降低辐射诱发的毒性的方法和组合物与流程

相关专利申请的交叉引用

根据《美国法典》第35章第119节(e)的规定，本专利申请案主张于2018年8月14日提交的编号为62/718,840的美国临时专利申请案提交日期的优先权；该专利中的内容以引用方式并入本文中。

介绍

放射疗法是辐射的医疗用途，可用于治疗恶性细胞(例如癌细胞)。放射疗法中采用的辐射可以是电磁形式(例如高能光子)或微粒形式(例如电子、质子、中子或α粒子)。

粘膜炎通常作为癌症放射疗法的并发症发生。粘膜炎是一种表现为粘膜衬里肿胀、发炎及不适的病症，例如消化道和胃肠道的粘膜衬里，包括口腔和口咽腔以及鼻腔、眼部、阴道和直肠粘膜。粘膜炎可能导致口腔和咽喉痛、腹泻、腹部绞痛和压痛以及直肠溃疡。作为一种经常涉及感染和/或溃疡的粘膜炎症，粘膜炎是一种严重且通常非常痛苦的疾病。暴露于辐射中通常会导致粘膜上皮和下结缔组织中的细胞完整性受到严重破坏，从而导致粘膜部位(例如口腔、咽喉以及胃肠道的其他部分)发炎、感染和/或溃疡。

粘膜炎以多种方式对癌症患者的生活质量产生不利影响。患者可能会经历剧烈疼痛、恶心和胃肠炎。粘膜炎导致的口腔和喉咙痛可能会引起严重疼痛，致使难以进食、饮水，甚至难以服用口服药物。通常情况下，粘膜炎的症状会在癌症治疗开始后五至十天内出现，并且在治疗停止后可能仍会持续几周。

粘膜炎的发生率及其严重程度取决于诸如癌症治疗类型和持续时间等因素。粘膜炎发生在诸如几乎所有接受头颈部辐照治疗的患者中。它在出于骨髓细胞清除之目的、为干细胞或骨髓移植做准备而接受高剂量辐照的患者中也非常普遍。粘膜炎的严重程度可能会限制后续的辐射剂量。

为了对抗粘膜炎引起的不适而做出的努力可能导致癌症治疗中断、治疗剂量改变或转变为不同的治疗方式。严重粘膜炎还可能由于口腔溃疡、痉挛、极度疼痛、肠粘膜剥脱和严重腹泻而导致需要肠外营养或住院数周(或更长时间)以接受静脉注射。因此，开发出有效的粘膜炎预防和治疗方法对于改善癌症患者的护理而言至关重要。

口腔粘膜炎(om)是特定类型的粘膜炎的示例，是一些癌症疗法的急性、痛苦、费用高昂且有时使人虚弱的并发症。口腔粘膜炎常见于患有头颈部恶性肿瘤且接受放射疗法的患者人群中。口腔衬有粘膜上皮，并且暴露于放射和/或化学疗法中导致细胞完整性遭到破坏，引起溃疡性病变。粘膜炎可能是几乎不需要干预的轻度粘膜炎，也可能是引起致命性并发症的严重粘膜炎(血容量减少、电解质异常和营养不良)，其影响着全世界相当一部分的癌症患者。

口腔粘膜炎通常在放射治疗的第二周后发生，严重症状通常在治疗完成后的六周内得到缓解。严重口腔粘膜炎可能会令患者极度痛苦，使患者无法进食，并且需要住院治疗以补充水分，需要施用麻醉剂以缓解疼痛和/或接受全胃肠外营养输注。粘膜炎引起的疼痛颇为严重，这也是癌症患者通常主张的中断治疗的主要原因。据报告，口腔粘膜炎患者感觉自己在喝滚烫的热水，并用粗砂纸刮擦口腔内部，然后用奶酪刨丝器刨舌头一般。口腔粘膜炎也可能危及生命，因为口腔溃疡可能让细菌进入血流，对于因癌症治疗已致使免疫受损的败血症患者，这可能导致患者死亡。因此，口腔粘膜炎是危及生命的全身性感染的重要危险因素；伴随性嗜中性粒细胞减少症(与化疗相关的另一种并发症)使得全身性感染的风险增加。患有口腔粘膜炎和嗜中性粒细胞减少症的患者发生危及生命的全身性感染的相对风险比未患口腔粘膜炎的个体高出至少四倍。

口腔粘膜炎的发作通常涉及四个阶段：初始阶段是炎症性/血管性阶段，主要表现为放疗和/或化疗引起的损伤使得上皮细胞释放细胞因子。第二阶段称为上皮阶段，其表现为粘膜上皮萎缩和溃疡。第三阶段被定义为溃疡/细菌阶段，其特点在于出现易受细菌感染从而进一步损害患者的免疫系统的溃疡性病变。这些痛苦的病变通常会限制患者的进食及饮水能力，在某些情况下，患者需要住院治疗。这些病变的存在还可能使预定的化疗和/或放射治疗中断。最后一个阶段，即愈合阶段，其特征在于上皮细胞的增殖和分化以及细菌控制。

几乎所有接受过头颈部肿瘤治疗的患者、沿胃肠道接受放射疗法的患者以及约40％的就其他部位肿瘤(白血病或淋巴瘤)接受放射疗法的患者发生影响口腔和直肠的粘膜炎(minervastomatol.2002:51:173-86)。例如，在非小细胞肺癌患者中，食道炎(或食道粘膜炎)是化学疗法和放射疗法的主要并发症，其会使发病率增加并导致治疗中断。粘膜炎还影响着76-100％接受更高剂量的化疗以便进行骨髓移植的患者。在美国，每年受粘膜炎折磨的患者人数超过40万名，并且随着放疗和化疗治疗需求的增加，这种疾病的发生率也在上升。

粘膜炎患者极易感染；口腔粘膜和胃肠道的其他保护衬里一旦遭到破坏，则可能产生严重后果。消化道和胃肠道被大量微生物定殖，粘膜病变部位可能变成内源性微生物的侵入门户，并且继发感染。

技术实现要素：

本发明提供了降低受试者中放射疗法诱发的毒性(例如，粘膜炎)的方法。所述方法的方面包括向所述受试者施用有效量的辐射毒性降低佐剂。在某些实施例中，所述辐射毒性降低佐剂是2,2'-脱水嘧啶或其衍生物。本发明还提供了用于实施标的方法的组合物。标的方法和组合物可用于各种不同的应用中，包括各种不同疾病的治疗。

简要附图说明

图1描绘了一组以肠隐窝细胞数量表示的数据，表明根据本发明的一实施例的tk-112690(2,2'-脱水嘧啶辐射毒性降低佐剂)施用于接受全身辐射的小鼠时，使得这些关键肠细胞的存活率增加。与接受90mg/kgtk-112690给药的小鼠相比，接受口服溶媒的小鼠的隐窝存活和再生水平更低。结果具有统计学显著性(p<0.02)。这些数据表明，接受tk-112690给药可改善与放射治疗有关的粘膜炎。

定义

在描述所述化合物、含有此类化合物的药物组合物以及此类化合物和组合物的使用方法时，除非另有说明，否则以下术语的含义如下。还应当理解，下文定义的任何部分都可以被各种取代基取代，并且各自的定义旨在使此类被取代的部分包括在其相应范围内。

“酰基”是指基团-c(o)r，其中r是氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基或本文所定义的杂芳基。代表性示例包括但不限于甲酰基、乙酰基、环己基羰基、环己基甲基羰基、苯甲酰基、苄基羰基等。

“酰基氨基”是指基团-nr'c(o)r，其中r'是氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳烷基，r是氢、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基或本文所定义的杂芳烷基。代表性示例包括但不限于甲酰基氨基、乙酰基氨基、环己基羰基氨基、环己基甲基-羰基氨基、苯甲酰基氨基、苄基羰基氨基等。

“酰氧基”是指基团-oc(o)h、-oc(o)-烷基、-oc(o)-芳基或-oc(o)-环烷基。

“脂族”是指特征在于组成碳原子的直链、支链或环状排列，且无芳族不饱和现象的烃基有机化合物或基团。脂族类包括但不限于烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基和亚炔基。脂族基团通常具有1或2至6或12个碳原子。

“烯基”是指具有至多约11个碳原子，尤其是2至8个碳原子，更尤其是2至6个碳原子的单价烯属不饱和烃基基团，其可为直链或支链并且具有至少1个，尤其是1至2个烯属不饱和位点。特定的烯基基团包括乙烯基(-ch＝ch2)、正丙烯基(-ch2ch＝ch2)、异丙烯基(-c(ch3)＝ch2)、乙烯基和被取代的乙烯基等。

“烷氧基”是指基团-o-烷基。举例而言，具体的烷氧基基团包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1,2-二甲基丁氧基等。

“烷氧基羰基”是指基团-c(o)-烷氧基，其中烷氧基如本文所定义。

“烷氧基羰基氨基”是指基团-nrc(o)or'，其中r是氢、烷基、芳基或环烷基，r'是烷基或环烷基。

“烷基”是指单价饱和脂族烃基基团，其尤其是具有至多约12或18个碳原子，更尤其是作为低级烷基具有1至8个碳原子，另外更尤其是具有1至6个碳原子。所述烃链可以是直链或支链。此术语例示为诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基、正辛基、叔辛基等基团。术语“烷基”还包括本文定义的“环烷基”。

“亚烷基”是指尤其具有至多约12或18个碳原子，更尤其是1至6个碳原子的二价饱和脂族烃基基团，所述基团可以是直链或支链。此术语例示为诸如亚甲基(-ch2-)、亚乙基(-ch2ch2-)、亚丙基异构体(例如，-ch2ch2ch2-和-ch(ch3)ch2-)等基团。

“炔基”是指尤其具有至多约12或18个碳原子，更尤其是2至6个碳原子的炔属不饱和烃基基团，所述基团可以是直链或支链并且具有至少1个，更尤其是1至2个炔基不饱和位点。特定的炔基非限制性示例包括炔属基团、乙炔基(-c≡ch)、炔丙基(-ch2c≡ch)等。

“氨基”是指基团–nh2。

“氨基酸”是指d、l或dl形式的任何天然存在的氨基酸(例如，ala、arg、asn、asp、cys、glu、gln、gly、his、hyl、hyp、ile、leu、lys、met、phe、pro、ser、thr、trp、tyr和val)。天然存在的氨基酸的所述侧链在本领域中是众所周知的，并且包括，例如，氢(例如，在甘氨酸中)、烷基(例如，在丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸中)、被取代的烷基(例如，在苏氨酸、丝氨酸、蛋氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、精氨酸和赖氨酸中)、烷芳基(例如，在苯丙氨酸和色氨酸中)、被取代的芳基烷基(例如，在酪氨酸中)和杂芳烷基(例如，在组氨酸中)。

“氨基羰基”是指基团-c(o)nrr，其中每个r独立地为氢、烷基、芳基或环烷基，或其中所述r基团连接形成亚烷基基团。

“氨基羰基氨基”是指基团-nrc(o)nrr，其中每个r独立地为氢、烷基、芳基或环烷基，或其中两个r基团连接形成亚烷基基团。

“氨基羰基氧基”是指基团-oc(o)nrr，其中每个r独立地为氢、烷基、芳基或环烷基，或其中所述r基团连接形成亚烷基基团。

“含有氨基的糖基”是指具有氨基取代基的糖基。代表性含有氨基的糖基包括l-万古糖胺、3-脱甲基-万古糖胺、3-表-万古糖胺、4-表-万古糖胺、acosamine、放线糖胺、道诺糖胺、3-表-道诺糖胺、瑞斯托糖胺、n-甲基-d-葡糖胺等。

“芳烷基”或“芳基烷基”是指被一个或更多个如上所述的芳基取代的如上所述的烷基基团。

“芳基”是指去除母体芳环体系中单个碳原子上的一个氢原子后衍生得到的单价芳烃基团。典型的芳基基团包括但不限于衍生自以下各项的基团：醋蒽烯、苊烯、醋菲烯、蒽、薁、苯、苣、蔻、荧蒽、芴、并六苯、己芬、己搭烯、不对称引达省、对称引达省、茚满、茚、萘、并八苯、辛芬、辛搭烯、卵苯、戊-2,4-二烯、并五苯、戊搭烯、戊芬、苝、非那烯、菲、苉、七曜烯、芘、吡蒽、玉红省、三亚苯、三萘等。尤其是，芳基基团包含6至14个碳原子。

“芳氧基”是指-o-芳基基团，其中“芳基”如本文所定义。

“自身免疫性疾病”或“自身免疫性病症”是指在身体组织受到自身免疫系统攻击时发生的疾病。自身免疫性疾病或病症的示例包括多发性硬化症、强直性脊柱炎、克罗恩病、关节炎、银屑病、贝赛特氏症和银屑病性关节炎。

“叠氮基”是指基团–n3。

箱形图是指基于最小值、第一四分位数、中位数、第三四分位数和最大值的统计数据的图形表示。术语“箱形图”源自于以下事实：图形看起来像矩形，相应线条从顶部和底部延伸出来。在典型的箱形图中，矩形顶部指示第三四分位数，矩形中部附近的水平线指示中位数，而矩形底部指示第一四分位数。从矩形顶部延伸出来的一条垂直线指示最大值，而从矩形底部延伸出来的另一条垂直线指示最小值。

