抗HIV抗体10-1074变体

相关申请的交叉引用

根据35u.s.c.§119(e)，本申请要求在2018年9月14日提交的美国临时专利申请号62/731,356的优先权。上述申请通过引用以其全文并入本文。

关于联邦资助研究的声明

本发明是在nih授予的基金号p01ai081677的政府支持下完成的。政府在本发明中享有某些权利。

发明领域

本发明总体上涉及针对人类免疫缺陷病毒(“hiv”)的广泛而有效的抗体，且更具体地涉及抗hiv抗体10-1074变体及其用途。

发明背景

hiv导致获得性免疫缺陷综合征(aids)，其是一种人类中的特征为包括消耗综合症、中枢神经系统变性和导致威胁生命的机会性感染的严重的免疫抑制以及恶性肿瘤的临床特征的病况。自1981年发现其以来，hiv1型(hiv-1)已导致全世界至少2500万人死亡。据预测，即使hiv感染率每年下降2.5％，在未来20年中也将有2000至6000万人被感染。需要用于治疗或抑制hiv感染的治疗剂和方法。

一些经hiv感染的个体在其血清中显示出广泛中和igg抗体。尽管这些抗体对于设计有效疫苗具有潜在的重要性，但有关它们的特异性和活性还知之甚少。在动物模型中，中和抗体的被动转移可有助于抵御病毒攻击。在经hiv感染的个体中也可以发展中和抗体应答，但尚未完全揭示血清应答的详细组成。

技术实现要素：

本公开涉及具有导致改善的生物物理特性的修饰的轻链可变区和/或重链可变区的新类别的广泛中和抗hiv抗体，及其生产方法和使用方法。

因此，在第一个方面，本公开提供了分离的抗hiv抗体或其抗原结合部分，其包含具有与选自由seqidno：3-13、22、24-28、35-39、43-45和47的轻链可变区组成的组的多肽序列至少75％同一的轻链氨基酸序列的轻链可变区。分离的抗hiv抗体或其抗原结合部分包含位于轻链可变区之内或之外的一个或多个残基处的一个或多个轻链取代。一个或多个残基选自由以下组成的组：lmdv：y2、lmdv：r7、lmdv：p9、lmdv：e17、lmdv：h46、lmdv：p81.1、lmdv：i81.3、lmdv：n82、lmdv：r88、lmdv：d110和lmdv：a142。

在另一个方面，本公开提供了分离的抗hiv抗体或其抗原结合部分，其包含具有与选自由seqidno：61-94的重链可变区组成的组的多肽序列至少75％同一的重链氨基酸序列的重链可变区。分离的抗hiv抗体或其抗原结合部分包含位于重链可变区之内或之外的一个或多个残基处的一个或多个重链取代。一个或多个残基选自由以下组成的组：hv：d29、hv：s47、hv：n75、hv：v79、hv：r82、hv：l89、hv：t108和hv：k141。

在另一个方面，本公开提供了分离的抗hiv抗体或其抗原结合部分，其包含具有与选自由seqidno：3-13、22、24-28、35-39、43-45和47的轻链可变区组成的组的多肽序列至少75％同一的轻链氨基酸序列的轻链可变区。分离的抗hiv抗体或其抗原结合部分包含在选自由以下组成的组的一个或多个残基处的一个或多个轻链取代：lmdv：y2、lmdv：r7、lmdv：p9、lmdv：e17、lmdv：h46、lmdv：p81.1、lmdv：i81.3、lmdv：n82、lmdv：r88、lmdv：d110和lmdv：a142。抗hiv抗体或其抗原结合部分进一步包含具有与选自由seqidno：61-94的重链可变区组成的组的多肽序列至少75％同一的重链氨基酸序列的重链可变区。分离的抗hiv抗体或其抗原结合部分包含在选自由以下组成的组的一个或多个残基处的一个或多个重链取代：hv：d29、hv：s47、hv：n75、hv：v79、hv：r82、hv：l89、hv：t108和hv：k141。

在一些实施方案中，分离的抗hiv抗体或其抗原结合部分包含选自由以下组成的组的一个或多个轻链取代：lmdv：y2p、lmdv：r7p、lmdv：p9s、lmdv：e17q、lmdv：h46q、lmdv：p81.1n、lmdv：i81.3s、lmdv：n82g、lmdv：r88t、lmdv：d110e和lmdv：a142g或其保守性取代(即lmdv：p9c、lmdv：p9t、lmdv：e17n、lmdv：h46n、lmdv：p81.1q、lmdv：r88c、lmdv：r88s)。

在一些实施方案中，分离的抗hiv抗体或其抗原结合部分包含一个或多个选自由以下组成的组的重链取代：hv：d29g、hv：s47p、hv：n75q、hv：v79t、hv：r82v、hv：l89f、hv：t108r和hv：k141q或其保守性取代(即hv：l89w、hv：l89y、hv：t108h、hv：t108k、hv：k141n)。

在一些实施方案中，分离的抗hiv抗体或其抗原结合部分包含一个或多个选自由以下组成的组的轻链取代：lmdv：y2p、lmdv：r7p、lmdv：p9s、lmdv：e17q、lmdv：h46q、lmdv：p81.1n、lmdv：i81.3s、lmdv：n82g、lmdv：r88t、lmdv：d110e和lmdv：a142g或其保守性取代(即lmdv：p9c、lmdv：p9t、lmdv：e17n、lmdv：h46n、lmdv：p81.1q、lmdv：r88c、lmdv：r88s)，以及一个或多个选自由以下组成的组的重链取代：hv：d29g、hv：s47p、hv：n75q、hv：v79t、hv：r82v、hv：l89f、hv：t108r和hv：k141q或其保守性取代(即hv：l89w、hv：l89y、hv：t108h、hv：t108k、hv：k141n)。

在一些实施方案中，轻链氨基酸序列与seqidno.：3的轻链可变区至少75％同一，并且包含lmdv：y2p取代或在lmdv：y2处的脯氨酸的保守性取代。

在一些实施方案中，重链氨基酸序列与seqidno.：63的重链可变区至少75％同一，并且包含hv：v79t取代或在hv：v79处的苏氨酸的保守性取代。

在一些实施方案中，重链氨基酸序列与seqidno.：64的重链可变区至少75％同一，并且包含hv：r82v取代或在hv：r82处的缬氨酸的保守性取代。

在一些实施方案中，重链氨基酸序列与seqidno.：65的重链可变区至少75％同一，并且包含hv：l89f取代或在hv：l89处的苯丙氨酸的保守性取代。

在一些实施方案中，重链氨基酸序列与seqidno.：66的重链可变区至少75％同一，并且包含hv：t108r取代或在hv：t108处的精氨酸的保守性取代。

在一些实施方案中，轻链氨基酸序列与seqidno.：22的轻链可变区至少75％同一，并且包含lmdv：y2p取代或在lmdv：y2处的脯氨酸的保守性取代，且重链氨基酸序列与seqidno.：69的重链可变区至少75％同一，并且包含hv：r82v取代或在hv：r82处的缬氨酸的保守性取代，和hv：t108r取代或在hv：t108处的精氨酸的保守性取代。

在一些实施方案中，重链氨基酸序列与seqidno.：70的重链可变区至少75％同一，并且包含hv：v79t取代或在hv：v79处的苏氨酸的保守性取代，hv：l89f取代或在hv：l89处的苯丙氨酸的保守性取代，hv：t108r取代或在hv：t108处的精氨酸的保守性取代。

在一些实施方案中，轻链氨基酸序列与seqidno.：24的轻链可变区至少75％同一，并且包含lmdv：y2p取代或在lmdv：y2处的脯氨酸的保守性取代，且重链氨基酸序列与seqidno.：71的重链可变区至少75％同一，并且包含hv：v79t取代或在hv：v79处的苏氨酸的保守性取代，hv：l89f取代或在hv：l89处的苯丙氨酸的保守性取代，hv：t108r取代或在hv：t108处的精氨酸的保守性取代。

在一些实施方案中，分离的抗hiv抗体或其抗原结合部分包含seqidno.：3。在一些实施方案中，分离的抗hiv抗体或其抗原结合部分包含seqno.：63、64、65、66或70。在一些实施方案中，轻链可变区包含seqno.：22的轻链可变区，且重链可变区包含seqno.：69的重链可变区。在一些实施方案中，轻链可变区包含seqno.：24的轻链可变区，且重链可变区包含seqno.：71的重链可变区。

在另一个方面，本公开还提供了具有上述抗hiv抗体或抗原结合部分和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。在一些实施方案中，药物组合物进一步包含第二治疗剂。在一些实施方案中，第二治疗剂是抗hiv-1广泛中和抗体，例如3bnc117。

在另一个方面，本公开另外提供了编码上述抗hiv抗体或其抗原结合部分的核酸或密码子优化的核酸。还提供了具有至少一种上述核酸的载体或载体系统和具有至少一种上述核酸的细胞。

在另一个方面，本公开提供了一种制备重组抗hiv抗体或其抗原结合部分的方法。所述方法包括获得上述培养的细胞，在允许表达由载体编码的多肽和组装抗体或其片段的条件下在培养基中培养细胞，并从培养的细胞或细胞培养基中纯化抗体或片段等。

