AXL/MER抑制剂的制剂的制作方法

本申请涉及axl/mer抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的药物制剂和固体剂型，包括其制备方法，所述制剂可用于治疗axl/mer介导的疾病，诸如癌症。
背景技术：
：受体酪氨酸激酶(rtk)是将信号从细胞外环境传输至细胞细胞质和细胞核以调节细胞事件诸如存活、生长、增殖、分化、粘附和迁移的细胞表面蛋白。tam亚家族由三种rtk组成，包括tyro3、axl和mer(graham等人,2014,naturereviewscancer14,769-785；linger等人,2008,advancesincancerresearch100,35-83)。tam激酶的特征在于由两种免疫球蛋白样结构域和两种纤连蛋白iii型结构域组成的细胞外配体结合结构域。对于tam激酶已鉴定两种配体，即生长停滞特异性6(gas6)和蛋白质s(pros1)。gas6可以结合并激活所有三种tam激酶，而pros1是mer和tyro3的配体(graham等人,2014,naturereviewscancer14,769-785)。axl(也称为ufo、ark、jtk11和tyro7)最初被鉴定为来自患有慢性骨髓性白血病的患者的dna的转化基因(o'bryan等人,1991,molcellbiol11,5016-5031；graham等人,2014,naturereviewscancer14,769-785；linger等人,2008,advancesincancerresearch100,35-83)。gas6结合axl并且诱导axl酪氨酸激酶的后续自身磷酸化和活化。axl激活若干下游信号传导途径，包括pi3k-akt、raf-mapk、plc-pkc(feneyrolles等人,2014,molecularcancertherapeutics13,2141-2148；linger等人,2008,advancesincancerresearch100,35-83)。mer(也称为mertk、eyk、ryk、rp38、nyk和tyro12)最初被鉴定为来自幼成淋巴细胞(lymphoblastoid)表达文库的磷酸化蛋白质(graham等人,1995,oncogene10,2349-2359；graham等人,2014,naturereviewscancer14,769-785；linger等人,2008,advancesincancerresearch100,35-83)。gas6和pros1可以结合mer并且诱导mer激酶的磷酸化和活化(lew等人,2014)。与axl一样，mer活化也传输下游信号传导途径，包括pi3k-akt和raf-mapk(linger等人,2008,advancesincancerresearch100,35-83)。tyro3(也称为dtk、sky、rse、brt、tif、etk2)最初通过基于pcr的克隆研究鉴定(lai等人,neuron6,691-70,1991；graham等人,2014,naturereviewscancer14,769-785；linger等人,2008,advancesincancerresearch100,35-83)。两种配体gas6和pros1均可结合并激活tyro3。尽管tyro3活化下游的信号传导途径在tamrtk中研究最少，但似乎pi3k-akt和raf-mapk途径均有参与(linger等人,2008,advancesincancerresearch100,35-83)。发现axl、mer和tyro3均在癌细胞中过表达。因此，需要用于调节axl/mer激酶的化合物以及其治疗癌症的使用方法。技术实现要素：本发明尤其涉及一种药物制剂，其包含n-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-3-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(化合物i)，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，有机酸以及表面活性剂。本发明还涉及一种包含本文所提供的药物制剂的剂型。本发明还涉及一种治疗与axl/mer活性相关的疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的本文所提供的药物制剂或剂型。附图说明图1示出代表化合物i马来酸盐的xrpd图样。图2示出代表化合物i马来酸盐的dsc热谱图。图3示出代表化合物i马来酸盐的tga数据。具体实施方式本发明涉及化合物i或其药学上可接受的盐(例如，化合物1马来酸盐)、水合物或溶剂化物的药物组合物(或制剂)和剂型，其具有改善的特性，诸如生物利用度。具体地讲，本发明的制剂和剂型有助于增加化合物i(例如化合物i马来酸盐)的生物利用度。包含有机酸诸如柠檬酸和表面活性剂诸如泊洛沙姆(poloxamer)(例如泊洛沙姆407)可以提供增加的生物利用度。制剂本发明尤其提供一种呈固体口服剂型的药物制剂，其包含：(a)n-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-3-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(化合物i)，或其药学上可接受的盐(例如化合物1马来酸盐)、溶剂化物或水合物；(b)有机酸；以及(c)表面活性剂。化合物i是axl/mer抑制剂并且是指具有下式的n-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-3-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺：化合物i马来酸盐是指n-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-3-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺马来酸盐，其也称为“化合物i马来酸”或“化合物i马来酸盐”。本公开还包括化合物i的其他盐。此类盐的实例包括例如硫酸盐(例如半硫酸盐)、磷酸盐、盐酸盐、水杨酸盐、甲烷磺酸盐(methanesulfonicacidsalt)(即甲磺酸盐(mesylatesalt))、乙烷磺酸盐(ethanesulfonicacidsalt)(即乙磺酸盐(esylatesalt))、苯磺酸盐(benzenesulfonicacidsalt)(即苯磺酸盐(besylatesalt))以及对甲苯磺酸盐(p-toluenesulfonicacidsalt)(例如甲苯磺酸盐(tosylatesalt))。化合物i可以根据美国专利9,981,975中的程序制备。参见例如实施例83。化合物i马来酸盐和各种结晶形式可以根据美国临时申请62/564,070中的程序制备。也参见例如本文所提供的实施例。在一些实施方案中，本文所用的化合物i或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物呈结晶形式。在一些实施方案中，本文所用的化合物i或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物为非结晶。在其他实施方案中，本文所用的化合物i或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物为水合物。在一些实施方案中，本文所用的化合物i或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物为溶剂化物。在一些实施方案中，本文所用的化合物i或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物是无水的。在一些实施方案中，本文所用的化合物i马来酸盐呈结晶形式。在一些实施方案中，本文所用的化合物i马来酸盐为非结晶。在其他实施方案中，本文所用的化合物i马来酸盐为水合物。在一些实施方案中，本文所用的化合物i马来酸盐为溶剂化物。在一些实施方案中，本文所用的化合物i马来酸盐是无水的。在一些实施方案中，本发明提供一种药物制剂，其包含：(a)化合物i或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，(b)有机酸，以及(c)表面活性剂。在某些实施方案中，本文所提供的药物制剂还包括稀释剂。在某些实施方案中，本文所提供的药物制剂还包括润滑剂。在一些实施方案中，本文所提供的药物制剂还可以包括崩解剂。在一些实施方案中，药物制剂包含约1重量％至约20重量％的化合物i或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。在一些实施方案中，药物制剂包含约2重量％至约15重量％的化合物i或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。在一些实施方案中，药物制剂包含约3重量％至约12重量％的化合物i或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。在一些实施方案中，药物制剂包含约5重量％至约10重量％的化合物i或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。在一些实施方案中，药物制剂包含约3重量％至约8重量％的化合物i或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。在一些实施方案中，药物制剂包含约2重量％至约6重量％的化合物i或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。在一些实施方案中，药物制剂包含约3重量％、约4重量％、约5重量％、约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％、约10重量％、约11重量％或约12重量％的化合物i或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。在一些实施方案中，药物制剂包含约3重量％的化合物i马来酸盐。在一些实施方案中，药物制剂包含约12重量％的化合物i或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。在一些实施方案中，药物制剂包含约1重量％至约20重量％的化合物i马来酸盐。在一些实施方案中，药物制剂包含约2重量％至约15重量％的化合物i马来酸盐。在一些实施方案中，药物制剂包含约3重量％至约12重量％的化合物i马来酸盐。在一些实施方案中，药物制剂包含约5重量％至约10重量％的化合物i马来酸盐。在一些实施方案中，药物制剂包含约3重量％至约8重量％的化合物i马来酸盐。在一些实施方案中，药物制剂包含约2重量％至约6重量％的化合物i马来酸盐。在一些实施方案中，药物制剂包含约3重量％、约4重量％、约5重量％、约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％、约10重量％、约11重量％或约12重量％的化合物i马来酸盐。在一些实施方案中，药物制剂包含约3重量％的化合物i马来酸盐。在一些实施方案中，药物制剂包含约4重量％的化合物i马来酸盐。在一些实施方案中，药物制剂包含约7重量％的化合物i马来酸盐。在一些实施方案中，药物制剂包含约12重量％的化合物i马来酸盐。除非另外指明，否则本文所述的化合物i的重量百分比和量是基于化合物i的游离碱计算的。存在于本发明的某些制剂中的表面活性剂有助于增加化合物i或其药学上可接受的盐(化合物i马来酸盐)、溶剂化物或水合物的生物利用度。术语“表面活性剂”是指降低两种液体之间，或液体与固体之间的表面张力的化合物。在一些实施方案中，表面活性剂也可具有其他功能，诸如洗涤剂、润湿剂、乳化剂、发泡剂和分散剂。示例性表面活性剂包括但不限于泊洛沙姆。泊洛沙姆的实例是泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆237和泊洛沙姆188。在一个实施方案中，泊洛沙姆是泊洛沙姆188。在一个实施方案中，泊洛沙姆是泊洛沙姆407。泊洛沙姆是聚乙烯-丙二醇共聚物(已知商标名为supronic、pluronic或tetronic)，其具有可有助于药物释放的热致可逆特性和溶胶-凝胶转变特性。例如，泊洛沙姆在小于室温下表现为溶胶状态并且在体温(37.2℃)下转变为凝胶状态，这可以改变药物释放特征(d.ramyadevi等人,j.pharm.sci.&res.第5卷(8),2013,159–165；y.mao等人.journalofpharmaceuticalandbiomedicalanalysis35(2004)1127–1142)。在一些实施方案中，制剂中所用的表面活性剂是泊洛沙姆407。意料之外的是，泊洛沙姆407增加化合物i马来酸盐的生物利用度，因为除其他方面之外，溶解度研究显示表面活性剂十二烷基硫酸钠(sls)与泊洛沙姆407相比增加了化合物i马来酸盐的溶解度，但包含sls的制剂的生物利用度低于包含泊洛沙姆的制剂的生物利用度。参见本文所提供的实施例。制剂中的表面活性剂可为约1重量％至约20重量％。制剂中的表面活性剂可为约5重量％至约15重量％。制剂中的表面活性剂可为约1重量％至约10重量％。制剂中的表面活性剂可为约5重量％至约10重量％。例如，制剂中的表面活性剂可为约1重量％、约2重量％、约3重量％、约4重量％、约5重量％、约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％、约10重量％、约15重量％或约20重量％。在一些实施方案中，制剂中的表面活性剂为约5重量％。在一些实施方案中，制剂中的表面活性剂为约10重量％。在一些实施方案中，表面活性剂是泊洛沙姆407。制剂中的泊洛沙姆(例如泊洛沙姆407)可为约1重量％至约20重量％。制剂中的泊洛沙姆(例如泊洛沙姆407)可为约1重量％至约10重量％。制剂中的泊洛沙姆(例如泊洛沙姆407)可为约5重量％至约15重量％。制剂中的泊洛沙姆(例如泊洛沙姆407)可为约5重量％至约10重量％。例如，制剂中的泊洛沙姆(例如泊洛沙姆407)可为约1重量％、约2重量％、约3重量％、约4重量％、约5重量％、约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％、约10重量％、约15重量％或约20重量％。在一些实施方案中，制剂中的泊洛沙姆(例如泊洛沙姆407)为约5重量％。