“碳水化合物”是指单糖、双糖、三糖或多糖，其中所述多糖的分子量可能至多约为20,000，例如，羟丙基-甲基纤维素或壳聚糖。“碳水化合物”还涵盖糖部分的任何原子诸如通过糖苷配基碳原子与脱水嘧啶(例如，脱水胸苷或脱水尿苷)或其衍生物共价连接的被氧化、被还原或被取代的糖单价基团。“单糖、双糖、三糖或多糖”还可能包括含有氨基的糖基。代表性“碳水化合物”包括，举例而言，己糖，例如d-葡萄糖、d-甘露糖、d-木糖、d-半乳糖、万古糖胺、3-脱甲基-万古糖胺、3-表-万古糖胺、4-表-万古糖胺、acosamine、放线糖胺、道诺糖胺、3-表-道诺糖胺、瑞斯托糖胺、d-葡糖胺、n-甲基-d-葡糖胺、d-葡糖醛酸、n-乙酰基-d-葡糖胺、n-乙酰基-d-半乳糖胺、唾液酸、艾杜糖醛酸、l-果糖等；戊糖，例如d-核糖或d-阿拉伯糖；酮糖，例如d-核酮糖或d-果糖；双糖，例如2-o-(α-l-万古糖胺基)-β-d-吡喃葡萄糖-、2-o-(3-脱甲基-α-l-万古糖胺基)-β-d-吡喃葡萄糖、蔗糖、乳糖或麦芽糖；衍生物，例如乙缩醛；胺；酰化、硫酸化和磷酸化糖；具有2至10个糖单元的寡糖。糖可为其开环、r吡喃糖或呋喃糖形式。

“羧基”是指基团-c(o)oh。

“氰基”是指基团-cn。

“环烯基”是指具有3至10个碳原子、具有单环或多个缩合环(包括稠合和桥环体系)以及具有至少一个，尤其是1至2个烯属不饱和位点的环烃基基团。此类环烯基基团包括，举例而言，单环结构，例如环己烯基、环戊烯基、环丙烯基等。

“环烷基”是指具有3至约10个碳原子并且具有单环或多个缩合环(包括稠合和桥环体系)的环烃基基团，所述环烃基基团可任选地被1至3个烷基基团取代。此类环烷基基团包括，举例而言，单环结构，例如环丙基、环丁基、环戊基、环辛基、1-甲基环丙基、2-甲基环戊基、2-甲基环辛基等；以及多环结构，例如金刚烷基等。

“杂环烷基”是指含有一个或更多个独立地选自n、o和s的杂原子的稳定的非芳族杂环和稠合环。稠合的杂环体系可以包括碳环并且仅需包括一个杂环。杂环的示例包括但不限于哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基和吗啉基。

“卤代”或“卤素”是指氟代、氯代、溴代和碘代。卤代基团可以是氟代或氯代。

用于描述化合物或存在于化合物上的基团时，“杂”表示所述化合物或基团中的一个或更多个碳原子被氮、氧或硫杂原子置换。杂可用于具有1至5个，尤其是1至3个杂原子的上述任何烃基基团，例如烷基，例如杂烷基；环烷基，例如杂环烷基；芳基，例如杂芳基；环烯基，例如杂环烯基；环杂烯基，例如杂环杂烯基等。杂原子是除碳或氢以外的任何原子，且通常为但不限于氮、氧、硫、磷、硼、氯、溴或碘。未被取代的杂原子是指侧基杂原子，例如胺、羟基和硫醇。被取代的杂原子是指除侧基杂原子以外的杂原子。

“杂芳基”是指通过去除母体杂芳环体系中单个原子上的一个氢原子后衍生得到的单价杂芳基。典型的杂芳基基团包括但不限于衍生自以下各项的基团：吖啶、砷哚、咔唑、β-咔啉、色烷、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、吲哚啉、吲哚嗪、异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、异吲哚啉、异喹啉、异噻唑、异恶唑、萘啶、恶二唑、恶唑、啶、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯里嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、氧杂蒽等。所述杂芳基可以是5-20元杂芳基或5-10元杂芳基。特定的杂芳基基团是衍生自噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、吡啶、喹啉、咪唑、恶唑和吡嗪的基团。

“羟基”是指基团-oh。

“硝基”是指基团-no2。

“肽”是指含有至多2、5、10或约100个氨基酸残基的聚氨基酸。

“多肽”是指含有约100个氨基酸单元至约1,000个氨基酸单元、约100个氨基酸单元至约750个氨基酸单元或约100个氨基酸单元至约500个氨基酸单元的聚氨基酸。

“增生性疾病”或“增生性病症”是指特征为基础病理的病理性增长的疾病或病症。示例包括癌症、关节炎和银屑病。

“副作用”是指施用药物的不良且不利的结果，例如与放射疗法实施有关的粘膜炎。

与给定化合物有关的“立体异构体”在本领域中是众所周知的，并且是指具有相同分子式的另一种化合物，其中构成其他化合物的原子的空间取向的方式不同，但其中相对于与其他原子连接的原子，其他化合物中的原子与给定化合物中的原子相同(例如对映异构体、非对映异构体或几何异构体)。参见，例如，morrison和boyd，有机化学，1983，第4版，allynandbacon,inc.，马萨诸塞州波士顿，第123页。

“被取代的”是指其中一个或更多个氢原子各自独立地被相同或不同的取代基取代的基团。“被取代的”基团尤其是指具有1个或更多个取代基，例如1至5个取代基，且尤其是1至3个取代基的基团，所述取代基选自由以下各项组成的群组：酰基、酰氨基、酰氧基、烷氧基、被取代的烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、氨基、被取代的氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、叠氮基、羧基、氰基、环烷基、被取代的环烷基、卤素、羟基、亚氨酸基、酮基、硝基、硫代烷氧基、被取代的硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫酮基、硫氢基、烷硫基、(被取代的烷基)硫基、芳硫基、(被取代的芳基)硫基、烷基-s(o)-、芳基-s(o)-、烷基-s(o)2-和芳基-s(o)2。典型的取代基包括但不限于-x、-r⁸(前提是r⁸不是氢)、-o-、＝o、-or⁸、-sr⁸、-s^-、＝s、-nr⁸r⁹、＝nr⁸、-cx3、-cf3、-cn、-ocn、-scn、-no、-no2、＝n2、-n3、-s(o)2o^-、-s(o)2oh、-s(o)2r⁸、-os(o2)o^-、-os(o)2r⁸、-p(o)(o-)2、-p(o)(or⁸)(o^-)、-op(o)(or⁸)(or⁹)、-c(o)r⁸、-c(s)r⁸、-c(o)or⁸、-c(o)nr⁸r⁹、-c(o)o^-、-c(s)or⁸、-nr¹⁰c(o)nr⁸r⁹、-nr¹⁰c(s)nr⁸r⁹、-nr¹¹c(nr¹⁰)nr⁸r⁹和-c(nr¹⁰)nr⁸r⁹，其中每个x均独立地为卤素。

“被取代的氨基”包括在本文中“被取代的”的定义中引用的基团，尤其是指基团-n(r)2，其中每个r均独立地选自氢、烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、芳基、环烷基、被取代的环烷基，并且其中两个r基团连接形成亚烷基基团。

“硫代烷氧基”是指基团-s-烷基。

“硫代芳氧基”是指-s-芳基。

“硫酮基”是指基团＝s。

“硫氢基”是指基团-sh。

“尿苷磷酸化酶”在酶学上是指磷酸化酶(ec2.4.2.3)，该酶催化化学反应：尿苷+磷酸→尿嘧啶+α-d-核糖1-磷酸。此酶的两种底物是尿苷和磷酸，而其两种产物是尿嘧啶和α-d-核糖1-磷酸。此酶属于糖基转移酶，尤其是戊糖基转移酶家族。此类酶的系统名称为尿苷：磷酸α-d-核糖基转移酶。常用的其他名称包括嘧啶磷酸化酶、urdpase、uph和upase。此酶参与嘧啶代谢。

“尿苷补充剂”是指含有尿苷的制剂或含有尿苷前体(例如单磷酸尿苷或乙酰化尿苷)的制剂，所述尿苷前体在体内转化为尿苷。所述制剂可以是溶液、胶囊、片剂或乳膏。所述产品可以口服、腹膜内、皮下或静脉内给药。所述尿苷补充剂可以作为更为复杂的混合物(例如营养补充剂)的一部分施用。

其他定义如下所示。gy是辐射单位戈瑞(gray)的缩写。tbi是指全身辐照。i.p、p.o和s.c是指腹膜内(i.p.)、经口(p.o.)或皮下给药。h&e是指苏木精-曙红，一种用于组织染色的染料。sd是标准偏差，se是标准误差。pbs是磷酸盐缓冲盐水。q.d.和b.i.d分别是指每天一次和每天两次。

本领域普通技术人员会认识到，无论是芳族还是非芳族，在稳定的化学上可行的杂环中的杂原子的最大数目由环的大小、杂原子的不饱和度和化学价决定。通常情况下，只要杂芳环是化学上可行的、稳定的，则杂环可具有一至四个杂原子。

实施方式

本发明提供了降低受试者中放射疗法诱发的毒性(例如，粘膜炎)的方法。所述方法的方面包括向所述受试者施用有效量的辐射毒性降低佐剂。在某些实施例中，所述辐射毒性降低佐剂是2,2'-脱水嘧啶或其衍生物。本发明还提供了用于实施标的方法的组合物。标的方法和组合物可用于各种不同的应用中，包括各种不同疾病的治疗。

尤其受关注的是作为佐剂的脱水核苷减轻放射疗法的毒性副作用的用途，以及用于实施标的方法的组合物和其他应用。脱水核苷是天然核苷的类似物，通常用作合成核苷衍生物的中间体。它们的特征在于除具有n-糖苷键外，还具有直接或通过位于所述糖的2'、3'或5'碳原子与所述碱基的碳、氧或氮原子(糖苷键的氮除外)之间的桥联原子连接的共价键。脱水嘧啶的特征在于嘧啶碱基，所述嘧啶碱基直接或通过所述糖的2'、3'或5'碳原子与所述嘧啶碱基的碳、氧或氮原子(糖苷键的氮除外)之间的桥联原子共价连接。辐射毒性降低佐剂2,2'-脱水嘧啶及其衍生物特别受关注。

在更加详细地描述本发明之前，应当理解，本发明不限于所描述的特定实施例，因为在实际实施中一定会存在差异。还应当理解，本文中使用的术语仅用于描述特定实施例，而无意限制本发明构思，本发明的范围将仅由所附权利要求书限定。

在提供数值范围的情况下，应当理解，该范围的上限和下限之间的每个中间值以及在该范围内的任何其他规定值或中间值都包含在本发明的范围内。除非上下文另有明确规定，否则每个中间值应低至下限单位的十分之一。这些较小范围的上限和下限可独立地包括在较小范围内，并且也包括在本发明内，需遵守所述范围内任何特别排除的限值的要求。在所述范围包括一个或两个限值的条件下，排除了那些所包括限值中的任一个或两个的范围也包括在本发明内。

本文中提出的某些范围在数值前带有术语“大约”。本文中使用术语“大约”的目的是为其后的精确数字以及与该术语之后数字接近或近似的数字提供文字支持。在确定某一数字是否接近或近似于具体列举的数字时，接近或近似的未列举数字在其出现的上下文中可以是基本上等同于所具体列举数字的数字。

除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语的含义与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。尽管与本文所描述的方法和材料类似或等同的方法和材料也可用于本发明的实施或测试中，但下文描述了具有代表性的示例性方法和材料。

在本说明书中引用的所有出版物和专利通过引用方式并入本文中，犹如每一单独出版物或专利被具体地和单独地表明通过引用方式并入，且通过引用并入本文的目的是公开和描述与引用的出版物相关的方法和/或材料。任何出版物的引用均是针对其在申请日之前公开的内容，并且不应将其解释为承认由于之前的发明使得本发明无权早于此类出版物。此外，所提供的出版日期可能与实际出版日期不同，可能需要单独确认。

需要注意的是，如本文和所附权利要求书中所使用的，单数形式的“一”、“一个”和“所述/该”包括复数指代对象，除非上下文另有明确说明。还应注意，可以起草权利要求以排除任何可选要素。因此，该陈述旨在作为使用诸如“单独”、“仅”等与陈述权利要求要素有关的专用术语或使用“否定”限制的前置基础。

在阅读本发明后，以下内容对所属领域的技术人员来说是显而易见的，本文所描述和列出的每个单独的实施例都具有分层的组分和特征，这些组分和特征可在不脱离本发明的范围和精神的情况下与其他几个实施例中任一实施例的特征进行快速分解或合并。可按陈述的事件顺序或逻辑上可能的任何其他顺序实施任何陈述的方法。

尽管为了语法的流畅性已经或将要描述该设备和方法，并进行功能上的说明，但应明确理解，除非《美国法典》第35章有明确规定，否则任何情况下都不得将权利要求解释为必须受“方式”或“步骤”的限制，而应按照等效物的司法原则与权利要求中所述定义的含义和等效物的完整范围相符，当明确按照《美国法典》第35章第112节的规定编写权利要求时，权利要求应与《美国法典》第35章第112节中的法定等效物完全相符。

方法

如上所述，本发明提供了降低受试者中放射疗法诱发的毒性的方法。所述方法的方面包括将放射疗法与辐射毒性降低佐剂联合施用于所述受试者。在某些实施例中，所述辐射毒性降低佐剂是2,2'-脱水嘧啶(例如2,2'-脱水尿苷)或其类似物/衍生物。“联合”是指在从同时至施以放射疗法之前或之后至多5小时或更长，例如10小时、15小时、20小时或更长的任何时间点施用一定量的辐射毒性降低佐剂。在一些实施例中，所述放射疗法与辐射毒性降低佐剂依次施用，例如，其中在施用辐射毒性降低佐剂之前或之后施以放射疗法。在其他实施例中，所述放射疗法与辐射毒性降低佐剂同时施用。如上所述，无论所述放射疗法与辐射毒性降低佐剂是依次施用还是同时施用，亦或是采用其任何有效的变化形式，出于本发明之目的，所述疗法与佐剂都被视为是一起或联合施用。