在另一个方面，本公开提供了一种预防或治疗hiv感染或hiv相关疾病的方法。所述方法包括鉴定需要这样的预防或治疗的患者，和向所述患者施用具有治疗有效量的至少一种上述抗hiv抗体或其抗原结合部分的第一治疗剂等。所述方法可以进一步包括施用第二治疗剂。第二治疗剂可以在施用抗hiv抗体或其抗原结合部分之前、同时或之后施用。在一些实施方案中，第二治疗剂是抗hiv-1广泛中和抗体，例如3bnc117。

在另一个方面，本公开进一步提供了具有药学有效量的至少一种上述分离的抗hiv抗体或其抗原结合部分的药学上可接受的剂量单位的试剂盒。试剂盒可进一步包含药学有效量的抗hiv剂的药学上可接受的剂量单位。所述两个药学上可接受的剂量单位可以任选地采取单个药学上可接受的剂量单位的形式。示例性的抗hiv剂可以选自由非核苷逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、进入或融合抑制剂以及整合酶抑制剂组成的组。在一些实施方案中，抗hiv剂是抗hiv广泛中和抗体，例如3bnc117。

前述发明内容不旨在定义本公开的每个方面，且其他方面描述在例如以下详细描述的其他部分中。整个文件旨在作为统一的公开而关联，并且应当理解，考虑了本文所述的特征的所有组合，即使特征的组合并未在本文件的同一句子、段落或部分中一起出现。本发明的其他特征和优点通过以下详细描述将是显而易见的。然而，应当理解，尽管详细描述和具体实施例简单陈述了本公开的具体实施方案，但是它们仅以说明的方式给出，因为在本公开的精神和范围内的各种改变和修改通过这个详细描述对于那些本领域技术人员来说将是显而易见的。

附图简要说明

图1a和1b(统称为“图1”)显示了在病毒中和之前和之后通过高效尺寸排阻色谱法(“hp-sec”)对抗hiv抗体10-1074变体ms-194(图1a)和ms-203(图1b)进行特征化。箭头指示了对应于病毒失活过程中形成的寡聚物(oligomericspecies)的hp-sec图谱中的峰。

图2显示了在10-1074抗体变体ms-194、ms-200、ms-201和ms-203的每个纯化步骤之后，由高分子量(“hmw”)和寡聚物的水平表示的聚集程度的定量。

图3显示了10-1074抗体变体ms-194、ms-200、ms-201和ms-203在40℃下温育长达13周期间的hmw水平。

图4显示了10-1074抗体变体ms-194、ms-200、ms-201和ms-203在6周和13周期间的亚可见(sub-visible)颗粒形成的水平。

图5a、5b和5c(统称为“图5”)显示了使用3bnc117和10-1074联合治疗在分析性治疗中断(ati)期间的延迟的病毒反弹(viralrebound)。图5a显示了1b期临床试验的研究设计，其中在ati期间施用了3bnc117和10-1074(靶向hiv-1包膜刺突上不同位点(independentsites)的两种有效的单克隆抗hiv-1广泛中和抗体)的组合。红色和蓝色三角形分别表示3bnc117和10-1074输注。图5b显示了9名对bnab敏感的参与者(左)和2名对其中一种抗体具有先存(pre-existing)抗性的参与者(右)的血浆hiv-1rna水平(黑色；左y轴)和bnab血清浓度(3bnc117，红色；10-1074，蓝色；右y轴)。红色和蓝色三角形分别表示3bnc117和10-1074输注。通过tzm-b1测定法确定血清抗体浓度。灰色阴影区域表示art上的时间。hiv-1rna的检测下限为20个拷贝/ml。图5c显示的kaplan-meier图概述了在ati开始2周前和开始时具有hiv-1rna＜20个拷贝/ml的参与者(n＝11，左)，对两种抗体都敏感的参与者(n＝9，中央)和对其中一种抗体显示先存抗性的参与者(n＝2，右)的病毒反弹时间。y轴表示维持病毒抑制的参与者百分比。x轴表示ati开始后的周数。蓝线表示接受3bnc117+10-1074组合的参与者。红色点线表示一组在ati期间仅接受3bnc117的个体(n＝13)，且黑色点线表示一组经历无干预的ati的参与者(n＝52)。

图6a、6b、6c、6d、6e和6f(统称为“图6”)显示了人口统计数据，研究期间参与者中的cd4⁺t细胞以及3bnc117和10-1074的药代动力学(pharamacokinetics)。图6a的表格显示了基线参与者人口统计数据。*nnrti-非核苷逆转录酶抑制剂。图6b显示了在筛选(n＝15)、第0天(n＝15)、病毒反弹时(n＝13)和研究结束时(n＝15)的绝对cd4⁺t细胞计数和cd3⁺t细胞中的cd4⁺t细胞百分比(另见补充表2)。将重新抑制(resuppression)后的最后一个可用时间点用作重新启动art的参与者的研究时间点的终点。红线表示平均值，且误差条表示标准差。使用两尾配对t检验比较第0天和病毒反弹时间点之间的cd4⁺t细胞计数来获得p值。图6c和6d显示了通过tzm-bl测定法(图6c)和elisa(图6d)确定的血清(n＝15)中3bnc117(红色)和10-1074(蓝色)水平。曲线表示平均血清抗体浓度，且误差条表示标准差。红色和蓝色三角形分别表示3bnc117和10-1074输注。在tzm-bl测定中，3bnc117和10-1074的检测下限分别为0.46μg/ml和0.01μg/ml(图6c)。在elisa中，检测下限分别为0.78μg/ml和0.41μg/ml(图6d)。在参与者归因于早期病毒反弹而仅接受2次输注(9245、9249和9253)的情况下，则仅包括截止于第二次输注的抗体浓度。每个bnab的半衰期以天数表示。图6e和6f显示了通过tzm-b1测定法(图6e)和elisa(图6f)测量的两种抗体的半衰期。每个点代表单个参与者。显示了来自参与研究的15名参与者的两种抗体的半衰期。黑线表示平均值和标准差(n＝15)。通过使用两尾非配对t检验比较两种抗体来获得p值。

图7a、7b和7c(统称为“图7”)显示了在10-1074接触位点处的氨基酸变体以及重新激活的潜伏和反弹病毒的bnab灵敏度。图7a的一组图表显示了在g(d/n)ir基序处的10-1074的env接触位点(根据hxb2编号为位置324-327)和在位置332(在位置332-334处的nxs/t基序)处的潜在的n-连接的糖基化位点的聚糖。该图显示了在第30周之前反弹的7名对bnab敏感的参与者(左)和2名具有对两种抗体之一的先存抗性的个体(右)。lr表示通过q²voa分离的潜伏池(latentreservoir)病毒，且rb表示通过sga(血浆)或病毒生长(viraloutgrowth)(pbmc)分离的反弹病毒。每种氨基酸由一种颜色表示，且每种氨基酸的频率由矩形的高度表示。阴影矩形表示潜伏池病毒和反弹病毒之间在指示位置处没有变化。全色(full-color)矩形代表在池病毒和反弹病毒之间有在分布上变化的氨基酸残基。图7b和7c的点状图显示了通过tzm-b1中和测定法确定的3bnc117(图7b，左图)和10-1074(图7c，右图)针对潜伏病毒和反弹病毒的ic80(μg/ml)。来自第2周和第12周的q²voa起源的潜伏病毒分别显示为黑色和灰色圆圈。对于起源自生长培养物(outgrowthculture)的反弹病毒，确定的最高ic80显示为红色圆圈。对于9246、9252、9245和9251，病毒无法从反弹生长培养物中获得，且假病毒是由来自q²voa和血浆sga的env序列制得的。

图8显示了循环潜伏池病毒和反弹病毒的比较。从来自在第30周之前反弹的7名参与者中的3名(9242、9243和9252)的q²voa、反弹血浆sga和反弹pbmc生长培养物中分离出的病毒的全长env序列的最大似然系统树(maximumlikelihoodphylogenetictree)。开放(open)和封闭的(closed)黑色矩形表示分别来自第2周和第12周的q²voa起源的病毒。反弹时获得的病毒用红色矩形(血浆sga)和红色星号(反弹的pbmc生长培养物)表示。星号表示具有显著的bootstrap值的节点(bootstrap支持≥70％)。方框表示在可能的情况下，3bnc117和10-1074针对整个系统树和克隆的代表性病毒的ic80(μg/ml)。方框中的星号表示ic100值＞50μg/ml。

图9a和9b(统称为“图9”)显示了循环潜伏池病毒和反弹病毒的分布。图9a的一组维恩图显示了从第2周(蓝色)和第12周(灰色)的q²voa，以及病毒反弹时的血浆sga或反弹pbmc生长培养物(红色)获得的env序列之间的序列同一性。重叠面积与相同序列的数量成正比。显示了获得的序列数量。图9b显示了通过q²voa确定的第2周和第12周时cd4⁺t细胞的每百万感染单位(iupm)。iupm高于和低于0.1的参与者分别显示在顶部和底部。2个时间点在统计学上没有差异(p＝0.078(配对t检验))。