在一些实施方案中，制剂中的泊洛沙姆(例如泊洛沙姆407)为约10重量％。本发明的制剂包括有机酸，所述有机酸可增加化合物i的生物利用度。术语“有机酸”是指具有酸性特性的有机化合物。在一些实施方案中，有机酸为c1-6烷基、c2-6烯基或5-6元杂环烷基，其各自被一个或多个酸性基团(例如1、2或3个羧酸、醇或磺酸基团)取代，其中所述5-6元杂环烷基任选被c1-6烷基取代，所述c1-6烷基任选被一个或多个酸性基团(例如1、2、3或4个羧酸、醇或磺酸基团)取代。有机酸可以是被一个或多个酸性基团(例如1、2、3或4个羧酸、醇或磺酸基团)取代的c1-6烷基或c2-6烯基。在一些实施方案中，有机酸是被1、2或3个羧酸基团取代并且被0、1或2个醇基团取代的c1-6烷基或c2-6烯基。在一些实施方案中，有机酸是被一个或多个酸性基团(例如1、2或3个羧酸、醇或磺酸基团)取代并且任选被c1-6烷基取代的5-6元杂环烷基，其中c1-6烷基任选被一个或多个酸性基团(例如1、2或3个羧酸、醇或磺酸基团)取代。示例性有机酸包括但不限于柠檬酸、抗坏血酸、富马酸、苹果酸、山梨酸、酒石酸以及其水合物或溶剂化物。制剂中的有机酸可为约1重量％和至约50重量％。制剂中的有机酸可为约5重量％至约40重量％。制剂中的有机酸可为约5重量％至约30重量％。制剂中的有机酸可为约5重量％至约20重量％。制剂中的有机酸可为约10重量％至约20重量％。例如，制剂中的有机酸可为约1重量％、2重量％、3重量％、4重量％、5重量％、6重量％、7重量％、8重量％、9重量％、10重量％、15重量％、20重量％、25重量％、30重量％、35重量％、40重量％、45重量％或50重量％。在一些实施方案中，制剂中的有机酸为约10重量％。在一些实施方案中，制剂中的有机酸为约20重量％。在一些实施方案中，有机酸是柠檬酸。在一些实施方案中，柠檬酸是柠檬酸一水合物。制剂中的柠檬酸可为约1重量％和至约50重量％。制剂中的柠檬酸可为约5重量％至约40重量％。制剂中的柠檬酸可为约5重量％至约30重量％。制剂中的柠檬酸可为约5重量％至约20重量％。制剂中的柠檬酸可为约10重量％至约20重量％。例如，制剂中的柠檬酸可为约1重量％、2重量％、3重量％、4重量％、5重量％、6重量％、7重量％、8重量％、9重量％、10重量％、15重量％、20重量％、25重量％、30重量％、35重量％、40重量％、45重量％或50重量％。在一些实施方案中，制剂中的柠檬酸为约10重量％。在一些实施方案中，制剂中的柠檬酸为约20重量％。本文所提供的药物制剂还可以包括稀释剂。如本文所用，术语“稀释剂”是指可以稀释组合物的化合物。稀释剂也可指填料、稀释液或降粘剂。示例性稀释剂包括但不限于乳糖、乳糖一水合物、喷雾干燥的乳糖一水合物、乳糖-316fast、甘露糖醇、微晶纤维素、酸化纤维素、淀粉1500、prosolvemcc和硅溶胶。在某些情况下，稀释剂是甘露糖醇。制剂中的稀释剂可为约40重量％至约90重量％。制剂中的稀释剂可为约50重量％至约80重量％。制剂中的稀释剂可为约50重量％至约75重量％。制剂中的稀释剂可为约70重量％至约80重量％。制剂中的稀释剂可为约72重量％至约77重量％。例如，制剂中的稀释剂可为约40重量％、约45重量％、约50重量％、约55重量％、约60重量％、约65重量％、约70重量％、约75重量％、约80重量％、约85重量％或约90重量％。在一些实施方案中，制剂中的稀释剂为约50重量％。在一些实施方案中，制剂中的稀释剂为约75重量％。在一些实施方案中，制剂中的稀释剂为约73重量％。在一些实施方案中，制剂中的稀释剂为约76重量％。在一些实施方案中，本发明的制剂包括崩解剂。如本文所用，术语“崩解剂”是指可引起制剂(例如胶囊或片剂)崩解并且释放其药物物质(例如在与水分接触时)的化合物。崩解剂可促进例如胶囊在口服施用后裂解。崩解剂可存在的量为约1重量％至约10重量％。制剂中的崩解剂可为约2重量％至约5重量％。制剂中的崩解剂可为约2重量％至约3重量％。制剂中的崩解剂可为约2.5重量％。崩解剂的非限制性实例包括交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、淀粉、纤维素和低取代的羟丙基纤维素。在一些实施方案中，崩解剂是交聚维酮。在一些实施方案中，本发明的制剂包括润滑剂。如本文所用，术语“润滑剂”是指可减小制剂内各物质的摩擦的化合物，例如有机化合物。润滑剂可存在于制剂中的量为约1重量％至约5重量％。在一些实施方案中，润滑剂存在的量为约2重量％。润滑剂的非限制性实例包括硬脂酸镁、硬脂酸(硬脂酸甘油酯)、氢化油、聚乙二醇、硬脂酰富马酸钠和山嵛酸甘油酯。在一些实施方案中，润滑剂是硬脂酰富马酸钠或硬脂酸。在一些实施方案中，润滑剂是硬脂酸。在一些实施方案中，本文所提供的制剂包括助滑剂。如本文所用，术语“助滑剂”是指可改善混合物(例如胶囊中的粉末混合物)的可流动性的化合物。助滑剂可存在于制剂中的量为约0.1重量％至约5重量％。在一些实施方案中，制剂中的助滑剂为约0.5重量％至约1重量％。在一些实施方案中，制剂中的助滑剂为约0.1重量％至约1重量％。在一些实施方案中，制剂中的助滑剂为约0.5重量％。助滑剂的非限制性实例包括滑石、硅溶胶(胶态二氧化硅)和玉米淀粉。在一些实施方案中，助滑剂是硅溶胶。在一些实施方案中，在例如本发明的制剂和剂型旨在为持续释放剂型时，可包括持续释放基质形成剂。示例性持续释放基质形成剂包括纤维素醚诸如羟丙基甲基纤维素(hpmc，羟丙甲纤维素)，其为高粘度聚合物。本发明的持续释放剂型可包括例如约10重量％至约30重量％、约15重量％至约25重量％，或约18重量％至约24重量％的持续释放基质形成剂。在一些实施方案中，本文提供一种药物制剂，其包含：(a)化合物i或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；(b)柠檬酸；以及(c)泊洛沙姆。在一些实施方案中，本文提供一种药物制剂，其包含：(a)约2重量％至约15重量％的化合物i或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；(b)约5重量％至约30重量％的柠檬酸；以及(c)约5重量％至约15重量％的泊洛沙姆。在一些实施方案中，本文提供一种药物制剂，其包含：(a)约2重量％至约15重量％的n-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-3-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(化合物i)，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；(b)约5重量％至约30重量％的柠檬酸；以及(c)约1重量％至约10重量％的泊洛沙姆。在一些实施方案中，本文提供一种药物制剂，其包含：(a)化合物i或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；(b)柠檬酸；(c)泊洛沙姆(例如泊洛沙姆407)；以及(d)稀释剂(例如甘露糖醇)。在一些实施方案中，本文提供一种药物制剂，其包含：(a)约2重量％至约15重量％的化合物i或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；(b)约5重量％至约30重量％的柠檬酸；(c)约5重量％至约15重量％的泊洛沙姆(例如泊洛沙姆407)；以及(d)约50重量％至约80重量％的稀释剂(例如甘露糖醇)。在一些实施方案中，本文提供一种药物制剂，其包含：(a)化合物i或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；(b)柠檬酸；(c)泊洛沙姆(例如泊洛沙姆407)；(d)稀释剂(例如甘露糖醇)；以及(e)润滑剂(例如硬脂酸)。在一些实施方案中，本文提供一种药物制剂，其包含：(a)约2重量％至约15重量％的化合物i或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；(b)约5重量％至约30重量％的柠檬酸；(c)约5重量％至约15重量％的泊洛沙姆(例如泊洛沙姆407)；(d)约50重量％至约80重量％的稀释剂(例如甘露糖醇)；以及(e)约1重量％至约5重量％的润滑剂(例如硬脂酸)。在一些实施方案中，本文提供一种药物制剂，其包含：(a)化合物i或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；(b)柠檬酸；(c)泊洛沙姆(例如泊洛沙姆407)；(d)稀释剂(例如甘露糖醇)；(e)润滑剂(例如硬脂酸)；以及(f)崩解剂(例如交聚维酮)。在一些实施方案中，本文提供一种药物制剂，其包含：(a)约2重量％至约15重量％的化合物i或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；(b)约5重量％至约30重量％的柠檬酸；(c)约5重量％至约15重量％的泊洛沙姆(例如泊洛沙姆407)；(d)约50重量％至约80重量％的稀释剂(例如甘露糖醇)；(e)约1重量％至约5重量％的润滑剂(例如硬脂酸)；以及(f)约2重量％至约5重量％的崩解剂(例如交聚维酮)。在一些实施方案中，本文提供一种药物制剂，其包含：(a)约2重量％至约15重量％的化合物i或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；(b)约5重量％至约30重量％的柠檬酸；(c)约1重量％至约10重量％的泊洛沙姆(例如泊洛沙姆407)；(d)约50重量％至约80重量％的稀释剂(例如甘露糖醇)；(e)约1重量％至约5重量％的润滑剂(例如硬脂酸)；以及(f)约2重量％至约5重量％的崩解剂(例如交聚维酮)。在一些实施方案中，本文提供一种药物制剂，其包含：(a)约2重量％至约15重量％的化合物i或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；(b)约5重量％至约30重量％的柠檬酸；(c)约5重量％至约15重量％的泊洛沙姆407；(d)约50重量％至约80重量％的甘露糖醇；(e)约1重量％至约5重量％的硬脂酸；以及(f)约2重量％至约5重量％的交聚维酮。在一些实施方案中，本文提供一种药物制剂，其包含：(a)约2重量％至约15重量％的n-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-3-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(化合物i)，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；(b)约5重量％至约30重量％的柠檬酸；(c)约1重量％至约10重量％的泊洛沙姆407；(d)约50重量％至约80重量％的甘露糖醇；(e)约1重量％至约5重量％的硬脂酸；以及(f)约2重量％至约5重量％的交聚维酮。在一些实施方案中，本文提供一种药物制剂，其包含：(a)约12重量％的化合物i或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；(b)约20重量％的柠檬酸；以及(c)约10重量％的泊洛沙姆407。在一些实施方案中，本文提供一种药物制剂，其包含：(a)约12重量％的化合物i或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；(b)约20重量％的柠檬酸；(c)约10重量％的泊洛沙姆407；(d)约50重量％的甘露糖醇；(e)约2重量％的硬脂酸；以及(f)约5重量％的交聚维酮。在一些实施方案中，本文提供一种药物制剂，其包含：(a)约3重量％的化合物i或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；(b)约20重量％的柠檬酸；以及(c)约10重量％的泊洛沙姆407。在一些实施方案中，本文提供一种药物制剂，其包含：(a)约3重量％的化合物i或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；(b)约20重量％的柠檬酸；(c)约10重量％的泊洛沙姆407；(d)约60重量％的甘露糖醇；(e)约2重量％的硬脂酸；以及(f)约5重量％的交聚维酮。在一些实施方案中，本文提供一种药物制剂，其包含：(a)化合物i马来酸盐或其溶剂化物或水合物；(b)柠檬酸；以及(c)泊洛沙姆。在一些实施方案中，本文提供一种药物制剂，其包含：(a)约2重量％至约15重量％的化合物i马来酸盐或其溶剂化物或水合物；(b)约5重量％至约30重量％的柠檬酸；以及(c)约5重量％至约15重量％的泊洛沙姆。在一些实施方案中，本文提供一种药物制剂，其包含：(a)化合物i马来酸盐或其溶剂化物或水合物；(b)柠檬酸；(c)泊洛沙姆(例如泊洛沙姆407)；以及(d)稀释剂(例如甘露糖醇)。在一些实施方案中，本文提供一种药物制剂，其包含：(a)约2重量％至约15重量％的化合物i马来酸盐或其溶剂化物或水合物；(b)约5重量％至约30重量％的柠檬酸；(c)约5重量％至约15重量％的泊洛沙姆(例如泊洛沙姆407)；以及(d)约50重量％至约80重量％的稀释剂(例如甘露糖醇)。在一些实施方案中，本文提供一种药物制剂，其包含：(a)化合物i马来酸盐或其溶剂化物或水合物；(b)柠檬酸；(c)泊洛沙姆(例如泊洛沙姆407)；(d)稀释剂(例如甘露糖醇)；以及(e)润滑剂(例如硬脂酸)。在一些实施方案中，本文提供一种药物制剂，其包含：(a)约2重量％至约15重量％的化合物i马来酸盐或其溶剂化物或水合物；(b)约5重量％至约30重量％的柠檬酸；(c)约5重量％至约15重量％的泊洛沙姆(例如泊洛沙姆407)；(d)约50重量％至约80重量％的稀释剂(例如甘露糖醇)；以及(e)约1重量％至约5重量％的润滑剂(例如硬脂酸)。在一些实施方案中，本文提供一种药物制剂，其包含：(a)化合物i马来酸盐或其溶剂化物或水合物；(b)柠檬酸；(c)泊洛沙姆(例如泊洛沙姆407)；(d)稀释剂(例如甘露糖醇)；(e)润滑剂(例如硬脂酸)；以及(f)崩解剂(例如交聚维酮)。在一些实施方案中，本文提供一种药物制剂，其包含：(a)化合物i马来酸盐或其溶剂化物或水合物；(b)柠檬酸；(c)泊洛沙姆(例如泊洛沙姆407)；(d)稀释剂(例如甘露糖醇)；(e)润滑剂(例如硬脂酸)；(f)崩解剂(例如交聚维酮)；以及(g)助滑剂(例如硅溶胶)。