(例如美洛昔康)的量大于作为口服施用参考剂型的结果而溶于人胃液中的nsaid(例如美洛昔康)的量，所述参考剂型含有：1)相同量的美洛昔康，以及2)没有碳酸氢盐。
[0138]
在一些实施方式中，在口服施用所述剂型后30分钟时，溶于人胃液中的nsaid(例如美洛昔康)的量大于作为口服施用参考剂型的结果而溶于人胃液中的nsaid(例如美洛昔康)的量，所述参考剂型含有：1)相同量的美洛昔康，以及2)没有碳酸氢盐。
[0139]
在一些实施方式中，在口服施用所述剂型后60分钟时，溶于人胃液中的nsaid(例如美洛昔康)的量大于作为口服施用参考剂型的结果而溶于人胃液中的nsaid(例如美洛昔康)的量，所述参考剂型含有：1)相同量的美洛昔康，以及2)没有碳酸氢盐。
[0140]
在一些实施方式中，在口服施用剂型后约15分钟时，所述剂型中的nsaid(例如美洛昔康)的至少约20％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％溶于人胃液中。
[0141]
在一些实施方式中，在口服施用剂型后约30分钟时，所述剂型中的nsaid(例如美洛昔康)的至少约20％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％溶于人胃液中。
[0142]
在一些实施方式中，在口服施用剂型后约60分钟时，所述剂型中的nsaid(例如美洛昔康)的至少约20％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％溶于人胃液中。
[0143]
在一些实施方式中，在口服施用所述剂型后15分钟时，溶于人胃液中的曲坦(例如利扎曲坦)的量大于作为口服施用参考剂型的结果而溶于人胃液中的曲坦(例如利扎曲坦)的量，所述参考剂型含有：1)相同量的曲坦(例如利扎曲坦)，和2)没有碳酸氢盐。
[0144]
在一些实施方式中，在口服施用所述剂型后30分钟时，溶于人胃液中的曲坦(例如利扎曲坦)的量大于作为口服施用参考剂型的结果而溶于人胃液中的曲坦(例如利扎曲坦)的量，所述参考剂型含有：1)相同量的曲坦(例如利扎曲坦)，和2)没有碳酸氢盐。
[0145]
在一些实施方式中，在口服施用所述剂型后60分钟时，溶于人胃液中的曲坦(例如利扎曲坦)的量大于作为口服施用参考剂型的结果而溶于人胃液中的曲坦(例如利扎曲坦)的量，所述参考剂型含有：1)相同量的曲坦，例如利扎曲坦，和2)没有碳酸氢盐。
[0146]
在一些实施方式中，在口服施用剂型后约15分钟时，所述剂型中的曲坦(例如利扎曲坦)的至少约20％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％溶于人胃液中。
[0147]
在一些实施方式中，在口服施用剂型后约30分钟时，所述剂型中的曲坦(例如利扎曲坦)的至少约20％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％溶于人胃液中。
[0148]
在一些实施方式中，在口服施用剂型后约60分钟时，所述剂型中的曲坦(例如利扎曲坦)的至少约20％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％溶于人胃液中。
[0149]
与参考剂型相比，一些剂型可能改善了nsaid(例如美洛昔康)的溶出度，所述参考剂型含有：1)相同量的nsaid，例如美洛昔康，以及2)没有碳酸氢盐。
[0150]
在一些实施方式中，可以通过溶出度测试确定nsaid(例如美洛昔康)或曲坦(例如利扎曲坦)的改善的溶出度。对于这些实施方式，溶出度测试为：将剂型或参考剂型添加到500ml的0.01n hcl水溶液中，在37℃下用usp桨装置ii以75转/分钟(rpm)搅拌，以及确定在指定时间后溶于0.01n hcl水溶液中的nsaid(例如美洛昔康)或曲坦(例如利扎曲坦)的量。
[0151]
关于溶出度测试，术语“指定时间”在本文中表示被选定进行溶出度测试的时间段。例如，对于nsaid(例如美洛昔康)或曲坦(例如利扎曲坦)，指定时间可为约5分钟、约10分钟、约15分钟、约20分钟、约25分钟、约30分钟、约40分钟、约45分钟、约50分钟、约55分钟、约60分钟、约65分钟、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时等。
[0152]
在一些实施方式中，可以在例如15分钟、30分钟、45分钟、60分钟、90分钟或120分钟的指定时间处观察到nsaid(例如美洛昔康)的改善的溶出度。
[0153]
在一些实施方式中，根据上面确定的溶出度测试，在约15分钟的指定时间处，nsaid(例如美洛昔康)的至少约20％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％溶于0.01n hcl水溶液中。
[0154]
在一些实施方式中，根据上面确定的溶出度测试，在约30分钟的指定时间处，nsaid(例如美洛昔康)的至少约20％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％溶于0.01n hcl水溶液中。