发明详述

本公开至少部分基于意外发现的针对hiv的新类别的广泛中和抗体(bnab)，其可以识别gp120上的碳水化合物依赖性表位，包括复杂型n-聚糖。

抗体对于大多数疫苗的成功至关重要，而针对hiv的抗体似乎是目前rv144抗hiv疫苗试验中唯一的保护相关因素。一些经hiv-1感染的患者在感染后2到4年产生了针对gp160病毒刺突的广泛中和的血清学活性，但是这些抗体通常不保护受感染的人类，因为自体病毒会通过突变逃逸。尽管如此，广泛中和活性给病毒带去选择性压力，且广泛中和抗体(bnab)被动转移至猕猴可以使其免受shiv感染。因此，已经提出诱发这样的抗体的疫苗可以保护人类免受hiv感染。

单细胞抗体克隆技术的发展表明，bnab靶向hiv-1gp160刺突上的多个不同表位。最有效的hiv-1bnab识别cd4结合位点(cd4bs)(science333(6049)：1633-1637；nature477(7365)：466-470；science334(6060)：1289-1293)和与可变环相关的碳水化合物依赖性表位(nature477(7365)：466-470；science326(5950)：285-289；science334(6059)：1097-1103；nature480(7377)：336-343)，包括v1/v2(pg9/pg16)(science326(5950)：285-289)和v3环(pgt)(nature477(7365)：466-470)。关于碳水化合物依赖性表位知之甚少，这归因于迄今为止研究的抗体要么是独特的实例，要么是小型克隆家族的成员。

为了更好地理解对hiv-1的中和抗体应答和pgt抗体靶向的表位，已经分离出主导了来自产生pgt121的经进化枝a感染的患者的gp160特异性igg记忆应答的一个大型克隆家族的成员。在pct/us13/65696中更详细地描述了pgt121的分离。根据序列、结合亲和力、中和活性以及对碳水化合物和v3环的识别，pgt121抗体可分为两组，即pgt121-样和10-1074-样组。10-1074和相关家庭成员表现出不同寻常的强力中和作用，包括针对新传播的病毒的广泛反应性。不同于之前表征的碳水化合物依赖性bnab，pgt121在聚糖微阵列实验中与复杂型而不是高甘露糖n-聚糖结合。10-1074组显示出显著的效力和广谱性(breadth)，尽管未检测到其与无蛋白聚糖结合。未连接配体的(unliganded)pgt121、10-1074及其种系前体的晶体结构表明，不同的碳水化合物识别作用定位到cdrh2和cdrh3之间的由单独pgt121结构中的复杂型n-聚糖占据的裂口(cleft)。pgt121和10-1074之间的交换聚糖接触残基证实了这些残基在中和活性中的重要性。

因为单克隆抗体的生物物理稳定性是其有用性和商业价值的重要决定因素，本公开提出了优化10-1074广泛中和抗体的生物物理特征的方法。例如，进行一系列取代以鉴定10-1074广泛中和抗体的fv区中潜在的不稳定残基。这些残基可能单独或通过组合而导致低ph下的不稳定，增加对化学降解的敏感性，或导致在生产或长期储存过程中的聚集。基于这个分析，设计了一系列变体，以在保持效力的同时使用组合残基替换技术(combinatorialresiduereplacementtechnique)优化期望的特征。优化过程分为不同阶段，第一阶段是鉴定框架区中可能导致不稳定的单个残基。具体来说，通过瞬时表达生产抗hiv10-1074抗体变体(如表2-7和9中所示)，其每个都含有所鉴定氨基酸的单个残基修饰。如表8-16中所示，对变体的中和活性的保留和期望的生物物理特征进行特征化。鉴定出显示期望的生物物理特征增加且不影响中和作用的五个不同的氨基酸残基：lmdv：y2、hv：v79、hv：r82、hv：l89和hv：t108。使用残基生产包含五个氨基酸的所有可能组合的变体文库(如表2-7和12中所示)。再次通过瞬时表达生产变体，并对纯化的组合变体的中和活性的保留和期望的生物物理特征进行分析。从组合文库中鉴定出三个变体ms-200、ms-201和ms-202，以进行包括表达、纯化和储存稳定性的更深度分析，以鉴定具有包括以下的优化特征的组合变体：热稳定性增加、对化学解折叠的抗性增加、溶解度增加和对储存期间的聚集的抗性增加。

分离的抗hiv抗体、药物组合物和试剂盒

因此，在一个方面，本公开提供了分离的抗hiv抗体或其抗原结合部分，其包含具有与选自由seqidno：3-13、22、24-28、35-39、43-45和47的轻链可变区组成的组的多肽序列至少75％(即80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％)同一的轻链氨基酸序列的轻链可变区(表2)。分离的抗hiv抗体或其抗原结合部分可以包含位于轻链可变区之内或之外的一个或多个残基处的一个或多个轻链取代。发生取代的残基可以是以下的一个或多个：lmdv：y2、lmdv：r7、lmdv：p9、lmdv：e17、lmdv：h46、lmdv：p81.1、lmdv：i81.3、lmdv：n82、lmdv：r88、lmdv：d110和lmdv：a142。

还提供了分离的抗hiv抗体或其抗原结合部分，其包含具有与选自由seqidno：61-94的重链可变区组成的组的多肽序列至少75％(即80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％)同一的重链氨基酸序列的重链可变区(表3)。分离的抗hiv抗体或其抗原结合部分包含位于重链可变区之内或之外的一个或多个残基处的一个或多个重链取代。发生取代的残基可以是以下的一个或多个：hv：d29、hv：s47、hv：n75、hv：v79、hv：r82、hv：l89、hv：t108和hv：k141。

在另一个方面，本公开提供了分离的抗hiv抗体或其抗原结合部分，其包含具有与选自由seqidno：3-13、22、24-28、35-39、43-45和47的轻链可变区组成的组的多肽序列至少75％(即80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％)同一的轻链氨基酸序列的轻链可变区(表2)。分离的抗hiv抗体或其抗原结合部分包含在以下的一个或多个残基处的一个或多个轻链取代：lmdv：y2、lmdv：r7、lmdv：p9、lmdv：e17、lmdv：h46、lmdv：p81.1、lmdv：i81.3、lmdv：n82、lmdv：r88、lmdv：d110和lmdv：a142。抗hiv抗体或其抗原结合部分进一步包含具有与选自由seqidno：61-94的重链可变区组成的组的多肽序列至少75％(即80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％)同一的重链氨基酸序列的重链可变区(表3)。分离的抗hiv抗体或其抗原结合部分包含在以下的一个或多个残基处的一个或多个重链取代：hv：d29、hv：s47、hv：n75、hv：v79、hv：r82、hv：l89、hv：t108和hv：k141。

在一些实施方案中，分离的抗hiv抗体或其抗原结合部分包含以下的一个或多个轻链取代：lmdv：y2p、lmdv：r7p、lmdv：p9s、lmdv：e17q、lmdv：h46q、lmdv：p81.1n、lmdv：i81.3s、lmdv：n82g、lmdv：r88t、lmdv：d110e和lmdv：a142g或其保守性取代(即lmdv：p9c、lmdv：p9t、lmdv：e17n、lmdv：h46n、lmdv：p81.1q、lmdv：r88c、lmdv：r88s)。

在一些实施方案中，分离的抗hiv抗体或其抗原结合部分包含以下的一个或多个重链取代：hv：d29g、hv：s47p、hv：n75q、hv：v79t、hv：r82v、hv：l89f、hv：t108r和hv：k141q或其保守性取代(即hv：l89w、hv：l89y、hv：t108h、hv：t108k、hv：k141n)。

在一些实施方案中，分离的抗hiv抗体或其抗原结合部分包含以下的一个或多个轻链取代：lmdv：y2p、lmdv：r7p、lmdv：p9s、lmdv：e17q、lmdv：h46q、lmdv：p81.1n、lmdv：i81.3s、lmdv：n82g、lmdv：r88t、lmdv：d110e和lmdv：a142g或其保守性取代(即lmdv：p9c、lmdv：p9t、lmdv：e17n、lmdv：h46n、lmdv：p81.1q、lmdv：r88c、lmdv：r88s)，以及以下的一个或多个重链取代：hv：d29g、hv：s47p、hv：n75q、hv：v79t、hv：r82v、hv：l89f、hv：t108r和hv：k141q或其保守性取代(即hv：l89w、hv：l89y、hv：t108h、hv：t108k、hv：k141n)。

在一些实施方案中，轻链氨基酸序列与seqidno.：3的轻链可变区至少75％(即80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％)同一，并包含lmdv：y2p取代或在lmdv：y2处的脯氨酸的保守性取代。

在一些实施方案中，重链氨基酸序列与seqidno.：63的重链可变区至少75％(即80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％)同一，并包含hv：v79t取代或在hv：v79处的苏氨酸的保守性取代。

在一些实施方案中，重链氨基酸序列与seqidno.：64的重链可变区至少75％(即80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％)同一，并包含hv：r82v取代或在hv：r82处的缬氨酸的保守性取代。