在标的方法中，将放射疗法与有效量的辐射毒性降低佐剂联合施用于有相应需求的受试者。“放射疗法”，在本领域中也被称为“放疗”，是指递送高能辐射以破坏和/或杀灭癌细胞并缩小肿瘤。所述高能辐射可以涉及x射线、γ射线或带电粒子。所述放射疗法可以通过位于体外的机器进行(外部射束放射疗法)，也可以利用置于体内的靠近癌细胞的放射性材料进行(内部放射疗法，也称为近距离放疗)。全身性放射疗法使用在血液中游走的放射性材料(例如放射性碘)来杀灭癌细胞。因此，在一实施例中，放疗是指外部放疗，其中所述辐射来自位于体外的仪器。外部放疗通常在数天或数周内进行多次治疗，在治疗过程中，机器会将高能辐射(通常是x射线)引导至患癌部位及其周围的一小块正常组织处。在另一实施例中，放疗是指内部放疗，其中所述辐射来自植入物或置于体内的材料(液态、固态、半固态或其他物质)。在一实施例中，所述内部放疗是指近距离放疗，其中将固态放射源置于体腔内或将针置于所述肿瘤中。在另一实施例中，所述内部放疗包含施用液态放射源，例如放射性核素(放射性同位素或非密封源)。所述辐射源可以经口施用，也可以注射至静脉中。

短语“辐射毒性降低佐剂”是指降低给定放射疗法的毒性的药剂。目的辐射毒性降低佐剂是使放射疗法的毒性降低2至10倍或更多，例如50倍或更多，包括100倍或更多(例如，采用下文“实验”部分中所述的测定法确定)的药剂。在某些实施例中，本发明的方法中采用的所述辐射毒性降低佐剂是使给定放射疗法的可观察到的毒性副作用的发生和/或强度减少/降低(如下文“实验”部分中所述的小鼠测定中所观察到的情况所示)的佐剂。根据本发明的某些实施例的毒性降低佐剂的方面是所述佐剂未大幅降低所述放射疗法所需的治疗活性，并且在某些实施例中，其对所述放射疗法所需的治疗活性根本无影响，例如，采用下文“实验”部分中所述的方案确定。

在一些实施例中，目的辐射毒性降低佐剂是2,2'-脱水嘧啶或其衍生物。在一些实施例中，所述2,2'-脱水嘧啶或其衍生物是式(i)所示的化合物：

或药物上可接受的盐、溶剂化物、水合物、其前药形式及其立体异构体；

其中：

每个r¹、r²、r³和r⁴均独立地选自由氢、被取代或未被取代的杂原子、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的芳烷基、羟基、卤素、叠氮基、氨基、被取代的氨基、碳水化合物、核酸、氨基酸、肽、染料、荧光团和多肽组成的群组。

在某些实施例中，所述化合物的结构式如式(i)所示，r¹、r²、r³和r⁴独立地为氢、羟基、杂原子、c1-c18烷基、c1-c18被取代的烷基、c1-c18烯基、c1-c18酰基、氨基、被取代的氨基，其中所述烷基、烯基或酰基是直链或支链基团，并且任选地被羟基、酯及其衍生物、羧基及其衍生物、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂原子取代，并且可能包含在链中或桥接杂原子，例如氮、氧和硫。

目的r¹成分的示例包括但不限于：氢；羟基；巯基；卤素，例如氟、氯、溴或碘，以及拟卤素，例如具有1至5个碳原子的低级烷基磺酰基(例如甲基-、乙基-、丙基-、异丙基-、丁基-、异丁基-、叔丁基-)和戊磺酰基或芳基磺酰基(例如苯、对甲苯、对硝基苯磺酰基基团)；含有1至20个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基等，包括被取代的低级烷基，例如氨基甲基、羟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、苄氧基、亚氨酸酯、烷硫基、(被取代的烷基)硫基、芳硫基、(被取代的芳基)硫基等；含有1至20个碳原子的低级烯基，例如乙烯基和被取代的乙烯基、乙炔基和被取代的乙炔基，其中被取代的乙烯基或被取代的乙炔基表示乙烯基或乙炔基的β位被卤素(例如溴、氯、氟或碘)取代，或被具有1至5个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基等)取代，或芳烷基，例如苄基、对氯苄基、对硝基苄基等，或芳基，例如苯基、对硝基苯基、对甲苯基、对茴香基、萘基等；含有1至20个碳原子的低级烷酰基(酰基基团)，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基、戊酰基、新戊酰基、己酰基、癸酰基、月桂基、肉豆蔻基、棕榈基、硬脂酰、二十烷基、stilligyl、棕榈酰基、油烯基、亚油烯酸基、花生四烯酸基等；含有1至20个碳原子的低级芳基，例如苯基、对甲苯基、对氯苯基、对氨基苯基、对硝基苯基、对茴香基等；含有1至20个碳原子的低级芳酰基，例如苯甲酰基和萘甲酰基，其中所述芳族基还可被以下基团进一步取代：烷基、烷氧基、卤代或硝基部分，例如p-tolnoyl、对茴香酰、对氯苯甲酰基、对硝基苯甲酰基或2,4-二硝基苯甲酰基、五氟苯甲酰基等，或另一种芳酰基，例如苄氧基苯甲酰基等；含有1至20个碳原子的低级芳烷基，例如苄基、二苯甲基、对氯苄基、间氯苄基、对硝基苄基、苄氧基苄基、五氟苄基等；氨基或含有1至20个碳原子的烷基氨基，例如单烷基-或单芳烷基氨基，例如甲氨基、乙氨基、丙氨基或苄氨基等；二烷基氨基，例如二甲氨基、二乙氨基、二苄氨基、吡咯烷子基、哌啶子基或吗啉代等。

因此，在某些实施例中，r¹是氢、羟基、巯基、氨基、被取代的氨基、羟基甲基、单甲氧基、卤素、拟卤素或含有1至20个原子的低级烃(其中烃可被取代或未被取代)。在特定实施方案中，r¹是选自烷基、被取代的烷基、烯基、烷酰基、芳基、芳酰基、芳烷基或烷基氨基的低级烃。在特定实施方案中，r¹是被烷氧基、被取代的烷氧基、亚氨酸基、芳硫基或(被取代的芳基)硫基取代的低级烃。在其他实施例中，r¹是选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基和戊基的低级烷基。在其他实施例中，r¹是选自乙烯基、被取代的乙烯基、乙炔基或被取代的乙炔基的低级烯基。在其他实施例中，r¹是选自甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基、戊酰基、新戊酰基、己酰基、癸酰基、月桂基、肉豆蔻基、棕榈基、硬脂酰基、二十烷基、stilligyl、棕榈酰基、油烯基、亚油烯酸基和花生四烯酸基的低级烷酰基。在其他实施例中，r¹是选自苯基、对甲苯基、对氯苯基、对氨基苯基、对硝基苯基、对茴香基的低级芳基。在另外的其他实施例中，r¹是选自苯甲酰基和萘甲酰基的低级芳酰基。在其他实施例中，r¹是选自苄基、二苯甲基、对氯苄基、间氯苄基、对硝基苄基、苄氧基苄基或五氟苄基的低级芳烷基。在某些其他实施例中，r¹是选自单烷基氨基、单芳烷基氨基、二烷基氨基、二芳烷基氨基和苄氨基的低级烷基氨基。

目的化合物包括但不限于式(i)所示的化合物，其中r¹选自氢、氟、三氟甲基、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-溴乙烯基、苯基、苄基、苯甲酰基、苄氧基苄基、苄氨基、烷氧基烷基、苄氧基烷基、亚氨酸基烷基酯基、芳硫基和(被取代的芳基)硫基。因此，在某些实施例中，所述化合物的结构式如式(i)所示，并且r¹是h、f、cf3、ch3、ch3ch2、ch3ch2ch2、(ch3)2ch、(ch3)2ch2ch2、ch3(o)cch2、ch3(o)cch2ch2、br-ch＝ch、苯基、苄基、苯甲酰基、苄氧基苄基、苄基-nh-、ch3ch2och2、苄基-o-ch2、ch3och2、ch3c(nh)-o-ch2或ch3-苯基-o-ch2。

目的r²成分的示例包括但不限于：氢；羟基；巯基；卤素，例如氟、氯、溴或碘，以及拟卤素，例如具有1至5个碳原子的低级烷基磺酰基(例如甲基-、乙基-、丙基-、异丙基-、丁基-、异丁基-、叔丁基-)和戊磺酰基或芳基磺酰基(例如苯、对甲苯、对硝基苯磺酰基基团)；含有1至20个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基等，包括被取代的低级烷基，例如氨基甲基、羟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基等；含有1至20个碳原子的低级烯基，例如乙烯基和被取代的乙烯基、乙炔基和被取代的乙炔基，其中被取代的乙烯基或被取代的乙炔基表示乙烯基或乙炔基的β位被卤素(例如溴、氯、氟或碘)取代，或被具有1至5个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基等)取代，或芳烷基，例如苄基、对氯苄基、对硝基苄基等，或芳基，例如苯基、对硝基苯基、对甲苯基、对茴香基、萘基等；主链含有1至20个碳原子的低级烷酰基(酰基基团)及其酯，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基、戊酰基、新戊酰基、己酰基、癸酰基、月桂基、肉豆蔻基、棕榈基、硬脂酰、二十烷基、stilligyl、棕榈酰基、油烯基、亚油烯酸基、花生四烯酸基等；含有1至20个碳原子的低级芳基，例如苯基、对甲苯基、对氯苯基、对氨基苯基、对硝基苯基、对茴香基等；含有1至20个碳原子的低级芳酰基，例如苯甲酰基和萘甲酰基，其中所述芳族基还可被以下基团进一步取代：烷基、烷氧基、卤代或硝基部分，例如p-tolnoyl、对茴香酰、对氯苯甲酰基、对硝基苯甲酰基或2,4-二硝基苯甲酰基、五氟苯甲酰基等，或另一种芳酰基，例如苄氧基苯甲酰基等；含有1至20个碳原子的低级芳烷基，例如苄基、二苯甲基、对氯苄基、间氯苄基、对硝基苄基、苄氧基苄基、五氟苄基等；含有1至20个碳原子的低级芳氧基，例如苯氧基(即，o-苯基)、苄氧基(即，o-苄基)、二苯甲氧基(即，o-甲基二苯基)、对氯苄氧基(即，o-(对氯苄基))、间氯苄氧基(即，o-(间氯苄基))、对硝基苄氧基(即，o-(对硝基苄基))、(4-苄氧基苄基)-氧基(即，o-苄氧基苄基)或五氟苄氧基(即，o-五氟苄基)；芳氧基的酯，例如含有1至20个碳原子的低级芳酰基氧基(即，o-芳酰基)，例如苯甲酰氧基(即，o-苯甲酰基)、二苯基乙酰氧基(即，o-二苯基乙酰基)、对氯苯甲酰氧基(即，o-(对氯苯甲酰基))、间氯苯甲酰氧基(即，o-(间氯苯甲酰基))、对硝基苯甲酰氧基(即，o-(对硝基苯甲酰基))、(4-苄氧基苯甲酰基)-氧基(即，o-苄氧基苯甲酰基)或五氟苯甲酰氧基(即，o-五氟苯甲酰基)；氨基或含有1至20个碳原子的烷基氨基，例如单烷基-或单芳烷基氨基，例如甲氨基、乙氨基、丙氨基或苄氨基等；二烷基氨基，例如二甲氨基、二乙氨基、二苄氨基、吡咯烷子基、哌啶子基或吗啉代等。

因此，在某些实施例中，r²是氢、羟基、巯基、氨基、羟基甲基、单甲氧基、卤素、拟卤素或含有1至20个原子的低级烃(其中烃可被取代或未被取代)及其酯。在特定实施方案中，r²是选自烷基、烯基、烷酰基、芳基、芳酰基、芳氧基、芳酰氧基、芳烷基或烷基氨基的低级烃。在其他实施例中，r²是选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基和戊基的低级烷基。在其他实施例中，r²是选自乙烯基、被取代的乙烯基、乙炔基或被取代的乙炔基的低级烯基。在其他实施例中，r²是选自甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基、戊酰基、新戊酰基、己酰基、癸酰基、月桂基、肉豆蔻基、棕榈基、硬脂酰基、二十烷基、stilligyl、棕榈酰基、油烯基、亚油烯酸基和花生四烯酸基的低级烷酰基。在其他实施例中，r²是选自苯基、对甲苯基、对氯苯基、对氨基苯基、对硝基苯基、对茴香基的低级芳基。在另外的其他实施例中，r²是选自苯甲酰基和萘甲酰基的低级芳酰基。在其他实施例中，r²是选自苄基、二苯甲基、对氯苄基、间氯苄基、对硝基苄基、苄氧基苄基或五氟苄基的低级芳烷基。在其他实施例中，r²是选自苯氧基、苄氧基、二苯甲氧基、对氯苄氧基、间氯苄氧基、对硝基苄氧基、(4-苄氧基苄基)-氧基或五氟苄氧基的低级芳氧基。在其他实施例中，r²是选自苯甲酰氧基、二苯基乙酰氧基、对氯苯甲酰氧基、间氯苯甲酰氧基、对硝基苯甲酰氧基、(4-苄氧基苯甲酰基)-氧基或五氟苯甲酰氧基的低级芳酰氧基。在某些其它实施例中，r²是选自单烷基氨基、单芳烷基氨基、二烷基氨基和二芳烷基氨基的低级烷基氨基。因此，在某些实施例中，r²不仅可以是氢或羟基，也可以是o-酰基、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、o-烷基、o-亚烷基、o-炔基、o-芳烷基、o-芳基、o-芳氧基、o-碳水化合物、o-环烯基、o-环烷基、o-杂环烷基、o-杂芳基。另外，s可代替o。

