增强二甲双胍作用的化合物的制作方法

引言

根据国际准则，二甲双胍，一种双胍，是用于治疗2型糖尿病的推荐一线口服疗法(pmid：18941734)，主要是由于其功效、极低的低血糖风险和低成本。此外，可能存在其他有益效果，包括心血管疾病和癌症发生率的降低(pmid：15849206)。

虽然是罕见的，但二甲双胍具有一些风险，包括危及生命的乳酸酸中毒和其他不期望的效应。胃肠(gi)副作用是患者的主要并发症，并且最常见的gi副作用是腹泻、恶心和呕吐(根据最近的文献，发生率为2％至63％)，这比所有其他口服抗糖尿病剂出现得更多并且削弱了依从性。因此，大约5％的患者中止治疗。因此，需要模拟或增强在具有其他药物/干预下较低剂量二甲双胍的效果的另选解决方案。

引发二甲双胍的治疗效果的分子机制仍未得到充分理解。二甲双胍的最确定的细胞作用中的一个作用是抑制新生脂肪生成并因此减少肝脏中的过量脂质，从而通过激活amp活化蛋白激酶(ampk)来改善胰岛素敏感性(pmid：11602624、24185692)。ampk是细胞能量稳态的主要调节因子并且被视为代谢障碍(即，肥胖症、2型糖尿病、心血管疾病)的关键药物靶标。当前，尽管制药工业持续付出了大量努力，但没有可用于治疗代谢障碍的直接ampk活化药物。

本发明提供了一种解决方案，能够通过与直接天然ampk活化剂组合治疗来实现更低的二甲双胍剂量。

技术实现要素：

药物

本发明整体涉及包含如下项的药物：(i)适于预防或治疗代谢疾病或心血管疾病的试剂，和(ii)具有如本文所述的通式(i)的化合物。

在一个实施方案中，化合物(i)为抗糖尿病剂。在一个实施方案中，化合物(i)为双胍化合物，例如二甲双胍或其盐。

具体地讲，本发明涉及包含如下项的药物：

(i)二甲双胍或其盐；和

(ii)具有通式(i)的化合物

或其盐，

其中，在化合物(ii)中，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7和r8各自独立地为：h；oh；ome；o-糖苷；卤素；醛；羧酸；伯胺、仲胺或叔胺；伯酰胺或仲酰胺；氰基；硝基；磺酸酯；硫酸酯；任选地被取代和/或任选地支链的c1至c20烷基；任选地被取代和/或任选地支链的c2至c20烯基；任选地被取代和/或任选地支链的c4至c20聚烯基；任选地被取代和/或任选地支链的c2至c20炔基；或任选地被取代和/或任选地支链的c4至c20多炔基。

在一些实施方案中，在化合物(ii)中，r1、r2、r3、r4、r7和r8各自独立地为：h；oh；ome；o-糖苷；卤素；醛；羧酸；伯胺、仲胺或叔胺；伯酰胺或仲酰胺；氰基；硝基；磺酸酯；硫酸酯；任选地被取代和/或任选地支链的c1至c20烷基；任选地被取代和/或任选地支链的c2至c20烯基；任选地被取代和/或任选地支链的c4至c20聚烯基；任选地被取代和/或任选地支链的c2至c20炔基；或任选地被取代和/或任选地支链的c4至c20多炔基；r5为：h；ome；o-糖苷；卤素；醛；羧酸；伯胺、仲胺或叔胺；伯酰胺或仲酰胺；氰基；硝基；磺酸酯；硫酸酯；任选地被取代和/或任选地支链的c1至c20烷基；任选地被取代和/或任选地支链的c2至c20烯基；任选地被取代和/或任选地支链的c4至c20聚烯基；任选地被取代和/或任选地支链的c2至c20炔基；或任选地被取代和/或任选地支链的c4至c20多炔基；r6为：h；oh；o-糖苷；卤素；醛；羧酸；伯胺、仲胺或叔胺；伯酰胺或仲酰胺；氰基；硝基；磺酸酯；硫酸酯；任选地被取代和/或任选地支链的c1至c20烷基；任选地被取代和/或任选地支链的c2至c20烯基；任选地被取代和/或任选地支链的c4至c20聚烯基；任选地被取代和/或任选地支链的c2至c20炔基；或任选地被取代和/或任选地支链的c4至c20多炔基。

在一些实施方案中，在化合物(ii)中，r1、r2、r3、r4、r7和r8各自独立地为：h；oh；ome；o-糖苷；卤素；醛；羧酸；伯胺、仲胺或叔胺；伯酰胺或仲酰胺；氰基；硝基；磺酸酯；硫酸酯；r5为：h；ome；o-糖苷；卤素；醛；羧酸；伯胺、仲胺或叔胺；伯酰胺或仲酰胺；氰基；硝基；磺酸酯；硫酸酯；r6为：h；oh；o-糖苷；卤素；醛；羧酸；伯胺、仲胺或叔胺；伯酰胺或仲酰胺；氰基；硝基；磺酸酯；硫酸酯。

在一些实施方案中，在化合物(ii)中，r1、r2、r3和r8各自独立地为：h；oh；ome；o-糖苷；卤素；醛；羧酸；伯胺、仲胺或叔胺；伯酰胺或仲酰胺；氰基；硝基；磺酸酯；硫酸酯；r4为：h；oh；o-糖苷；卤素；醛；羧酸；伯胺、仲胺或叔胺；伯酰胺或仲酰胺；氰基；硝基；磺酸酯；硫酸酯；r5为：h；ome；o-糖苷；卤素；醛；羧酸；伯胺、仲胺或叔胺；伯酰胺或仲酰胺；氰基；硝基；磺酸酯；硫酸酯；r6为：h；oh；o-糖苷；卤素；醛；羧酸；伯胺、仲胺或叔胺；伯酰胺或仲酰胺；氰基；硝基；磺酸酯；硫酸酯；并且r7为：h；oh；o-糖苷；卤素；醛；羧酸；伯胺、仲胺或叔胺；伯酰胺或仲酰胺；氰基；硝基；磺酸酯；硫酸酯。