在一些实施方案中，重链氨基酸序列与seqidno.：65的重链可变区至少75％(即80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％)同一，并包含hv：l89f取代或在hv：l89处的苯丙氨酸的保守性取代。

在一些实施方案中，重链氨基酸序列与seqidno.：66的重链可变区至少75％(即80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％)同一，并包含hv：t108r取代或在hv：t108处的精氨酸的保守性取代。

在一些实施方案中，轻链氨基酸序列与seqidno.：22的轻链可变区至少75％(即80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％)同一，并包含lmdv：y2p取代或在lmdv：y2处的脯氨酸的保守性取代，且重链氨基酸序列与seqidno.：69的重链可变区至少75％(即80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％)同一，并包含hv：r82v取代或在hv：r82处的缬氨酸的保守性取代，和hv：t108r取代或在hv：t108处的精氨酸的保守性取代。

在一些实施方案中，重链氨基酸序列与seqidno.：70的重链可变区至少75％(即80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％)同一，并包含hv：v79t取代或在hv：v79处的苏氨酸的保守性取代，hv：l89f取代或在hv：l89处的苯丙氨酸的保守性取代，和hv：t108r取代或在hv：t108处的精氨酸的保守性取代。

在一些实施方案中，轻链氨基酸序列与seqidno.：24的轻链可变区至少75％(即80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％)同一，并包含lmdv：y2p取代或在lmdv：y2处的脯氨酸的保守性取代，且重链氨基酸序列与seqseqidno.：71的重链可变区至少75％(即80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％)同一，并包含hv：v79t取代或在hv：v79处的苏氨酸的保守性取代，hv：l89f取代或在hv：l89处的苯丙氨酸的保守性取代，和hv：t108r取代或在hv：t108处的精氨酸的保守性取代。

在一些实施方案中，分离的抗hiv抗体或其抗原结合部分包含seqidno.：3。在一些实施方案中，分离的抗hiv抗体或其抗原结合部分包含seqno.：63、64、65、66或70。在一些实施方案中，轻链可变区包含seqno.：22的轻链可变区，且重链可变区包含seqno.：69的重链可变区。在一些实施方案中，轻链可变区包含seqno.：24的轻链可变区，且重链可变区包含seqno.：71的重链可变区。

可变结构域残基的位置根据aho(honegger，a.，&plückthun，a.(2001).journalofmolecularbiology，309(3)，657-70.)基于结构的编号系统进行编号。表1中显示了ms-194的可变结构域的示例性残基编号。表1中使用的缩写描述如下。“ldr”是指前导序列(例如，aka信号序列或信号肽)。“mat.linear”是指蛋白链的成熟形式的线性数。“lmdv”是指λ类型的轻链中的可变区。

如本文所用，术语“抗体”(ab)包括单克隆抗体、多克隆抗体、多特异性抗体(例如，双特异性抗体和多反应性抗体)和抗体片段。因此，如在本说明书内任何上下文中所使用的术语“抗体”意指包括但不限于任何特异性结合成员、免疫球蛋白类别和/或同种型(例如，igg1、igg2、igg3、igg4、igm、iga、igd、ige和igm)；和生物学相关的片段或其特异性结合成员，包括但不限于fab、f(ab′)2、fv和scfv(单链或相关实体)。在本领域中应当理解，抗体是具有通过二硫键相互连接的至少两条重(h)链和两条轻(l)链的糖蛋白或其抗原结合部分。重链由重链可变区(vh)和重链恒定区(ch1、ch2和ch3)组成。轻链由轻链可变区(vl)和轻链恒定区(cl)组成。重链和轻链的可变区均包含构架区(fwr)和互补决定区(cdr)。四个fwr区相对保守，而cdr区(cdr1、cdr2和cdr3)代表高变区并从nh2末端到cooh末端排列如下：fwr1、cdr1、fwr2、cdr2、fwr3、cdr3和fwr4。重链和轻链的可变区含有与抗原相互作用的结合结构域，而根据同种型，恒定区可以介导免疫球蛋白与宿主组织或因子的结合。

如本文所用，在“抗体”的定义中还包括嵌合抗体、人源化抗体和重组抗体，从转基因非人动物产生的人抗体以及使用技术人员可用的富集技术从文库中选出的抗体。

术语“可变的”是指可变(v)结构域的某些区段在抗体之间的序列差异很大的事实。v结构域介导抗原结合并定义特定抗体对其特定抗原的特异性。然而，可变性在可变区的氨基酸跨度上并不是均匀分布的。相反，v区由称为框架区(fr)的15-30个氨基酸的相对不变的延伸组成，这些延伸被称为“高变区”的长度可为9-12个氨基酸的极度变异的较短区域分隔开。天然重链和轻链的可变区各包含四个fr，主要采用β-折叠构型，并通过三个高变区连接，这三个高变区形成连接β-折叠结构并在某些情况下形成部分的β-折叠结构的环。每条链中的高变区通过fr紧密结合在一起，并且与来自另一条链的高变区一起促进抗体的抗原结合位点的形成(参见，例如，kabat等人，sequencesofproteinsofimmunologicalinterest，5thed.publichealthservice，nationalinstitutesofhealth，bethesda，md.(1991))。

如本文所用，术语“高变区”是指抗体的负责抗原结合的氨基酸残基。高变区通常包含来自“互补决定区”(“cdr”)的氨基酸残基。

如本文所用，术语“单克隆抗体”是指从基本上均质的抗体群体中获得的抗体，即，除了可能以少量存在的可能天然存在的突变以外，构成群体的各个抗体是相同的。术语“多克隆抗体”是指包括针对不同决定簇(“表位”)的不同抗体的制品。

本文的单克隆抗体包括“嵌合”抗体，其中重链和/或轻链的一部分与源自特定物种或属于特定抗体类别或亚类的抗体中的相应序列相同或同源，而链的其余部分与源自另一物种或属于另一抗体类别或亚类的抗体中的相应序列以及此类抗体的片段相同或同源，只要它们表现出期望的生物学活性即可(参见，例如，美国专利号4,816,567；和morrison等人，proc.natl.acad.sci.usa，81：6851-6855(1984))。所述发明提供了源自人抗体的可变区抗原结合序列。因此，本文主要感兴趣的嵌合抗体包括具有一个或多个人抗原结合序列(例如，cdr)并且含有一个或多个源自非人抗体的序列(例如fr或c区序列)的抗体。另外，本文包括的嵌合抗体是包含一种抗体类别或亚类的人可变区抗原结合序列和源自另一抗体类别或亚类的另一序列(例如fr或c区序列)的那些。

通常认为“人源化抗体”是具有引入的非人类来源的一个或多个氨基酸残基的人抗体。这些非人氨基酸残基通常被称为“导入(import)”残基，其通常取自“导入(import)”可变区。人源化可以按照winter及其同事的方法(参见，例如，jones等人，nature，321：522-525(1986)；reichmann等人，nature，332：323-327(1988)；verhoeyen等人，science，239：1534-1536(1988))进行，通过用导入的高变区序列取代人抗体的相应序列。因此，这样的“人源化”抗体是嵌合抗体(参见，例如，美国专利号4,816,567)，其中基本上不到整个人可变区已被来自非人物种的相应序列取代。

“抗体片段”包含完整抗体的一部分，例如完整抗体的抗原结合或可变区。抗体片段的示例包括但不限于fab、fab′、f(ab′)2和fv片段；双抗体(diabody)；线性抗体(参见，例如，美国专利号5,641,870；zapata等人，proteineng.8(10)：1057-1062[1995])；单链抗体分子；和由抗体片段形成的多特异性抗体。

“fv”是含有完整抗原识别和抗原结合位点的最小抗体片段。这个片段含有紧密非共价结合的一个重链和一个轻链可变区结构域的二聚体。从这两个结构域的折叠中产生出六个高变区(h和l链各三个环)，其贡献了用于抗原结合的氨基酸残基并赋予了抗体抗原结合特异性。然而，即使单个可变区(或仅包含三个对抗原特异的cdr的fv的一半)也具有识别和结合抗原的能力，尽管亲和力低于完整的结合位点。

“单链fv”(“sfv”或“scfv”)是包含连接到单个多肽链的vh和vl抗体结构域的抗体片段。sfv多肽可以在vh和vl结构域之间进一步包含多肽接头，其使sfv能够形成期望的抗原结合结构。有关sfv的综述，参见，例如，pluckthuninthepharmacologyofmonoclonalantibodies，vol.113，rosenburg和moore编辑，springer-verlag，newyork，pp.269-315(1994)；borrebaeck1995，见下文。

术语“双抗体”是指通过以下制备的小抗体片段：构建在vh和vl结构域之间具有短接头(约5-10个残基)的sfv片段，从而实现v结构域的链间配对而不是链内配对，产生二价片段，即具有两个抗原结合位点的片段。双特异性双抗体是两个“交叉”sfv片段的异二聚体，其中两个抗体的vh和vl结构域存在于不同的多肽链上。双抗体更详细地描述在例如ep404，097；wo93/11161；和hollinger等人，proc.natl.acad.sci.usa，90：6444-6448(1993)中。