[0155]
在一些实施方式中，根据上面确定的溶出度测试，在约60分钟的指定时间处，nsaid(例如美洛昔康)的至少约20％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％溶于0.01n hcl水溶液中。
[0156]
在一些实施方式中，根据上面确定的溶出度测试，在约120分钟的指定时间处，nsaid(例如美洛昔康)的至少约20％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％溶于0.01n hcl水溶液中。
[0157]
与参考剂型相比，一些剂型可改善了曲坦(例如利扎曲坦)的溶出度，所述参考剂型含有：1)相同量的曲坦(例如利扎曲坦)，和2)没有碳酸氢盐。
[0158]
在一些实施方式中，在口服施用所述剂型后30分钟时，溶于人胃液中的曲坦(例如利扎曲坦)的量大于作为口服施用参考剂型的结果而溶于人胃液中的曲坦(例如利扎曲坦)的量，所述参考剂型含有：1)相同量的曲坦(例如利扎曲坦)，和2)没有碳酸氢盐。
[0159]
在一些实施方式中，可以在例如15分钟、30分钟、45分钟、60分钟、90分钟或120分钟的指定时间处观察到曲坦(例如利扎曲坦)的改善的溶出度。
[0160]
在一些实施方式中，根据上面确定的溶出度测试，在约15分钟的指定时间处，曲坦(例如利扎曲坦)的至少约20％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％溶于0.01n hcl水溶液中。
[0161]
在一些实施方式中，根据上面确定的溶出度测试，在约30分钟的指定时间处，曲坦(例如利扎曲坦)的至少约20％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％溶于0.01n hcl水溶液中。
[0162]
在一些实施方式中，根据上面确定的溶出度测试，在约60分钟的指定时间处，曲坦(例如利扎曲坦)的至少约20％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％溶于0.01n hcl水溶液中。
[0163]
在一些实施方式中，根据上面确定的溶出度测试，在约120分钟的指定时间处，曲
坦(例如利扎曲坦)的至少约20％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％溶于0.01n hcl水溶液中。
[0164]
在一些实施方式中，含有美洛昔康、利扎曲坦或两者的剂型可以被配制用于口服施用，例如用惰性稀释剂或可食用载体配制，或者其可以包封在硬壳或软壳明胶胶囊中、压制成片剂，或直接与饮食的食物混合。对于口服治疗施用，活性化合物可与赋形剂混合，并以可摄入的片剂、颊含片、包衣片剂、锭剂、胶囊剂、酏剂、分散体、混悬剂、溶液剂、糖浆剂、糯米纸囊剂(wafer)、贴剂等形式使用。
[0165]
片剂、锭剂、丸剂、胶囊剂等也可含有以下中的一种或多种：粘合剂，例如黄蓍胶、阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，例如磷酸二钙；崩解剂，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸等；润滑剂，例如硬脂酸镁；甜味剂，例如蔗糖、乳糖或糖精；或调味剂，例如薄荷、冬青油或樱桃调味剂。当单位剂型是胶囊剂时，除了上述类型的材料外，它还可以含有液体载体。可以存在各种其他材料作为包衣，例如，片剂、丸剂或胶囊剂可以用虫胶、糖或两者包衣。糖浆剂或酏剂可含有活性化合物、作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料和调味剂(例如樱桃或橙子调味剂)。可期望地，剂型或药物组合物中的材料可以是药学上纯的并且以所采用的量时基本上无毒性。
[0166]
除美洛昔康、环糊精、曲坦和碳酸氢盐外，一些剂型还可含有赋形剂，例如微晶纤维素(例如约1-20％)、淀粉(例如约1-10％)、气相法二氧化硅(例如0.1-10％)、聚乙烯吡咯烷酮(例如约1-10％)和/或硬脂酸镁(例如约0.1-10％)。
[0167]
一些单一剂型含有美洛昔康和利扎曲坦两者，还可含有可与美洛昔康复合的环糊精以及碳酸氢盐。此外，一些剂型还可含有赋形剂，例如微晶纤维素(例如约1-20％)、淀粉(例如约1-10％)、气相法二氧化硅(例如0.1-10％)、聚乙烯吡咯烷酮(例如约1-10％)和/或硬脂酸镁(例如约0.1-10％)。
[0168]
一些组合物或剂型可以是液体，或可以包含分散在液体中的固相。
[0169]
剂型还可包含另外的治疗活性剂，例如酸抑制剂或镇痛剂。
[0170]