在一些实施方案中，r1、r3和r8各自独立地为：h；oh；ome；o-糖苷；卤素；醛；羧酸；伯胺、仲胺或叔胺；伯酰胺或仲酰胺；氰基；硝基；磺酸酯；硫酸酯；r2为：oh；ome；o-糖苷；卤素；醛；羧酸；伯胺、仲胺或叔胺；伯酰胺或仲酰胺；氰基；硝基；磺酸酯；硫酸酯；r4为：h；oh；o-糖苷；卤素；醛；羧酸；伯胺、仲胺或叔胺；伯酰胺或仲酰胺；氰基；硝基；磺酸酯；硫酸酯；r5为：h；ome；o-糖苷；卤素；醛；羧酸；伯胺、仲胺或叔胺；伯酰胺或仲酰胺；氰基；硝基；磺酸酯；硫酸酯；r6为：h；oh；o-糖苷；卤素；醛；羧酸；伯胺、仲胺或叔胺；伯酰胺或仲酰胺；氰基；硝基；磺酸酯；硫酸酯；并且r7为：h；oh；o-糖苷；卤素；醛；羧酸；伯胺、仲胺或叔胺；伯酰胺或仲酰胺；氰基；硝基；磺酸酯；硫酸酯。

在一些实施方案中，r1、r3和r8各自独立地为：h；oh；ome；o-糖苷；卤素；醛；羧酸；r2为：oh；ome；o-糖苷；卤素；醛；羧酸；r4为：h；oh；o-糖苷；卤素；醛；羧酸；r5为：h；ome；o-糖苷；卤素；醛；羧酸；r6为：h；oh；o-糖苷；卤素；醛；羧酸；并且r7为：h；oh；o-糖苷；卤素；醛；羧酸。

在一些实施方案中，r1、r3和r8各自独立地为：h；oh；ome；o-糖苷；醛；羧酸；r2为：oh；ome；o-糖苷；醛；羧酸；r4为：h；oh；o-糖苷；醛；羧酸；r5为：h；ome；o-糖苷；醛；羧酸；r6为：h；oh；o-糖苷；醛；羧酸；并且r7为：h；oh；o-糖苷；醛；羧酸。

在一些实施方案中，r1、r3和r8各自独立地为：h；oh；ome；r2为：oh；ome；r4为：h；oh；r5为：h；ome；r6为：h；oh；并且r7为：h；oh。

在一些实施方案中，r1、r3、r6和r8各自独立地为：h；r2为：oh；ome；r4为oh；r5为：h；ome；并且r7为：h；oh。

在一个实施方案中，化合物(ii)为lusianthridin(7-甲氧基-9,10-二氢菲-2,5-二醇，cas号87530-30-1)并且具有式

在一个实施方案中，药物的化合物(i)和化合物(ii)组合在单一制剂中。在一个实施方案中，药物的化合物(i)和化合物(ii)与不同于化合物(i)的至少一种其他抗糖尿病剂组合在单一制剂中。

在一个实施方案中，药物的化合物(i)和化合物(ii)被单独配制成组合物并组合使用。在一个实施方案中，药物的化合物(i)和化合物(ii)被单独配制成组合物并与不同于化合物(i)的至少一种其他抗糖尿病剂组合使用。

在一些实施方案中，至少一种其他抗糖尿病剂为磺酰脲类化合物或其盐。在一些实施方案中，至少一种其他抗糖尿病剂为噻唑烷二酮化合物或其盐。在一些实施方案中，至少一种其他抗糖尿病剂为α-葡糖苷酶抑制剂化合物或其盐。在一些实施方案中，至少一种其他抗糖尿病剂为glp-1类似物化合物或其盐。

药物组合物

还提供了包含如本文所述的本发明的药物的药物组合物，该药物组合物为可药用的形式。

在一些实施方案中，药物组合物包含(i)适于预防或治疗代谢疾病或心血管疾病的试剂或其可药用的盐，和(ii)具有如本文所述的通式(i)的化合物或其可药用的盐。

在一些实施方案中，化合物(i)为抗糖尿病剂。在一些实施方案中，抗糖尿病剂为双胍或其可药用的盐。在一些实施方案中，双胍为二甲双胍或其可药用的盐。

在一些实施方案中，在化合物(ii)中，r1、r3和r8各自独立地为：h；oh；ome；o-糖苷；卤素；醛；羧酸；r2为：oh；ome；o-糖苷；卤素；醛；羧酸；r4为：h；oh；o-糖苷；卤素；醛；羧酸；r5为：h；ome；o-糖苷；卤素；醛；羧酸；r6为：h；oh；o-糖苷；卤素；醛；羧酸；并且r7为：h；oh；o-糖苷；卤素；醛；羧酸。

在一些实施方案中，r1、r3和r8各自独立地为：h；oh；ome；o-糖苷；醛；羧酸；r2为：oh；ome；o-糖苷；醛；羧酸；r4为：h；oh；o-糖苷；醛；羧酸；r5为：h；ome；o-糖苷；醛；羧酸；r6为：h；oh；o-糖苷；醛；羧酸；并且r7为：h；oh；o-糖苷；醛；羧酸。