在一些实施方案中，本文提供一种药物制剂，其包含：(a)约2重量％至约15重量％的化合物i马来酸盐或其溶剂化物或水合物；(b)约5重量％至约30重量％的柠檬酸；(c)约5重量％至约15重量％的泊洛沙姆(例如泊洛沙姆407)；(d)约50重量％至约80重量％的稀释剂(例如甘露糖醇)；(e)约1重量％至约5重量％的润滑剂(例如硬脂酸)；以及(f)约2重量％至约5重量％的崩解剂(例如交聚维酮)。在一些实施方案中，本文提供一种药物制剂，其包含：(a)约2重量％至约15重量％的化合物i马来酸盐或其溶剂化物或水合物；(b)约5重量％至约30重量％的柠檬酸；(c)约5重量％至约15重量％的泊洛沙姆407；(d)约50重量％至约80重量％的甘露糖醇；(e)约1重量％至约5重量％的硬脂酸；以及(f)约2重量％至约5重量％的交聚维酮。在一些实施方案中，本文提供一种药物制剂，其包含：(a)约12重量％的化合物i马来酸盐或其溶剂化物或水合物；(b)约20重量％的柠檬酸；以及(c)约10重量％的泊洛沙姆407。在一些实施方案中，本文提供一种药物制剂，其包含：(a)约12重量％的化合物i马来酸盐或其溶剂化物或水合物；(b)约20重量％的柠檬酸；(c)约10重量％的泊洛沙姆407；(d)约50重量％的甘露糖醇；(e)约2重量％的硬脂酸；以及(f)约5重量％的交聚维酮。在一些实施方案中，本文提供一种药物制剂，其包含：(a)约3重量％的化合物i马来酸盐或其溶剂化物或水合物；(b)约20重量％的柠檬酸；以及(c)约10重量％的泊洛沙姆407。在一些实施方案中，本文提供一种药物制剂，其包含：(a)约4重量％的化合物i马来酸盐或其溶剂化物或水合物；(b)约10重量％的柠檬酸；以及(c)约5重量％的泊洛沙姆407。在一些实施方案中，本文提供一种药物制剂，其包含：(a)约7重量％的化合物i马来酸盐或其溶剂化物或水合物；(b)约10重量％的柠檬酸；以及(c)约5重量％的泊洛沙姆407。在一些实施方案中，本文提供一种药物制剂，其包含：(a)约3重量％的化合物i马来酸盐或其溶剂化物或水合物；(b)约20重量％的柠檬酸；(c)约10重量％的泊洛沙姆407；(d)约60重量％的甘露糖醇；(e)约2重量％的硬脂酸；以及(f)约5重量％的交聚维酮。在一些实施方案中，本文提供一种药物制剂，其包含：(a)约4重量％的化合物i马来酸盐或其溶剂化物或水合物；(b)约10重量％的柠檬酸；(c)约5重量％的泊洛沙姆407；(d)约76重量％的甘露糖醇；(e)约2重量％的硬脂酸；(f)约2.5重量％的交聚维酮；以及(g)约0.5重量％的硅溶胶。在一些实施方案中，本文提供一种药物制剂，其包含：(a)约7重量％的化合物i马来酸盐或其溶剂化物或水合物；(b)约10重量％的柠檬酸；(c)约5重量％的泊洛沙姆407；(d)约73重量％的甘露糖醇；(e)约2重量％的硬脂酸；(f)约2.5重量％的交聚维酮；以及(g)约0.5重量％的硅溶胶。本文所提供的适用于口服施用的固体剂型的药物制剂可通过将化合物i马来酸盐与有机酸和表面活性剂共混来制备。所形成的药物制剂可进一步制备以形成胶囊。在一些实施方案中，化合物i或其药学上可接受的盐(例如化合物i马来酸盐)、溶剂化物或水合物呈结晶形式。化合物i马来酸盐的结晶形式公开于美国临时申请62/564,070中，所述申请的完整内容以引用方式并入本文。另外参见例如本文所提供的实施例。在一些实施方案中，化合物i的马来酸盐具有至少一个xrpd峰，就2-θ而言，选自约4.3°、约8.4°、约12.6°、约13.2°和约18.5°。在一些实施方案中，化合物i的马来酸盐具有至少两个xrpd峰，就2-θ而言，选自约4.3°、约8.4°、约12.6°、约13.2°和约18.5°。在一些实施方案中，化合物i的马来酸盐具有至少三个xrpd峰，就2-θ而言，选自约4.3°、约8.4°、约12.6°、约13.2°和约18.5°。在一些实施方案中，化合物i的马来酸盐具有至少四个xrpd峰，就2-θ而言，选自约4.3°、约8.4°、约12.6°、约13.2°和约18.5°。在一些实施方案中，化合物i的马来酸盐包含以下xrpd峰，就2-θ而言：约4.3°、约8.4°、约12.6°、约13.2°和约18.5°。在一些实施方案中，化合物i的马来酸盐包含以下xrpd峰，就2-θ而言：约4.3°、约8.4°和约13.2°。在一些实施方案中，化合物i的马来酸盐具有基本上如图1所示的xrpd轮廓。以相同方式，取决于仪器、特定设置、样品制备等，与dsc、tga或其他热实验相关的温度读数可以变化约±3℃。因此，本文所报道的具有“基本上”如任一图所示的dsc热谱图的结晶形式或术语“约”应理解为适应这样的变化。在一些实施方案中，化合物i的马来酸盐具有dsc热谱图，在约211℃下具有吸热峰。在一些实施方案中，化合物i的马来酸盐具有基本上如图2所示的dsc热谱图。在一些实施方案中，化合物i的马来酸盐具有基本上如图3所示的tga热谱图。在一些实施方案中，化合物i或其药学上可接受的盐(例如化合物i马来酸盐)、溶剂化物或水合物是基本上分离的。“基本上分离”是指盐或化合物从其形成或检测时所处的环境至少部分或基本上分离。部分分离可包括例如本文所述的盐富集的组合物。基本上分离可包括含有至少约50重量％、至少约60重量％、至少约70重量％、至少约80重量％、至少约90重量％、至少约95重量％、至少约97重量％或至少约99重量％的本文所述的盐或其盐的组合物。用于分离化合物及其盐的方法在本领域中是常规的。本申请还涉及一种包含本文所提供的药物制剂的剂型。在一些实施方案中，固体剂型适用于口服施用。在一些实施方案中，本文所提供的剂型呈片剂、胶囊、丸剂、散剂、囊袋剂以及软明胶胶囊和硬明胶胶囊的形式。在其他实施方案中，本文所提供的剂型呈胶囊的形式。在制备制剂时，化合物i或其药学上可接受的盐(例如化合物i马来酸盐)、溶剂化物或水合物可在与其他成分组合之前进行研磨以提供适当粒度。化合物i马来酸盐可研磨至小于200目的粒度。可通过研磨调整粒度以在制剂中提供基本上均匀的分布，例如约40目。化合物i或其药学上可接受的盐(例如化合物i马来酸盐)、溶剂化物或水合物可使用已知研磨程序研磨以获得适于片剂形成并且适于其他制剂类型的粒度。本发明的化合物的精细粉碎(纳米颗粒)制剂可通过本领域已知的工艺制备，例如，参见国际申请wo2002/000196。本发明的制剂可包括另外的赋形剂。合适的另外赋形剂的实例包括右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、海藻酸盐、黄蓍、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。其他赋形剂包括：润滑剂，诸如滑石、硬脂酸镁和矿物油；湿润剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂，诸如羟基-苯甲酸甲酯和羟基-苯甲酸丙酯；甜味剂；以及调味剂。本发明的组合物可经过配制以使活性成分在通过使用本领域已知的程序施用给患者后快速、持续或延迟释放。本发明还提供一种包含本发明的任一上述制剂的剂型。术语“剂型”是指适合作为用于人受试者和其他哺乳动物的单位剂量的物理离散单元，各单元含有经过计算以产生期望治疗效果的预定量的活性材料以及合适的药物赋形剂。对于制备诸如胶囊的固体剂型，可将化合物i马来酸盐与赋形剂混合以形成含有本发明化合物的均质混合物的固体预配制组合物。当将这些预配制组合物称为均质时，活性成分通常均匀分散于组合物中，使得组合物可容易地再分成同等有效单位剂型，诸如片剂、丸剂和胶囊。此固体预制剂然后细分成上文所述类型的单位剂型(例如胶囊)，其基于游离碱含有例如约0.1至约1000mg的化合物i或其药学上可接受的盐(例如化合物i马来酸盐)、溶剂化物或水合物。在一些实施方案中，单位剂型(例如胶囊)基于游离碱包含约1至约500mg、约1至约200、约1至约100、约1至约50，或约1至约30mg的化合物i或其药学上可接受的盐(例如化合物i马来酸盐)、溶剂化物或水合物。在一些实施方案中，单位剂型(例如胶囊)基于游离碱包含约5至约50mg的化合物i或其药学上可接受的盐(例如化合物i马来酸盐)、溶剂化物或水合物，例如基于游离碱约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg或约50mg的化合物i或其药学上可接受的盐(例如化合物i马来酸盐)、溶剂化物或水合物。在一些实施方案中，单位剂型(例如胶囊)基于游离碱包含约5mg的化合物i或其药学上可接受的盐(例如化合物i马来酸盐)、溶剂化物或水合物。在一些实施方案中，单位剂型(例如胶囊)基于游离碱包含约15mg的化合物i或其药学上可接受的盐(例如化合物i马来酸盐)、溶剂化物或水合物。在一些实施方案中，单位剂型(例如胶囊)基于游离碱包含约20mg的化合物i或其药学上可接受的盐(例如化合物i马来酸盐)、溶剂化物或水合物。在一些实施方案中，单位剂型(例如胶囊)基于游离碱包含约25mg的化合物i或其药学上可接受的盐(例如化合物i马来酸盐)、溶剂化物或水合物。化合物i或其药学上可接受的盐(例如化合物i马来酸盐)、溶剂化物或水合物、单位剂型(例如胶囊)可向受试者每日一次、每日两次、每日三次、每日四次等施用。本领域熟练技术人员将知道可一起施用5mg的两种胶囊以获得10mg单位剂量。化合物i马来酸盐可在广泛剂量范围内有效并且通常以药学有效量施用。然而，应了解，实际施用的化合物的量将通常由医师根据相关情况确定，所述情况包括待治疗的病状、所选施用途径、施用的实际化合物、个别患者的年龄、体重和反应、患者症状的严重性等。在一些实施方案中，向受试者每日施用一次约5mg至约200mg的化合物i或其药学上可接受的盐(例如化合物i马来酸盐)、溶剂化物或水合物。在一些实施方案中，向受试者每日施用一次约10mg至约100mg的化合物i或其药学上可接受的盐(例如化合物i马来酸盐)、溶剂化物或水合物。在一些实施方案中，向受试者每日施用一次约5mg至约200mg的化合物i马来酸盐。在一些实施方案中，向受试者每日施用一次约10mg至约100mg的化合物i马来酸盐。在一些实施方案中，向受试者每日施用一次约10mg的化合物i马来酸盐(例如，每24小时时间段的两个5mg胶囊或一个10mg胶囊)。在一些实施方案中，向受试者每日施用一次约15mg的化合物i马来酸盐。在一些实施方案中，向受试者每日施用一次约20mg的化合物i马来酸盐。在一些实施方案中，向受试者每日施用一次约25mg的化合物i马来酸盐。在一些实施方案中，向受试者每日施用一次约40mg的化合物i马来酸盐。在一些实施方案中，向受试者每日施用一次约50mg的化合物i马来酸盐。在一些实施方案中，向受试者每日施用一次约75mg的化合物i马来酸盐。在一些实施方案中，向受试者每日施用一次约80mg的化合物i马来酸盐。在一些实施方案中，向受试者每日施用一次约100mg的化合物i马来酸盐。在一些实施方案中，向受试者每日施用一次约150mg的化合物i马来酸盐。在一些实施方案中，向受试者每日施用一次约160mg的化合物i马来酸盐。在一些实施方案中，向受试者每日施用一次约200mg的化合物i马来酸盐。定义术语“取代的”是指原子或原子团作为附接至另一基团的“取代基”在形式上置换氢。除非另外指示，否则术语“取代的”是指在允许此取代的情况下的任何程度的取代，例如，单取代、二取代、三取代、四取代或五取代。取代基独立地选择，并且取代可在任何化学上可及的位置处。应了解，给定原子上的取代受原子价的限制。应了解，给定原子上的取代产生化学上稳定的分子。短语“任选被取代的”是指未取代或取代的。术语“取代的”是指氢原子被移除并且被取代基置换。单一二价取代基(例如，氧代基)可置换两个氢原子。术语“cn-m”指示包括端点的范围，其中n和m是整数并且指示碳的数目。实例包括c1-4、c1-6等。单独或与其他术语组合采用的术语“烷基”是指可为直链或支链的饱和烃基。术语“cn-m烷基”是指具有n至m个碳原子的烷基。烷基在形式上对应于一个c-h键被烷基与化合物的其余部分的连接点置换的烷烃。在一些实施方案中，烷基含有1至6个碳原子、1至4个碳原子、1至3个碳原子，或1至2个碳原子。烷基部分的实例包括但不限于化学基团，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基；高级同系物，诸如2-甲基-1-丁基、正戊基、3-戊基、正己基、1,2,2-三甲基丙基等。单独或与其他术语组合采用的术语“烯基”是指对应于具有一个或多个碳-碳双键的烷基的直链或支链烃基。烯基在形式上对应于一个c-h键被烯基与化合物的其余部分的连接点置换的烯烃。术语“cn-m烯基”是指具有n至m个碳的烯基。在一些实施方案中，烯基部分含有2至6、2至4，或2至3个碳原子。示例性烯基包括但不限于乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、仲丁烯基等。单独或与其他术语组合采用的术语“杂环烷基”是指非芳族环或环系统，其可任选地含有一个或多个亚烯基作为环结构的一部分，其具有至少一个独立地选自氮、硫、氧和磷的杂原子环成员，并且具有4-10个环成员、4-7个环成员，或4-6个环成员。在术语“杂环烷基”中包括单环4、5、6和7元杂环烷基。杂环烷基可包括单环或双环(例如，具有两个稠合环或桥环)或螺环环系统。在一些实施方案中，杂环烷基是具有1、2或3个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的单环基团。杂环烷基的成环碳原子和杂原子可任选被氧化以形成氧代基或硫离子基或其他氧化键(例如c(o)、s(o)、c(s)或s(o)2、n-氧化物等)或氮原子可被季铵化。杂环烷基可通过成环碳原子或成环杂原子连接。在一些实施方案中，杂环烷基含有0至3个双键。在一些实施方案中，杂环烷基含有0至2个双键。杂环烷基的定义中还包括具有与杂环烷基环稠合(即具有与其相同的键)的一个或多个芳族环，例如哌啶、吗啉、氮杂等的苯并或噻吩基衍生物。含有稠合芳族环的杂环烷基可以通过任何成环原子(包括稠合芳族环的成环原子)连接。杂环烷基的实例包括二羟基呋喃酮。如本文所用，马来酸也称为顺式-丁烯二酸。如本文所用，并且除非另有说明，术语“约”在与提供用于描述特定盐或固体形式(例如，特定温度或温度范围，诸如描述熔化、脱水或玻璃化转变；质量变化，诸如随着温度或湿度的质量变化；溶剂或水含量，例如就质量或百分比而言；或峰位，诸如在通过例如13cnmr、dsc、tga和xrpd的分析中)的数值或值的范围一起使用时，表明所述值或值的范围可能在本领域普通技术人员认为合理的程度上有所偏离，同时仍然描述特定固体形式。具体地讲，术语“约”，在此情况下使用时，指示数值或值的范围可在所列举的值或值的范围的5％、4％、3％、2％或1％内变化，同时仍然描述特定固体形式。在一些实施方案中，术语“约”指示数值或值的范围可改变5％。