目的化合物包括但不限于式(i)所示的化合物，其中r²选自氢、氟、三氟甲基、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-溴乙烯基、苯基、苯氧基、苄基、苯甲酰基、苯甲酰氧基和苄氧基苄基。因此，在某些实施例中，所述化合物的结构式如式(i)所示，并且r²是h、f、cf3、ch3、ch3ch2、ch3ch2ch2、(ch3)2ch、(ch3)2ch2ch2、ch3(o)cch2、ch3(o)cch2ch2、br-ch＝ch、苯基、苯氧基、苄基、苯甲酰基、苯甲酰氧基或苄氧基苄基。

在特别的目的实施例中，所述化合物的结构式如式(i)所示，并且r²是氢、羟基或连接o的取代基。所述实施例包括式(i)所示的化合物，其中r²是h、oh或c6h5c(o)o。

目的r³的示例包括但不限于：氢；羟基；叠氮基；巯基；卤素；拟卤素；含有1至20个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基等，所述低级烷基包括被取代的低级烷基，例如氨基甲基、羟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基等；包括其酯在内的具有1至20个碳原子的主链的低级烷酰基(酰基)，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基、戊酰基、新戊酰基、己酰基、癸酰基、月桂基、肉豆蔻基、棕榈基、硬脂酰基、二十烷基、stilligyl、棕榈酰基、油烯基、亚油烯酸基、花生四烯酸基等；低级芳基，例如苯基、对硝基苯基、对甲苯基、对茴香基、萘基等；具有1至20个碳原子的低级芳酰基(芳香酸的酰基)，例如苯甲酰基和萘甲酰基，其中所述芳族基还可被以下基团进一步取代：烷基、烷氧基、卤代、或硝基部分，例如p-tolnoyl、对茴香酰基、对氯苯甲酰基、对硝基苯甲酰基或2,4-二硝基苯甲酰基、五氟苯甲酰基等；具有1至20个碳原子的低级芳氧基，例如苯氧基、苄氧基、二苯甲氧基、对氯苄氧基、间氯苄氧基、对硝基苄氧基、(4-苄氧基苄基)-氧基或五氟苄氧基等；和芳氧基的酯，例如具有1至20个碳原子的低级芳酰氧基(o-芳酰基)，例如苯甲酰氧基、二苯基乙酰氧基、对氯苯甲酰氧基、间氯苯甲酰氧基、对硝基苯甲酰氧基、(4-苄氧基苯甲酰基)-氧基或五氟苯甲酰氧基等。r³还可以是金刚烷酰基或被取代的金刚烷酰基。

因此，在某些实施例中，r³是氢、羟基、叠氮基、巯基、羟甲基、卤素或拟卤素。在其他实施例中，r³是选自烷基、烷酰基、芳基、芳酰基、芳氧基、芳酰氧基或芳烷基的低级烃。在其他实施例中，r³是选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基和戊基的低级烷基。在其他实施例中，r³是选自甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基、戊酰基、新戊酰基、己酰基、癸酰基、月桂基、肉豆蔻基、棕榈基、硬脂酰基、二十烷基、stilligyl、棕榈酰基、油烯基、亚油烯酸基和花生四烯酸基的低级烷酰基。在其他实施例中，r³是选自苯基、对甲苯基、对氯苯基、对氨基苯基、对硝基苯基、对茴香基等的低级芳基。在其他实施例中，r³是选自苯甲酰基和萘甲酰基的低级芳酰基。在另外的其他某些实施例中，r³是选自苄基、二苯甲基、对氯苄基、间氯苄基、对硝基苄基、苄氧基苄基或五氟苄基的低级芳烷基。在其他实施例中，r³是选自苯氧基、苄氧基、二苯甲氧基、对氯苄氧基、间氯苄氧基、对硝基苄氧基、(4-苄氧基苄基)-氧基或五氟苄氧基的低级芳氧基。在其他实施例中，r³是选自苯甲酰氧基、二苯基乙酰氧基、对氯苯甲酰氧基、间氯苯甲酰氧基、对硝基苯甲酰氧基、(4-苄氧基苯甲酰基)-氧基或五氟苯甲酰氧基的低级芳酰氧基。因此，在某些实施例中，r³不仅可以是氢或羟基，也可以是o-酰基、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、o-烷基、o-亚烷基、o-炔基、o-芳烷基、o-芳基、o-芳氧基、o-碳水化合物、o-环烯基、o-环烷基、o-杂环烷基、o-杂芳基。另外，s可代替o。

目的化合物是式(i)所示的化合物，其中r³是氢、羟基、卤素、叠氮基或连接o的取代基。这包括式(i)所示的化合物，其中r³选自氢、羟基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、苯氧基、苄氧基、苯甲酰氧基和五氟苯甲酰氧基。因此，在某些实施例中，所述化合物的结构式如式(i)所示，并且r³选自h、oh、ch3ch2ch2ch2o、(ch3)2ch2ch2o、(ch3)3co,c6h5o、苯甲酰氧基和五氟苯甲酰氧基。

在特别的目的实施例中，所述化合物的结构式如式(i)所示，其中r³是h、oh、f、cl、br、i、n3或c6h5c(o)o。特别受关注的是式(i)所示的化合物，其中r³是oh或o-酰基(例如，酯，例如c6h5c(o)o)。

r⁴的示例包括但不限于：氢；羟基；巯基；卤素，例如氟、氯、溴或碘；氨基或低级烷基氨基。r⁴还例示为含酰基基团的低级烷基，其可为具有1至7个碳原子的低级烷酰基基团，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基等及其酯。因此，r⁴还可以是芳酰基(及其酯，例如连接o的芳酰基，即，o-芳酰基或芳酰氧基)，例如苯甲酰基和萘甲酰基，其中所述芳族基还可被以下基团进一步取代：烷基、烷氧基、卤代或硝基部分，例如p-tolnoyl、对茴香酰基、对氯苯甲酰基、对硝基苯甲酰基或2,4-二硝基苯甲酰基等。因此，在某些实施例中，r⁴不仅可以是氢或羟基，也可以是o-酰基、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、o-烷基、o-亚烷基、o-炔基、o-芳烷基、o-芳基、o-芳氧基、o-碳水化合物、o-环烯基、o-环烷基、o-杂环烷基、o-杂芳基。另外，s可代替o。

因此，在某些实施例中，r⁴是氢；羟基；巯基；卤素、氨基氨基甲基或氨基二甲基。在其他实施例中，r⁴是低级烷基、酰基、芳酰基或芳酰氧基。这包括特别的实施例，其中式(i)所示的化合物是其中r⁴是氢、氟、羟基、氨基、氨基甲基、氨基二甲基、叔丁氧基、苯氧基或苯甲酰氧基的化合物(例如式(i)所示的化合物，其中r⁴是h、f、oh、nh2、nhch3、n(ch3)2、(ch3)3co、c6h5o或c6h5c(o)o)。

特定目的化合物是式(i)所示的化合物，其中r⁴是氢、羟基或连接o的取代基。在特别的实施例中，所述化合物的结构式如式(i)所示，其中r⁴h、oh或c6h5c(o)o。特别受关注的是式(i)所示的化合物，其中r⁴是oh或o-酰基(例如，酯，例如c6h5c(o)o)。

受关注的是式(i)所示的化合物，其中：r¹是h、f、cf3、ch3、ch3ch2、ch3ch2ch2、(ch3)2ch、(ch3)2ch2ch2、ch3(o)cch2、ch3(o)cch2ch2、br-ch＝ch、苯基、苄基、苯甲酰基或苄氧基苄基，r²是h、oh、f、cf3、ch3、ch3ch2、ch3ch2ch2、(ch3)2ch、(ch3)2ch2ch2、ch3(o)cch2、ch3(o)cch2ch2、br-ch＝ch、苯基、苯氧基、苄基、苯甲酰基、苯甲酰氧基或苄氧基苄基，并且其中r³和r⁴各自为羟基。这些化合物包括以下化合物：2,2'-脱水尿苷；2,2'-脱水-5-氟尿苷；2,2'-脱水-5-三氟甲基尿苷；2,2'-脱水-5-甲基尿苷；2,2'-脱水-5-乙基尿苷；2,2'-脱水-5-丙基尿苷；2,2'-脱水-5-异丙基尿苷；2,2'-脱水-5-异丁基尿苷；2,2'-脱水-5-甲基酰基尿苷；2,2'-脱水-5-丙基酰基尿苷；2,2'-脱水-5-(2-溴乙烯基)-尿苷；2,2'-脱水-5-苯基尿苷；2,2'-脱水-5-苄基尿苷；2,2'-脱水-5-苯甲酰基尿苷；以及2,2'-脱水-5-(苄氧基苄基)-尿苷。特别受关注的是2,2'-脱水-5-甲基尿苷或药物上可接受的盐、溶剂化物、水合物、其前药形式及其立体异构体。

其他目的化合物是式(i)所示的化合物，其中：r¹是h、f、cf3、ch3、ch3ch2、ch3ch2ch2、(ch3)2ch、(ch3)2ch2ch2、ch3(o)cch2、ch3(o)cch2ch2、br-ch＝ch、苯基、苄基、苯甲酰基或苄氧基苄基，r²是h、oh、f、cf3、ch3、ch3ch2、ch3ch2ch2、(ch3)2ch、(ch3)2ch2ch2、ch3(o)cch2、ch3(o)cch2ch2、br-ch＝ch、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、苯甲酰基、苯甲酰氧基或苄氧基苄基，并且其中r³是羟基，r⁴是苯甲酰氧基。这些化合物包括以下化合物：3'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水尿苷；3'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-氟尿苷；3'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-三氟甲基尿苷；3'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-甲基尿苷；3'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-乙基尿苷；3'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-丙基尿苷；3'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-异丙基尿苷；3'-o-苯甲酰基-2,2'-o-脱水-5-异丁基尿苷；3'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-甲基酰基尿苷；3'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-丙基酰基尿苷；3'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-(2-溴乙烯基)-尿苷；3'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-苯基尿苷；3'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-苄基尿苷；3'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-苯甲酰基尿苷；以及3'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-(苄氧基苄基)-尿苷。特别受关注的是3'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-甲基尿苷或药物上可接受的盐、溶剂化物、水合物、其前药形式及其立体异构体。

同样受关注的是式(i)所示的化合物，其中：r¹是h、f、cf3、ch3、ch3ch2、ch3ch2ch2、(ch3)2ch、(ch3)2ch2ch2、ch3(o)cch2、ch3(o)cch2ch2、br-ch＝ch、苯基、苄基、苯甲酰基或苄氧基苄基，r²是h、oh、f、cf3、ch3、ch3ch2、ch3ch2ch2、(ch3)2ch、(ch3)2ch2ch2、ch3(o)cch2、ch3(o)cch2ch2、br-ch＝ch、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、苯甲酰基、苯甲酰氧基或苄氧基苄基，并且其中r³是苯甲酰氧基，r⁴是羟基。这些化合物包括以下化合物：5'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水尿苷；5'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-氟尿苷；5'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-三氟甲基尿苷；5'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-甲基尿苷；5'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-乙基尿苷；5'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-丙基尿苷；5'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-异丙基尿苷；5'-o-苯甲酰基-2,2'-o-脱水-5-异丁基尿苷；5'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-甲基酰基尿苷；5'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-丙基酰基尿苷；5'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-(2-溴乙烯基)-尿苷；5'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-苯基尿苷；5'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-苄基尿苷；5'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-苯甲酰基尿苷；以及5'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-(苄氧基苄基)-尿苷。特别受关注的是5'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-甲基尿苷或药物上可接受的盐、溶剂化物、水合物、其前药形式及其立体异构体。

本发明的2,2'-脱水嘧啶化合物可以包含在组合物中，所述组合物含有单一立体异构体、立体异构体的混合物，以及其可产生的作为互变异构体的平衡混合物的各种衍生物。例如，根据式(i)所述的2,2'-脱水嘧啶包括呋喃并环上的四个立体中心，所述环包括α和β端基异构体，以及l或d镜象构型。本发明的2,2'-脱水嘧啶化合物的立体异构体的示例是β-d-异构体、β-l-异构体、α-d-异构体、α-l-异构体以及互变异构体和包括α,β--d-异构体、α,β-l-异构体、α-dl-异构体和β-dl-异构体在内的混合物。因此，在一实施例中，提供了基本上由2,2'-脱水嘧啶的立体异构体组成的组合物，所述立体异构体是β-d-异构体、β-l-异构体、α-d-异构体或α-l-异构体。特别受关注的是在摩尔基础上显示活性有所改善或在干扰放射疗法疗效方面显示特异性有所提高的立体异构体。