在一些实施方案中，r1、r3和r8各自独立地为：h；oh；ome；r2为：oh；ome；r4为：h；oh；r5为：h；ome；r6为：h；oh；并且r7为：h；oh。

在一些实施方案中，r1、r3、r6和r8各自独立地为：h；r2为：oh；ome；r4为oh；r5为：h；ome；并且r7为：h；oh。

在一些实施方案中，药物组合物包含(i)二甲双胍或其可药用的盐，和(ii)lusianthridin或其可药用的盐。

在一个实施方案中，药物组合物的化合物(i)和化合物(ii)组合在单一制剂中。在一个实施方案中，药物组合物的化合物(i)和化合物(ii)与不同于化合物(i)的至少一种其他抗糖尿病剂组合在单一制剂中。

在一个实施方案中，药物组合物的化合物(i)和化合物(ii)被单独配制成组合物并组合使用。在一个实施方案中，药物组合物的化合物(i)和化合物(ii)被单独配制成组合物并与不同于化合物(i)的至少一种其他抗糖尿病剂组合使用。

在一些实施方案中，至少一种其他抗糖尿病化合物为磺酰脲类化合物或其可药用的盐。在一些实施方案中，至少一种其他抗糖尿病剂为噻唑烷二酮化合物或其可药用的盐。在一些实施方案中，至少一种其他抗糖尿病剂为α-葡糖苷酶抑制剂化合物或其可药用的盐。在一些实施方案中，至少一种其他抗糖尿病剂为glp-1类似物化合物或其可药用的盐。

本发明还提供了如本文所述的药物组合物，用于预防或治疗代谢疾病或心血管疾病。

在一个实施方案中，代谢疾病是糖尿病。在一个实施方案中，代谢疾病是非酒精性脂肪肝病(nafld)。在一个实施方案中，代谢疾病是非酒精性脂肪性肝炎(nash)。

在一个实施方案中，药物组合物用于通过增加对脂肪生成的抑制来预防或治疗糖尿病或nafld。

在一个实施方案中，药物组合物用于通过增加对肝细胞中脂肪生成的抑制来预防或治疗糖尿病或nafld。

在一个实施方案中，药物组合物用于通过(i)增加对肝细胞中脂肪生成的抑制以及(ii)通过激活amp活化蛋白激酶(ampk)改善胰岛素敏感性来预防或治疗糖尿病。

在一个实施方案中，与包含药理学剂量的化合物(i)但其中不存在化合物(ii)的药物组合物相比，对于基本上相同程度的脂肪生成抑制，化合物(i)在与化合物(ii)组合使用时可以低于药理学剂量使用。

在一个实施方案中，药物组合物根据本发明使用，其中受试者是人类。

在一些实施方案中，药物组合物用于根据本发明使用，其中受试者患有另外的病症、障碍或疾病或处于发展成另外的病症、障碍或疾病的风险中，其中所述另外的病症、障碍或疾病涉及心脏代谢健康、癌症、肥胖症、非酒精性脂肪肝病和/或心血管疾病。

在一些实施方案中，药物组合物根据本发明使用，其中另外的病症、障碍或疾病涉及心脏代谢健康和/或癌症。

在一个实施方案中，药物组合物根据本发明使用，其中化合物(i)以低于药理学剂量使用。

在一个实施方案中，药物组合物根据本发明使用，其中二甲双胍以低于药理学剂量使用，所述低于药理学剂量不小于用于受试者的标准药理学剂量的约50％。

在一些实施方案中，药物组合物根据本发明使用，其中二甲双胍的低于药理学剂量降低了与二甲双胍使用相关联的副作用的发生率，并且其中副作用是乳酸酸中毒和/或胃肠副作用，特别是腹泻、恶心和呕吐。

在一些实施方案中，根据本发明使用的药物组合物是glucophage或glucophagexr。glucophage的典型标准药理学剂量为每天两次1g。glucophagexr的典型标准药理学剂量最多为2g，每天一次，晚餐服用。

在一个实施方案中，化合物(i)和化合物(ii)组合在单一制剂中。在一个实施方案中，化合物(i)和化合物(ii)与不同于化合物(i)的至少一种其他抗糖尿病剂组合在单一制剂中。

在一个实施方案中，化合物(i)和化合物(ii)被单独配制成组合物并组合使用。在一个实施方案中，化合物(i)和化合物(ii)被单独配制成组合物并与不同于化合物(i)的至少一种其他抗糖尿病剂组合使用。

在一些实施方案中，至少一种其他抗糖尿病剂为磺酰脲类化合物或其可药用的盐。在一些实施方案中，至少一种其他抗糖尿病剂为噻唑烷二酮化合物或其可药用的盐。在一些实施方案中，至少一种其他抗糖尿病剂为α-葡糖苷酶抑制剂化合物或其可药用的盐。在一些实施方案中，至少一种其他抗糖尿病剂为glp-1类似物化合物或其可药用的盐。

预防或治疗疾病的方法

本发明还提供了预防或治疗代谢疾病或心血管疾病的方法，该方法包括向对其有需要的受试者施用本发明的药物或药物组合物，其中药物或药物组合物包含(i)适于预防或治疗代谢疾病或心血管疾病的试剂和/或(ii)具有如本文所述的通式(i)的化合物。

在一个实施方案中，代谢疾病是糖尿病。在一个实施方案中，该方法增加了对例如肝细胞中脂肪生成的抑制。在一个实施方案中，该方法通过激活amp活化蛋白激酶(ampk)来改善胰岛素敏感性。

在一个实施方案中，与包含药理学剂量的化合物(i)但其中不存在化合物(ii)的药物组合物相比，对于基本上相同程度的脂肪生成抑制，化合物(i)在与化合物(ii)组合使用时可以低于药理学剂量施用。