术语“约”，在涉及一定度数2-θ值使用时，是指+/-0.3度2-θ或+/-0.2度2-θ。如本文所用，术语“共混(blend/blending/blended)”是指将不同物质组合或混合以获得混合物。所得共混混合物可以是均质的。如本文所用，术语“水合物”是指包括水的化合物i马来酸盐的固体形式。水合物中的水相对于固体中的盐的量可以以化学计量的量存在，或者可以以不同的量存在，诸如可以在通道水合物中发现的量。在一些实施方案中，化合物i马来酸盐为一水合物(例如，盐与水的摩尔比为约1:1)。在一些实施方案中，化合物i马来酸盐为二水合物(例如，盐与水的摩尔比为约1:2)。在一些实施方案中，化合物i马来酸盐为半水合物(例如，盐与水的摩尔比为约2:1)。在一些实施方案中，化合物i马来酸盐每个盐分子具有一个或多个水分子。化合物i或其药学上可接受的盐(例如化合物i马来酸盐)也可呈溶剂化形式。术语“溶剂化物”是指包括溶剂分子与化合物i或其药学上可接受的盐(例如马来酸盐)的固体形式。溶剂可以是有机化合物、无机化合物，或两者的混合物。溶剂为水的溶剂化物通常称为“水合物”或“水化形式”。术语“水合物”是指包括水分子与化合物i或其药学上可接受的盐(例如马来酸盐)的固体形式。如本文所用，术语“无水(anhydrous)”是指不包括水或溶剂的化合物(例如化合物i、化合物i马来酸盐)。例如，化合物i或其马来酸盐可呈无水或无溶剂的固体形式，例如，存在少于1重量％、0.5重量％、0.4重量％、0.3重量％、0.2重量％或0.1重量％的水或溶剂。如本文使用，术语“峰”或“特征峰”是指具有最大峰高度/强度的至少约3％的相对高度/强度的反射。如本文使用，术语“结晶”或“结晶形式”是指化合物的结晶固体形式，包括但不限于单组分或多组分晶体形式，例如，包括溶剂化物、水合物、笼合物和共晶体。术语“结晶形式”是指结晶物质的某种晶格构型。相同物质的不同结晶形式通常具有不同的晶格(例如，晶胞)，由于其不同的晶格而通常具有不同的物理性质，并且在一些情况下具有不同的水或溶剂含量。不同晶格可通过固体状态表征方法诸如x射线粉末衍射(xrpd)来鉴定。其他表征方法诸如差示扫描量热分析(dsc)、热重量分析(tga)、动态蒸气吸附(dvs)等还有助于鉴定结晶形式，并且有助于确定稳定性和溶剂/水含量。特定物质诸如化合物i或其药学上可接受的盐(例如化合物i马来酸盐)、溶剂化物或水合物的不同结晶形式可包括所述物质的无水形式和所述物质的溶剂化/水化形式两者，其中无水形式和溶剂化/水化形式中的每一者通过不同xrpd图样，或其他固体状态表征方法而彼此不同，从而指示不同晶格。在一些情况下，单一结晶形式(例如，通过独特xrpd图样鉴定)可具有可变水或溶剂含量，其中晶格保持基本上不改变(如同xrpd图样那样)，尽管存在关于水和/或溶剂的成分变化。反射(峰)的xrpd图样通常被视为特定结晶形式的指纹。众所周知，尤其取决于样品制备技术、晶体尺寸分布、所使用的过滤器、样品安装程序以及所采用的特定仪器，xrpd峰的相对强度可以广泛地变化。在一些情况下，取决于机器的类型或设置(例如，是否使用镍过滤器)，可能观察到新的峰或现有的峰可能消失。如本文所用，术语“峰”是指具有最大峰高度/强度的至少约3％或至少约4％的相对高度/强度的反射。另外，仪器变化和其他因素可影响2θ值。因此，诸如本文中报道的那些峰分配可以正负约0.2°(2θ)或约0.3°(2θ)变化，并且如本文中xrpd的上下文中使用的术语“基本上”旨在涵盖上述变化。同样，取决于仪器、特定设置、样品制备等，与dsc、tga或其他热实验相关的温度读数可以变化约±3℃。如本领域已知的，物质的结晶形式可以通过多种方法获得。此类方法包括但不限于熔融重结晶、熔融冷却、溶剂重结晶、在有限空间例如纳米孔或毛细管中重结晶、在表面或模板(诸如聚合物)上重结晶、在添加剂诸如例如共晶反分子存在下重结晶、去溶剂化、脱水、快速蒸发、快速冷却、缓慢冷却、蒸气扩散、升华、暴露于湿气、研磨和溶剂滴加研磨。如本文所用，术语“非晶”或“非晶形式”旨在表示如例如通过xrpd所确定，所论述的物质、组分或产物基本上不是结晶的，或者当用显微镜观察时，所论述的物质、组分或产物例如不是双折射的。在某些实施方案中，包含物质的非晶形式的样品可基本上不含其他非晶形式和/或结晶形式。例如，非晶物质可以通过没有反射的xrpd谱来鉴定。在一些实施方案中，本文所提供的化合物i或其药学上可接受的盐(例如化合物i马来酸盐)、溶剂化物或水合物分批制备，称为批料、样品或制剂。批料、样品或制剂可以包括呈本文所述的结晶或非结晶形式中的任一者的化合物i或其药学上可接受的盐(例如化合物i马来酸盐)、溶剂化物或水合物，包括水化和非水化形式以及其混合物。如本文所用，术语“结晶纯度”是指制剂或样品中结晶形式的百分比，所述制剂或样品可以含有其他形式，诸如相同化合物的非晶形式，或化合物的至少一种其他结晶形式或其混合物。如本文所用，术语“基本上结晶的”是指大部分重量的化合物i或其药学上可接受的盐(例如化合物i马来酸盐)、溶剂化物或水合物的样品或制剂是结晶的并且所述样品的其余部分是化合物i或其药学上可接受的盐(例如化合物i马来酸盐)、溶剂化物或水合物的非结晶形式(例如非晶形式)。在一些实施方案中，基本上结晶的样品具有至少约95％的结晶度(例如，约5％的非结晶形式)，优选地至少约96％的结晶度(例如，约4％的非结晶形式)，更优选地至少约97％的结晶度(例如，约3％的非结晶形式)，甚至更优选地至少约98％的结晶度(例如，约2％的非结晶形式)，还更优选地至少约99％的结晶度(例如，约1％的非结晶形式的)，或最优选地约100％结晶度(例如，约0％的非结晶形式)。在一些实施方案中，术语“完全结晶”是指至少约99％或约100％的结晶度。短语“药学上可接受的”在本文用于指在合理医学判断的范畴内适用于与人类和动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理益处/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。各种药学上可接受的赋形剂可用于本文所述的制剂中。如本文所用，“药学上可接受的赋形剂”是指药学上可接受的材料、组合物或媒介物，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、溶剂或包封材料。赋形剂通常是安全的、无毒的，既不在生物学上也不在其他方面是不合需要的，并且包括可用于兽医用途以及人药物用途的赋形剂。在一个实施方案中，各组分是如本文所定义的“药学上可接受的”。参见，例如，remington:thescienceandpracticeofpharmacy,第21版；lippincottwilliams&wilkins:philadelphia,pa.,2005；handbookofpharmaceuticalexcipients,第6版；rowe等人编；thepharmaceuticalpressandtheamericanpharmaceuticalassociation:2009；handbookofpharmaceuticaladditives,第3版；ash和ash编；gowerpublishingcompany:2007；pharmaceuticalpreformulationandformulation,第2版；gibson编；crcpressllc:bocaraton,fla.,2009。如本文所用，术语“接触”是指使指定部分在体外系统或体内系统中集合在一起。例如，使axl/mer激酶与本发明化合物“接触”包括向具有axl/mer激酶的个体或患者(诸如人)施用本发明化合物以及例如将本发明化合物引入含有包含axl/mer激酶的细胞或纯化制剂的样品中。如本文所用，可互换使用的术语“个体”、“患者”或“受试者”是指任何动物，包括哺乳动物，优选为小鼠、大鼠、猴、其他啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、绵羊、马或灵长类动物，并且最优选为人。如本文所用，短语“治疗有效量”是指活性化合物或药剂引发由研究人员、兽医、医生或其他临床医师在组织、系统、动物、个体或人中所寻求的生物或医学反应的量。“治疗有效量”将取决于化合物、待治疗的哺乳动物的疾病、病症或病状及其严重性以及年龄、体重等而变化。一般来说，受试者的令人满意的结果被指示在约0.1至约10g/kg受试者体重的每日剂量下获得。在一些实施方案中，每日剂量范围为约0.10至10.0mg/kg体重、约1.0至3.0mg/kg体重、约3至10mg/kg体重、约3至150mg/kg体重、约3至100mg/kg体重、约10至100mg/kg体重、约10至150mg/kg体重，或约150至1000mg/kg体重。剂量可方便施用，例如以每日最多至四次的分剂量或以持续释放形式施用。如本文所用，术语“治疗(treating或treatment)”是指以下情形：抑制疾病；例如抑制正经历或显示疾病、病状或病症的病理学或症状的个体的疾病、病状或病症(即遏制病理学和/或症状的进一步发展)或改善疾病；例如，改善正经历或显示疾病、病状或病症的病理学或症状的个体的疾病、病状或病症(即逆转病理学和/或症状)，诸如降低疾病的严重性。使用方法本公开的化合物i或其药学上可接受的盐(例如化合物i马来酸盐)、溶剂化物或水合物可调节或抑制axl/mer激酶的活性。例如，化合物i或其药学上可接受的盐(例如化合物i马来酸盐)、溶剂化物或水合物可用于通过向有需要抑制所述激酶的细胞、个体或患者施用抑制量的化合物i马来酸盐来抑制所述细胞或个体或患者中的alx/mer激酶活性。因此，包含化合物i马来酸盐的药物制剂可用于抑制axl/mer激酶的活性。在一些实施方案中，化合物i或其药学上可接受的盐(例如化合物i马来酸盐)、溶剂化物或水合物对于axl/mer激酶相对于一种或多种其他激酶具有选择性。在一些实施方案中，选择性为2倍或更多、3倍或更多、5倍或更多、10倍或更多、25倍或更多、50倍或更多，或100倍或更多。化合物i或其药学上可接受的盐(例如化合物i马来酸盐)、溶剂化物或水合物可抑制axl和mer中的一者或多者。在一些实施方案中，化合物i或其药学上可接受的盐(例如化合物i马来酸盐)、溶剂化物或水合物对于一种tam激酶相对于另一种激酶具有选择性。“选择性”是指化合物结合或抑制tam激酶的亲和力或效力相比于诸如另一tam激酶的参照酶分别更大。例如，化合物i或其药学上可接受的盐(例如化合物i马来酸盐)、溶剂化物或水合物可对于axl相对于mer和tyro3具有选择性，对于mer相对于axl和tyro3具有选择性，或者对于axl和mer相对于tyro3具有选择性。在一些实施方案中，化合物i或其药学上可接受的盐(例如化合物i马来酸盐)、溶剂化物或水合物对于axl和mer相对于tyro3和其他激酶具有选择性。在一些实施方案中，本文提供一种抑制axl和mer激酶的方法，所述方法包括使axl和mer激酶与化合物i或其药学上可接受的盐(例如化合物i马来酸盐)、溶剂化物或水合物接触。作为alx/mer激酶抑制剂，化合物i或其药学上可接受的盐(例如化合物i马来酸盐)、溶剂化物或水合物可用于治疗与axl/mer激酶的异常表达或活性相关的各种疾病。化合物i或其药学上可接受的盐(例如化合物i马来酸盐)、溶剂化物或水合物将可用于提供在肿瘤中防止生长或诱导细胞凋亡(具体地，通过抑制血管生成)的手段。因此预期化合物i或其药学上可接受的盐(例如化合物i马来酸盐)、溶剂化物或水合物将证明可用于治疗或预防增殖性病症诸如癌症。具体地，具有受体酪氨酸激酶的活化突变体或上调受体酪氨酸激酶的肿瘤可尤其对抑制剂敏感。在某些实施方案中，本公开提供一种用于治疗有需要的患者中由alx/mer激酶介导的疾病或病症的方法，其包括向所述患者施用包含化合物i或其药学上可接受的盐(例如化合物i马来酸盐)、溶剂化物或水合物的药物制剂的步骤。例如，本公开的药物制剂可用于治疗癌症。示例性癌症包括膀胱癌、乳腺癌、子宫颈癌、结肠直肠癌、小肠癌、结肠癌、直肠癌、肛门癌、子宫内膜癌、胃癌、头颈癌(例如，喉癌、咽下部癌、鼻咽癌、口咽癌、唇癌和口癌)、肾癌、肝癌(例如，肝细胞癌、胆管细胞癌)、肺癌(例如，腺癌、小细胞肺癌和非小细胞肺癌、小细胞和非小细胞癌、支气管癌、支气管腺瘤、胸膜肺母细胞瘤)、卵巢癌、前列腺癌、睪丸癌、子宫癌、食管癌、胆囊癌、胰脏癌(例如外分泌胰脏癌)、胃癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、皮肤癌(例如，鳞状细胞癌、卡波西氏肉瘤(kaposisarcoma)、梅克尔细胞皮肤癌)和脑癌(例如，星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、室管膜瘤、神经外胚层肿瘤、松果体肿瘤)。可用本公开的化合物治疗的其他癌症包括骨癌、眼内癌、妇科癌症、内分泌系统癌症、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、垂体癌、三阴性乳腺癌(tnbc)以及环境诱导型癌症，包括由石棉诱导的那些癌症。另外的示例性癌症包括血液系统恶性肿瘤，诸如白血病或淋巴瘤、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、成人t细胞白血病、b细胞淋巴瘤、皮肤t细胞淋巴瘤、急性骨髓性白血病、霍奇金或非霍奇金淋巴瘤、骨髓增生性赘瘤(例如真性红细胞增多症、原发性血小板增多症和原发性骨髓纤维化)、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(waldenstrom'smacroglubulinemia)、毛细胞淋巴瘤、慢性骨髓性淋巴瘤、急性成淋巴细胞性淋巴瘤、aids相关淋巴瘤和伯基特氏淋巴瘤。可用本公开的药物制剂治疗的其他癌症包括眼部肿瘤、成胶质细胞瘤、黑素瘤、横纹肌肉瘤、淋巴肉瘤和骨肉瘤。本公开的药物制剂也可用于抑制肿瘤转移。在一些实施方案中，可用本公开的药物制剂治疗的疾病和适应症包括但不限于血液学癌症、肉瘤、肺癌、胃肠癌、泌尿生殖道癌、肝癌、骨癌、神经系统癌症、妇科癌症以及皮肤癌。示例性血液学癌症包括淋巴瘤和白血病，诸如急性成淋巴细胞性白血病(all)、急性骨髓性白血病(aml)、急性早幼粒细胞白血病(apl)、慢性淋巴细胞性白血病(cll)、小淋巴细胞性淋巴瘤(sll)、慢性骨髓性白血病(cml)、弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、套细胞淋巴瘤(mcl)、边缘区淋巴瘤(mzl)、非霍奇金淋巴瘤(包括复发性或难治性nhl)、滤泡性淋巴瘤(fl)、霍奇金淋巴瘤、成淋巴细胞性淋巴瘤、骨髓增生性疾病(例如，原发性骨髓纤维化(pmf)、真性红细胞增多(pv)、原发性血小板增多症(et))、骨髓异常增生综合征(mds)、t细胞急性成淋巴细胞性淋巴瘤(t-all)、多发性骨髓瘤、皮肤t细胞淋巴瘤、外周t细胞淋巴瘤、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、毛细胞淋巴瘤、慢性骨髓性淋巴瘤和伯基特氏淋巴瘤。