在一些实施方式中，所述剂型还可包含酸抑制剂，该酸抑制剂以当施用一个或多个单位剂型时有效地将患者的胃ph升高到至少2、至少2.5、至少3、至少3.5、至少4，以及更高到至少5的量存在。术语“酸抑制剂”是指抑制胃酸分泌和升高胃ph的试剂。可以使用的特异性h2阻断剂，也称为h2拮抗剂或组胺h2阻断剂或拮抗剂，包括但不限于西咪替丁(cimetidine)、雷尼替丁(ranitidine)、乙溴替丁(ebrotidine)、帕布替丁(pabutidine)、拉呋替丁(lafutidine)、洛克替丁(loxtidine)、法莫替丁(famotidine)，或它们的组合。
[0171]
可以有效用作酸抑制剂的其他试剂是质子泵抑制剂，例如奥美拉唑(omeprazole)、艾美拉唑(esomeprazole)、泮托拉唑(pantoprazole)、兰索拉唑(lansoprazole)、右兰索拉唑(dexlansoprazole)、雷贝拉唑(rabeprazole)、帕瑞拉唑(pariprazole)、来明拉唑(leminoprazole)和泰妥拉唑(tenatoprazole)。在一些实施方式中，酸抑制剂(例如艾美拉唑)的日剂量为约1-200mg、约1-100mg、约50-100mg、约1-50mg、约40-80mg、约5-50mg、约20-40mg、约10-50mg、约10-20mg、约20-40mg、约15-50mg、约30-60mg、约10mg、约20mg、约30mg、约40mg，或在由这些值中的任何值限定的范围中或在这些值中的任何值之间的任何其他量。
[0172]
具体质子泵抑制剂的示例包括：艾美拉唑，其以量在5mg与50mg之间的单位剂型存
在；奥美拉唑，其以量在5mg与50mg之间的单位剂型存在；兰索拉唑，其以量在5mg与150mg之间(以及优选在5mg与30mg之间)的单位剂型存在；以及泮托拉唑，其以量在10mg与200mg之间的单位剂型存在。在一些实施方式中，质子泵抑制剂(例如艾美拉唑)以约10-30mg、约20-40mg、约30-50mg、约40-60mg、约50-70mg、约60-80mg、约70-90mg、或约80-100mg的量在剂型中存在。最近，已开发出一种较新类型的酸抑制剂，该酸抑制剂在酸泵处与钾竞争。这类型中的化合物被称为“可逆质子泵抑制剂”或“酸泵拮抗剂”，并且也可以被使用。示例包括azd-0865、ar-h047108、cs-526、普马拉唑(pumaprazole)、瑞伐拉赞(revaprazan)和索拉普拉赞(soraprazan)(参见wo9605177和wo9605199)。该组中的其他化合物是h-335/25(astrazeneca，dialog文件128，登录号020806)；sch-28080(schering plough，dialog文件128，登录号009663)；sch-32651(schering plough，dialog文件128，登录号006883)和sk&f-96067(cas登记号115607-61-9)。
[0173]
另外的治疗活性剂可包括镇痛药，例如第二非甾体抗炎药、阿片类药物、类固醇、曲坦，等等。在一些实施方式中，剂型或治疗还进一步包括以有效减少或消除疼痛或炎症的量施用第二非甾体抗炎药。应当理解，出于本公开的目的，提及的酸抑制剂、nsaid或镇痛剂将包括这些化合物的所有常见形式，特别是它们的药学上可接受的盐。由于在酸抑制剂存在下和或在缓冲剂存在下的潜在的正动力学相互作用和nsaid吸收，在当前实施方式中治疗有效的nsaid的量可以低于实践中发现的其他方式。
[0174]
在其他实施方式中，剂型或治疗还可包括以有效减少或消除疼痛或炎症的量施用阿片类药物。阿片类药物可包括但不限于(右旋)丙氧芬、a-甲基芬太尼、阿芬太尼、烯丙罗定(allylprodine)、贝齐米特(bezitramide)、丁丙诺啡、布托啡诺(butorphanol)、卡芬太尼(carfentanyl)、去甲罗定(desmethylprodine)、右旋吗酰胺(dextromoramide)、地佐辛(dezocine)、二乙酰吗啡(diacetylmorphine)、二氢可待因酮(diacetylmorphine)、二氢埃托啡(dihydroetorphine)、二氢吗啡酮(dimorphone)、地芬诺酯(diphenoxylate)、地匹哌酮(dipipanone)、埃托啡(etorphine)、芬太尼(fentanyl)、凯托米酮(ketobemidone)、利非他明(lefetamine)、左醋美沙朵(levacetylmethadol)、左美沙芬(levomethorphan)、左啡诺(levorphanol)、洛哌丁胺(loperamide)、哌替啶(meperidine)、美普他酚(meptazinol)、美沙酮(methadone)、甲基吗啡(methylmorphine)、吗啡(morphine)、纳布啡(nalbuphine)、纳美芬(nalmefene)、纳洛酮(naloxone)、纳曲酮(naltrexone)、尼可吗啡(nicomorphine)、羟甲芬太尼(ohmefentanyl)、东罂粟碱(oripavine)、羟考酮(oxycodone)、羟吗啡酮(oxymorphone)、pepap、二甲基吗啡(paramorphine)、喷他佐辛(pentazocine)、非那佐辛(phenazocine)、哌腈米特(piritramide)、罗定(prodine)、瑞芬太尼(remifentanil)、舒芬太尼(sufentanil)、他喷他多(tapentadol)、替利定(tilidine)、曲马多(tramadol)，或它们的组合。