在一些实施方案中，受试者患有另外的病症、障碍或疾病或处于发展成另外的病症、障碍或疾病的风险中，其中所述另外的病症、障碍或疾病涉及心脏代谢健康、癌症、肥胖症、非酒精性脂肪肝病和/或心血管疾病。在一些实施方案中，另外的病症、障碍或疾病涉及心脏代谢健康和/或癌症。

在一个实施方案中，化合物(i)以低于药理学剂量施用。

在一个实施方案中，化合物(i)为二甲双胍，其中二甲双胍以低于药理学剂量施用，所述低于药理学剂量不超过用于受试者的标准药理学剂量的约50％。

在一些实施方案中，二甲双胍的低于药理学剂量降低了与二甲双胍施用相关联的副作用的发生率，并且其中副作用是乳酸酸中毒和/或胃肠副作用，特别是腹泻、恶心和呕吐。

如本文所公开的抗糖尿病剂二甲双胍可以其盐酸盐的形式由bristol-myerssquibbcompany销售。在一些实施方案中，根据本发明使用的药物组合物是glucophage或glucophagexr。glucophage的典型标准药理学剂量为每天两次1g。glucophagexr的典型标准药理学剂量最多为2g，每天一次，晚餐服用。

在一个实施方案中，化合物(i)和化合物(ii)组合在单一制剂中。在一个实施方案中，化合物(i)和化合物(ii)与不同于化合物(i)的至少一种其他抗糖尿病剂组合在单一制剂中。

在一个实施方案中，化合物(i)和化合物(ii)被单独配制成组合物并组合施用。在一个实施方案中，化合物(i)和化合物(ii)被单独配制成组合物并与不同于化合物(i)的至少一种其他抗糖尿病剂组合施用。

在一些实施方案中，至少一种其他抗糖尿病化合物为磺酰脲类化合物或其可药用的盐。在一些实施方案中，至少一种其他抗糖尿病剂为噻唑烷二酮化合物或其可药用的盐。在一些实施方案中，至少一种其他抗糖尿病剂为α-葡糖苷酶抑制剂化合物或其可药用的盐。在一些实施方案中，至少一种其他抗糖尿病剂为glp-1类似物化合物或其可药用的盐。

本发明还提供了用于对受试者的代谢疾病进行一线治疗的方法，该方法包括向需要治疗的受试者施用药物作为一线治疗，该药物为治疗有效剂量的药物制剂，该药物制剂包含低于药理学剂量的二甲双胍和如本文所述的通式(i)的化合物，该化合物为ampk活化剂。

在一个实施方案中，代谢疾病是糖尿病。在一个实施方案中，人类受试者是非用药的。

具体实施方式

术语“烷基”是指具有1至20个碳原子、或1至15个碳原子、或1至10个碳原子、或1至8个碳原子、或1至6个碳原子、或1至4个碳原子的支链或直链的饱和烃链。该术语通过诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基、正癸基、十四烷基的基团来举例说明。

术语“取代的烷基”是指：

1)如上定义的具有1、2、3、4或5个取代基(在一些实施方案中，1、2或3个取代基)的烷基链，这些取代基选自烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、环烷氧基、环烯氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环基硫基、硫醇、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-s(o)-烷基、-s(o)-环烷基、-s(o)-杂环基、-s(o)-芳基、-s(o)-杂芳基、-s(o)2-烷基、-s(o)2-环烷基、-s(o)2-杂环基、-s(o)2-芳基和-s(o)2-杂芳基。除非定义另有限定，否则所有取代基可任选地进一步被1、2或3个取代基取代，这些取代基选自烷基、烯基、炔基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、cf3、氨基、取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-s(o)nr<a>，其中r<a>为烷基、芳基或杂芳基，并且n为0、1或2；或

2)如上定义的间杂有1至10个原子(例如1、2、3、4或5个原子)的烷基链，这些原子独立地选自氧、硫和nr<a>，其中r<a>选自氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基。所有取代基可任选地被烷基、烯基、炔基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、cf3、氨基、取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-s(o)nr<a>进一步取代，其中r<a>为烷基、芳基或杂芳基，并且n为0、1或2；或

3)如上定义的烷基链，其具有如上定义的1、2、3、4或5个取代基，并且还间杂有如上定义的1-10个原子(例如1、2、3、4或5个原子)。

术语“烯基”是指其中烷基基团的两个原子形成不是芳族基团的一部分的双键的一类烷基链。即，烯基链包含图案r-c(r)＝c(r)-r，其中r是指烯基基团的其余部分，其可相同或不同。烯基链的非限制性示例包括-ch＝ch2、-c(ch3)＝ch2、-ch＝chch3、-c(ch3)＝chch3、-ch2-ch＝c(ch3)2和-c(ch3)2-ch＝ch2。烯基部分可为支链、直链或环状的(在这种情况下，其也将被称为“环烯基”基团)。烯基基团可任选地被取代。

术语“炔基”是指其中烷基基团的两个原子形成三键的一类烷基链。即，炔基基团包含图案r-c≡c-r，其中r是指炔基基团的其余部分，其可相同或不同。炔基基团的非限制性示例包括-c≡ch、-c≡cch3和-c≡cch2ch3。炔基部分的“r”部分可为支链、直链或环状的。炔基基团可任选地被取代。