示例性肉瘤包括软骨肉瘤、尤文氏(ewing’s)肉瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤(rhabdomyosarcoma)、血管肉瘤、纤维肉瘤、脂肉瘤、粘液瘤、横纹肌瘤(rhabdomyoma)、横纹肌肉瘤(rhabdosarcoma)、纤维瘤、脂瘤、错构瘤和畸胎瘤。示例性肺癌包括非小细胞肺癌(nsclc)、小细胞肺癌、支气管癌(鳞状细胞、未分化小细胞、未分化大细胞腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、软骨瘤性错构瘤和间皮瘤。示例性胃肠癌包括食道癌(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃癌(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰脏癌(导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、vip瘤)、小肠癌(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠癌(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)、结肠直肠癌和胆管癌。示例性泌尿生殖道癌包括肾癌(腺癌、威尔姆斯瘤(wilm'stumor)[肾胚细胞瘤]、肾细胞癌)、膀胱和尿道癌(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌、尿路上皮癌)、前列腺癌(腺癌、肉瘤)和睪丸癌(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样肿瘤、脂瘤)。示例性肝癌包括肝细胞瘤(肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞癌、血管肉瘤、肝细胞腺瘤和血管瘤。示例性骨癌包括例如骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维性组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞肿瘤索脊瘤、骨软骨瘤(osteochronfroma)(骨软骨性外生骨疣)、良性软骨瘤、成软骨细胞瘤、软骨粘液样纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤示例性神经系统癌症包括头骨癌(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄色瘤、畸形性骨炎)、脑脊髓膜癌(脑膜瘤、脑膜肉瘤(meningiosarcoma)、神经胶质瘤病)、脑癌(星状细胞瘤、成神经管细胞瘤(meduoblastoma)、神经胶质瘤、室管膜瘤、胚细胞瘤(松果体瘤)、成胶质细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤物、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)和脊髓癌(神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)以及成神经细胞瘤、lhermitte-duclos病、中枢神经系统(cns)肿瘤、原发性cns淋巴瘤和脊轴肿瘤。示例性妇科癌症包括子宫癌(子宫内膜癌)、子宫颈癌(宫颈癌、肿瘤前宫颈发育不良)、卵巢癌(卵巢癌(严重囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌)、颗粒细胞和卵泡膜细胞肿瘤、sertoli-leydig细胞肿瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴癌(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑色素瘤)、阴道癌(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤))和输卵管癌(癌)。示例性皮肤癌包括黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西氏肉瘤、merkel氏细胞皮肤癌、痣发育不良痣、脂瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤和瘢痕瘤。示例性头颈癌包括成胶质细胞瘤、黑色素瘤、横纹肌肉瘤、淋巴肉瘤、骨肉瘤、鳞状细胞癌、腺癌、口腔癌、喉癌、鼻咽癌、鼻癌和副鼻癌、甲状腺癌和副甲状腺癌。在一些实施方案中，本公开提供一种用于治疗有需要的患者的肝细胞癌的方法，其包括向所述患者施用本文所述的药物制剂的步骤。在一些实施方案中，本发明提供一种用于治疗有需要的患者的横纹肌肉瘤、食管癌、乳腺癌，或头部或颈部癌的方法，其包括向所述患者施用本文所述的药物制剂的步骤。在一些实施方案中，所述癌症选自肝细胞癌、乳腺癌、膀胱癌、结肠直肠癌、黑色素瘤、间皮瘤、肺癌、前列腺癌、胰脏癌、睪丸癌、甲状腺癌、鳞状细胞癌、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、子宫癌和横纹肌肉瘤。在一些实施方案中，所述癌症选自肝细胞癌、膀胱癌、乳腺癌、子宫颈癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、头颈癌、肾癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、食管癌、胆囊癌、胰脏癌、甲状腺癌、皮肤癌、白血病、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、成人t细胞白血病、b细胞淋巴瘤、急性骨髓性白血病、霍奇金或非霍奇金淋巴瘤、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、毛细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、成胶质细胞瘤、黑色素瘤和横纹肌肉瘤。在一些实施方案中，癌症选自肺癌、前列腺癌、结肠癌、乳腺癌、黑色素瘤、肾细胞癌、多发性骨髓瘤、胃癌和横纹肌肉瘤。靶向tam受体酪氨酸激酶可提供治疗病毒疾病的治疗性方法(tshibata等人thejournalofimmunology,2014,192,3569-3581)。本公开提供一种用于治疗感染诸如病毒感染的方法。所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的本文所述的药物制剂。引起可由本公开的方法治疗的感染的病毒的实例包括但不限于人免疫缺陷病毒、人乳头瘤病毒、流感病毒、甲型、乙型、丙型或丁型肝炎病毒、腺病毒、痘病毒、单纯疱疹病毒、人巨细胞病毒、急性严重呼吸道综合征病毒、埃博拉病毒(ebolavirus)、马尔堡病毒(marburgvirus)和麻疹病毒。在一些实施方案中，引起可由本公开的方法治疗的感染的病毒包括但不限于肝炎(甲型、乙型或丙型)、疱疹病毒(例如vzv、hsv-1、hav-6、hsv-ii、和cmv、艾司坦-巴尔病毒(epsteinbarrvirus))、腺病毒、流感病毒、黄病毒(例如：西尼罗病毒、登革热病毒、蜱传脑炎病毒、黄热病病毒、寨卡病毒(zika))、伊科病毒(echovirus)、鼻病毒、柯萨奇氏病毒(coxsackievirus)、冠状病毒(cornovirus)、呼吸道合胞病毒、腮腺炎病毒(mumpsvirus)、轮状病毒、麻疹病毒、德国麻疹病毒、细小病毒、牛痘病毒、htlv病毒、登革热病毒、乳头瘤病毒、软疣病毒、脊髓灰质炎病毒、狂犬病病毒、jc病毒和虫媒病毒性脑炎病毒。在一些实施方案中，本公开提供一种用于治疗血栓形成的方法(j.m.e.m.cosemans等人j.ofthrombosisandhaemostasis2010,8,1797-1808和a.angelillo-scherrer等人.j.clin.invest.2008,118,583-596)。在一些实施方案中，本公开的盐可用于预防或降低发展疾病的风险；例如，在可易患疾病、病状或病症但尚未经历或显示所述疾病的病理或症状的个体中预防或降低发展所述疾病、病状或病症的风险。应理解，在单独实施方案的上下文中为清楚起见所描述的本发明的某些特征也可在单一实施方案中组合提供(而所述实施方案旨在组合成如同以多重附属形式书写一般)。相反地，为简洁起见描述于单一实施方案的上下文中的各种本发明特征也可分别地或以任何合适的子组合提供。实施例本发明将通过特定实施例更详细地加以描述。提供以下实施例以达成说明性目的，并且不旨在以任何方式限制本发明。本领域技术人员应容易了解可改变或修改以产生基本上相同结果的多种非关键性参数。一般方法在waters质量定向分级分离系统上执行一些所制备的化合物的制备型lc-ms纯化。用于操作这些系统的基本设备装备、方案和控制软件已详细描述于文献中。参见例如“two-pumpatcolumndilutionconfigurationforpreparativelc-ms”,k.blom,j.combi.chem.,4,295(2002)；“optimizingpreparativelc-msconfigurationsandmethodsforparallelsynthesispurification,”k.blom,r.sparks,j.doughty,g.everlof,t.haque,a.combs,j.combi.chem.,5,670(2003)；以及“preparativelc-mspurification:improvedcompoundspecificmethodoptimization,”k.blom,b.glass,r.sparks,a.combs,j.combi.chem.,6,874-883(2004)。通常使所分离化合物经历以下条件下的分析性液相层析质谱法(lcms)以用于纯度检查：仪器：agilent1100系列，lc/msd，柱：waterssunfiretmc185μm粒度，2.1x5.0mm，缓冲液：流动相a：水中的0.025％tfa，和流动相b：乙腈；在3分钟内梯度为2％至80％的b，流速2.0ml/min。一些所制备的化合物也如实施例中所指示以制备型规模通过具有ms检测器的反相高效液相层析(rp-hplc)或快速层析(硅胶)来分离。如下为典型制备型反相高效液相层析(rp-hplc)柱条件：ph＝2，纯化：waterssunfiretmc185μm粒度，19x100mm柱，用流动相a：水中的0.1％tfa(三氟乙酸)和流动相b：乙腈来洗脱；流速为30ml/min，对各化合物用如文献描述的化合物特定方法优化方案优化分离梯度[参见“preparativelcmspurification:improvedcompoundspecificmethodoptimization,”k.blom,b.glass,r.sparks,a.combs,j.comb.chem.,6,874-883(2004)]。通常，30×100mm柱所用的流速为60ml/min。ph＝10，纯化：watersxbridgec185μm粒度，19x100mm柱，用流动相a：水中的0.15％nh4oh和流动相b：乙腈来洗脱；流速为30ml/min，对各化合物用如文献描述的化合物特定方法优化方案优化分离梯度[参见“preparativelcmspurification:improvedcompoundspecificmethodoptimization,”k.blom,b.glass,r.sparks,a.combs,j.comb.chem.,6,874-883(2004)]。通常，30×100mm柱所用的流速为60ml/min。实施例1.胶囊的制备化合物i马来酸盐的胶囊制备如下。下文描述的制剂中所用的化合物i马来酸盐是结晶并且根据实施例4-6制备。20mg(呈游离碱形式)的程序表1a.20mg胶囊制剂b组分％mg/胶囊批次(mg)化合物i马来酸盐11.8023.60354.00甘露糖醇51.20102.401536.00柠檬酸一水合物nf20.0040.00600.00泊洛沙姆40710.0020.0300.00交聚维酮5.0010.00150.00硬脂酸2.004.0060.00总计100.00200.03000.00使甘露糖醇(稀释剂)、柠檬酸(ph调节剂)、交聚维酮(崩解剂)、泊洛沙姆407(表面活性剂)和硬脂酸(润滑剂)穿过40目筛并且称重。将赋形剂添加到20cc玻璃小瓶中。称量研磨的药物物质并且将其添加到小瓶中。用刮勺在小瓶内手动混合所述组分。然后使全部内容物穿过30目筛网(3次)以使所述共混物均匀化。将最终共混物填充到2号胶囊(来自capsugel的plus(hpmc(羟丙基甲基纤维素)胶囊))中。呈碱形式的化合物i与柠檬酸与泊洛沙姆407的比率为：1比2比1。以类似方式制备其他20mg胶囊(制剂a、c、d和e)。表1b.20mg胶囊制剂a组分％mg/胶囊批次(mg)化合物i马来酸盐11.8023.60708.00甘露糖醇usp61.20122.403672.00柠檬酸一水合物usp20.0040.001200.00交聚维酮nf5.0010.00300.00硬脂酸nf2.004.00120.00总计100.00200.06000.00表1c.20mg胶囊制剂c组分％mg/胶囊批次(mg)化合物i马来酸盐11.8023.60354.00甘露糖醇usp56.20112.401686.00柠檬酸一水合物usp20.0040.00600.00十二烷基硫酸钠nf5.0010.0150.00交聚维酮nf5.0010.00150.00硬脂酸nf2.004.0060.00总计100.00200.03000.00表1d.20mg胶囊制剂d组分％mg/胶囊批次(mg)化合物i马来酸盐11.8023.60354.00甘露糖醇usp71.20142.402136.00泊洛沙姆407usp-nf10.0020.0300.00交聚维酮nf5.0010.00150.00硬脂酸nf2.004.0060.00总计100.00200.03000.00表1e.20mg胶囊制剂e组分％mg/胶囊批次(mg)化合物i马来酸盐11.8023.60354.00甘露糖醇usp51.20102.401536.00柠檬酸一水合物usp20.0040.00600.00泊洛沙姆188usp-nf10.0020.0300.00交聚维酮nf5.0010.00150.00硬脂酸nf2.004.0060.00总计100.00200.03000.0025mg(呈游离碱形式)的程序表1f.25mg胶囊用40目筛筛选甘露糖醇、柠檬酸一水合物、泊洛沙姆407、交聚维酮和硬脂酸并且称重。