可以以完全人形式生产的域抗体(dab)是已知的抗体的最小抗原结合片段，范围在约11kda至15kda之间。dab是免疫球蛋白重链和轻链的稳健可变区(分别为vh和vl)。它们在微生物细胞培养物中高度表达，显示出有利的生物物理特性，包括例如但不限于溶解度和温度稳定性，并且非常适合通过体外选择系统例如噬菌体展示进行选择和亲和力成熟。dab作为单体具有生物活性，并且由于其体积小和固有的稳定性，可以被设计成更大的分子，以创制具有延长的血清半衰期或其他药理活性的药物。这个技术的示例已经描述在例如以下：在wo9425591中描述了衍生自camelidae重链ig的抗体，且在us20030130496中描述了从噬菌体文库分离单域完全人抗体。

fv和sfv是仅有的具有缺乏恒定区的完整结合位点的种类。因此，它们适合于在体内使用期间减少非特异性结合。可以构建sfv融合蛋白以在sfv的氨基或羧基末端产生效应蛋白的融合。参见，例如，antibodyengineering，ed.borrebaeck，见上文。抗体片段也可以是“线性抗体”，例如在美国专利号5,641,870中描述的。这样的线性抗体片段可以是单特异性或双特异性的。

在某些实施方案中，所述发明的抗体是双特异性或多特异性的。双特异性抗体是对至少两个不同表位具有结合特异性的抗体。示例性的双特异性抗体可以结合单个抗原的两个不同表位。其他此类抗体可以结合第一抗原结合位点与针对第二抗原的结合位点。或者，抗hiv臂可以与结合白细胞上的触发分子的臂组合，例如t细胞受体分子(例如cd3)或igg的fc受体(fcγr)，例如fcγri(cd64)、fcγrii(cd32)和fcγriii(cd16)，从而将细胞防御机制集中和定位到经感染的细胞。双特异性抗体还可用于将细胞毒性剂定位到经感染的细胞。可以将双特异性抗体制备为全长抗体或抗体片段(例如f(ab′)2双特异性抗体)。例如，wo96/16673描述了双特异性抗erbb2/抗fcγriii抗体，且美国专利号5,837,234公开了双特异性抗erbb2/抗fcγri抗体。例如，wo98/02463中报道了双特异性抗erbb2/fcα抗体；美国专利号5,821,337教导了双特异性抗erbb2/抗cd3抗体。还参见，例如，mouquet等人，polyreactivityincreasestheapparentaffinityofanti-hivantibodiesbyheteroligation.nature.467，591-5(2010)，和mouquet等人，enhancedhiv-1neutralizationbyantibodyheteroligation”procnatlacadsciusa.2012jan17；109(3)：875-80。

制备双特异性抗体的方法是本领域已知的。全长双特异性抗体的传统生产基于两个免疫球蛋白重链-轻链配对的共表达，其中两条链具有不同的特异性(例如，参见，millstein等人，nature，305：537-539(1983))。在例如wo93/08829、traunecker等人，emboj.，10：3655-3659(1991)中公开了类似的方法，并且还参见mouquet等人，enhancedhiv-1neutralizationbyantibodyheteroligation”procnatlacadsciusa.2012jan17；109(3)：875-80。

或者，将具有期望的结合特异性的抗体可变区(抗体-抗原组合位点)与免疫球蛋白恒定结构域序列融合。该融合是与包含铰链、ch2和ch3区的至少部分的ig重链恒定结构域融合。根据一些实施方案，在至少一个融合(fusion)中存在含有轻链键合所需位点的第一重链恒定区(ch1)。将编码免疫球蛋白重链融合和免疫球蛋白轻链(若需要)的dna插入单独的表达载体中，并共转染到合适的宿主细胞中。当在构建中使用的三个多肽链的不等比例提供期望的双特异性抗体的最佳产量时，这在实施方案中提供了更大的灵活性来调节三个多肽片段的相互比例。然而，当至少两个多肽链的相等比例的表达导致高产量时，或当比例对期望的链组合的产量没有显著影响时，将两条或全部三条多肽链的编码序列插入到单个表达载体中是可能的。

从抗体片段产生双特异性抗体的技术也已在文献中描述。例如，可以使用化学键来制备双特异性抗体。例如，brennan等人，science，229：81(1985)描述了一种方法，其中完整的抗体经蛋白水解切割以产生f(ab′)2片段。这些片段在二硫醇络合剂亚砷酸钠的存在下被还原，以使邻位二硫醇稳定并防止分子间二硫化物形成。然后将产生的fab′片段转化为硫代硝基苯甲酸酯(thionitrobenzoate，tnb)衍生物。然后通过使用巯基乙胺还原将fab′-tnb衍生物之一转化为fab′-硫醇，并与等摩尔量的另一fab′-tnb衍生物混合以形成双特异性抗体。产生的双特异性抗体可以用作酶选择性固定的试剂。

本文考虑了抗体的其他修饰。例如，抗体可以连接至多种非蛋白质聚合物(nonproteinaceouspolymer)的其中之一，例如聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧乙烯或聚乙二醇和聚丙二醇的共聚体。抗体还可以被包埋在微胶囊中，其例如通过凝聚技术或通过界面聚合(例如，分别是羟甲基纤维素或明胶-微胶囊以及聚-(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊)、在胶体药物递送系统(例如，脂质体、白蛋白微球、微型乳剂、纳米颗粒和纳米胶囊)中或在粗乳状液中制备。这些技术公开在例如remington′spharmaceuticalsciences，16thedition，oslo，a.，ed.，(1980)中。

通常，使用本领域可用的载体和方法重组生产所述发明的抗体。人抗体也可以通过体外活化的b细胞产生(参见，例如，美国专利号5,567,610和5,229,275)。可用于本公开的分子遗传学和基因工程的通用方法描述在当前版本的molecularcloning：alaboratorymanual(sambrook等人，1989，coldspringharborlaboratorypress)、geneexpressiontechnology(methodsinenzymology，vol.185，d.goeddel编，1991.academicpress，sandiego，ca)、“guidetoproteinpurification”inmethodsinenzymology(m.p.deutscher编，(1990)academicpress，inc.)；pcrprotocols：aguidetomethodsandapplications(innis等人.1990.academicpress，sandiego，ca)、cultureofanimalcells：amanualofbasictechnique，2nded.(r.i.freshney.1987.liss，inc.newyork，ny)和genetransferandexpressionprotocols，pp.109-128，e.j.murray编，thehumanapressinc.，clifton，n.j.)。用于遗传操作的试剂、克隆载体和试剂盒可购自商业供应商，例如biorad、stratagene、invitrogen、clontech和sigma-aldrichco。

人抗体也可以在能够在不存在内源性免疫球蛋白产生的情况下产生完整人抗体池的转基因动物(例如小鼠)中生产。例如，已经描述了嵌合和种系突变小鼠中抗体重链连接区(jh)基因的纯合缺失导致内源抗体产生完全被抑制。将人种系免疫球蛋白基因阵列转移到这样的种系突变小鼠中导致在抗原攻击下产生人抗体。参见，例如，jakobovits等人，proc.natl.acad.sci.usa，90：2551(1993)；jakobovits等人，nature，362：255-258(1993)；bruggemann等人，yearinimmuno.，7：33(1993)；美国专利号5,545,806、5,569,825、5,591，669(均来自genpharm)；美国专利号5,545,807；和wo97/17852。可以对这样的动物进行基因工程化，以生产包含所述发明的多肽的人抗体。

已经开发了各种技术用于生产抗体片段。传统上，这些片段是通过完整抗体的蛋白水解消化而衍生的(例如，参见，morimoto等人，journalofbiochemicalandbiophysicalmethods24：107-117(1992)；和brennan等人，science，229：81(1985))。然而，这些片段现在可以通过重组宿主细胞直接产生。fab、fv和scfv抗体片段均可在大肠杆菌中表达或分泌自大肠杆菌，因此可以容易地生产大量的这些片段。fab′-sh片段可以直接从大肠杆菌中回收并经化学偶联以形成f(ab′)2片段(参见，例如，carter等人，bio/technology10：163-167(1992))。根据另一种方法，可以从重组宿主细胞培养物中直接分离f(ab′)2片段。美国专利号5,869,046中描述了包含补救受体结合表位(salvagereceptorbindingepitope)残基的具有增加的体内半衰期的fab和f(ab′)2片段。其他生产抗体片段的技术对熟练技术人员将是显而易见的。

本领域已知的使用富集技术从文库中选择抗体片段的其他技术，包括但不限于噬菌体展示、核糖体展示(hanes和pluckthun，1997，proc.nat.acad.sci.94：4937-4942)、细菌展示(georgiou等人，1997，naturebiotechnology15：29-34)和/或酵母展示(kieke等人，1997，proteinengineering10：1303-1310)可以用作之前讨论的技术的替代方法以选择单链抗体。单链抗体选自使用丝状噬菌体技术直接生产的单链抗体文库。噬菌体展示技术是本领域已知的(例如，参见cambridgeantibodytechnology(cat)中的技术)，如公开于美国专利号5,565,332；5,733,743；5,871,907；5,872,215；5,885,793；5,962,255；6,140,471；6,225,447；6,291650；6,492,160；6,521,404；6,544,731；6,555,313；6,582,915；6,593,081，以及其他美国家族成员，或依赖于1992年5月24日提交的优先权文件gb9206318的申请；另请参见vaughn等人1996，naturebiotechnology14：309-314)。也可以使用现有的重组dna技术，例如dna扩增方法(例如pcr)，或可能通过使用各自的杂交瘤cdna作为模板，来设计和构建单链抗体。