术语“多不饱和的”是指

1)其中烷基基团的多于一对的原子形成不是芳族基团的一部分的双键的被称为聚烯基的链。即，聚烯基链包含若干r-c(r)＝c(r)-r图案，其中r是指烯基基团的其余部分，其可相同或不同。聚烯基链的非限制性示例包括-ch＝ch-ch＝ch-、-ch2-ch＝cch3-ch2-ch2-ch＝c(ch3)2和-ch2-ch＝cch3-ch2-ch2-ch＝cch3--ch2-ch2-ch＝c(ch3)2。聚烯基部分可以是支链或直链的。包含两个双键的聚烯基部分可为环状的(在这种情况下，其也将被称为“环二烯基”基团)。环二烯基基团的非限制性示例包括环戊二烯和环己二烯基团。聚烯基基团可任选地被取代。

2)其中烷基基团的多于一对的原子形成三键的被称为多炔基的链。即，多炔基基团包含若干图案r-c≡c-r，其中r是指炔基基团的其余部分，其可相同或不同。多炔基基团的非限制性示例包括-ch2-ch2-c≡c-c≡ch。多炔基部分的“r”部分可为支链、直链或环状的。炔基基团可任选地被取代。

3)其中烷基基团的至少一对原子形成双键并且烷基基团的一对原子形成三键的一种类型的烷基链。即，多不饱和链包含r-c(r)＝c(r)-r和r-c≡c-r图案，其中r是指多不饱和链的其余部分，其可相同或不同。这种类型的多不饱和链的非限制性示例包括-ch2-ch＝ch-c≡ch。多不饱和部分的“r”部分可为支链、直链或环状的。多不饱和的链可任选地被取代。

4)如上第1-3段中定义的间杂有1至10个原子(例如1、2、3、4或5个原子)的多不饱和链，这些原子独立地选自氧、硫和nr<a>，其中r<a>选自氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基。

如本文所用，术语“环”是指任何共价闭合的结构。环包括例如碳环(例如芳基和环烷基)、杂环(例如杂芳基和非芳族杂环)、芳族(例如芳基和杂芳基)、和非芳族(例如环烷基和非芳族杂环)。环可任选地被取代。环可形成环系的一部分。如本文所用，术语“环系”是指两个或更多个环，其中两个或更多个环是稠合的。术语“稠合的”是指其中两个或更多个环共享一个或多个键的结构。

术语“卤素原子”可指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。

如本文所用，术语“类似物”应理解为是指具有类似于另一种结构的结构，但在某些组分方面与之不同的化合物。“衍生物”是通过用另一个原子或原子基团取代一个或多个原子而产生或实际上由母体化合物合成的化合物。

本文所述的化学结构的组分可进一步定义如下：术语“不饱和的”是指其在碳原子之间包含至少一个、最多八个双键。“脱水”是指两个相邻碳之间的水损失，一个碳带有羟基，而另一个碳带有至少一个氢，从而导致双键的形成。“还原”是指将氢加成至双键，从而导致形成单键，通常将羰基还原为醇，或将不饱和链还原为饱和链。碳氧化可例如逐步从甲基氧化成醇，成醛，并且最终成羧酸。

如本文所用，术语“醛”表示具有通式结构-c-[c(＝o)]n-h或h-[c(＝o)]n-h的有机化合物(n为1或更大，并且其中与-[c(＝o)]-n基团键合的碳原子不与氧、硫、硒或碲双键合，或与氮三键合。

如本文所用，术语“胺”表示具有与碳原子单键合或双键合的氮原子并且其中与氮原子键合的碳原子缺乏与氧、硫、硒或碲的双键合或与氮三键合的有机化合物。此外，其中相同氮原子键合至-c(＝x)-基团(x为o、s、se或te)并且键合至未与氧、硫、硒或碲双键合的碳原子的那些化合物不被认为是胺，例如-c-nh-c(x＝)-

如本文所用，术语“氰基”表示相邻碳原子和氮原子之间的三键。

如本文所用，术语“羧酸”表示-c(＝o)oh基团的存在。

如本文所用，术语“二甲双胍”是指二甲双胍或其盐，诸如盐酸盐、二甲双胍(2:1)延胡索酸盐和二甲双胍(2:1)琥珀酸盐、氢溴酸盐、对氯苯氧基乙酸盐或双羟萘酸盐、以及一元羧酸和二元羧酸的其他已知的二甲双胍盐，所有这些盐统称为二甲双胍。本文所指的二甲双胍可为盐酸二甲双胍盐，即，作为(bristol-myerssquibbcompany的商标)销售的盐酸二甲双胍盐。

本发明的药物组合物可被配制成口服单位剂型，例如配制成片剂、丸剂、丸粒、胶囊、粉末、锭剂、颗粒剂、溶液、悬浮液、乳剂、糖浆、酏剂、口服液体制剂、可食用食物产品、益生元、益生菌、饮料、食物棒、奶昔、冰沙或酸奶。它还可包含选自甜味剂、风味剂、着色剂、防腐剂、延时或延迟崩解材料、标准口服载体、合适载体、赋形剂或稀释剂的一种或多种任选试剂。

它可任选地包含一种或多种填料或赋形剂，诸如乳糖、糖、玉米淀粉、改性玉米淀粉、甘露糖醇、山梨醇、无机盐诸如碳酸钙和/或纤维素衍生物诸如木质纤维素和微晶纤维素。

一种或多种粘结剂可作为填料的补充或替代而存在。适用于本文的此类粘结剂的示例包括聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、淀粉诸如玉米淀粉、改性玉米淀粉、糖、阿拉伯树胶等，以及细粉形式的蜡粘结剂诸如巴西棕榈蜡、石蜡、鲸蜡、聚乙烯或微晶蜡。

在药物组合物为片剂形式的情况下，其将包含一种或多种制片润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸、棕榈酸、硬脂酸钙、滑石、卡洛巴蜡等。可任选存在的其他常规成分包括防腐剂、稳定剂、防粘剂或二氧化硅流动调理剂或助流剂，诸如syloid品牌的二氧化硅以及fd&c色素。