将甘露糖醇、柠檬酸和泊洛沙姆407添加到500ml玻璃广口瓶中并且在turbula混合器上以速度32混合5分钟。添加研磨的药物物质并且接着混合5分钟。使全部共混物两次穿过40目筛来筛选并且然后放回广口瓶。添加交聚维酮并且混合2分钟。将硅溶胶添加到5g共混物中，手动混合，用40目筛筛选，并且连同硬脂酸一起放回广口瓶。在turbula混合器上将共混物再混合3分钟。将最终共混物填充到0号胶囊(vcapsplus-capsugel)中。呈碱形式的化合物i与柠檬酸与泊洛沙姆407的比率为：1比1.6比0.8。25mg(呈游离碱形式)的替代性程序表1g.25mg胶囊组分％mg/胶囊批次(g)化合物i马来酸盐7.3829.52354.24甘露糖醇usp72.62290.483485.76柠檬酸一水合物nf10.0040.00480.00泊洛沙姆407microusp/nf5.0020.00240.00交聚维酮usp2.5010.00120.00硬脂酸nf2.008.0096.00硅溶胶usp/nf0.502.0024.00总计100.00400.04800.00称量各组分。通过quadrocomil(039筛网)以1500±100rpm的速度研磨以下材料：所需甘露糖醇的一半、泊洛沙姆407、研磨的化合物i马来酸盐和交聚维酮。收集研磨的共混物。将柠檬酸和硅溶胶一起混合在袋中，并且然后使其穿过comil，随后添加其余的甘露糖醇。将两种共混物添加到16q共混器中并且在21rpm下混合18分钟。使所得共混物穿过comil并且将其再共混18分钟。然后使共混物穿过comill。添加经过筛选(30目)的硬脂酸并且将其再共混3.5分钟。排出最终共混物并且用boschencapsulator将其包封到0号胶囊(v-capsplus)中，其目标填充重量为400mg。呈碱形式的化合物i与柠檬酸与泊洛沙姆407的比率为：1比1.6比0.8。5mg(呈游离碱形式)的程序表1h.5mg胶囊组分％mg/胶囊批次(g)化合物i马来酸盐2.955.90118.0甘露糖醇usp59.55119.102382.0柠檬酸一水合物nf20.0040.00800.0泊洛沙姆407microusp/nf10.0020.0400.0交聚维酮usp5.0010.00200.0硬脂酸nf2.004.0080.0硅溶胶usp/nf0.501.0020.0总计100.00200.04000.0称量各组分.通过quadrocomil(039筛网)以1500±100rpm的速度研磨以下材料：所需甘露糖醇的1/2、泊洛沙姆407、研磨的化合物i马来酸盐和交聚维酮。收集经过研磨的共混物。将柠檬酸和硅溶胶一起混合在袋中，并且然后使其穿过comil，随后添加其余的甘露糖醇。将两种共混物添加到16q共混器中并且在21rpm下混合18分钟。使所得共混物穿过comil并且将其再共混18分钟。然后使共混物穿过comill。添加经过筛选的(30目)硬脂酸并且将其再共混3.5分钟。排出最终共混物并且用boschencapsulator将其包封到2号胶囊(v-capsplus)中，其目标填充重量为200mg。呈碱形式的化合物i与柠檬酸与泊洛沙姆407的比率为：1比8比4。15mg(呈游离碱形式)的程序表1i.15mg胶囊称量各组分。通过quadrocomil(039筛网)以1500±100rpm的速度研磨以下材料：所需甘露糖醇的1/2、泊洛沙姆407、经过研磨的化合物i马来酸盐和交聚维酮。收集经过研磨的共混物。将柠檬酸和硅溶胶一起混合在袋中，并且然后使其穿过comil，随后添加其余的甘露糖醇。将两种共混物添加到16q共混器中并且在21rpm下混合18分钟。使所得共混物穿过comil并且将其再共混18分钟。然后使共混物穿过comill。加入经过筛选的(30目)硬脂酸并且将其再共混3.5分钟。排出最终共混物并且用boschencapsulator将其包封到0号胶囊(v-capsplus)中，其目标填充重量为400mg。呈碱形式的化合物i与柠檬酸与泊洛沙姆407的比率为：1比2.67比1.33实施例2.生物利用度研究在以下生物利用度研究中使用来自实施例1的化合物i马来酸盐(呈游离碱形式的20mg)的胶囊。具体地说，实施例1中详细描述了用于制备表2a中的制剂b的程序。还以与实施例1中的20mg胶囊类似的方式制备表2a中的其他制剂。此研究的目的在于在施用化合物马来酸盐胶囊后确定制剂组分对化合物i马来酸盐的药代动力学特性的影响。在拉法叶路易斯安那大学(universityoflouisianaatlafayette)的新伊比利亚研究中心(newiberiaresearchcenter，nirc)进行此研究的生命部分并且坚持所述研究方案和nirc标准操作程序。使四只雄性食蟹猴受试者禁食至少12小时并且接受通过丸枪施用的含有化合物i马来酸盐的口服剂量。在给药前、给药后15、30min和1、2、3、4、6、8、12、16和24小时收集连续血液样品。将血液置于湿冰上并且在冷冻下离心以获得血浆并且在大约-20℃下冷冻保存。将血浆样品在干冰上转移至incyte公司(wilmington,de)以用于分析。在incyte公司在非glp条件下确定化合物i的血浆浓度和尿液浓度。所述方法将蛋白质沉淀萃取和lc/ms/ms分析合并。使用血浆浓度-时间数据，通过标准非分室方法使用idbse-workbooksuitepk模板(e-workbook版本9.4.0build18,idbs,inc.,alameda,ca)，确定各动物的药代动力学参数。表2a.来自20mg化合物i胶囊的生物利用度结果使用来自实施例1的化合物i马来酸盐胶囊(呈游离碱形式的5mg)进行类似研究。使用来自capsugel的plus胶囊(hpmc(羟丙基甲基纤维素)胶囊)制备5mg制剂。表2b.在食蟹猴中施用5.0mg胶囊后的药代动力学参数的比较参数值cmax(nm)319±175tmax(h)3.25±0.96aucinf(nm*h)1790±968t1/2(h)4.44±1.3实施例3.溶解度研究在37℃下在若干表面活性剂存在下确定化合物i马来酸盐在水溶液中的溶解度。表面活性剂包括十二烷基硫酸钠(sls)、泊洛沙姆188和泊洛沙姆407，其在水中的浓度为0.2％(w/v)；包括无表面活性剂的容器作为对照。在distek2100溶解槽(uspii型溶解装置)中使用以100rpm搅拌的500ml介质进行所述实验。将100mg药物物质(游离碱当量)添加到介质中以得到0.20mg/ml的理论最大浓度。获取5ml样品并且用0.45微米ghp过滤器过滤，之后通过hplc分析。下文列出了在60分钟搅拌时间后观察到的样品浓度。介质浓度(mg/ml)水0.0070.2％sls>0.200.2％泊洛沙姆1880.0180.2％泊洛沙姆4070.009数据指示十二烷基硫酸钠溶液中的溶解度显著高于水或泊洛沙姆溶液中的溶解度。药物物质在0.2％sls存在下完全溶解以形成透明溶液。实施例4.n-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-3-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺马来酸盐(化合物i马来酸盐)的合成方案1.步骤1.5-溴-7-(哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺二盐酸盐(化合物2)在室温下在配备有机械搅拌器、加热罩、热电偶、回流冷凝器、氮气入口和氮气出口的5颈22-l圆底烧瓶中装入在二氯甲烷(dcm，8.0l)中的4-(4-氨基-5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物1，880g，2.221mol)。向悬浮液中添加在2-丙醇中的盐酸(5.8n，2.7l，15.66mol，7.05当量)。将混合物加热至35℃。在4小时后，用叔丁基甲基醚(tbme，4.5l)稀释反应混合物。将所得混合物冷却至室温，过滤并且用tbme(2.0l)洗涤。在室内真空下在过滤器上干燥滤饼24小时以提供呈淡棕色固体的5-溴-7-(哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺二盐酸盐(化合物2，848g，103％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.53–9.29(m,3h),8.23(s,1h),6.91(s,1h),3.38(tt,j＝11.8,3.6hz,1h),3.30(d,j＝12.4hz,2h),3.00(dtd,j＝12.8,10.1,2.6hz,2h),2.07(dd,j＝14.1,3.8hz,2h),1.97–1.87(m,2h)ppm；13cnmr(101mhz,dmso-d6)δ150.34,139.32,138.92,113.24,109.67,95.70,43.06,30.57,26.89ppm；c11h14brn5(mw295.0),lcms(ei)m/e296.0(m++h)。步骤2.1-(4-(4-氨基-5-溴吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)(哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-酮(化合物3)。在室温下在配备有机械搅拌器、热电偶、回流冷凝器、氮气入口和氮气出口的5颈22-l圆底烧瓶中装入在n-甲基哌啶酮(nmp，10l)中的5-溴-7-(哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺二盐酸盐(化合物2，1300g，3.522mol)。向所述悬浮液中添加n,n-二异丙基乙胺(1593g，12.3mol)。将所述混合物冷却至10℃，之后装入异丁酰氯(388g，3.645mol)。将反应物在室温下搅拌，并且通过hplc监测。添加额外的异丁酰氯(22.5g，0.211mol)以消耗全部起始材料。一旦反应完成，即通过硅藻土垫过滤反应混合物。将所得滤液冷却至10℃，逐步添加水(26l)以沉淀出所述产物。通过过滤收集固体并且通过水(12l)洗涤。在室内真空下在过滤器上干燥滤饼48小时以提供呈淡棕色固体的1-(4-(4-氨基-5-溴吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)(哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-酮(化合物3，1095g，85％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.86(s,1h),6.64(s,1h),4.51(d,j＝12.6hz,1h),4.01(d,j＝13.2hz,1h),3.35–3.30(m,1h),3.12(t,j＝12.3hz,1h),2.91–2.84(m,1h),2.64(t,j＝12.1hz,1h),2.02–1.93(m,2h),1.55-1.42(m,2h),1.02(d,j＝6.5hz,3h),1.00(d,j＝6.5hz,3h)ppm；13cnmr(101mhz,dmso-d6)δ174.50,155.68,148.37,135.22,111.36,110.65,87.27,45.34,41.67,32.91,31.30,30.33,29.49,20.03,19.87ppm；c15h20brn5o(mw365.09),lcms(ei)m/e366.1(m++h)。步骤3.1-(4-(4-氨基-5-(4-氨基苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)(哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-酮(化合物5)。在室温下向配备有机械搅拌器、加热罩、热电偶、回流冷凝器、氮气入口和氮气出口的5颈22-l圆底烧瓶中装入在1-丁醇(7.7l)和水(1.4l)中的1-(4-(4-氨基-5-溴吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)(哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-酮(化合物3，700g，1.911mol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(化合物4，502g，2.293mol)和碳酸钾(528g，3.822mol)。在室温下向所述混合物中添加氯(2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯基)]钯(ii)(xphospdg2，90g，115mmol)。将反应混合物脱气并且用氮气再填充，之后加热至80℃。在80℃下两小时后，将正庚烷(8l)添加到反应混合物中。将所得浆液冷却至室温。通过过滤收集固体并且用水(6l)洗涤。在室内真空下在过滤器上干燥滤饼72小时以提供呈棕色固体的1-(4-(4-氨基-5-(4-氨基苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)(哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-酮(化合物5，648g，90％)。