变体抗体也包括在本发明的范围内。因此，本申请中所述的序列的变体也包括在本发明的范围内。可以使用本领域已知的方法获得具有改善的亲和力的抗体序列的其他变体，并且其包括在本发明的范围内。例如，可以使用氨基酸取代来获得具有进一步改善的亲和力的抗体。或者，可以使用核苷酸序列的密码子优化来提高用于生产抗体的表达系统中的翻译效率。

此类变体抗体序列将与本申请中公开的序列共享70％或更多(即，75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或更高)的序列同一性。相对于参考序列(即，本申请中所述的序列)的全长来计算这样的序列同一性。如本文所指，百分比同一性是使用blast版本2.1.3使用由ncbi(国家生物技术信息中心)指定的默认参数[blosum62矩阵；空位开放罚分(gapopenpenalty)＝11，空位延伸罚分(gapextensionpenalty)＝1]来确定的。例如，本公开提供的肽序列包含本文公开的一个或多个序列的至少约5个、10个、15个、20个、30个、40个、50个、75个、100个、150个或更多个连续的肽以及所有其间的居间长度。如本文所用，术语“居间长度(intermediatelength)”旨在描述所引述的值之间的任何长度，例如7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19等；21、22、23等；30、31、32等；50、51、52、53等；100、101、102、103等；150、151、152、153等。

本公开提供了单独或与其他抗体组合的抗体，例如但不限于vrc01、抗v3环、cd4b和cd4i抗体以及pg9/pg16样抗体，其在血清中具有广泛中和活性。

根据另一个实施方案，本公开提供了制备和施用hiv抗体组合物的方法，所述组合物适合于以足以诱导人体中针对hiv的保护性免疫应答或hiv病毒减少的量和时间表施用给患有hiv感染或处于hiv感染风险中的人类或非人灵长类患者。

根据另一个实施方案，本公开提供了包含至少一种本公开的抗体和药学上可接受的载体的疫苗。根据一个实施方案，疫苗是包含至少一种本文所述的抗体和药学上可接受的载体的疫苗。疫苗可以包含具有本文所述特征的多种抗体的任意组合，并且可以进一步包含本领域已知的中和hiv的抗体。

应当理解，组合物可以是本文所公开的抗体的单独或组合形式，其可以是相同的或不同的，以在疫苗接种后预防性或治疗性地治疗各种亚型的hiv感染的进展。可以根据所需的免疫力来选择这样的组合。当将抗体施用给动物或人时，可以将其与一种或多种本领域普通技术人员已知的药学上可接受的载体、赋形剂或佐剂组合。所述组合物可以进一步包含本领域已知的广泛中和抗体，包括但不限于vrc01、b12、抗v3环、cd4b和cd4i抗体以及pg9/pg16样抗体。

此外，关于确定患者中hiv治疗的有效水平，具体而言，合适的动物模型是可获得的并已广泛用于评估各种基因治疗方案针对hiv的体内疗效(sarver等人(1993b)，见上文)。这些模型包括小鼠、猴和猫。即使这些动物并非天然对hiv疾病易感，但与人外周血单核细胞(pbmc)、淋巴结、胎肝/胸腺或其他组织重组的嵌合小鼠模型(例如scid、bg/nu/xid、nod/scid、scid-hu、免疫活性scid-hu、骨髓破坏的balb/c)可以被慢病毒载体或hiv感染，并用作hiv发病机制的模型。类似地，可以采用猿猴免疫缺陷病毒(siv)/猴子模型，也可以采用猫免疫缺陷病毒(fiv)/猫模型。当用于治疗性治疗aids时，药物组合物可以包含其他药物，以及根据本发明的载体。这些其他药物可以按其传统方式使用(即作为治疗hiv感染的剂)。

根据另一个实施方案，本公开提供了包含有效量的分离的hiv抗体或亲和力成熟形式的基于抗体的药物组合物，其提供了预防性或治疗性的治疗选择以减少hiv病毒感染。所述药物组合物可以进一步包含第二治疗剂。在一些实施方案中，第二治疗剂可以是抗hiv-1广泛中和抗体。抗hiv-1广泛中和抗体可以是以下之一：10-259、10-303、10-410、10-847、10-996、10-1121、10-1130、10-1146、10-1341、10-1369、10-1074gm、gl、10e8、12a12、12a21、2f5、2g12、35022、3bc176、3bnc117、3bnc55、3bnc60、3bnc62、447-52d、4e10、5h/i1-bmv-d5、8anc195、b12、cap256-vrc26.01、cap256-vrc26.02、cap256-vrc26.03、cap256-vrc26.04、cap256-vrc26.05、cap256-vrc26.06、cap256-vrc26.07、cap256-vrc26.08、cap256-vrc26.09、cap256-vrc26.10、cap256-vrc26.11、cap256-vrc26.12、ch01、ch02、ch03、ch04、ch103、hgn194、hj16、hk20、m66.6、nih45-46、pcdn-33a、pcdn-33b、pcdn-38a、pg9、pg16、pgdm1400、pgdm1401、pgdm1402、pgdm1403、pgdm1404、pgdm1405、pgdm1406、pgdm1407、pgdm1408、pgdm1409、pgdm1410、pgdm1411、pgdm1412、pgt121、pgt122、pgt123、pgt125、pgt126、pgt127、pgt128、pgt130、pgt131、pgt135、pgt136、pgt137、pgt141、pgt142、pgt143、pgt145、pgt151、pgt152、vrc-ch30、vrc-ch31、vrc-ch32、vrc-ch33、vrc-ch34、vrc-pg04、vrc-ch04b、vrc-pg20、vrc01、vrc02、vrc03、vrc07、vrc23和z13。在一些实施方案中，抗hiv-1广泛中和抗体是3bnc117。3bnc117是靶向hiv包膜gp160上的cd4结合位点的下一代bnab。它是从被hiv感染的病毒血症受控者(controller)克隆的重组人igglκ单克隆抗体。3bnc117的长效版本称为3bnc117-ls。3bnc117描述在美国专利us9,783,594中。

可以通过本领域已知的许多策略来配制本公开的基于抗体的药物组合物(例如，参见，mcgoff和scher，2000，solutionformulationofproteins/peptides：inmcnally，e.j.，ed.proteinformulationanddelivery.newyork，ny：marceldekker；pp.139-158；akers和defilippis，2000，peptidesandproteinsasparenteralsolutions.in：pharmaceuticalformulationdevelopmentofpeptidesandproteins.philadelphia，pa：talyorandfrancis；pp.145-177；akers等人，2002，pharm.biotechnol.14：47-127)。适合于患者施用的药学上可接受的组合物将在制剂中包含有效量的抗体，其既保留生物学活性，又在可接受温度范围内的储存期间促进最大的稳定性。取决于所需的制剂，药物组合物还可以包含药学上可接受的稀释剂、药学上可接受的载体和/或药学上可接受的赋形剂，或通常用于配制用于动物或人类施用的药物组合物的任何此类媒介物。选择不影响组合物的生物活性的稀释剂。这样的稀释剂的示例是蒸馏水、生理磷酸盐缓冲盐水、林格氏溶液(ringer′ssolution)、右旋糖溶液和汉克斯溶液(hank′ssolution)。可用于本公开的药物组合物或制剂中的赋形剂的量使抗体在整个组合物中均匀分布，从而使得其在递送给有此需要的受试者时可以均匀分散。它可以用于将抗体稀释至提供所需有益的缓解或治疗结果而同时将可能产生自浓度过高的任何不良副作用降至最低的浓度。它还可以具有防腐作用。因此，对于具有高生理活性的抗体，将采用更多的赋形剂。在另一个方面，对于表现出较低生理活性的任何活性成分，将采用较少量的赋形剂。

可以施用上述抗体和包含至少一种本文所述的抗体或其组合的抗体组合物或疫苗组合物，以用于hiv病毒感染的预防性和治疗性治疗。

本公开还涉及分离的多肽，其包含表2-3中列出的轻链区和重链可变区的新氨基酸序列。在其他相关的实施方案中，本公开提供了具有hiv抗体的轻链区和重链可变区的氨基酸序列的多肽变体，如使用本文所述的方法(即，使用标准参数的blast分析)所确定的，其与表2-3中列出的多肽序列相比具有至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％或更高的序列同一性。本领域技术人员将认识到，可以通过考虑氨基酸相似性等来适当地调节这些值以确定所编码的蛋白的相应同一性。在其他相关的实施方案中，本公开提供了多肽变体，其具有与表2-3中列出的多肽序列相比具有至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％或更高的序列同一性的hiv抗体的轻链区和重链可变区的氨基酸序列，并且具有与表4中列出的那些同一或基本上同一或与未修饰的10-1074-ls抗体(或ms-193)的cdr区的氨基酸序列同一或基本上同一的cdr区的氨基酸序列。在其他相关的实施方案中，本公开提供了多肽变体，其具有与表2-3中列出的多肽序列相比具有至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％或更高的序列同一性的hiv抗体的轻链区和重链可变区的氨基酸序列，并且具有与表4中列出的那些同一或基本上同一或与未修饰的10-1074-ls抗体(或ms-193)的cdr区的氨基酸序列同一或基本上同一的cdr区的氨基酸序列，使得多肽变体保留70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％或更高的对hiv病毒的结合亲和力。术语“基本上同一”是指一个序列与另一个序列的同一性大于约85％。