特定目的立体异构体包括：2,2'-脱水-1-(β-d-阿拉伯呋喃糖基)尿嘧啶；2,2'-脱水-1-(β-d-阿拉伯呋喃糖基)-5-氟尿嘧啶；2,2'-脱水-1-(β-d-阿拉伯呋喃糖基)-5-三氟甲基尿嘧啶；2,2'-脱水-1-(β-d-阿拉伯呋喃糖基)-5-甲基尿嘧啶；2,2'-脱水-1-(β-d-阿拉伯呋喃糖基)-5-乙基尿嘧啶；2,2'-脱水-1-(β-d-阿拉伯呋喃糖基)-5-正丙基尿嘧啶；2,2'-脱水-1-(β-d-阿拉伯呋喃糖基)-5-异丙基尿嘧啶；2,2'-脱水-1-(β-d-阿拉伯呋喃糖基)-5-异丁基尿嘧啶；2,2'-脱水-1-(β-d-阿拉伯呋喃糖基)-5-甲酰基尿嘧啶；2,2'-脱水-1-(β-d-阿拉伯呋喃糖基)-5-丙酰基尿嘧啶；2,2'-脱水-1-(β-d-阿拉伯呋喃糖基)-5-(2-溴乙烯基)尿嘧啶；2,2'-脱水-1-(β-d-阿拉伯呋喃糖基)-5-苯基尿嘧啶；2,2'-脱水-1-(β-d-阿拉伯呋喃糖基)-5-苄基尿嘧啶；2,2'-脱水-1-(β-d-阿拉伯呋喃糖基)-5-苯甲酰基尿嘧啶；以及2,2'-脱水-1-(β-d-阿拉伯呋喃糖基)-5-(3-苄氧基苄基)尿嘧啶。进一步目的立体异构体包括：3'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β-d-阿拉伯呋喃糖基)尿嘧啶；3'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β-d-阿拉伯呋喃糖基)-5-氟尿嘧啶；3'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β-d-阿拉伯呋喃糖基)-5-三氟甲基尿嘧啶；3'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β-d-阿拉伯呋喃糖基)-5-甲基尿嘧啶；3'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β-d-阿拉伯呋喃糖基)-5-乙基尿嘧啶；3'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β-d-阿拉伯呋喃糖基)-5-正丙基尿嘧啶；3'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β-d-阿拉伯呋喃糖基)-5-异丙基尿嘧啶；3'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β-d-阿拉伯呋喃糖基)-5-异丁基尿嘧啶；3'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β-d-阿拉伯呋喃糖基)-5-甲酰基尿嘧啶；3'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β-d-阿拉伯呋喃糖基)-5-丙基酰基尿嘧啶；3'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β-d-阿拉伯呋喃糖基)-5-(2-溴乙烯基)尿嘧啶；3'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β-d-阿拉伯呋喃糖基)-5-苯基尿嘧啶；3'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β-d-阿拉伯呋喃糖基)-5-苄基尿嘧啶；3'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β-d-阿拉伯呋喃糖基)-5-苯甲酰基尿嘧啶；以及3'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β-d-阿拉伯呋喃糖基)-5-(3-苄氧基苄基)尿嘧啶。其他目的立体异构体包括：5'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β-d-阿拉伯呋喃糖基)尿嘧啶；5'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β-d-阿拉伯呋喃糖基)-5-氟尿嘧啶；5'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β-d-阿拉伯呋喃糖基)-5-三氟甲基尿嘧啶；5'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β-d-阿拉伯呋喃糖基)-5-甲基尿嘧啶；5'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β-d-阿拉伯呋喃糖基)-5-乙基尿嘧啶；5'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β-d-阿拉伯呋喃糖基)-5-正丙基尿嘧啶；5'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β-d-阿拉伯呋喃糖基)-5-异丙基尿嘧啶；5'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β-d-阿拉伯呋喃糖基)-5-异丁基尿嘧啶；5'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β-d-阿拉伯呋喃糖基)-5-甲酰基尿嘧啶；5'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β-d-阿拉伯呋喃糖基)-5-丙基酰基尿嘧啶；5'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β-d-阿拉伯呋喃糖基)-5-(2-溴乙烯基)尿嘧啶；5'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β-d-阿拉伯呋喃糖基)-5-苯基尿嘧啶；5'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β-d-阿拉伯呋喃糖基)-5-苄基尿嘧啶；5'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β-d-阿拉伯呋喃糖基)-5-苯甲酰基尿嘧啶；以及5'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β-d-阿拉伯呋喃糖基)-5-(3-苯氧基苄基)尿嘧啶。

本发明的2,2'-脱水嘧啶及其立体异构体的其他类似物或衍生物的示例包括：3'-o-乙酰基-2,2'-脱水-5-丙基尿苷(3'-o-乙酰基-2,2'-脱水-1-(β-d-阿拉伯呋喃糖基)-5-丙基尿嘧啶)；3'-o-乙酰基-2,2'-脱水-5-异丙基尿苷(3'-o-乙酰基-2,2'-脱水-1-(β-d-阿拉伯呋喃糖基)-5-异丙基尿嘧啶)；以及2,2'-脱水胞苷及其类似物和衍生物，其中所述立体异构体2,2'-脱水-1-(β-d-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶是一个示例。

如上所述，特定目的立体异构体和各种2,2'-脱水嘧啶是在摩尔基础上显示活性有所改善或在不会干扰放射疗法疗效方面显示特异性有所提高的立体异构体。为此，可通过对特定目的化合物的基质进行比较来轻易地选择此类化合物，例如在表1中举例说明的化合物(其中所述化合物的结构式如式(i)所示)。

如上所述，表i中的所述化合物仅作为解释说明之用而非起限制作用。例如，r⁴不仅可以是羟基，也可以是o-酰基、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、o-烷基、o-亚烷基、o-炔基、o-芳烷基、o-芳基、o-芳氧基、o-碳水化合物、o-环烯基、o-环烷基、o-杂环烷基、o-杂芳基。另外，s可代替o，所述结构元素的其他组合(例如，如本文所述)以及其他立体化学取向也是有可能的。

在一些实施例中，受关注的是式(i)所示的2,2'-脱水嘧啶的酰基衍生物。因此，式(i)所示的化合物包括其中r¹、r²、r³和r⁴如上所定义的化合物，其中r²、r³和r⁴中至少有一个是酰基衍生物。“酰基衍生物”意指式(i)所示的2,2'-脱水嘧啶的衍生物，其中r²、r³和r⁴中至少有一个是可由羧酸得到的基本上无毒的有机酰基取代基，所述羧酸通过酯键与式(i)所示的核糖或嘧啶环上的羟基基团连接。

式(i)所示的2,2'-脱水嘧啶化合物的酰基衍生物包括其中r¹如上所定义，并且每个r²、r³和r⁴均独立地为氢、羟基或酰基的化合物，前提是r²、r³和r⁴中至少有一个不是氢。在另一实施例中，2,2'-脱水嘧啶的所述酰基衍生物是式(i)所示的化合物，其中r¹和r²如上所定义，前提是r²不是氢，每个r³和r⁴均独立地为羟基或酰基。在一实施例中，2,2'-脱水嘧啶的所述酰基衍生物是式(i)所示的化合物，其中r¹如上所定义，r²是氢，并且每个r³和r⁴均独立地为羟基或酰基。特别受关注的是式(i)所示的2,2'-脱水嘧啶化合物的酰基衍生物，其中r¹是甲基，r²是氢，并且每个r³和r⁴均独立地为羟基或酰基。同样受关注的是式(i)所示的2,2'-脱水嘧啶化合物的酰基衍生物，其中r¹是甲基，r²是氢，并且每个r³和r⁴均独立地为酰基。

通常情况下，式(i)所示的酰基衍生物的酯键可在生理条件下，在体外(例如细胞基系统)和/或在体内(例如通过身体代谢)实现裂解。因此，在某些实施例中，所述酰基是代谢物的基团。此类酰基取代基包括但不限于由以下酸衍生的取代基：乙酸、脂肪酸、氨基酸、硫辛酸、羟基乙酸、乳酸、烯醇丙酮酸、丙酮酸、乳清酸、乙酰乙酸、β-羟基丁酸、肌酸、琥珀酸、富马酸、己二酸、苯甲酸和对-氨基苯甲酸。特定目的酰基取代基是正常存在于体内的作为饮食成分或中间代谢物的化合物，当在体内从目的2,2'-脱水嘧啶化合物裂解下来时，所述化合物基本上无毒。

特别受关注的是包含3'-o-酰基-2,2'-脱水嘧啶或其衍生物的组合物。例如，目的酰基衍生物是包括式(i)所示的2,2'-脱水嘧啶化合物的化合物，其中每个r¹、r²和r³独立地选自氢、羟基、巯基、氨基、羟甲基、甲氧基、卤素、拟卤素以及被取代或未被取代的含有1至20个碳原子的低级烃，例如选自烷基、烯基、烷酰基、芳基、芳酰基、芳烷基和烷基氨基的低级烃及其酯，并且其中r⁴是o-酰基。

在某些实施例中，所述酰基衍生物包括式(i)所示的2,2'-脱水嘧啶化合物，其中r⁴是o-酰基，并且其中所述o-酰基包含1至10个碳原子，例如选自芳酰氧基、芳烷酰基氧基、杂芳酰氧基和环烷酰基氧基的o-酰基。

因此，式(i)所示的2,2'-脱水嘧啶化合物的酰基衍生物包括3'-o-酰基-2,2'-脱水嘧啶、5'-o-酰基-2,2'-脱水嘧啶、3',5'-o-酰基-2,2'-脱水嘧啶及其衍生物。例如，3'-o-酰基-2,2'-脱水嘧啶或其衍生物包括3'-o-芳酰基-2,2'-脱水嘧啶，例如3'-o-芳酰基-2,2'-脱水尿苷或其衍生物。特别受关注的所述衍生物的示例是3'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水尿苷或其衍生物，例如3'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-甲基尿苷。受关注的是其中3'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-甲基尿苷是立体异构体3'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β-d-阿拉伯呋喃糖基)-5-甲基尿嘧啶的化合物。

在一些实施例中，式(i)所示的2,2'-脱水嘧啶化合物的酰基衍生物包括满足以下条件的化合物，其中：r¹是h、f、cf3、ch3、ch3ch2、ch3ch2ch2、(ch3)2ch、(ch3)2ch2ch2、ch3(o)cch2、ch3(o)cch2ch2、br-ch＝ch、苯基、苄基、苯甲酰基或苄氧基苄基，r²是h、oh、f、cf3、ch3、ch3ch2、ch3ch2ch2、(ch3)2ch、(ch3)2ch2ch2、ch3(o)cch2、ch3(o)cch2ch2、br-ch＝ch、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、苯甲酰基、苄氧基苄基或酰基，并且其中每个r³和r⁴均独立地为羟基或酰基。这些化合物包括以下化合物：3'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水尿苷；3'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-氟尿苷；3'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-三氟甲基尿苷；3'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-甲基尿苷；3'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-乙基尿苷；3'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-丙基尿苷；3'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-异丙基尿苷；3'-o-苯甲酰基-2,2'-o-脱水-5-异丁基尿苷；3'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-甲酰基尿苷；3'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-丙酰基尿苷；3'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-(2-溴乙烯基)-尿苷；3'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-苯基尿苷；3'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-苄基尿苷；3'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-苯甲酰基尿苷；以及3'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-(苄氧基苄基)-尿苷；5'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水尿苷；5'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-氟尿苷；5'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-三氟甲基尿苷；5'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-甲基尿苷；5'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-乙基尿苷；5'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-丙基尿苷；5'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-异丙基尿苷；5'-o-苯甲酰基-2,2'-o-脱水-5-异丁基尿苷；5'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-甲酰基尿苷；5'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-丙酰基尿苷；5'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-(2-溴乙烯基)-尿苷；5'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-苯基尿苷；5'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-苄基尿苷；5'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-苯甲酰基尿苷；以及5'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-(苄氧基苄基)-尿苷；3',5'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水尿苷；3',5'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-氟尿苷；3',5'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-三氟甲基尿苷；3',5'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-甲基尿苷；3',5'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-乙基尿苷；3',5'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-丙基尿苷；3',5'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-异丙基尿苷；3',5'-o-苯甲酰基-2,2'-o-脱水-5-异丁基尿苷；3',5'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-甲酰基尿苷；3',5'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-丙酰基尿苷；3',5'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-(2-溴乙烯基)-尿苷；3',5'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-苯基尿苷；3',5'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-苄基尿苷；3',5'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-苄基尿苷；以及3',5'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-(苄氧基苄基)-尿苷；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、其前药形式以及其立体异构体。

特别受关注的是3'-o-苄基-2,2'-脱水-5-甲基尿苷、5'-o-苄基-2,2'-脱水-5-甲基尿苷和3',5'-o-苄基-2,2'-脱水-5-甲基尿苷，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、其前药形式以及其立体异构体。特别受关注的是这些化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物和前药形式的β-d-阿拉伯呋喃糖基异构体。

在另一实施例中，根据特别目的式(i)所述的化合物是其中r¹和r⁴如上所定义，并且r²和/或r³是环烃基的化合物。“环烃基”意指具有3至约10个碳原子并且具有单环或多个缩合环的烃基环结构，所述单环或多个缩合环可被取代。目的环烃基选自芳基、芳烷基、芳氧基、芳酰基、芳酰氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳酰氧基、环烷基、环烷氧基和环烷酰基氧基。因此，特别目的环烃基是连接o的式(i)所示的核糖或嘧啶环。其中r²和/或r³是环烃基的化合物在摩尔基础上显示活性有所改善或在不会干扰放射疗法疗效方面显示特异性有所提高。

因此，本发明的某些化合物包含5'-o-(环烃基)-2,2'-脱水嘧啶或其衍生物。此实施例包括5'-o-(环烃基)-2,2'-脱水-5(r⁵)-尿苷或其衍生物，其中r⁵是r¹(例如，r⁵＝r¹，其中“5(r⁵)”是指式(i)所示的r¹且与之相同)。

目的化合物是5'-o-芳基-2,2'-脱水嘧啶或其衍生物，其中包括各种2,2'-脱水尿苷衍生物。这包括其中5'-o-芳基-2,2'-脱水嘧啶是5'-o-芳酰基-2,2'-脱水嘧啶的化合物，例如：5'-o-苄基-2,2'-脱水嘧啶；5'-o-氯苄基-2,2'-脱水嘧啶；5'-o-硝基苄基-2,2'-脱水嘧啶；5'-o-羟基苄基-2,2'-脱水嘧啶等。