[0175]
如本文所用的术语“单位剂型”是指用于药物施用的单一实体。例如，组合了曲坦和nsaid两者的单一片剂或胶囊剂将为单位剂型。“单位剂型(unit dosage form)”(或“单位剂量形式(unit dose form)”)也可称为“固定剂型(fixed dosage form)”(或“固定剂量形式(fixed dose form)”)或固定剂量组合(fixed dosage combination或“fixed dose combination”)，并且是在其他方面可互换的。在一个实施方式中，单位剂型是多层片剂。
[0176]
在另一个实施方式中，单位剂型适于口服施用于患者。在另一个实施方式中，单位
剂型是片剂。在另一个实施方式中，单位剂型是这样的多层片剂，所述多层片剂包含单个核心和在核心外部的一个或多个层。在一些实施方式中，药物组合物可具有有效量的曲坦(例如利扎曲坦或夫罗曲坦)、环糊精以及碳酸氢盐，以增大利扎曲坦或夫罗曲坦的生物利用度。在其他实施方式中，药物组合物可具有有效量的曲坦、磺丁基醚-β-环糊精(sbeβcd)，以及碳酸氢钠，以增大曲坦的生物利用度或降低曲坦的t
最大
。
[0177]
一些剂型可包含：第一层，所述第一层包含美洛昔康、sbeβcd和碳酸氢盐；以及第二层，所述第二层包含曲坦和碳酸氢盐。
[0178]
第一层可含有例如在上述范围中的一个范围内的任何量的美洛昔康。例如，剂型中的所有美洛昔康可以存在于第一层中。第二层可含有所有曲坦，使得上述关于曲坦所述的范围内的任何量可适用于第二层。
[0179]
在一些实施方式中，第一层含有约10-200mg、约50-150mg、约50-100mg、约70-120mg、约90-140mg、或约100mg的碳酸氢盐(例如碳酸氢钠)，或由在这些值中的任何值限定的范围内的任何量的碳酸氢盐。
[0180]
在一些实施方式中，第二层含有约100-500mg、约200-500mg、约300-500mg、约350-450mg、约380-420mg，或约400mg的碳酸氢盐(例如碳酸氢钠)，或由在这些值中的任何值限定的范围内的任何量的碳酸氢盐。
[0181]
一些口服剂型可具有肠溶包衣或薄膜包衣。在一些实施方式中，剂型可包含具有肠溶包衣的片剂或胶囊剂。在一些实施方式中，剂型可包含具有薄膜包衣的片剂或胶囊剂。
[0182]
本公开的一个实施方式涉及一种适于向患者施用的单位剂型的药物组合物，所述药物组合物包含：
[0183]
(a)右旋酮洛芬(dexketoprofen)，其可被肠溶包衣包围或可不被肠溶包衣包围；
[0184]
(b)碳酸氢钠或碳酸氢钾和/或碳酸钠或碳酸钾；以及
[0185]
(c)夫罗曲坦，其可与环糊精一起配制或可不与环糊精一起配制，并且其被肠溶包衣包围或可不被肠溶包衣包围
[0186]
在某些实施方式中，药物组合物导致与含有相同药物但不含酸抑制剂或不含缓冲剂的剂型相比，药物(例如美洛昔康或另一种nsaid、利扎曲坦、夫罗曲坦，或另一种曲坦)从剂型中更快地释放或溶出。
[0187]
考虑了以下实施方式：
[0188]
实施方式1.一种美洛昔康在环糊精中的包合复合物。
[0189]
实施方式2.一种剂型，所述剂型包含：1)根据实施方式1所述的包合复合物，或2)美洛昔康和碳酸盐或碳酸氢盐。
[0190]
实施方式3.根据实施方式2所述的剂型，所述剂型包含所述包合复合物，其中所述环糊精包含取代的β-环糊精。
[0191]
实施方式4.根据实施方式3所述的剂型，其中所述取代的β-环糊精是磺丁基醚β-环糊精(sbeβcd)或羟丙基β-环糊精(hpbcd)。
[0192]
实施方式5.根据实施方式4所述的剂型，其中所述环糊精是所述sbeβcd。
[0193]
实施方式6.根据实施方式5所述的剂型，其中对于每个β-环糊精分子，所述sbeβcd具有约6至约7个磺丁基醚基团。
[0194]
实施方式7.根据实施方式6所述的剂型，其中所述美洛昔康和所述sbeβcd的摩尔
比为约0.8至约1.2。
[0195]
实施方式8.根据实施方式6所述的剂型，其中所述美洛昔康和所述sbeβcd的摩尔比为约1。
[0196]
实施方式9.根据实施方式2、3、4、5、6、7或8所述的剂型，所述剂型包含碳酸氢盐。
[0197]
实施方式10.根据实施方式9所述的剂型，其中所述碳酸氢盐包括碳酸氢钠。
[0198]
实施方式11.根据实施方式2、3、4、5、6、7、8、9或10所述的剂型，所述剂型为口服剂型。
[0199]
实施方式12.根据实施方式2、3、4、5、6、7、8、9、10或11所述的剂型，其中在所述剂型中存在约50mg至约200mg的sbeβcd。
[0200]