术语“多肽”以其常规含义使用，即作为氨基酸的序列。多肽不限于产物的特定长度。肽、寡肽和蛋白均包括在多肽的定义内，并且这些术语在本文中可以互换使用，除非另外明确指出。这个术语还包括多肽的表达后修饰，例如糖基化、乙酰化、磷酸化等，以及本领域已知的天然存在和非天然存在的其他修饰。多肽可以是完整的蛋白或其子序列。在本公开的上下文中，具体的感兴趣的多肽是包含cdr、vh和vl并能够结合抗原或经hiv感染的细胞的氨基酸子序列。

本文所用的术语多肽“变体”是通常与本文具体公开的多肽区别在于一个或多个取代、缺失、添加和/或插入的多肽。这样的变体可以是天然存在的，或者可以是合成产生的，例如，通过修饰一种或多种本公开的上述多肽序列并评估本文所述的多肽的一种或多种生物学活性和/或使用任何本领域公知的一些技术。

例如，蛋白结构中的某些氨基酸可以被其他氨基酸取代，而不会明显丧失其结合其他多肽(例如抗原)或细胞的能力。由于决定蛋白生物学功能活性的是蛋白的结合能力和性质，因此可以在蛋白序列中以及相应地在其基础的dna编码序列中进行某些氨基酸序列取代，从而获得具有相似性质的蛋白。因此，预期可以对公开的组合物的肽序列或编码所述肽的相应dna序列进行各种改变，而不会明显丧失其生物学用途或活性。

变体抗体序列包括已通过修饰编码本发明的多肽的多核苷酸将保守性取代引入其中的那些。可以根据物理性质以及对二级和三级蛋白结构的贡献将氨基酸分类。在本领域中，“保守性取代”被认为是一个氨基酸被具有相似性质的另一个氨基酸取代。示例性的保守性取代如下所示：

或者，可以如lehninger，[biochemistry，secondedition；worthpublishers，inc.ny，n.y.(1975)，pp.71-77]中所述对保守氨基酸进行如下分组：

作为另一种选择，示例性的保守性取代如下所示：

已有取代的保守性取代是指取代残基的保守性取代。例如，lmdv：y2p的保守性取代是指在位置lmdv：y2处的脯氨酸(p)的保守性取代(即，甘氨酸(g))。在另一个示例中，hv：v79t的保守性取代是指在位置hv：v79位置的苏氨酸(t)的保守性取代(即，丝氨酸(s)、半胱氨酸(c))。

“同源性”或“序列同一性”是指在比对序列并引入缺口后(如有必要)，多核苷酸或多肽序列变体中与非变体序列相同的残基的百分比，以实现最大的同源性百分比。在具体的实施方案中，多核苷酸和多肽变体与本文所述的多核苷酸或多肽具有至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约98％或至少约99％的多核苷酸或多肽同源性。

这样的变体多肽序列将与本申请所述的序列具有70％或更多(即80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或更多)的序列同一性。在其他实施方案中，所述发明提供了包含本文公开的氨基酸序列的各种长度的连续延伸的多肽片段。例如，本公开提供的肽序列包含本文公开的一个或多个序列的至少约5个、10个、15个、20个、30个、40个、50个、75个、100个、150个或更多个连续的肽以及所有其间的居间长度。

本公开还包括编码所述发明抗体的部分或全部轻链和重链的核酸序列及其片段。归因于遗传密码的冗余，将存在编码相同的氨基酸序列的这些序列的变体。

本公开还包括编码表2-3中列出的hiv抗体的轻链和重链的多肽的分离的核酸序列。在其他的相关实施方案中，所述发明提供了编码表5-6中列出的hiv抗体的重链和轻链的肽序列的多核苷酸变体。如使用本文所述的方法(即，使用标准参数的blast分析)所确定的，这些多核苷酸变体与本公开的多核苷酸序列相比具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％或更高的序列同一性。本领域技术人员将认识到，可以通过考虑密码子简并性、氨基酸相似性、阅读框定位等来适当地调节这些值以确定由两个核苷酸序列编码的蛋白的相应身份。

术语“核酸”和“多核苷酸”在本文可互换使用，是指单链或双链rna、dna或混合聚合物。多核苷酸可包括表达或可适应于表达多肽的基因组序列、基因组外和质粒序列以及较小的工程化基因区段。

“分离的核酸”是与其他基因组dna序列以及天然伴随天然序列的蛋白或复合物例如核糖体和聚合酶基本上分离的核酸。所述术语涵盖已经从其天然存在的环境中去除的核酸序列，并且包括重组或克隆dna分离物以及化学合成的类似物或通过异源系统生物合成的类似物。基本上纯的核酸包括核酸的分离形式。因此，这是指最初分离的核酸，并且不排除随后由人添加到分离的核酸中的基因或序列。

如本文所用，术语多核苷酸“变体”是通常与本文具体公开的多核苷酸区别在于一个或多个取代、缺失、添加和/或插入的多核苷酸。这样的变体可以是天然存在的或可以是合成产生的，例如，通过修饰本公开的一个或多个多核苷酸序列并评估本文所述的编码的多肽的一种或多种生物学活性和/或使用任何本领域公知的一些技术。

可以对所述发明的多核苷酸的结构进行修饰，并且仍然获得编码具有期望特征的变体或衍生多肽的功能性分子。当需要改变多肽的氨基酸序列以创制本发明多肽的等价物或甚至改进的变体或部分时，本领域技术人员通常将改变编码dna序列的一个或多个密码子。

通常，多核苷酸变体含有一个或多个取代、添加、缺失和/或插入，使得由变体多核苷酸编码的多肽的免疫原性结合特性与由本文具体阐述的多核苷酸序列编码的多肽相比基本上没有降低。

在其他实施方案中，所述发明提供了包含与本文公开的一个或多个序列相同或互补的序列的各种长度的连续延伸的多核苷酸片段。例如，本公开提供的多核苷酸包含本文公开的一个或多个序列的至少约10个、15个、20个、30个、40个、50个、75个、100个、150个、200个、300个、400个、500个或1000个或更多个连续的核苷酸，以及所有其间的居间长度，并且涵盖所引述的值之间的任何长度，例如16、17、18、19等；21、22、23等；30、31、32等；50、51、52、53等；100、101、102、103等；150、151、152、153等；并包括200-500；500-1,000之间的所有整数。

在本发明的另一个实施方案中，提供了能够在中等至高严谨条件下与本文提供的多核苷酸序列或其片段或其互补序列杂交的多核苷酸组合物。杂交技术在分子生物学领域是公知的。出于说明的目的，用于测试本公开的多核苷酸与其他多核苷酸的杂交的适当中等严谨条件包括在5xssc，0.5％sds，1.0mmedta(ph8.0)的溶液中预洗涤；在50-60℃，5xssc下杂交过夜；然后在65℃下用含0.1％sds的2x、0.5x和0.2xssc分别洗涤两次，每次20分钟。本领域技术人员将理解，可以通过例如改变杂交溶液的盐含量和/或进行杂交的温度来容易地操控杂交的严谨性。例如，在另一个实施方案中，合适的高严谨杂交条件包括上述的那些，除了杂交温度升高至例如60-65℃或65-70℃。

在一些实施方案中，由多核苷酸变体或片段编码的多肽具有与由天然多核苷酸编码的多肽相同的结合特异性(即，特异性结合或优先结合相同的表位或hiv毒株)。在一些实施方案中，所述多核苷酸、多核苷酸变体、片段和杂交序列编码的多肽的结合活性水平是本文具体阐述的多肽序列的结合活性水平的至少约50％、至少约70％和至少约90％。

所述发明的多核苷酸或其片段，无论编码序列本身的长度如何，都可以与其他dna序列如启动子、聚腺苷酸化信号、其他限制性酶切位点、多克隆位点、其他编码区段等组合，使得它们的总长度可以大幅变化。采用几乎任何长度的核酸片段。例如，总长为约10000个、约5000个、约3000个、约2000个、约1000个、约500个、约200个、约100个、约50个碱基对等(包括所有居间长度)的示例性多核苷酸区段包括在本发明的许多实施方式中。

本发明的范围进一步包括包含本发明所述的核酸序列的载体，例如表达载体。用此类载体转化的细胞也包括在本发明的范围内。

本公开还提供了包含本发明的核酸的载体和宿主细胞，以及用于生产本发明的多肽的重组技术。本发明的载体包括能够在任何类型的细胞或生物体中复制的那些，包括例如质粒、噬菌体、粘粒和微染色体。在一些实施方案中，包含所述发明的多核苷酸的载体是适合于增殖或复制多核苷酸的载体，或适合于表达所述发明的多肽的载体。这样的载体是本领域已知的，并且可商购。