在一实施例中，在摩尔基础上显示活性有所改善或在不会干扰放射疗法疗效方面显示特异性有所提高的化合物是5'-o-芳基-2,2'-脱水尿苷、5'-o-芳酰基-2,2'-脱水尿苷及其衍生物，例如5'-o-芳基-2,2'-脱水-5(r⁴)-尿苷、5'-o-芳酰基-2,2'-脱水-5(r⁴)-尿苷及其衍生物。示例包括5'-o-芳基-2,2'-脱水-5-甲基-尿苷；5'-o-芳基-2,2'-脱水-5-乙基-尿苷；5'-o-芳基-2,2'-脱水-5-丙基-尿苷；5'-o-芳基-2,2'-脱水-5-苄基-尿苷；5'-o-芳基-2,2'-脱水-5-(2-溴乙烯基)-尿苷；以及其衍生物。示例还包括5'-o-芳酰基-2,2'-脱水-5-甲基-尿苷；5'-o-芳酰基-2,2'-脱水-5-乙基-尿苷；5'-o-芳酰基-2,2'-脱水-5-丙基-尿苷；5'-o-芳酰基-2,2'-脱水-5-苄基-尿苷；5'-o-芳酰基-2,2'-脱水-5-(2-溴乙烯基)-尿苷；以及其衍生物。特别目的化合物包括5'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-5(r⁴)-尿苷，例如5'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-甲基-尿苷；5'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-乙基-尿苷；5'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-丙基-尿苷；5'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-苄基-尿苷；以及5'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-(2-溴乙烯基)-尿苷。

目的立体异构体包括属于β-d-异构体的5'-o-(环烃基)-2,2'-脱水嘧啶。示例包括但不限于：5'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β-d-阿拉伯呋喃糖基)尿嘧啶；5'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β-d-阿拉伯呋喃糖基)-5-氟尿嘧啶；5'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β-d-阿拉伯呋喃糖基)-5-三氟甲基尿嘧啶；5'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β-d-阿拉伯呋喃糖基)-5-甲基尿嘧啶；5'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β-d-阿拉伯呋喃糖基)-5-乙基尿嘧啶；5'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β-d-阿拉伯呋喃糖基)-5-正丙基尿嘧啶；5'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β-d-阿拉伯呋喃糖基)-5-异丙基尿嘧啶；5'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β-d-阿拉伯呋喃糖基)-5-异丁基尿嘧啶；5'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β-d-阿拉伯呋喃糖基)-5-甲酰基尿嘧啶；5'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β-d-阿拉伯呋喃糖基)-5-丙基酰基尿嘧啶；5'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β-d-阿拉伯呋喃糖基)-5-(2-溴乙烯基)尿嘧啶；5'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β-d-阿拉伯呋喃糖基)-5-苯基尿嘧啶；5'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β-d-阿拉伯呋喃糖基)-5-苄基尿嘧啶；5'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β-d-阿拉伯呋喃糖基)-5-苯甲酰基尿嘧啶；以及5'-o-苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β-d-阿拉伯呋喃糖基)-5-(3-苯氧基苄基)尿嘧啶。

如上所述，同样受关注的是以上化合物的类似物/衍生物，其中此类类似物/衍生物降低放射疗法诱发的毒性，使得所述化合物与根据本发明的放射疗法联合施用时放射疗法诱发的毒性降低。同样如上所述，有效量的辐射毒性降低佐剂用于本方法中。

上述某些2,2'-脱水嘧啶及其衍生物可商购获得，或可通过本领域技术人员已知的技术按常规方式制备。例如，描述各种2,2'-脱水嘧啶和衍生物(包括其中间体和前体、分析以及合成/制备)的代表性专利包括编号如下的美国专利：3,975,367；4,145,531；4,230,698；4,247,544；4,544,740；4,604,382；4,613,604；4,681,933；4,841,039；4,916,122；4,987,224；5,008,384；5,077,280；5,084,445；5,141,943；5,190,926；5,212,293；5,278,167；5,384,396；5,455,339；5,476,855；5,596,093；5,610,292；5,721,241；5,723,449；5,739,314；5,760,202；5,889,013；5,861,493；6,060,592；6,090,932；6,222,025；6,369,040；6,642,367；6,670,461；6,867,290；以及7,176,295；这些专利中的内容以引用方式并入本文。另请参见以下参考文献：veres等人，生化药理学，34(10):1737(1985)；veres等人，正在进行实验和临床研究的药物，13(10):615(1987)；elkonui等人，分子药理学，34:104(1988)；cienfuegos等人，有机快报，7(11):2161(2005)；choi等人，核苷、核苷酸、核酸，22(5-8):547(2003)；rodriquez等人，医药化学期刊，37(20):3389(1994)；mcgee,d.p.c.等人，“通过2,2'脱水尿苷衍生物的分子内官能化获得的新型核苷”，四面体快报，37(12):1995(1996)；machulla等人，核医学杂志，42(5):257(2001)；czerneckis.等人，核苷与核苷酸，14:1227(1995)；杂环化学(第3版)，thomas.l.gilchrist，prenticehall(1997)；movassaghi,m.和m.d.hill，美国化学学会杂志，128(44):14254(2006)；brown,d.j.杂环化合物：嘧啶.第52卷.纽约：interscience，1994；eaton，(1995)生物化学年鉴，64,837；usman和cedergreen，tibs17:334(1992)；greene和wuts(1991)，有机合成中的保护基团，第2版，wileyinterscience)；moffatt，(1979)核苷类似物，编辑，walker，ny，plenum.；townsend，(1988)核苷和核苷酸的化学作用，ny，plenum；以及sproat等人，(1991)寡核苷酸和类似物：实用方法，编辑，f.eckstein，纽约牛津大学出版社))。

受关注的是属于尿苷磷酸化酶抑制剂的2,2'-脱水嘧啶及其衍生物。尿苷磷酸化酶(uph；ec2.4.2.3)是嘧啶核苷磷酸化酶家族的一员，所述酶催化尿苷的c-n糖苷键的磷酸化裂解，形成核糖1-磷酸和尿嘧啶(timofeev等人，晶体学报f分卷结构生物学通讯，63:852-854(2007))。

本发明的范围包括所述辐射毒性降低佐剂的前药。通常情况下，此类前药是所述化合物的功能衍生物，此类功能衍生物在体内可轻易转化为所需的化合物。因此，在本发明的方法中，术语“施用”涵盖施用具体公开的化合物或未具体公开但施用于有相应需求的患者后在体内转化为特定化合物的化合物。有关用于选择和制备合适的前药衍生物的常规程序请参阅，例如，wermuth，“设计前药和生物前体”，wermuth编，药物化学实践，第2版，第561-586页(academicpress2003)。前药包括在体内(例如在人体内)水解得到适合本发明的本文所述的化合物的酯。合适的酯基包括但不限于由药学上可接受的脂族羧酸，尤其是链烷酸、链烯酸、环烷酸和链烷二酸衍生的基团，其中各烷基或烯基部分所具有的碳原子不超过6个。示例性酯包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯、柠檬酸酯、丁二酸酯和乙基丁二酸酯。

制剂

本发明还提供了本方法中采用的含有辐射毒性降低佐剂的组合物。因此，可将所述辐射毒性降低佐剂配制成用于上述标的方法中口服、局部或肠胃外给药的药物组合物，例如药学上可接受的盐形式。

作为举例说明，可将所述辐射毒性降低佐剂与常规药学上可接受的载体和赋形剂(即，溶媒)混合，以水溶液、片剂、胶囊、酏剂、混悬剂、糖浆、糯米纸囊剂等形式使用。在某些实施例中，此类药物组合物含有约0.1％至约90％(重量比)的活性化合物，更通常地含有约1％至约30％(重量比)的活性化合物。所述药物组合物可含有普通载体和赋形剂，例如玉米淀粉或明胶、乳糖、右旋糖、蔗糖、微晶纤维素、高岭土、甘露醇、磷酸氢二钙、氯化钠和藻酸。通常用于本发明的制剂中的崩解剂包括交联羧甲基纤维素、微晶纤维素、玉米淀粉、羟基乙酸淀粉钠和藻酸。

液体组合物通常由所述化合物或药学上可接受的盐在合适的液体载体中形成的混悬液或溶液组成，合适的液体载体是，例如，乙醇、甘油、山梨醇、非水溶剂，例如聚乙二醇、油或水，并且可含悬浮剂、防腐剂、表面活性剂、润湿剂、增味剂或着色剂。或者，液体制剂可由可重新配制的粉末制备。

例如，可用水将含有活性化合物、悬浮剂、蔗糖和甜味剂的粉末重新配制，形成混悬液；并且糖浆可由含有活性成分、蔗糖和甜味剂的粉末制备。

可用通常用于制备固体组合物的任何合适的药用载体制备片剂形式的组合物。此类载体的示例包括硬脂酸镁、淀粉、乳糖、蔗糖、微晶纤维素和粘合剂，例如，聚乙烯吡咯烷酮。还可提供具有色素薄膜包衣或具有包括的作为载体一部分的色素的片剂。另外，可将活性化合物配制成控释剂型，例如包含亲水或疏水基质的片剂。

可用常规包囊方法，例如通过将活性化合物和赋形剂掺入硬明胶胶囊中制备胶囊剂形式的组合物。或者，可制备活性化合物和高分子量聚乙二醇的半固体基质，并填充到硬明胶胶囊中；或可制备活性化合物的聚乙二醇溶液或活性化合物在食用油(例如，液体石蜡或分馏椰子油)中的混悬液，并填充到软明胶胶囊中。

可包括的片剂粘合剂是阿拉伯胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯基吡咯烷酮(聚维酮)、羟丙基甲基纤维素、蔗糖、淀粉和乙基纤维素。可使用的润滑剂包括硬脂酸镁或其他硬脂酸金属盐、硬脂酸、硅氧烷流体、滑石粉、蜡、油和硅胶。

也可使用增味剂，例如薄荷油、冬青油、樱桃香精等。另外，还可能需要加入着色剂，以使剂型外观更美观或帮助鉴别所述产品。

肠胃外给药时，可将本发明的化合物及其有活性的药学上可接受的盐配制成用于肌内、胸内或静脉内给药的形式。

用于肌内或胸内给药的典型组合物是活性成分溶于油(例如花生油或芝麻油)中组成的混悬液或溶液。用于静脉内或胸内给药的典型组合物是含有诸如活性成分和右旋糖或氯化钠或右旋糖和氯化钠的混合物的无菌等渗水溶液。其他示例是乳酸林格氏注射液、乳酸林格氏液加葡萄糖注射液、normosol-m和右旋糖、isolytee、酰化林格氏注射液等。任选地，助溶剂(例如，聚乙二醇)、螯合剂(例如，乙二胺四乙酸)和抗氧剂(例如，焦亚硫酸钠)可包括在所述制剂中。或者，可将所述溶液冻干，然后在临给药前用合适的溶剂重新配制。

可将在直肠给药中有效的本发明的化合物及其药学上可接受的盐配制成栓剂。典型的栓剂制剂通常由活性成分和粘合剂和/或润滑剂(例如明胶或可可脂)或其他低熔点植物或合成蜡或脂肪组成。

可将在局部给药中有效的本发明的化合物及其药学上可接受的盐配制成透皮组合物或透皮递药装置(“贴剂”)。此类组合物包括例如基材、活性化合物储库、控制膜、衬里和接触胶布。可用此类透皮贴剂提供连续或不连续输注的控制量的本发明的化合物。递送药物的透皮贴剂的制备和用途在本领域中是众所周知的。参见，例如，第5,023,252号美国专利，该专利中的内容以引用形式全文并入本文中。可制备用于连续、脉冲或按需递送药物的此类贴剂。

本领域技术人员会应当理解，可得到向有相应需求的受试者或宿主(例如患者)施用本发明的制剂的多种合适的方法，并且尽管超过一种途径可用于施用特定制剂，但特定途径可提供相较于另一种途径更为迅速且更为有效的反应。本领域技术人员也熟知药学上可接受的赋形剂，且可轻易获得。赋形剂的选择将部分取决于具体化合物和施用组合物所采用的具体方法。因此，存在本发明的药物组合物的众多合适的制剂。以下方法和赋形剂仅为示例性方法和试剂，而非限制性方法和试剂。

适合口服给药的制剂可由以下各项组成：(a)液体溶液，例如溶于稀释剂(例如水、盐水或橙汁)中的有效量的化合物；(b)胶囊、小药囊或片剂，各自含有作为固体或颗粒的规定量的活性成分；(c)悬浮于合适液体中的混悬液；以及(d)合适的乳剂。片剂形式可包括乳糖、甘露醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、微晶纤维素、阿拉伯胶、明胶、胶体二氧化硅、羧甲基纤维素、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸和其他赋形剂、着色剂、稀释剂、缓冲剂、润湿剂、防腐剂、增味剂和药理上相容的赋形剂中的一种或更多种。锭剂形式可包含溶于增味剂(通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中的活性成分；以及包含溶于惰性基质(例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)中的活性成分的软锭剂；除所述活性成分外，含有本领域中已知的此类赋形剂的乳剂、凝胶等。

可将本发明的标的制剂制成通过吸入给药的气雾剂制剂。可将这些气雾剂制剂置于加压的可接受的推进剂中，例如，二氯二氟甲烷、丙烷、氮气等。也可将其配制成非加压制剂药物，例如用于雾化器或喷雾器的制剂。

适合肠胃外给药的制剂包括水和非水等渗无菌注射溶液，此类注射液可含有抗氧剂、缓冲剂、抑菌剂以及使所述制剂与预定的受体血液等渗的溶质；以及水和非水无菌混悬液，此类混悬液可包括悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂。所述制剂可装于单位剂量或多剂量密闭容器(例如，安瓿瓶和小瓶)中，并可在冷冻干燥(冻干)条件下储存，仅需在临用前加入无菌液体赋形剂(例如注射用水)即可。临用时配制的注射液和悬浮液可用前述类型的无菌粉末、颗粒和片剂制备。

适合局部给药的制剂可作为除活性成分外，还含有本领域中已知的其他此类合适载体的软膏、凝胶、糊剂或泡沫剂提供。

还通过使其与多种基质(例如乳化基质或水溶性基质)混合提供栓剂制剂。适合阴道给药的制剂可作为阴道环、止血垫、软膏、凝胶、糊剂、泡沫剂提供。

本发明可提供用于口服或直肠给药的单位剂型，例如，糖浆、酏剂和悬浮剂，其中，各剂量单位(例如一茶匙、一汤匙的片剂或栓剂)含有预定量的组合物，所述组合物含有一种或更多种抑制剂。类似地，用于注射或静脉内给药的单位剂型可以包含以组合物形式存在的抑制剂，例如，溶于无菌水、生理盐水或其他药学上可接受的载体中的溶液。