实施方式13.根据实施方式2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12所述的剂型，其中所述碳酸盐或碳酸氢盐以在约400mg至约600mg范围内的量存在。
[0201]
实施方式14.根据实施方式2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13所述的剂型，其中与不具有碳酸盐、碳酸氢盐或环糊精的剂型相比，美洛昔康的t
最大
降低。
[0202]
实施方式15.根据实施方式14所述的方法，其中在施用后约10分钟至约180分钟范围内的时间处在患者中实现了美洛昔康的所述t
最大
。
[0203]
实施方式16.根据实施方式2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15所述的剂型，所述剂型具有的美洛昔康的口服生物利用度高于不具有碳酸盐、碳酸氢盐或环糊精的剂型。
[0204]
实施方式17.根据实施方式2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16所述的剂型，所述剂型还包含酸抑制剂。
[0205]
实施方式18.根据实施方式17所述的剂型，其中所述酸抑制剂是质子泵抑制剂。
[0206]
实施方式19.根据实施方式18所述的剂型，其中所述质子泵抑制剂是艾美拉唑。
[0207]
实施方式20.根据实施方式19所述的剂型，其中所述剂型中存在约30mg至约50mg的艾美拉唑。
[0208]
实施方式21.一种口服施用美洛昔康的方法，所述方法包括向需要治疗的患者口服施用根据实施方式2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20所述的剂型。
[0209]
实施方式22.根据实施方式21所述的方法，其中所述剂型被施用以治疗疼痛。
[0210]
实施方式23.根据实施方式21所述的方法，其中所述剂型被施用以治疗炎性疼痛。
[0211]
实施方式24.根据实施方式21所述的方法，其中所述剂型被施用以治疗骨关节炎、类风湿性关节炎或幼年型类风湿关节炎。
[0212]
实施方式25.一种静脉内施用美洛昔康的方法，所述方法包括向需要治疗的患者静脉内施用根据实施方式2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15所述的剂型。
[0213]
实施方式26.一种夫罗曲坦在环糊精中的包合复合物。
[0214]
实施方式2-1.一种剂型，所述剂型包含：1)夫罗曲坦在环糊精中的包合复合物，或2)夫罗曲坦和碳酸盐或碳酸氢盐。
[0215]
实施方式2-2.根据实施方式2-1所述的剂型，所述剂型包含所述包合复合物，其中所述环糊精包括磺丁基醚β-环糊精(sbeβcd)或羟丙基β-环糊精(hpβcd)。
[0216]
实施方式2-3.根据实施方式2-2所述的剂型，其中所述环糊精是sbeβcd，并且对于
每个β-环糊精分子具有约6至约7个磺丁基醚基团。
[0217]
实施方式2-4.根据实施方式2-3所述的剂型，所述剂型还包含碳酸氢盐。
[0218]
实施方式2-5.根据实施方式2-4所述的剂型，其中所述碳酸氢盐包括碳酸氢钠。
[0219]
实施方式2-6.根据实施方式2-3所述的剂型，其中所述夫罗曲坦和所述sbeβcd的摩尔比为约0.8至约1.2。
[0220]
实施方式2-7.根据实施方式2-6所述的剂型，所述剂型还包含碳酸氢盐。
[0221]
实施方式2-8.根据实施方式2-7所述的剂型，其中所述碳酸氢盐包括碳酸氢钠。
[0222]
实施方式2-9.根据实施方式2-1所述的剂型，所述剂型是口服剂型。
[0223]
实施方式2-10.根据实施方式2-2所述的剂型，所述剂型包含所述包合复合物，其中单位剂型中存在约50mg至约200mg的所述sbeβcd。
[0224]
实施方式2-11.根据实施方式2-1所述的剂型，所述剂型包含夫罗曲坦和碳酸盐或碳酸氢盐。
[0225]
实施方式2-12.根据实施方式2-1所述的剂型，其中与不含碳酸盐、碳酸氢盐或环糊精的剂型相比，夫罗曲坦的t
最大
降低。
[0226]
实施方式2-13.根据实施方式2-1所述的方法，其中在施用后约10分钟至约180分钟范围内的时间处在患者中实现了夫罗曲坦的t最大。
[0227]
实施方式2-14.根据实施方式2-1所述的剂型，所述剂型具有的夫罗曲坦的口服生物利用度高于不含碳酸盐、碳酸氢盐或环糊精的剂型。
[0228]
实施方式2-15.根据实施方式2-11所述的剂型，其中所述碳酸盐或所述碳酸氢盐以在约400mg至约600mg范围内的量存在于单位剂型中。
[0229]
实施方式2-16.根据实施方式2-15所述的剂型，其中所述碳酸盐或所述碳酸氢盐是碳酸氢钠。
[0230]
实施方式2-17.根据实施方式2-11所述的剂型，所述剂型还包含nsaid。
[0231]
实施方式2-18.根据实施方式2-17所述的剂型，其中所述nsaid是右旋酮洛芬或美洛昔康。
[0232]
实施方式2-19.根据实施方式2-18所述的剂型，其中所述nsaid是右旋酮洛芬。