片剂还可包括包衣层。包衣层(施加在包含嵌入其中的内部固相颗粒的外部固相上)可包含任何常规包衣制剂，并且将包含：一种或多种成膜剂或粘结剂，诸如亲水性聚合物如羟丙基甲基纤维素，和/或疏水性聚合物如甲基丙烯酸酯中性聚合物、乙基纤维素、乙酸纤维素、聚乙烯醇-马来酸酐共聚物、β-蒎烯聚合物、木材树脂的甘油酯等；以及一种或多种增塑剂，诸如柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、丙二醇、甘油、邻苯二甲酸丁酯、蓖麻油等。片芯以及包衣制剂均可包含铝色淀以提供颜色。

成膜剂由包含一种或多种溶剂的溶剂体系施用，该一种或多种溶剂包括：水；醇，如甲醇、乙醇或异丙醇；酮，如丙酮或乙基甲基酮；氯化烃，如二氯甲烷、二氯乙烷和1,1,1-三氯乙烷。

在使用色素的情况下，色素将与成膜剂、增塑剂和溶剂组合物一起施用。

成品剂型可为压片或硬明胶胶囊，优选片剂。片剂可任选进行膜包衣。每剂量单位的药物总量将是为了为患者提供方便大小的剂型。

本发明的药物组合物优选通过口服施用。在一些实施方案中，药物组合物可通过以下方式施用：静脉注射施用、局部施用、肠胃外施用、腹膜内施用、肌内注射施用、鞘内注射施用、病灶内施用、颅内施用、鼻内施用、眼内施用、心脏内施用、玻璃体内施用、骨内施用、脑内施用、动脉内施用、关节内施用、真皮内施用、透皮施用、经粘膜施用、舌下施用、肠内施用、唇下施用、吹入施用、栓剂施用、吸入施用或皮下施用。

本发明的组合物可具有可在小于一个月内观察到的急性效应。附加地或另选地，组合物可具有长期效应，并且因此各种实施方案包括将组合物施用给个体(例如口服)持续至少一个月的时间段；优选至少两个月，更优选至少三个月、四个月、五个月或六个月；最优选至少一年。在该时间段期间，可将组合物施用给个体每周至少一天；优选每周至少两天，更优选每周至少三天、四天、五天或六天；最优选每周七天。组合物可每天以单次剂量或每天以多种单独剂量施用。

如本文所用，“ampk活化剂”是指增加(磷酸化的或非磷酸化的)ampk的下游底物的磷酸化的化合物和/或增加ampk的磷酸化或酶活性的化合物。

如本文所用，“直接ampk活化剂”是指经由与ampk三聚络合物结构的直接相互作用(通过其亚基中的至少一个结合亚基)来活化ampk的化合物。

如本文所用，“响应于ampk活化”的病症、障碍或疾病是指其中症状将通过ampk的活化而减轻或其过程将被有利地改变的病症、障碍或疾病，包括但不限于癌症、nafld、代谢障碍、糖尿病、血脂异常、高血压、超重和肥胖症。

如本文所用，术语“糖尿病”包括胰岛素依赖性糖尿病(即，iddm，也称为1型糖尿病)、非胰岛素依赖性糖尿病(即，niddm，也称为2型糖尿病)和前驱糖尿病。1型糖尿病是胰岛素绝对缺乏的结果，胰岛素是调节葡萄糖利用率的激素。2型糖尿病通常在面临胰岛素水平正常或甚至升高的情况下发生，并且似乎是组织不能适当响应胰岛素的结果。这被称为“胰岛素抗性”。大多数2型糖尿病患者也超重或肥胖。诊断糖尿病的标准之一是空腹血浆葡萄糖水平。糖尿病受试者具有大于或等于126mg/dl的空腹血浆葡萄糖水平。前驱糖尿病受试者是患有前驱糖尿病的人。前驱糖尿病受试者是空腹血糖异常(空腹血浆葡萄糖水平大于或等于100mg/dl且小于126mg/dl)的受试者；或葡萄糖耐量降低(2小时血浆葡萄糖水平≥140mg/dl且小于200mg/dl的)的受试者；或具有胰岛素抗性从而导致糖尿病发展的风险增大的受试者。预防2型糖尿病包括治疗前驱糖尿病。

如本文所用，术语“血脂异常”涵盖任何脂质级分的异常水平以及特异性脂蛋白异常。例如，它是指血浆胆固醇的升高和/或甘油三酯的升高和/或游离脂肪酸的升高和/或低高密度脂蛋白(hdl)水平和/或高低密度脂蛋白(ldl)水平和/或高极低密度脂蛋白(vldl)水平。血脂异常可例如导致动脉粥样硬化和最终症状性血管疾病(包括冠心病)的发展。血脂异常可与糖尿病相关或可不与糖尿病相关。

如本文所用，术语“代谢障碍”涵盖由于环境因素和遗传因素而破坏正常代谢的任何异常化学和酶反应(环境因素包括身体活动、营养)，从而导致某些物质的过度水平或缺乏以及能量稳态的功能障碍。代谢障碍的非限制性示例包括糖尿病、nafld、血脂异常、高血压、超重、肥胖症、以及它们的任何组合。

如本文所用，“ampk相关疾病”包括其中ampk的活化提供有益作用的病理或病原学病症。此类疾病或病症的示例包括肥胖症、糖尿病、代谢综合征、急性炎性肺损伤、心脏病、再灌注局部缺血、癌症、衰老、视网膜变性、心脏肥大、非酒精性脂肪肝疾病、高血压、白蛋白尿、零星阿尔茨海默病、肌营养不良和骨关节炎。