本文中使用的术语“单位剂型”是指物理上分散的、适用于人和动物受试者的单一剂型，各单位含有预定量的本发明所述的化合物，其以与药学上可接受的稀释剂、载体或溶媒混合足以产生所需效果的量计算。本发明所述的新型单位剂型的规格取决于所采用的具体化合物、要达到的效果以及各化合物在宿主中的药物动力学特征。

本领域技术人员可轻易理解的是，剂量水平可根据具体化合物的功能、递药溶媒的性质等而变化。给定化合物的合适剂量可由本领域技术人员通过各种方式轻易确定。

在本发明的环境下，施用于动物，尤其是人的剂量应在所述动物中在合理的时间范围内足以引起预防性或治疗性反应。本领域技术人员认识到，剂量须取决于多种因素，包括使用的具体化合物的规格、动物的病症和动物的体重，以及疾病的严重程度和疾病的分期。也可通过可能伴随具体化合物的施用的任何有害副作用的存在、性质和程度确定剂量的大小。可通过比较已知引起所需的生长抑制或免疫抑制反应的抗癌药或免疫抑制剂确定合适的剂量和给药方案。

任选地，所述药物组合物可含有其他药学上可接受的成分，如缓冲剂、表面活性剂、抗氧剂、粘度改性剂、防腐剂等。本领域中熟知各种此类成分。例如，参见第5,985,310号美国专利，该专利中的内容以引用方式并入本文中。

适用于本发明的制剂的其他成分请参阅以下出版物：雷明顿药学大全，macepublishingcompany，宾州费城，第17版(1985)。在一实施例中，环糊精水溶液还含有右旋糖，例如约5％的右旋糖。

效用

标的方法可用于多种应用中。标的方法和组合物可用于已知的放射疗法应用中，例如，治疗能够采用放射疗法治疗的疾病或病症。本发明的标的组合物的用途在以下方面具有特别的实用性：例如治疗包括但不限于癌症和其他细胞增殖性疾病/病状等在内的疾病和病症。在这些功能中，使用本发明的组合物可使毒性降低，同时保持所需的放射治疗活性。

因此，标的方法和组合物可用于指示放射疗法实施的治疗应用中。一种代表性治疗应用是治疗细胞增殖性疾病，例如以异常细胞增殖为特征的癌症和相关病症。此类疾病包括癌症、肿瘤性疾病以及特征在于存在有害细胞增殖(例如增生等)的其他疾病。

“治疗”是指与折磨宿主的病症有关的症状至少有所缓解，其中按广义使用缓解，是指至少减少参数(例如与所治疗的病症或给予药物所致副作用有关的症状)的程度。同样，治疗还包括其中病理性病症或至少与所述病症有关的症状完全被抑制的情况，例如阻止发生，或停止(例如终止)，致使宿主不再受所述病症折磨或至少不再出现特征在于所述病症的症状。

特别的目的用途是用脱水核苷，尤其是2,2'-脱水嘧啶及其衍生物缓解放射疗法诱发的粘膜炎。因此，在某些实施例中，为有相应需求的受试者(例如，宿主)提供治疗方法，所述方法是联合施用有效量的放射疗法和一定量的有效缓解所述宿主中放射疗法诱发的粘膜炎的辐射毒性降低佐剂，其中所述辐射毒性降低佐剂是2,2'-脱水嘧啶或其衍生物。在相关实施例中，所述放射疗法诱发的粘膜炎是口腔炎。在另一相关实施例中，所述放射疗法诱发的粘膜炎的特征在于选自以下各项中的一种或更多种特征：骨髓抑制、体重减轻、炎症和感染。特别受关注的是使用作为辐射毒性降低佐剂的2,2'-脱水-5-甲基尿苷及其酰基衍生物，以缓解所述宿主中放射疗法诱发的粘膜炎。

放射疗法诱发的粘膜炎缓解的特征在于防止、缓解或降低由用放射疗法治疗宿主导致的粘膜炎发作的可能性。这包括用有效量的放射疗法联合一定量的有效缓解所述宿主中放射疗法诱发的粘膜炎的辐射毒性降低佐剂治疗有相应需求的宿主，其中在粘膜炎发生后，所述辐射毒性降低佐剂使得成功防止或消除粘膜炎的一种或更多种特征的可能性增加，包括：(i)防止，即，使临床症状不发展，例如防止骨髓抑制、体重减轻、炎症和/或感染，和/或防止这些特征中的一种或更多种发展至有害状态；(ii)抑制，即，阻止临床症状发展或进一步发展，例如缓解或完全抑制粘膜炎的活跃(当前出现的)特征，以使所述特征的相应程度降低至不再严重有害的程度，所述降低可包括完全消除所述宿主中的粘膜炎；和/或(iii)缓解，即，使临床症状消退，例如使骨髓抑制、体重减轻、炎症、感染和/或由用放射疗法治疗所述宿主而造成的其他症状得到缓解。

例如，通过目视检查与所述病症有关的口腔、咽喉和/或肛门病变；询问受试者或患者(是否感觉口腔或咽喉痛？)；或利用任何或所有三种经充分认可的疾病评定量表：五级世界卫生组织(who)口腔毒性评定量表(millerab等人，癌症，1981；47:207-214)；用于粘膜的五级radiationtherapyoncologygroup(rtog)急性放射-发病率评分标准，国立癌症研究所普通毒性标准，2.0版，1999年4月30日；以及用于口腔粘膜炎的四级westernconsortiumforcancernursingresearch(wccnr)修订的分期系统，评价口腔炎：westernconsortiumforcancernursingresearch(wccnr)口腔炎分期系统的改进(加拿大肿瘤学护理杂志，1998；8:160-165)，可轻易地评估粘膜炎(包括口腔粘膜炎(口腔炎))的严重程度。因此，可用任何或所有这些试验系统轻易地测定用辐射毒性降低佐剂治疗的效果。在一些情况下，本发明的方法可提高隐窝存活率，例如，如下文实验部分所述。隐窝存活率的提高幅度可以发生变化，在一些情况下，所述提高幅度是2倍或更大，例如5倍或更大，包括10倍或更大，至多为50倍或更大。

可以根据标的方法对多例患者进行治疗。通常情况下，此类宿主是“哺乳动物”，此术语被广泛地用于描述属于哺乳动物类的生物体，包括食肉动物(例如狗和猫)、啮齿类动物(例如小鼠、豚鼠和大鼠)以及灵长类动物(例如人、黑猩猩和猴子)。在多个实施例中，所述受试者是人类。

在某些实施例中，所述受试者是已确诊患病，因此需要施以放射疗法的受试者。在某些实施例中，所述方法可以包括诊断所述受试者是否患者通过施以放射疗法治疗的疾病。

在其他应用中，标的方法可用于治疗细胞增殖性疾病，包括肿瘤性疾病，例如癌症和自身免疫性疾病。在此类用途中，将有效量的放射疗法和辐射毒性降低佐剂施用于有相应需求的受试者。治疗按上述定义在广义上使用，包括至少缓解疾病的一种或更多种症状；使其完全终止；以及逆转和/或完全消除所述疾病，即治愈。

存在与细胞增殖失调有关的许多病症，例如细胞增殖性疾病。目的病症包括但不限于下述病症。

标的方法可用于治疗多种病症，其中存在平滑肌细胞增殖和/或迁移，和/或炎性细胞进入血管的内膜层，导致通过该血管的血流受阻，例如新内膜增生性闭塞病变。目的闭塞性血管病症包括动脉粥样硬化、移植后移植物冠状血管疾病、静脉移植物所致狭窄、全吻合修复术移植物所致狭窄、血管成形术或支架置入后的再狭窄等。

通过施用标的化合物，可减少其中存在过度增殖和组织重建或生殖组织修复的疾病，例如子宫、睾丸和卵巢癌；子宫内膜异位；子宫颈的鳞状细胞和腺上皮细胞癌等的细胞数。

可治疗的目的肿瘤包括癌，例如结肠、十二指肠、前列腺、乳腺癌；黑素瘤；管、肝、胰腺、肾脏、子宫内膜、胃癌；口腔粘膜发育不良；息肉病；侵入性口腔癌；非小细胞肺癌；尿路移行和鳞状细胞癌等；神经恶性疾病例如成神经细胞瘤、神经胶质瘤等；血癌，例如，儿童急性白血病、急性髓细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤-、慢性淋巴细胞白血病、恶性皮肤t-细胞、蕈状真菌病、非-mf皮肤t-细胞淋巴瘤、淋巴瘤样丘疹病、t-细胞富集的皮肤淋巴样增生、大疱性类天疱疮、盘状红斑狼疮、扁平苔藓、妊娠绒毛膜癌、恶性葡萄胎、水泡状胎块、头和颈部表皮样瘤；绒毛膜上皮瘤，例如绒毛膜癌、恶性葡萄胎、水泡状胎块等等。

某些特定目的癌症包括乳腺癌，它们主要为腺癌亚型。乳腺导管原位癌(dcis)是最普通的非侵入性乳腺癌类型。在dcis中，癌细胞尚未通过管壁转移到乳腺的脂肪组织中。浸润性(或侵入性)导管癌(idc)已通过管壁转移并侵入乳腺的脂肪组织中。浸润性(或侵入性)小叶癌(ilc)类似于idc，共同点在于它具有在身体的其他地方转移的潜力。约10％至15％的侵入性乳腺癌为侵入性小叶癌。

同样受关注的是非小细胞肺癌。非小细胞肺癌(nsclc)由三种普通亚型的肺癌组成。表皮样癌(又称为鳞状细胞癌)通常起源于较大支气管其中一条且生长相对缓慢。这些肿瘤大小范围可从极小至相当大。腺癌在肺的外表面附近开始生长，大小和生长速度均可有所不同。某些缓慢生长的腺癌被描述为肺泡细胞癌。大细胞癌起源于肺表面附近，生长迅速，当被确诊时，生长尺寸通常已经相当大。肺癌的其他较不常见的形式为类癌瘤、圆柱瘤、粘液表皮样瘤和恶性间皮瘤。

黑素瘤是黑素细胞的恶性肿瘤。尽管大多数黑素瘤起源于皮肤，但它们也可起源于粘膜表面或神经脊细胞游走的其他部位。黑素瘤主要发生在成人中，超过一半的病例发生于皮肤的表观正常区域。预后受临床和组织学因素及损害的解剖位置的影响。黑素瘤的厚度和/或侵入水平、有丝分裂指数、肿瘤浸润淋巴细胞和主要部位溃疡或出血影响预后。临床分期根据肿瘤是否扩散至区域淋巴节或远端部位确定。对于临床上局限于原始部位的疾病，黑素瘤局部侵入的厚度或深度越大，淋巴节转移的机会越大，预后也越差。黑素瘤可通过局部延伸(通过淋巴管)和/或通过血源性途径扩散至远端部位。转移可涉及任何器官，但肺和肝是共同部位。

其他有关的增殖性疾病涉及表皮过度增生、组织重建和修复。例如，银屑病的慢性皮肤炎症与增殖性表皮角质细胞和浸润性单核细胞有关，浸润性单核细胞包括cd4+记忆t细胞、嗜中性粒细胞和巨噬细胞。

本发明的方法可提供治疗许多(即使不是大多数)恶性疾病的方法，这些恶性疾病包括由选自以下各项的细胞衍生的肿瘤：皮肤、结缔组织、脂肪、乳腺、肺、胃、胰腺、卵巢、子宫颈、子宫、肾脏、膀胱、结肠、前列腺、中枢神经系统(cns)、视网膜和血液等。代表性目的癌症包括但不限于：头、颈和肺组织(例如头和颈鳞状细胞癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌)、肠胃道和胰腺(例如胃癌、结肠直肠腺瘤、结肠直肠癌、胰腺癌)、肝组织(例如肝细胞癌)、肾脏和尿道(例如尿道上皮发育不良、膀胱癌、肾癌、维尔姆斯瘤)、乳腺(例如乳腺癌)、神经组织(例如成视网膜瘤、少突神经胶质瘤、成神经细胞瘤和恶性脑膜瘤；皮肤(例如正常表皮、鳞状细胞癌、基底细胞癌、黑素瘤等)。

本发明的方法还可提供治疗造血组织(例如淋巴瘤、慢性髓细胞白血病(cml)、急性前髓细胞白血病(apl)、急性淋巴细胞白血病(all)、急性髓细胞白血病(aml)等等的方法。

在本发明的环境下，施用于动物，尤其是人的剂量应在所述动物中在合理的时间范围内足以影响预防性或治疗性反应。本领域技术人员认识到，剂量将取决于多种因素，这些因素包括使用的放射疗法的强度、放射疗法的剂量、使用的放射疗法的给药方案、动物的状态和动物的体重，以及疾病的严重程度及疾病的分期。

也可通过可能伴随具体化合物的施用的任何有害副作用的存在、性质和程度确定剂量的大小。

在用本发明的化合物治疗某些个体中，可能需要使用大剂量方案结合非恶性细胞的救援药物。在这种治疗中，除佐剂外，也可使用可救援非恶性细胞的任何药物，例如嗜橙菌因子、叶酸衍生物或甲酰四氢叶酸。本领域普通技术人员熟知此类救援药物。

试剂盒与系统

本发明还提供了可用于实施上述标的方法的试剂盒和系统。例如，用于实施标的方法的试剂盒和系统可以包括一种或更多种药物制剂，此类制剂包括辐射毒性降低佐剂。在放射疗法包括内部施用实体的情况下，例如如上所述，所述试剂盒可以进一步包括该实体。因此，在某些实施例中，所述试剂盒可以包括以一种或更多种单位剂量形式存在的单一药物组合物，其中所述组合物包括辐射毒性降低佐剂。所述试剂盒组成部分可以装于任何合适的包装中，包括无菌包装。