[0233]
实施方式2-20.根据实施方式2-19所述的剂型，其中在单位剂型中存在约10mg至约50mg的右旋酮洛芬。
[0234]
实施方式2-21.一种口服施用夫罗曲坦的方法，所述方法包括向需要治疗的患者口服施用根据实施方式2-1所述的剂型。
[0235]
实施方式2-22.根据实施方式2-21所述的方法，其中所述剂型包含所述包合复合物，其中所述环糊精是sbeβcd；并且还包含碳酸氢盐。
[0236]
实施方式2-23.根据实施方式2-22所述的方法，其中所述碳酸氢盐是碳酸氢钠。
[0237]
实施方式2-24.根据实施方式2-23所述的方法，其中所述单位剂型含有约300mg至约600mg的碳酸氢钠。
[0238]
实施方式2-25.根据实施方式2-22所述的方法，其中所述剂型还包含nsaid。
[0239]
实施方式2-26.根据实施方式2-25所述的方法，其中所述nsaid是右旋酮洛芬、美洛昔康、萘普生、布洛芬或塞来昔布。
[0240]
实施方式2-27.根据实施方式2-21所述的方法，其中所述剂型被施用以治疗疼痛。
[0241]
实施方式2-28.根据实施方式2-21所述的方法，其中所述剂型被施用以治疗炎性疼痛。
[0242]
实施方式2-29.根据实施方式2-21所述的方法，其中所述剂型被施用以治疗骨关节炎、类风湿性关节炎或幼年型类风湿关节炎。
[0243]
实施方式p-1.一种剂型，所述剂型包括：
[0244]
美洛昔康；
[0245]
磺丁基醚β-环糊精(sbeβcd)；
[0246]
碳酸氢盐；以及
[0247]
曲坦
[0248]
其中所述剂型是具有比参考剂型更短的美洛昔康t
最大
的口服剂型，所述参考剂型：1)含有相同量的美洛昔康，2)不含sbeβcd，并且3)不含碳酸氢盐。
[0249]
实施方式p-2.根据实施方式p-1所述的剂型，所述剂型包含1)所述美洛昔康或所述曲坦与2)所述sbeβcd的包合复合物。
[0250]
实施方式p-3.根据实施方式p-1或p-2所述的剂型，所述剂型含有约10mg至约20mg的美洛昔康。
[0251]
实施方式p-4.根据实施方式p-3所述的剂型，所述剂型含有约15mg的美洛昔康。
[0252]
实施方式p-5.根据实施方式p-1、p-2、p-3或p-4所述的剂型，其中对于每个β-环糊精分子，所述sbeβcd具有约6至约7个磺丁基醚基团。
[0253]
实施方式p-6.根据实施方式p-1、p-2、p-3、p-4或p-5所述的剂型，所述剂型含有约50mg至约200mg的所述sbeβcd。
[0254]
实施方式p-7.根据实施方式p-1、p-2、p-3、p-4、p-5或p-6所述的剂型，其中所述曲坦是利扎曲坦。
[0255]
实施方式p-8.根据实施方式p-7所述的剂型，所述剂型含有约5mg至约20mg的利扎曲坦。
[0256]
实施方式p-9.根据实施方式p-8所述的剂型，所述剂型含有约10mg的利扎曲坦。
[0257]
实施方式p-10.根据实施方式p-6所述的剂型，所述剂型含有约100mg的sbeβcd。
[0258]
实施方式p-11.根据实施方式p-1、p-2、p-3、p-4、p-5、p-6、p-7、p-8、p-9或p-10所述的剂型，其中所述碳酸氢盐包括碳酸氢钠。
[0259]
实施方式p-12.根据实施方式p-10所述的剂型，所述剂型含有约400mg至约600mg的所述碳酸氢盐。
[0260]
实施方式p-13.根据实施方式p-12所述的剂型，所述剂型含有约500mg的碳酸氢钠。
[0261]
实施方式p-14.根据实施方式p-1、p-2、p-3、p-4、p-5、p-6、p-7、p-8、p-9、p-10、p-11或p-12所述的剂型，其中所述口服剂型已显示为具有短于约3小时的美洛昔康的平均t
最大
。
[0262]
实施方式p-15.根据实施方式p-14所述的剂型，其中所述口服剂型已显示为具有短于约2小时的美洛昔康的平均t
最大
。
[0263]
实施方式p-16.根据实施方式p-14所述的剂型，其中所述口服剂型已显示为具有短于约1小时的美洛昔康的平均t
最大
。
[0264]
实施方式p-17.根据实施方式p-1、p-2、p-3、p-4、p-5、p-6、p-7、p-8、p-9、p-10、p-11、p-12、p-13、p-14、p-15或p-16所述的剂型，其中当施用于哺乳动物时，与所述参考剂型相比，所述口服剂型具有增大的美洛昔康的生物利用度。
[0265]
实施方式p-18.根据实施方式p-1、p-2、p-3、p-4、p-5、p-6、p-7、p-8、p-9、p-10、p-11、p-12、p-13、p-14、p-15、p-16或p-17所述的剂型，其中当施用于哺乳动物时，与所述参考剂型相比，所述口服剂型具有改进的美洛昔康的药代动力学。
[0266]
实施方式p-19.根据实施方式p-1、p-2、p-3、p-4、p-5、p-6、p-7、p-8、p-9、p-10、p-11、p-12、p-13、p-14、p-15、p-16、p-17或p-18所述的剂型，其中当施用于哺乳动物时，与所述参考剂型相比，所述口服剂型具有增大的所述曲坦的生物利用度。