“预防”或“防止”包括降低病症、障碍或疾病的风险和/或严重程度。

术语“治疗”、“处理”、“减轻”和“缓解”既包括防止性或预防性治疗(预防和/或减缓目标病理学病症或障碍的发展)也包括治愈性、治疗性或疾病修饰治疗，包括治愈、减慢、减轻诊断的确诊的病理学病症或障碍的症状和/或中断其进展的治疗性措施；并且包括治疗存在染病风险或怀疑已染病的患者，以及治疗生病或已经诊断为患有疾病或医学病症的患者。该术语不一定表示受试者被治疗直至完全恢复。这些术语也指在未患有疾病但可能易于发展不健康状况的受试者中进行的健康维持和/或促进。这些术语还旨在包括强化或以其他方式增强一种或多种主要的防止性或治疗性措施。术语“治疗”、“减轻”和“缓解”还旨在包括疾病或病症的膳食管理或者防止或预防疾病或病症的膳食管理。治疗可为患者相关的或医生相关的。

肥胖症是相对于瘦体重而言体脂过量，是一种在现代社会中高度普遍的慢性疾病。它不仅与社交成见(socialstigma)相关联，而且还与寿命缩短和许多医学问题相关联，包括不利的心理发育、冠状动脉疾病、高血压、中风、糖尿病、高脂血症和一些癌症(参见例如nishina,etal.,metab.43:554-558,1994；grundyandbarnett,dis.mon.36:641-731,1990；rissanen,etal.,britishmedicaljournal,301:835-837,1990)。

“肥胖症相关障碍”是指与疾病或病症的进展或抑制有关的体重过重或“体重指数(bmi)”过高的疾病或病症。肥胖症相关障碍的代表性示例包括但不限于糖尿病、糖尿病并发症、胰岛素敏感性、多囊卵巢疾病、高血糖症、血脂异常、胰岛素抗性、代谢综合征、肥胖症、体重增加、炎症性疾病、消化器官疾病、心绞痛、心肌梗塞、心绞痛或心肌梗塞的后遗症、老年性痴呆和脑血管痴呆。参见，harrison'sprinciplesofinternalmedicine,13thed.,mcgrawhillcompaniesinc.,newyork(1994)。炎性病症的示例包括但不限于消化器官的疾病(诸如溃疡性结肠炎、克隆氏病、胰腺炎、胃炎、消化器官的良性肿瘤、消化息肉、遗传性息肉综合征、结肠癌、直肠癌、胃癌和消化器官的溃疡性疾病)、心绞痛、心肌梗塞、心绞痛或心肌梗塞的后遗症、老年性痴呆、脑血管痴呆、免疫疾病和一般癌症。

术语“受试者”或“个体”意指可受益于本文所公开的化合物、组合物或方法中的一者或多者的任何动物，包括人类。一般来讲，受试者是人类或鸟类动物、牛科动物、犬科动物、马科动物、猫科动物、山羊类动物、狼类动物、鼠科动物、绵羊类动物和猪类动物。受试者可以是“伴侣动物”，伴侣动物是任何驯养的动物，并且包括但不限于猫、狗、兔、豚鼠、雪貂、仓鼠、小鼠、沙鼠、马、牛、山羊、绵羊、驴、猪等。优选地，受试者是人类或伴侣动物，诸如狗或猫。受试者可以是老年人或中老年人。在人类的背景中，术语“老年”是指自出生起的年龄为至少60岁，优选地63岁以上，更优选地65岁以上，并且最优选地70岁以上。在人的上下文中，术语“中老年”是指自出生起年龄为至少45岁，优选50岁以上，更优选55岁以上的年龄，并且包括老年个体。对于其他动物，“中老年”是指已超过其特定物种和/或物种内品种的平均寿命的50％。如果动物超过平均预期寿命的66％，则将其视为“老年”，优选超过平均预期寿命的75％，更优选超过平均预期寿命的80％。老年猫或狗自出生起的年龄为至少约7岁。

如本文所用，“有效剂量”或“有效量”是在受试者中预防缺陷、治疗障碍、病症或疾病的量，或更一般地讲，是减轻症状、管理疾病进展或向受试者提供营养、生理或医学有益效果的量。相对术语“改善”、“增加”、“增强”等是指本文所公开的组合物相对于缺乏一种或多种成分和/或具有不同量的一种或多种成分但以其他方式相同的组合物的效应。

如本文所用，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括多个指代物，除非上下文明确地另外指明。因此，例如，提及“一种组分”或“所述组分”包括两种或更多种组分。

除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的技术人员通常所理解的含义。本文参考了本领域的那些技术人员已知的各种方法和材料。阐述重组dna技术的一般原理的标准参考文献包括sambrooketal.,molecularcloning:alaboratorymanual，第2版，coldspringharborlaboratorypress，newyork(1989)；kaufmanetal.,eds.,handbookofmolecularandcellularmethodsinbiologyinmedicine，crcpress，bocaraton(1995)；mcpherson,ed.,directedmutagenesis:apracticalapproach，irlpress，oxford(1991)。阐述药理学的一般原理的标准参考文献包括goodman和gilman的thepharmacologicalbasisoftherapeutics，第10版，mcgrawhillcompaniesinc.，newyork(2001)。本文所用的标准医学术语具有stedman'smedicaldictionary，第27版中定义的含义，具有兽医学插入物。