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.85(s,1h),7.09(d,j＝8.4hz,2h),6.65(d,j＝8.4hz,2h),6.43(s,1h),5.24(s,2h),4.53(d,j＝12.6hz,1h),4.04(d,j＝13.1hz,1h),3.38(ddd,j＝11.8,8.2,3.8hz,1h),3.16(t,j＝12.7hz,1h),2.87(p,j＝6.7hz,1h),2.71–2.66(m,1h),2.08–2.00(m,2h),1.61–1.58(m,2h),1.02(d,j＝6.5hz,3h),1.00(d,j＝6.5hz,3h)ppm；13cnmr(126mhz,dmso-d6)δ174.51,156.31,148.51,147.65,133.98,130.35,122.57,119.37,114.57,109.67,108.85,45.48,41.81,32.97,31.50,30.56,29.50,20.06,19.89ppm；c21h26n6o(mw378.48),lcms(ei)m/e379.2(m++h)。步骤4.n-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-3-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(化合物i)。在室温下在配备有机械搅拌器、热电偶、氮气入口和氮气出口的5颈22-l圆底烧瓶中装入在四氢呋喃(thf，10l)中的1-(4-(4-氨基-5-(4-氨基苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)(哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-酮(化合物5，944g，2.494mol)和1-异丙基-2,4-二氧代-3-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-羧酸盐酸盐(化合物6，801g，2.569mol)。向反应混合物中添加三乙胺(net3，0.695l，4.988mol)。在反应完成时，将反应混合物均匀分到两个22-l圆底烧瓶中。在室温下向各烧瓶中装入水(8l)。通过过滤收集固体。将所得湿滤饼倒回22-l圆底烧瓶中。向烧瓶中装入thf(3.2l)和水(10.5l)。将浆液加热至55℃，并且在55℃下搅拌两小时。在30℃下通过过滤收集固体并且用水(8l)洗涤。在室内真空下在过滤器上干燥滤饼72小时以提供呈淡棕色固体的n-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-3-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(1425g，90％)。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ10.82(s,1h),8.71(s,1h),8.64(ddd,j＝4.8,1.8,0.8hz,1h),8.06(td,j＝7.7,1.9hz,1h),7.91(s,1h),7.77(d,j＝8.6hz,2h),7.60–7.53(m,2h),7.43(d,j＝8.6hz,2h),6.58(s,1h),4.78(hept,j＝6.8hz,1h),4.54(d,j＝12.3hz,1h),4.06(d,j＝12.5hz,1h),3.40(tt,j＝11.7,3.5hz,1h),3.20(t,j＝12.3hz,1h),2.91(hept,j＝6.7hz,1h),2.69(t,j＝12.3hz,1h),2.06(dd,j＝27.7,12.3hz,2h),1.61(q,j＝11.8hz,1h),1.55–1.47(m,1h),1.44(d,j＝6.8hz,6h),1.02(d,j＝6.8hz,3h),1.00(d,j＝6.8hz,3h)ppm；13cnmr(126mhz,dmso-d6)δ174.51,163.02,160.31,156.20,150.18,149.98,149.18,148.08,147.79,139.55,137.51,134.45,131.24,130.23,125.09,124.57,120.46,117.98,109.90,109.35,105.27,51.17,45.46,41.79,32.97,31.48,30.54,29.49,21.09(2–ch3),20.07,19.89ppm；c34h37n9o4(mw635.73),lcms(ei)m/e636.3(m++h)。步骤5.n-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-3-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺马来酸盐(化合物i马来酸盐)。在室温下在配备有机械搅拌器、加热套、热电偶、回流冷凝器、氮气入口和氮气出口的50-l反应器中装入在甲醇(meoh，10l)和二氯甲烷(dcm，20l)中的n-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-3-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(化合物i，1401g，2.204mol)。将浆液加热至50℃以提供溶液。向所述溶液中添加活性炭(70g)和硅胶(70g)。在50℃下搅拌2小时后，通过硅藻土垫过滤所述混合物。向所述滤液中添加马来酸(269g，2.314mol)。在大气压力下蒸馏出大部分dcm。固体逐渐沉淀出来。在18℃下通过过滤收集固体并且用meoh(3l)洗涤。在室内真空下在过滤器上干燥滤饼72小时以提供呈灰白色固体的n-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-3-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺马来酸盐(化合物i马来酸盐，1425g，86％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.83(s,1h),8.71(s,1h),8.65–8.63(m,1h),8.06(td,j＝7.8,1.9hz,1h),7.95(s,1h),7.77(d,j＝8.6hz,2h),7.58–7.55(m,2h),7.44(d,j＝8.5hz,2h),6.62(s,1h),6.25(s,2h),4.78(hept,j＝6.7hz,1h),4.54(d,j＝12.3hz,1h),4.06(d,j＝12.5hz,1h),3.40(tt,j＝11.6,3.2hz,1h),3.20(t,j＝12.3hz,1h),2.90(hept,j＝6.6hz,1h),2.69(t,j＝12.1hz,1h),2.09–2.01(m,2h),1.65–1.57(m,1h),1.56–1.49(m,1h),1.44(d,j＝6.8hz,6h),1.02(d,j＝5.5hz,3h),1.00(d,j＝5.5hz,3h)ppm；13cnmr(101mhz,dmso)δ174.52,167.21,163.03,160.33,155.20,150.18,149.99,149.18,148.07,146.26,139.55,137.67,135.32,131.34,130.87,130.22,125.09,124.57,120.49,119.30,109.80,109.47,105.26,51.17,45.43,41.76,32.97,31.45,30.53,29.50,21.09(2–ch3),20.06,19.89ppm；c34h37n9o4(游离碱，mw635.73),lcms(ei)m/e636.3(m++h)。实施例5.4-(4-氨基-5-溴吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(方案1的化合物1)的合成方案2步骤1.4-(4-氨基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5,6-二氢吡啶-1(2h)-羧酸叔丁酯(化合物13)在室温下向配备有机械搅拌器、加热罩、热电偶、回流冷凝器、氮气入口和氮气出口的3-l圆底烧瓶中装入在1,4-二噁烷(876ml)中的7-溴吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺(化合物11，100g，469mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2h)-羧酸叔丁酯(化合物12，174g，563mmol)。向反应烧瓶中依次添加碳酸钾(130g，939mmol)和水(218g)。通过暴露于真空对混合物脱气并且用氮气气氛再填充三次。在添加四(三苯基膦)钯(0)(pd(pph3)4，13.56g，11.7mmol)之后，将反应混合物脱气并且在室温下用氮气再填充三次。然后将反应混合物加热至85℃–90℃，并且在所述温度下搅拌16小时。在反应完成后，在内部温度高于50℃时在30分钟内添加水(900ml)。使混合物冷却至室温。固体逐渐沉淀出来。在18℃下通过过滤收集固体，并且用水(2x250ml)和甲基叔丁基醚(mtbe，3x200ml)洗涤。将湿滤饼放回反应烧瓶中，并且在mtbe(750ml)中在50℃下搅拌1小时。在室温下通过过滤收集固体。在50℃真空烘箱中在真空下在氮气清扫下干燥滤饼72小时，以提供呈棕色固体的4-(4-氨基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5,6-二氢吡啶-1(2h)-羧酸叔丁酯(化合物13，123.7g，84％)。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.89(s,1h),7.69(s,2h),7.00(s,1h),6.91(d,j＝4.6hz,1h),6.69(d,j＝4.5hz,1h),4.06(s,2h),3.55(t,j＝5.5hz,2h),2.59–2.52(m,2h),1.43(s,9h)ppm；c16h21n5o2(mw315.37),lcms(ei)m/e316.1(m++h)。步骤2.4-(4-氨基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物14)在室温下向2-l烧瓶中装入在乙酸(1000ml)中的4-(4-氨基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5,6-二氢吡啶-1(2h)-羧酸叔丁酯(化合物13，50.0g，159mmol)和氧化铂(iv)(10.0g，44mmol)。将烧瓶置于在氢气下在50psi下的parr振荡器上。在16小时后，通过硅藻土垫(50g)过滤反应混合物，并且用甲醇洗涤(500ml)。使滤液在减压下浓缩。在室温下向残余物中添加甲基叔丁基醚(mtbe，600ml)。将碳酸钾(约50g)在水(1200ml)中的溶液添加到mtbe溶液中以调节ph值至6-7。通过过滤收集固体并且用水(2x300ml)和正庚烷(2x300ml)洗涤。在50℃真空烘箱中在真空下在氮气清扫下干燥滤饼16小时，以提供呈淡棕色固体的4-(4-氨基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物14，49.3g，98％)。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.82(s,1h),7.59(s,2h),6.81(d,j＝4.4hz,1h),6.44(d,j＝4.3hz,1h),4.05(d,j＝11.3hz,2h),3.25(tt,j＝11.8,3.3hz,1h),2.88(s,2h),1.95(d,j＝11.9hz,2h),1.51(qd,j＝12.6,4.0hz,2h),1.42(s,9h)ppm；c16h23n5o2(mw317.39),lcms(ei)m/e318.1(m++h)。步骤3.4-(4-氨基-5-溴吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物1)在室温下向配备有机械搅拌器、热电偶、回流冷凝器、氮气入口和氮气出口的5颈22-l圆底烧瓶中装入在四氢呋喃(thf，14.0l)中的4-(4-氨基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物14，730g，2.30mol)。将混合物冷却至0-5℃。在内部温度保持低于15℃的同时，在5分钟内向反应混合物中添加n-溴琥珀酰亚胺(nbs，409g，2.30mol)。在低于10℃下搅拌1小时后，在减压下去除一些溶剂(9.0l)。经5分钟向残余溶液中添加碳酸氢钠(140g，1.67mol)在水(14.0l)中的溶液。固体沉淀出来。通过过滤收集固体并且用水(7.0l)和正庚烷(4l)洗涤。在室内真空下在过滤器上干燥湿滤饼48小时以提供呈棕色固体的4-(4-氨基-5-溴吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物1，886g，97％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.86(s,1h),6.66(s,1h),4.04(d,j＝11.0hz,2h),3.30-3.23(m,1h),2.86(br.s,2h),1.92(d,j＝12.4hz,2h),1.50(qd,j＝12.8,4.1hz,2h),1.41(s,9h)ppm；13cnmr(101mhz,dmso-d6)δ155.68,154.29,148.35,135.37,111.31,110.68,87.29,79.10,43.97,32.63,30.37,28.58ppm；c16h22brn5o2(mw395.10),lcms(ei)m/e396.1(m++h)。实施例6.1-异丙基-2,4-二氧代-3-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-羧酸(方案1的化合物6)的合成步骤3：2-((3-吡啶-2-基脲基)亚甲基)丙二酸二乙酯在室温下向2-(氨基亚甲基)丙二酸二乙酯(3.0g，16.0mmol)和2-异氰酸基吡啶(2.02g，16.8mmol)在1,2-二氯乙烷(9.0ml)中的混合物中添加n,n-二异丙基乙胺(3.6ml，20.8mmol)。然后将反应混合物在70℃下搅拌过夜，冷却至室温，并且通过柱层析(在ch2cl2中的0％至15％meoh)直接纯化以得到产物(3.18g，65％)。c14h18n3o5的lcms计算值(m+h)+：m/z＝308.1。实测值：308.1。