[0267]
实施方式p-20.根据实施方式p-1、p-2、p-3、p-4、p-5、p-6、p-7、p-8、p-9、p-10、p-11、p-12、p-13、p-14、p-15、p-16、p-17、p-18或p-19所述的剂型，其中当施用于哺乳动物时，与所述参考剂型相比，所述口服剂型具有改进的所述曲坦的药代动力学。
[0268]
实施方式p-21.一种改善曲坦或nsaid的药代动力学的方法，所述方法包括向需要用所述曲坦或nsaid治疗的哺乳动物或人口服施用根据实施方式p-1、p-2、p-3、p-4、p-5、p-6、p-7、p-8、p-9、p-10、p-11、p-12、p-13、p-14、p-15、p-16、p-17、p-18、p-19或p-20所述的剂型。
[0269]
实施方式p-22.一种治疗疼痛的方法，所述方法包括向有需要的哺乳动物或人口服施用根据实施方式p-1、p-2、p-3、p-4、p-5、p-6、p-7、p-8、p-9、p-10、p-11、p-12、p-13、p-14、p-15、p-16、p-17、p-18、p-19或p-20所述的剂型。
[0270]
实施方式p-23.根据实施方式p-22所述的方法，其中所述疼痛是偏头痛。
[0271]
实施方式p-24.根据实施方式p-22所述的方法，其中所述疼痛是炎性疼痛。
[0272]
实施例1
[0273]
测试了不同量的碳酸钾(k2co3)和碳酸氢钠(nahco3)对酸性介质的ph的影响。选择酸性介质以模拟胃条件。将k2co3或nahco3加入到50ml的0.01n hcl溶液(ph 2)中。加入k2co3或nahco3后测量溶液的ph。然后将去离子水(240ml)加入混合物中，并再次测量ph。结果如表1-4所示。
[0274]
表1.使用k2co3(0.01n hcl)的结果
[0275]
[0276][0277]
表2.使用k2co3(0.01n hcl+水)的结果
[0278]
k2co3(mg)ph20010.2730010.4640010.5745010.63
[0279]
表3.使用nahco3(0.01n hcl)的结果
[0280]
nahco3(mg)ph2005.283005.904006.444506.865008.237508.3010008.36
[0281]
表4.使用nahco3(0.01n hcl+水)的结果
[0282]
[0283][0284]
实施例2
[0285]
制造含有环糊精、k2co3或nahco3的组合以及美洛昔康的片剂，并测试其溶出度。购买仅含有美洛昔康的片剂并同样测试其溶出度。测试的片剂列于表5中。在含有美洛昔康和环糊精的片剂中使用美洛昔康/环糊精包合复合物形式的美洛昔康。通过将美洛昔康和环糊精在经ph调节的水溶液中混合来形成包合复合物。使用缓冲剂调节溶液的ph。然后将得到的可溶性美洛昔康/环糊精包合复合物喷雾干燥。将该喷雾干燥的分散体用于制造含有环糊精的片剂。
[0286]
表5.片剂
[0287][0288]
通过以下方式在酸性介质(被选择用于模拟胃条件)中执行溶出度测试：将片剂置于0.01n hcl溶液中，搅拌速率为75rpm并且容器温度为约37℃。结果列于表6和图1至图10中。将不同时间点(0、15、30、45、60、90和120分钟)处的结果表示为溶解的美洛昔康的百分比(％)。
[0289]
表6.溶出度结果
[0290][0291]
与仅含有美洛昔康的片剂相比，使用含有美洛昔康和环糊精、k2co3或nahco3的各种组合的片剂时，美洛昔康的溶出度更大。例如，120分钟后，含有nahco3的片剂的美洛昔康溶出度为95％，而相比之下仅含有美洛昔康的片剂的美洛昔康溶出度为2％。
[0292]
在不存在环糊精的情况下，美洛昔康的溶出度随着k2co3量的增加而增大。然而，在环糊精存在下，增加k2co3的量似乎没有增大美洛昔康的溶出度。在测试的最高剂量的碳酸钾下，在120分钟时，与不存在环糊精的情况下的美洛昔康的溶出度相比，在环糊精存在下美洛昔康的溶出度降低了约50％。
[0293]
在15分钟(50％，相比于30％)和120分钟(92％，相比于23％)时，使用nahco3时美洛昔康的溶出度显著大于使用最高剂量的k2co3时观察到的美洛昔康的溶出度。在15分钟(85％，相比于26％)和120分钟(86％，相比于12％)时，使用nahco3时在环糊精存在下的美洛昔康的溶出度也与使用最高剂量的k2co3时相比显著更大。与导致溶出度降低的碳酸氢钾相比，在环糊精存在下的nahco3在15分钟时增大了美洛昔康的溶出度。
[0294]
实施例3
[0295]
制备双层片剂(sbeβcd-美洛昔康/碳酸氢盐)，该双层片剂含有1)下文如实施例2中所述地制备的sbeβcd与美洛昔康的包合复合物，以及2)碳酸氢钠。第一层含有15mg的美洛昔康与100mg的beβcd的包合复合物，以及100mg的碳酸氢钠。第二层含有40mg的艾美拉唑和400mg的碳酸氢钠。
[0296]
将共20名人类受试者以1:1的比率随机分配为在禁食条件下每天一次地用上述sbeβcd-美洛昔康/碳酸氢盐片剂治疗或用片剂(15mg美洛昔康)治疗，持续6天。