本文中表示的所有百分数均以占组合物的总重量的重量计，除非另有表示。如本文所用，“约”、“大约”和“基本上”应理解为是指某一数值范围内的数字，例如该所提及数字的-10％至+10％的范围内，优选该所提及数字的-5％至+5％，更优选该所提及数字的-1％至+1％，最优选该所提及数字的-0.1％至+0.1％。本文中的所有数值范围都应理解为包括该范围内的所有整数或分数。另外，这些数值范围应理解为对涉及该范围内任何数字或数字子集的权利要求提供支持。例如，1至10的公开应理解为支持1至8、3至7、1至9、3.6至4.6、3.5至9.9等的范围。

如本说明书中所用，无论是在过渡短语中还是在权利要求的正文中，术语“包括”和“包含”都将被解释为具有开放式含义。即，该术语将与短语“具有至少”或“包括至少”同义地解释。在过程的上下文中使用时，术语“包含”意指该过程至少包括所述步骤，但可包括附加的步骤。当在化合物或组合物的上下文中使用时，术语“包含”意指该化合物或组合物至少包括所述的特征或化合物，但也可包括附加特征或化合物。在“x和/或y”的上下文中使用的术语“和/或”应被解释为“x”或“y”或“x和y”。在本文中使用的情况下，术语“示例”和“诸如”(尤其是当随后是术语列表时)仅仅是示例性和说明性的，并且不应被视为是排他性或全面性的。

下文详细参考本发明的具体实施方案。虽然将结合这些具体实施方案来描述本发明，但应当理解，并非旨在将本发明限制于此类具体实施方案。相反，其旨在涵盖可包括在由权利要求限定的本发明的实质和范围内的替代形式、修改形式和等同形式。在说明书中阐述了许多具体细节，以便提供对本发明的透彻理解。可在没有这些具体细节中的一些或全部的情况下实践本发明。在其他情况下，未详细描述熟知的方法和协议，以免不必要地模糊本发明。

附图说明

图1：细菌表达的ampkα2β1γ1的amp和lusianthridin活化。lusianthridin(7-甲氧基-9,10-二氢菲-2,5-二醇，cas号87530-30-1)与amp的组合导致ampk的累加活化。通过ampkγ亚基的amp结合引起ampk活性的剂量依赖性增加，并且添加各种浓度的lusianthridin引起ampk的累加活化，而不影响amp活化的ec50。

图2：低浓度的单独lusianthridin和单独二甲双胍引起脂肪生成的抑制。当组合使用这两种活化剂时，脂肪生成进一步增加。

实施例

实施例1

lusianthridin对激活细菌表达的ampkα2β1γ1络合物的amp活化造成累加效应。

ampk异源三聚体在细菌中表达，并且使用镍纯化通过his-α亚基纯化，通过凝胶过滤进一步纯化，并且最终通过用camkkβ温育而磷酸化。使用来自htrf-kineasecisbio测定试剂盒(stks1试剂盒)的底物和试剂，将该磷酸化的ampk与不同浓度的amp一起温育30分钟。根据制造商的方案(和coulerie等人，2016年，见下文)通过与供体和受体抗体在室温下温育2小时测量底物的磷酸化，并且通过进行htrf检测磷酸化肽。确定665nm/620nm的比率并显示在曲线图中。在存在固定浓度lusianthridin的情况下，amp对ampk有累加活化。

参考1：经由天然提取物的酶筛选来鉴定微量生物活性剂的标准化lc×lc-elsd分馏程序。couleriep、ratinaudy、mocos、merminodl、naranjopintam、boccardj、bultotl、deakm、sakamotok、queirozef、wolfenderjl、barrond.，《自然产品杂志》(jnatprod.)，2016年11月23日，第79卷第11期，第2856-2864页。2016年10月28日电子发布。

实施例2

lusianthridin和二甲双胍对原代肝细胞中脂肪生成的抑制具有累加效应。

肝细胞分离：首先用50ml灌注缓冲液(含有0.5μmedta的krebs-hepes缓冲液)灌注肝脏，然后用50ml胶原酶a缓冲液(含有5mmcacl2和0.5mg/ml胶原酶的krebs-hepes缓冲液)灌注肝脏。在通过100μm网孔之后，将细胞溶液用冷培养基洗涤若干次，最后将细胞培养沉淀物重悬于培养基(培养基199(m199)+glutamax，100u/ml青霉素g和100μg/ml链霉素，0.1％(wt/vol)bsa，10％fcs，10nm胰岛素，200nm三碘甲状腺原氨酸和500nm地塞米松)中。保留肝细胞附着(3-4小时)并在补充有抗生素和100nm地塞米松的m199中培养过夜。第二天早晨将细胞用于实验。

对于原代肝细胞中的脂肪生成测量，将细胞以600k细胞/孔接种于6孔板中过夜。在存在[1-¹⁴c]-乙酸酯的情况下，在37℃与不同浓度的lusianthridin或化合物1一起温育1小时之前，用新鲜m199培养基单独替换培养基2小时。在与水相分离之后，在下有机层中确定[¹⁴c]向脂肪酸中的掺入。结果显示为每分钟崩解(dpm)每μg蛋白质。

脂肪生成受ampk底物acc控制，并且ampk对acc的磷酸化和抑制导致脂肪生成减少。通过确定¹⁴c-标记的乙酸盐向脂肪酸中的掺入，测量原代肝细胞中的脂肪生成。在37℃，在存在或不存在低浓度/非饱和浓度的lusianthridin或二甲双胍的情况下，监测脂肪生成1小时。此外，在存在这两种化合物的情况下温育细胞。图2所示的结果显示为lusianthridin和二甲双胍能够抑制脂肪生成的脂肪生成％(与对照未处理的细胞相比)。lusianthridin和二甲双胍在组合时引起脂肪生成的进一步抑制。这些数据表明，当组合低浓度的ampk活化剂时，与这些活化剂自身的作用相比，对脂肪生成的抑制更大。