步骤4：1-异丙基-2,4-二氧代-3-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-羧酸在室温下将2-((3-(吡啶-2-基)脲基)亚甲基)丙二酸二乙酯(3.18g，10.4mmol)和在etoh中的2.5mnaoet(6.2ml，15.5mmol)在etoh(25ml)中的混合物搅拌3h。将所得混合物用etoac稀释，并且用1n柠檬酸溶液(30ml)洗涤/酸化。分离有机层并且用3:1chcl3/异丙醇(30mlx3)进一步萃取水层。将合并的有机层经na2so4干燥，并且浓缩以提供粗产物2,4-二氧代-3-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-羧酸乙酯，其直接用于下一步骤中。c12h12n3o4的lcms计算值(m+h)+：m/z＝262.1。实测值：262.2。将来自前一步骤的粗2,4-二氧代-3-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-羧酸乙酯、2-碘丙烷(2.06ml，20.7mmol)和cs2co3(10.1g，31.0mmol)在dmf(35ml)中的混合物在70℃下搅拌3h。然后使反应混合物冷却至室温，用3:1chcl3/异丙醇(75ml)稀释，用水、盐水洗涤，经na2so4干燥，并且浓缩，以得到粗产物1-异丙基-2,4-二氧代-3-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-羧酸乙酯，其直接用于下一步骤中。c15h18n3o4的lcms计算值(m+h)+：m/z＝304.1。实测值：304.1。将来自前一步骤的粗1-异丙基-2,4-二氧代-3-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-羧酸乙酯在1,4-二噁烷中的4mhcl(20ml，82mmol)和水(5.0ml)中的混合物在80℃下搅拌5h，冷却至室温，并且浓缩。然后通过柱层析(在ch2cl2中的0％至15％meoh)纯化所得材料，以得到呈浅黄色固体的产物(1.50g，47％，三个步骤)。c13h14n3o4的lcms计算值(m+h)+：m/z＝276.1。实测值：276.1。实施例7.n-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-3-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺马来酸盐(化合物i马来酸盐)的固态表征化合物i马来酸盐的x-射线粉末衍射(xrpd)x-射线粉末衍射(xrpd)从rigakuminiflexx射线粉末衍射仪(xrpd)获得。xrpd的一般实验程序为：(1)使用kβ滤波器的来自铜的的x射线辐射；(2)在30kv、15ma下的x射线功率；以及(3)样品粉末分散于零背景样品保持器上。xrpd的一般测量条件为：开始角度3度；停止角度45度；取样0.02度；并且扫描速度2度/min。xrpd图样在图1中示出并且xrpd数据在表6a中提供。表6a.xrpd数据：化合物i的马来酸盐化合物i马来酸盐的差示扫描量热分析(dsc)dsc从具有自动取样器的tainstrumentsdifferentialscanningcalorimetry，型号q200获得。dsc仪器条件如下：30-300℃，在10℃/min下；tzero铝样品盘和盖；以及50ml/min的氮气流量。dsc热谱图在图2中示出。dsc热谱图揭示了在202.9℃起始温度下的主要吸热事件和211.0℃的峰值温度，据信所述峰值温度为所述化合物的熔化和分解温度。化合物i马来酸盐的热重量分析(tga)tga从tainstrument热重量分析仪，型号q500获得。tga的一般实验条件为：在20℃/min下，从20℃匀变至600℃；氮气吹扫，气体流量为40ml/min，随后进行其他吹扫流；样品吹扫流量为60ml/min；铂样品盘。tga热谱图在图3中示出。在最多至150℃下观察到约0.7％的重量损失并且据信这与水分和残余溶剂的损失相关。化合物在200℃以上开始显著分解。其他结晶盐已发现并且制备化合物i的其他结晶盐，诸如hcl盐、单硫酸盐、半硫酸盐、甲磺酸盐和苯磺酸盐。实施例a.axl自身磷酸化测定通过在室温下在含有50mmtris(ph7.5)、0.2mg/mlaxl、5mmatp、20mmmgcl2和2mmdtt的缓冲液中孵育重组axl蛋白(lifetechnologies，pv4275)1小时来进行axl的自身磷酸化。tam酶促测定激酶测定缓冲液含有50mmhepes(ph7.5)、10mmmgcl2、1mmegta、0.01％np-40和2mmdtt。将溶解于dmso中的0.1ul测试化合物从化合物板转移至白色384孔测定板(greinerlumitrac板)。dmso的最终浓度为1.25％。在测定缓冲液中制备5.1nm磷酸化(phosphor)-axl，或0.0625nmc-mer(carnabiosciences，08-108)，或0.366nmtyro3(lifetechnologies，pr7480a)的酶溶液。将溶解于dmso中的肽底物生物素-eqedepegdyfewle-酰胺seqidno:1(qualitycontrolledbiochemicals，ma)的1mm储备溶液在含有2000umatp的测定缓冲液中稀释至1um。将4ul酶溶液(或酶空白的测定缓冲液)添加到各板的适当孔中，并且随后添加4ul/孔底物溶液以开始所述反应。使板避光并且在室温下孵育60min。通过添加含有50mmtris-hcl(ph7.8)、150mmnacl、0.05％bsa、45mmedta、180nmsa-apc(perkinelmer，cr130-100)和3nmeu-w1024抗磷酸酪氨酸py20(perkinelmer，ad0067)的4ul检测溶液来停止反应。在室温下孵育板1h，并且在pherastarfs板读取器(bmglabtech)上测量htrf(均相时间解析荧光)信号。计算各浓度的抑制百分比并且由使用graphpadprism软件的曲线拟合来产生ic50值。发现化合物i为axl、mer、和tyro3中的一者或多者的抑制剂。化合物i的三氟乙酸盐的ic50数据公开于美国专利9,981,975中并且提供于以下表7a中。符号指示ic50≤5nm，指示ic50>5nm但≤10nm，并且指示ic50>10nm但≤100nm。表7a实施例b.baf3-axl、baf3-mer和baf3-tyro3细胞的生成和细胞增殖测定将与二聚化序列和ha标签融合的axl、mer或tyro3的细胞质结构域克隆到具有嘌呤霉素抗性标志物的pmscv载体中以生成三种构建体(pmscv-axl、pmscv-mer和pmscv-tyro3)。通过电穿孔用三种构建体单独转染baf3细胞。选择并且表征具有il3独立性和嘌呤霉素抗性的单克隆。选择具有axl、mer或tyro3的稳定表达的细胞并且将其指定为baf3-axl、baf3-mer和baf3-tyro3细胞。将baf3、baf3-axl、baf3-mer或baf3-tyro3细胞系维持在具有10％fbs的rpmi1640(gibco/lifetechnologies，carlsbad，ca)中。为了测量测试化合物对细胞活力的作用，将1000个细胞/孔接种到384孔组织培养板中的具有化合物系列稀释液或单独dmso的生长培养基中，在37℃下在5％co2下持续48小时，通过atp测定(celltiter-gloassay，promega)根据制造商程序测量细胞活力。将数据转化为相对于dmso对照的抑制百分比，并且使用graphpadprism软件拟合ic50曲线。实施例c.baf3-axlelisa和baf3-merelisa将baf3-axl或baf3-mer细胞维持在具有10％fbs和嘌呤霉素的培养基rpmi(1μg/ml，gibco/lifetechnologies，carlsbad，ca)中。为了测量测试化合物对磷酸化-axl或磷酸化-mer的作用，在以培养基稀释的测试化合物存在或不存在下将所述细胞接种(5x104个细胞/孔)在v形底部聚丙烯板(greinerbio-one)中，并且在37℃下在5％co2下孵育1小时。通过离心收获细胞，并且在具有蛋白酶和磷酸酶抑制剂(haltspi，thermofisher)的110μl冰冷裂解缓冲液(cellsignaling)中在冰上裂解30min。将细胞裂解物储存在-80℃下以进行elisa。通过将costar板与抗ha抗体(1μg/ml)在室温下孵育1小时来准备elisa板。将所述板洗涤并且用具有3％bsa的pbs封闭。将细胞裂解物上样到elisa板上并且在4℃下孵育过夜。将板洗涤并且与delfia测定缓冲液(perkinelmer)中的lanceeu-w1024抗-磷酸-酪氨酸抗体(py-20)(perkinelmer)一起孵育1小时，并且在pherastar(bmglabtech)上读取。将数据转化为相对于dmso对照的抑制百分比并且通过使用graphpadprism将抑制百分比曲线对log抑制剂浓度拟合来确定ic50。实施例d.h1299磷酸-axlelisa将h1299细胞(atcc)(具有axl表达的人非小细胞肺癌细胞系)维持在具有10％fbs的培养基rpmi(gibco/lifetechnologies，carlsbad，ca)中。为了测量测试化合物对磷酸化-axl的作用，将所述细胞接种(30000个细胞/孔)在96孔组织培养板(costar)中并且在37℃下在5％co2下孵育过夜。添加适当浓度的化合物并且在37℃下在5％co2下孵育1小时。将rhgas6(r&dsystems，6μg/ml)添加到各孔中。将板在37℃下在5％co2下孵育15min。收获细胞并且在具有蛋白酶和磷酸酶抑制剂(haltspi，thermofisher)的110μl冰冷裂解缓冲液(cellsignaling)中裂解。将裂解物在冰上孵育1小时并且储存在-80℃下以进行elisa。通过将costar板与抗ha抗体(1μg/ml)在室温下孵育1小时来准备elisa板。将所述板洗涤并且用具有3％bsa的pbs封闭。将细胞裂解物上样到elisa板上并且在4℃下孵育过夜。将板洗涤并且与delfia测定缓冲液(perkinelmer)中的lanceeu-w1024抗-磷酸-酪氨酸抗体(py-20)(perkinelmer)一起孵育1小时，并且在pherastar(bmglabtech)上读取。将数据转化为相对于dmso对照的抑制百分比并且通过使用graphpadprism将抑制百分比曲线对log抑制剂浓度拟合来确定ic50。实施例e.全血h1299磷酸-axlelisa将h1299细胞(atcc)维持在具有10％fbs的培养基rpmi(gibco/lifetechnologies，carlsbad，ca)中。为了测量测试化合物对全血中的磷酸-axl的作用，将所述细胞接种(30000个细胞/孔)在96孔组织培养板(costar)中并且在37℃下在5％co2下孵育过夜。将从正常供体获得的血液与测试化合物混合1小时。将培养基从h1299细胞移出，并且将具有化合物的血液添加到各孔中。在37℃下在5％co2下孵育1小时后，将rh-gas6(4μg/ml，r&dsystems)添加到各孔中。将板在37℃下在5％co2下孵育15min。将所述细胞用pbs洗涤，并且在具有蛋白酶和磷酸酶抑制剂(haltspi，thermofisher)的110μl冰冷裂解缓冲液(cellsignaling)中在冰上裂解1小时。将所述板储存在-80℃下以进行elisa。通过将costar板与抗ha抗体(1ug/ml)在室温下孵育1小时来准备elisa板。将所述板洗涤并且用具有3％bsa的pbs封闭。将细胞裂解物上样到elisa板上并且在4℃下孵育过夜。将板洗涤并且与delfia测定缓冲液(perkinelmer)中的lanceeu-w1024抗-磷酸-酪氨酸抗体(py-20)(perkinelmer)一起孵育1小时，并且在pherastar(bmglabtech)上读取。将数据转化为相对于dmso对照的抑制百分比并且通过使用graphpadprism将抑制百分比曲线对log抑制剂浓度拟合来确定ic50。实施例f.g361磷酸-aktcellinsightelisa将g361细胞(atcc)(表达mer的人恶性黑色素瘤细胞系)维持在具有10％fbs的培养基rpmi(gibco/lifetechnologies，carlsbad，ca)中。为了测量测试化合物对mer信号传导途径的作用，将所述细胞以2x104个细胞/孔以100μl体积接种在96孔cellbind表面板(corning)中，并且在37℃下在5％co2下孵育过夜。将适当浓度的20μl测试化合物添加到细胞中并且孵育1小时。将rhgas6(4μg/ml，r&dsystems)添加到各孔中，并且孵育20min。通过在室温下添加在pbs(corning)中的50ul4％多聚甲醛(electronmicroscopysciences)持续30min来固定所述细胞。将板洗涤并且与pbs中的50ul0.2％tritonx-100(sigma)一起在室温下孵育10分钟。将板洗涤并且与100ul封闭缓冲液(在pbs中的0.1％bsa)一起孵育30min。将板洗涤并且与稀释于0.1％bsa中(1:300稀释)的磷酸-akt(ser473)(d9e)兔mab(cellsignaling)一起在4℃下孵育过夜。将板洗涤并且与在pbs中的50ul山羊抗兔igg(h+l)的alexaflour488f(ab')2片段(molecularprobes，1:1000稀释)和hoechst33342(thermofisher，1:2000稀释)一起在室温下孵育2小时。将板用pbs洗涤并且在cellinsightcx5(thermofisher)上读取。除本文所述的那些修改之外，本发明的各种修改也将对本领域技术人员根据以上描述而显而易见。此类修改也旨在落入所附权利要求的范围内。本申请中引用的各参考文献，包括所有专利、专利申请和公布均以引用方式整体并入本文。序列表<110>因赛特公司(incytecorporation)<120>axl/mer抑制剂的制剂<130>20443-0567wo1<150>us62/692,210<151>2018-06-29<160>1<170>patentinversion3.5<210>1<211>15<212>prt<213>人工序列(artificialsequence)<220><223>合成肽<400>1gluglngluaspgluprogluglyasptyrpheglutrpleuglu151015当前第1页12