除上述组成部分外，标的试剂盒可能进一步包括用于实施标的方法的说明书。这些说明书可能以各种形式存在于标的试剂盒中，其中一种或多种可能存在于所述试剂盒中。这些说明书可能存在的一种形式是印在适合的介质或基底(例如，其上印有信息的一张纸或多张纸)、试剂盒包装、包装说明书等之上的印刷信息。其存在的另一种形式是其上已记录有信息的计算机可读介质，例如，软盘、cd等。这些说明书还可能存在的一种形式是网址，可以借此通过互联网访问远程网站上的信息。所述试剂盒中可能存在任何合适的装置。

特别目的试剂盒是包括本发明的2,2'-脱水嘧啶药物组合物的试剂盒，并且适于实施本发明的标的方法，例如适于缓解放射疗法诱发的粘膜炎(包括口腔炎)，以及适于治疗细胞增殖性疾病。

以下示例进一步说明了本发明，但不应解释为以任何方式限制本发明的范围。

实验

i.2,2'-脱水嘧啶受试品对辐射引起的肠隐窝细胞损失的保护作用

放射疗法仍是癌症治疗的重要组成部分，所有癌症患者中约有50％在其病程中接受放射疗法治疗；(baskar等人，国际医学科学杂志；9(3)，193–199(2012))。由于放疗和化疗旨在靶向迅速增殖的肿瘤，因此它也可能对健康组织中迅速分裂的细胞产生不利影响。体内分裂最快的组织中其中一种是小肠，因此它是癌症治疗期间常见的附带毒性的部位。因此，正如预期所示，粘膜炎是较为严重的、经常观察到的放射治疗的不良事件(maria等人，肿瘤学前沿，7，89，2017)。与此类损害(粘膜炎)相关的问题可能会延误治疗或导致治疗剂量减少，从而影响癌症治疗的成功。

受损的肠隐窝细胞是辐射后肠损伤的关键中介物。杀灭隐窝细胞的抗癌治疗导致粘膜屏障遭到破坏(溃疡)。在癌症治疗期间留下更多的隐窝细胞的治疗方法可改善患者的健康状况，并且可以增加剂量，提高治愈率。存活的再生肠隐窝细胞的数目是辐射后粘膜健康的公认标志物(bowen等人，癌症支持护理，14(7)，713-731(2006))。再生隐窝细胞数目偏低表明组织受损，并且可预测粘膜炎的出现。

放射治疗后，隐窝细胞的产生受到抑制，但细胞的成熟和消亡仍在继续——导致隐窝和绒毛逐渐缩小。如果杀灭了克隆源性细胞，则指数级子系细胞会因此消亡，除非剩余的克隆源性细胞可以通过对称分裂分裂(生成两个子系克隆源性细胞等，这可以放大修复率)并替换消亡的细胞。只有在隐窝内的所有克隆源性细胞都消亡时，隐窝才会处于稳定状态。如果杀灭了多个隐窝，则消亡的细胞会导致上皮屏障遭到破坏或发生溃疡。失去的隐窝越多，溃疡的程度就越大，这表现为粘膜炎的症状。因此，降低粘膜炎严重程度的药物还会在疾病症状变得明显之前的时间点改善隐窝存活率。

这项研究(结果列于图1中)旨在确定在肠粘膜炎小鼠全身辐照(tbi)模型中，口服tk-112690(tosk,inc.，加利福尼亚州山景城)对小肠隐窝存活率的影响。在这项研究中，将二十四只10-12周龄的雄性c57bl/6小鼠随机分为两组，每组六只。在第0天，使小鼠暴露于全身辐照中。在辐照前1小时和辐照后1小时施用tk-112690或溶媒，每天一次直至实施安乐死。各组的剂量如下：

第1组。第0天，12gytbi，经口给予溶媒。第1至3天，在辐照前1小时和辐照后1小时给药。

第2组。第0天，12gytbi，经口给予tk-112690。第1至3天，在辐照前1小时和辐照后1小时给药。

使用在300kv、10ma下运行的xstrahlrs320x射线设备进行辐照。x射线管具有额外的过滤功能，可使辐射质量达到2.3mmcu半值层(hvl)。将小鼠约束(未经麻醉处理)在有机玻璃夹具中，并放置在距x射线管焦点700mm的位置。全身辐射(tbi)的剂量率为81.2cgy/min。在每次暴露期间，使用置于后向散射块中心的离子室进行x射线输出检查。在这项研究中，以12gy的辐照剂量对小鼠进行辐照，测试两次。x射线输出的读数为12.11和12.09gy，变化率为0.9％和0.7％。

驯化后，将十二只10-12周龄的雄性c57bl/6小鼠随机分为两组，每组六只。两组均在15:00小时+/-1小时时接受12gytbi。

辐照和后续的日常治疗在15:00小时+/-1小时时进行。在第0天，加入pbs来稀释tk-112690，以制备50mg/ml的储备液，然后在整个研究期间将其置于4℃下储存。在每个给药时间点，取50mg/ml储备液的等分试样，并进一步稀释以提供9mg/ml的给药用溶液(90mg/kg)。受试品以10ml/kg的剂量于15:00+/-1小时口服给药，每天一次。向对照动物给予pbs。

各组的剂量如下：第0天，12gytbi，经口给予溶媒，第1至3天，在辐照前1小时和辐照后1小时给药。(第1组)；第0天，12gytbi，经口给予tk-112690，第1至3天，在辐照前1小时和辐照后1小时给药(第2组)。在辐照后第4天，通过颈脱位法对动物实施安乐死。取出小肠，放入carnoy固定剂中30-60分钟，石蜡包埋(一个石蜡包埋组织块/三只小鼠)，切片并用h&e染色，以评估存活的再生隐窝的数目/状态。

在包埋前将已切除的小肠“捆扎”在一起，以获得理想的隐窝取向。将每只小鼠的一系列小段(长约1cm)的肠放置在外科微孔带形成的圈中，然后将微孔带拉紧以使其长度固定。这样可使许多固定肠段彼此并排排列，如同一系列原木一般，使得小鼠的每片切片中都有10-12个取向良好的横截面。然后，将制成的每个石蜡块进行切片处理(3μm切片)，并进行h&e染色，以提供1块经h&e染色的载玻片/石蜡块，每块载玻片含有2片非序列切片。

对于每只动物，分析了所有这些肠周长中的十个，每个给药组共有60个周长供分析——周长等于给定的肠长，因此是适宜的基线长度单位。对每个周长下的存活和再生隐窝数目进行评分，确定每组的平均值(即，计算针对每只小鼠获得的十个评分的平均值，并利用所述平均值确定组平均值)。所有评分均采用盲法进行。

为了对隐窝数目进行评分，采用了严格的标准来识别存活的隐窝。主要标准是，除潘氏细胞外，还必须至少有10个细胞构成隐窝(隐窝每侧有5个细胞)。不考虑隐窝绒毛接合处周围的细胞。这些细胞必须经强烈染色且彼此紧邻。

仅对完整周长和不含peyers斑块的周长进行评分(peyers斑块会影响正常周长中隐窝的数目以及隐窝的存活能力)。并非所有隐窝都完美垂直嵌入，这些隐窝可能显示为彼此重叠或相邻的两个小隐窝。诸如此类的隐窝被计为单个隐窝。

在第4天，对动物实施安乐死。取出小肠并放入carnoy固定剂中，然后用石蜡包埋，切片并进行h&e染色，以评估存在的存活再生隐窝的数目。未经处理的对照动物小肠的每个肠周长范围内约含有100个隐窝，但是经放射治疗后的第4天，这些动物中的隐窝数目减少了90％以上。在辐照后的第4天——剩余的死亡/即将死亡的隐窝最少并且容易观察到隐窝再生的时间点，测量隐窝存活水平。此时的隐窝存活水平与腹泻严重程度和最终的动物存活情况直接相关。

本项研究的结果载于图1中。第1组＝在接受溶媒(pbs)给药的动物中放射治疗后存活的小肠隐窝的平均值。第2组＝在接受tk-112690给药的动物中放射治疗后存活的小肠隐窝的平均值。在第4天，在放射治疗三天后研究终止时，tk-112690给药组(第2组)的存活隐窝平均值高于(p<0.002)溶媒给药对照组(第1组)。与溶媒对照品(pbs)相比，对于第1组(溶媒给药)与第2组(tk-112690给药)，经studentt检验，给药组p<0.002。这些结果表明，tk-112690是治疗辐射诱发的粘膜炎的有效方法。

在至少一些前述实施例中，一实施例中使用的一个或更多个元件可以在另一实施例中互换使用，除非这种替换在技术上不可行。本领域技术人员应当理解，在不脱离所主张的标的的情况下，可对上述方法和结构进行各种其他省略、添加和修改。所有这些修改和变更内容都旨在被所附权利要求书中定义的标的范围覆盖。

本领域技术人员应当理解，一般而言，本文使用的术语，特别是所附权利要求书中(例如，在所附权利要求书的主体部分中)使用的术语，通常应理解为“开放”术语(例如，术语“包括”应解释为“包括但不限于”，术语“具有”应解释为“至少具有”等)。本领域技术人员还应理解，如果意在所引入的权利要求中标明具体数目，则这种意图将在该权利要求中明确指出，而在无这种明确标明的情况下，则视为不存在这种意图。例如，为帮助理解，所附权利要求可能使用了引导短语“至少一个”和“一个或更多个”来引入权利要求中的特征。然而，这种短语的使用不应被解释为暗示着由不定冠词“一”或“一个”引入的权利要求特征将含有该特征的任意特定权利要求限制为仅含有一个该特征的实施例，即便是该权利要求既包括引导短语“一个或更多个”或“至少一个”又包括不定冠词如“一”或“一个”(例如，“一”和/或“一个”应当被解释为意指“至少一个”或“一个或更多个”)；在使用定冠词来引入权利要求中的特征时，同样如此。另外，即使明确指出了所引入权利要求特征的具体数目，本领域技术人员应当认识到，这种列举应解释为意指至少是所列数目(例如，不存在其他修饰语的短语“两个特征”意指至少两个该特征，或者两个或更多该特征)。另外，在使用类似于“a、b和c等中至少一个”这样的表述的情况下，一般来说应该按照本领域技术人员通常理解该表述的含义来予以解释(例如，“具有a、b和c中至少一个的系统”应包括但不限于单独具有a、单独具有b、单独具有c、具有a和b、具有a和c、具有b和c和/或具有a、b和c的系统等)。在使用类似于“a、b或c等中至少一个”这样的表述的情况下，一般来说应该按照本领域技术人员通常理解该表述的含义来予以解释(例如，“具有a、b或c中至少一个的系统”应包括但不限于单独具有a、单独具有b、单独具有c、具有a和b、具有a和c、具有b和c和/或具有a、b和c的系统等)。本领域技术人员还应当理解，实质上任意表示两个或更多可选项目的转折连词和/或短语，无论是在说明书、权利要求书还是附图中，都应被理解为给出了包括这些项目之一、这些项目任一方或两个项目的可能性。例如，短语“a或b”应当被理解为包括“a”或“b”或“a和b”的可能性。

另外，在以马库什组描述本发明的特征或方面的情况下，本领域技术人员应当认识到，本发明因此也是以该马库什组中的任意单独成员或成员子组来描述的。

本领域技术人员应当理解，出于任意和所有目的，例如为了提供书面说明，本文所揭示的所有范围也包含任意及全部可能的子范围及其子范围的组合。任意列出的范围可被轻易地视作充分描述且实现了将该范围至少进行二等分、三等分、四等分、五等分、十等分等。作为非限制性示例，在此所讨论的每一范围均可被轻易地分成下三分之一、中三分之一和上三分之一等。本领域技术人员应当理解，所有诸如“直至”、“至少”、“大于”、“小于”之类的语言包括所列数字，并且指代了随后可以如上所述被分成子范围的范围。最后，本领域技术人员应当理解，范围包括每一单独数字。因此，例如具有1-3个单元的组是指具有1、2或3个单元的组。类似地，具有1-5个单元的组是指具有1、2、3、4或5个单元的组，以此类推。

尽管为了达到清晰理解的目的采用图示和示例的方式详细描述了前述发明，但是鉴于本发明的教学意义，对于本领域普通技术人员而言显而易见的是，在不脱离所附权利要求书的精神或范围的情况下，可对其进行特定的变更和修改。

因此，前述内容仅说明了本发明的原理。应当理解，本领域技术人员将能够设计出各种结构，尽管这里没有明确表述或示出，但这些设计反应了本发明的原理，未超出本发明的精神和范围。此外，本文列举的所有示例和条件语言主要为了帮助读者理解本发明的原理和发明人为进一步拓展本领域所提供的构想，并且应解释为不受这些具体列举的示例和条件的限制。而且，本文中引用本发明的原理、方面和实施例及其特定示例的所有陈述旨在涵盖其在结构和功能上的等同物。此外，所述等同物拟包括目前已知的等同物和日后待开发的等同物，即，开发出的任何功能相同且不考虑其结构的元件。而且，无论在权利要求书中是否明确叙述了本发明的公开内容，都不会向公众披露其中的任何内容。

因此，本发明的范围并不限于本文中显示和描述的示例性实施例。相反，本发明的范围和精神通过所附权利要求书体现。在权利要求书中，只有当权利要求书的限制内容开头明确使用短语“用于……的手段”或“用于……的步骤”时，《美国法典》第35章第112节(f)或《美国法典》第35章第112节(6)明确定义为被援引；如果权利要求书的限制内容中未使用所述短语，则《美国法典》第35章第112节(f)或《美国法典》第35章第112节(6)未被援引。