[0297]
在投配的第一天，收集血浆样品，以用于对几个时间点处的美洛昔康进行浓度分析。使用lc-ms/ms测定美洛昔康的浓度。计算药代动力学参数。结果如图11所示。
[0298]
sbeβcd-美洛昔康/碳酸氢盐片剂的美洛昔康中值t
最大
(试验的主要终点)与
相比快了9倍(分别为0.5小时和4.5小时，p<0.0001)。
[0299]
与相比，sbeβcd-美洛昔康/碳酸氢盐片剂还表现为更高的平均最大血浆浓度(c
最大
)(p＝0.0018)，达到治疗性血浆浓度的时间更快(p<0.0001)，并且达到半数最大血浆浓度的时间更快(p<0.0001)。
[0300]
在含有美洛昔康和环糊精的片剂中使用美洛昔康/环糊精包合复合物形式的美洛昔康。通过将美洛昔康和环糊精在经ph调节的水溶液中混合来形成包合复合物。使用缓冲剂调节溶液的ph。然后将得到的可溶性美洛昔康/环糊精包合复合物喷雾干燥。将该喷雾干燥的分散体用于制造含有环糊精的片剂。
[0301]
实施例4
[0302]
制备单层片剂(sbeβcd-美洛昔康/利扎曲坦/碳酸氢钠)，所述单层片剂含有：1)sbeβcd与美洛昔康的包合复合物；2)利扎曲坦；3)碳酸氢钠。单层片剂含有20mg的美洛昔康、10mg的利扎曲坦和500mg的碳酸氢钠。该包合复合物与实施例3的包合复合物相同。
[0303]
通过以下方式在酸性介质(被选择用于模拟胃条件)中执行片剂的溶出度测试：将片剂置于0.01n hcl溶液中，搅拌速率为75rpm并且容器温度为约37℃。结果列于表7中。将不同时间点(0、15、30、45、60、90和120分钟)处的结果表示为溶解的利扎曲坦的百分比(％)和美洛昔康的百分数(％)。
[0304]
表7.溶出度结果
[0305]
时间点(分钟)0分钟15分钟30分钟45分钟60分钟90分钟120分钟利扎曲坦0％89％102％103％103％103％103％美洛昔康0％79％92％93％93％93％94％
[0306]
如表7所示，实施例4中的片剂的溶出度结果与实施例2中的溶出度结果非常相似。因此，我们认为实施例4中的片剂的药代动力学特性(包括生物利用度、t
最大
等)与实施例3和图11中描述的那些相似。
[0307]
实施例5
[0308]
将实施例4的单层片剂施用于六个人类受试者。在投配的第一天，收集血浆样品，以用于对几个时间点处的利扎曲坦进行浓度分析。使用lc-ms/ms测定利扎曲坦和美洛昔康的浓度。计算药代动力学参数。美洛昔康的结果与实施例3的针对双层剂型报道的结果相当。利扎曲坦的平均t
最大
为0.75小时，并且利扎曲坦的平均c
最大
为20.710ng/ml。相比之下，所报告的商售利扎曲坦剂型的t
最大
为1.0-1.5小时。
[0309]
除非另有说明，否则在说明书和权利要求中使用的表示成分的量、性质(例如分子量)、反应条件等的所有数字在所有情况下都应理解为表示所示的精确值以及由术语“约”修饰的。因此，除非有相反的指示，否则在说明书和所附权利要求书中列出的数值参数是近似值，所述近似值可以根据寻求获得的所需性质而变化。无论如何并且不试图限制权利要求书范围的等同原则的应用，每个数值参数应至少根据报告的有效位的数量并通过应用普通的舍入技术来解释。
[0310]
除非在此另外指明或者明显与上下文相矛盾，否则在描述本发明的上下文中(尤其是在所附权利要求的上下文中)使用的术语“一”、“一个”、“该”和类似的指示词以及不使用数量词的情形应被解释为涵盖单数和复数两者。除非本文另有说明或明显与上下文相矛
盾，否则本文所述的所有方法均可以任何合适的顺序进行。本文提供的任何和所有示例、或例示性语言(例如“例如”)的使用仅旨在更好地说明本发明，而不是对任何权利要求的范围构成限制。说明书中的任何语言都不应被解释为表示任何不要求保护的要素对于本发明的实践为必不可少的。
[0311]
本文公开的替代要素或实施方式的分组不应解释为限制。每个组成员可以单独地被提及和要求保护，或与该组中的其他成员或本文中找到的其他要素任意组合地被提及和要求保护。预期组中的一个或多个成员可以出于方便和/或可专利性的原因而被包括在组中或从组中删除。当发生任何此类包括或删除时，本说明书被视为包含经修改的组，从而满足对所附权利要求书中使用的所有马库什组的书面描述。
[0312]
本文描述了某些实施方式，包括本发明人已知的用于实现本发明的最佳方式。当然，对于本领域普通技术人员来说，在阅读前面的描述后，这些描述的实施方式的变型将变得明显。本发明人希望技术人员适当地采用此类变型，并且本发明人希望以不同于本文具体描述的方式实践本发明。因此，权利要求包括适用法律所允许的权利要求中所述主题的所有修改和等同物。此外，除非本文另有说明或明显与上下文相矛盾，否则设想了上述要素的所有可能变型的任何组合。
[0313]
最后，应理解，本文公开的实施方式是对权利要求的原理的说明。可以采用的其他修改在权利要求的范围内。因此，举例来说而非限制，可以根据本文的教导来利用替代实施方式。因此，权利要求不限于精确地如所示和所述的实施方式。