“载体”包括穿梭载体和表达载体。通常，质粒构建体还将包括复制起点(例如，cole1复制起点)和选择标记物(例如，氨苄青霉素或四环素抗性)，分别用于细菌中质粒的复制和选择。“表达载体”是指含有在细菌或真核细胞中表达包括本发明的抗体片段在内的抗体所必需的控制序列或调控元件的载体。

如本文所用，术语“细胞”可以是任何细胞，包括但不限于真核、多细胞物种(例如，与单细胞酵母细胞相反)的细胞，例如但不限于哺乳动物细胞或人细胞。细胞可以作为单个实体存在，或可以是更大的细胞集合的一部分。这样的“更大的细胞集合”可以包含例如细胞培养物(混合的或纯的)、组织(例如内皮的、上皮的、粘膜或其他组织)、器官(例如肺、肝、肌肉和其他器官)、器官系统(例如循环系统、呼吸系统、胃肠系统、泌尿系统、神经系统、表皮系统或其他器官系统)或生物体(例如禽类、哺乳动物等)。

本发明的多核苷酸可以以整体合成或以部分合成然后进行组合，并使用常规的分子和细胞生物学技术将其插入载体中，包括例如使用合适的限制性位点和限制性酶将多核苷酸亚克隆到线性化的载体中。使用与多核苷酸的每条链互补的寡核苷酸引物，通过聚合酶链反应来扩增所述发明的多核苷酸。这些引物还包括限制性酶切位点，以促进亚克隆到载体中。可复制的载体组分通常包括但不限于以下的一个或多个：信号序列、复制起点和一种或多种标记物或可选择的基因。

为了表达本发明的多肽，可以将编码多肽的核苷酸序列或功能性等价物插入合适的表达载体，即含有转录和翻译所插入的编码序列所需的元件的载体。可以使用本领域技术人员公知的方法来构建含有编码目的多肽的序列以及合适的转录和翻译控制元件的表达载体。这些方法包括体外重组dna技术、合成技术和体内遗传重组。这样的技术描述在例如sambrook，j.等人(1989)molecularcloning，alaboratorymanual，coldspringharborpress，plainview，n.y.和ausubel，f.m.等人(1989)currentprotocolsinmolecularbiology，johnwiley&sons，newyork.n.y中。

本公开还提供了可用于使用本发明的抗体、多肽和核酸进行诊断和预后测定的试剂盒。本发明的试剂盒包括包含标记或未标记形式的本发明的hiv抗体、多肽或核酸的合适容器。另外，当以适合于间接结合测定的标记形式提供抗体、多肽或核酸时，试剂盒进一步包括用于进行合适的间接测定的试剂。例如，取决于标记的性质，试剂盒可以包括一个或多个包含酶底物或衍生剂的合适容器。还可以包括对照样品和/或说明书。本公开还提供了用于通过pcr或质谱法检测生物样品中本公开的hiv抗体或hiv抗体的核苷酸序列的存在的试剂盒。

在一些实施方案中，试剂盒包含药学有效量的至少一种本文所述的分离的抗hiv抗体或其抗原结合部分的药学上可接受的剂量单位。试剂盒可进一步包含药学有效量的抗hiv剂的药学上可接受的剂量单位。所述两个药学上可接受的剂量单位可以任选地采取单个药学上可接受的剂量单位的形式。示例性的抗hiv剂可以选自由非核苷逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、进入或融合抑制剂和整合酶抑制剂组成的组。在一些实施方案中，抗hiv剂是抗hiv广泛中和抗体，例如3bnc117。

如本文所用，“标记”是指直接或间接缀合至抗体以产生“标记的”抗体的可检测的化合物或组合物。标记也可以与本文公开的多肽和/或核酸序列缀合。标记可以本身是可检测的(例如，放射性同位素标记或荧光标记)，或对于酶促标记而言，可以催化可检测的底物化合物或组合物的化学变化。所述发明的抗体和多肽也可以经修饰以包含表位标签或标记，例如用于纯化或诊断应用。合适的检测手段包括使用标记，例如但不限于放射性核苷酸、酶、辅酶、荧光剂、化学发光剂、发色团、酶底物或辅因子、酶抑制剂、辅基复合物、自由基、颗粒、染料等。

根据另一个实施方案，本公开提供了诊断方法。诊断方法通常涉及使从患者获得的生物样品(例如血液、血清、唾液、尿液、痰、细胞拭子样品或组织活检)与hiv抗体接触，并确定抗体与对照样品或预定的判定值相比是否优先结合，从而表明hiv病毒的存在。

根据另一个实施方案，本公开提供了检测来自患者的生物样品中本公开的hiv抗体的存在的方法。检测方法通常涉及从患者获得生物样品(例如血液、血清、唾液、尿液、痰、细胞拭子样品或组织活检)，并分离hiv抗体或其片段或编码hiv抗体的核酸，并测定生物样品中hiv抗体的存在。本公开还提供了检测细胞中hiv抗体的核苷酸序列的方法。也可以使用本文公开的引物来检测hiv抗体的核苷酸序列。可以通过利用已知的重组技术和/或使用质谱仪来确定来自患者的生物样品中hiv抗体的存在。

在另一个实施方案中，本公开提供了一种用于检测生物样品中的hiv抗体的方法，所述hiv抗体包含含有高度保守的共有序列的重链和包含高度保守的共有序列的轻链，所述方法包括从哺乳动物受试者获得含有免疫球蛋白的生物样品，从所述样品中分离hiv抗体，并鉴定重链和轻链的高度保守的共有序列。生物样品可以是血液、血清、唾液、尿液、痰、细胞拭子样品或组织活检。氨基酸序列可以通过本领域已知的方法包括例如pcr和质谱法来确定。

术语“评估”包括任何形式的测量，并且包括确定元件是否存在。术语“确定”、“测量”、“评价”、“评估”和“测定”可以互换使用，并包括定量和定性确定。评估可以是相对的或绝对的。“评估……的存在”包括确定某物的存在量，和/或确定其是否存在。如本文所用，术语“确定”、“测量”和“评估”以及“测定”可以互换使用，并包括定量和定性确定。

减少病毒复制的方法

进一步提供了减少受试者中hiv病毒滴度、病毒复制、病毒增殖或hiv病毒蛋白量的增加的方法。根据另一个方面，方法包括向受试者施用有效减少受试者中的一种或多种hiv毒株或分离株的hiv滴度、病毒复制或hiv蛋白量的增加的hiv抗体。

根据另一个实施方案，本公开提供了一种减少病毒复制或hiv感染向其他宿主细胞或组织传播的方法，其包括使哺乳动物细胞与结合至gp120上的抗原表位的抗体或其部分接触。

治疗方法

根据另一个实施方案，本公开提供了一种治疗被病毒感染例如hiv感染的哺乳动物的方法，其包括向所述哺乳动物施用包含本文公开的hiv抗体的药物组合物。根据一个实施方案，治疗被hiv感染的哺乳动物的方法包括向所述哺乳动物施用包含本公开的抗体或其片段的药物组合物。本公开的组合物可包含一种以上具有所公开的特征的抗体(例如，多种或大量抗体)。它还可以包括本领域已知的其他hiv中和抗体，例如但不限于10-259、10-303、10-410、10-847、10-996、10-1121、10-1130、10-1146、10-1341、10-1369、10-1074gm、gl、10e8、12a12、12a21、2f5、2g12、35022、3bc176、3bnc117、3bnc55、3bnc60、3bnc62、447-52d、4e10、5h/i1-bmv-d5、8anc195、b12、cap256-vrc26.01、cap256-vrc26.02、cap256-vrc26.03、cap256-vrc26.04、cap256-vrc26.05、cap256-vrc26.06、cap256-vrc26.07、cap256-vrc26.08、cap256-vrc26.09、cap256-vrc26.10、cap256-vrc26.11、cap256-vrc26.12、ch01、ch02、ch03、ch04、ch103、hgn194、hj16、hk20、m66.6、nih45-46、pcdn-33a、pcdn-33b、pcdn-38a、pg9、pg16、pgdm1400、pgdm1401、pgdm1402、pgdm1403、pgdm1404、pgdm1405、pgdm1406、pgdm1407、pgdm1408、pgdm1409、pgdm1410、pgdm1411、pgdm1412、pgt121、pgt122、pgt123、pgt125、pgt126、pgt127、pgt128、pgt130、pgt131、pgt135、pgt136、pgt137、pgt141、pgt142、pgt143、pgt145、pgt151、pgt152、vrc-ch30、vrc-ch31、vrc-ch32、vrc-ch33、vrc-ch34、vrc-pg04、vrc-ch04b、vrc-pg20、vrc01、vrc02、vrc03、vrc07、vrc23和z13。

所述方法可以进一步包括施用第二治疗剂，例如治疗有效量的第二治疗剂。可以在施用抗hiv抗体或其抗原结合部分之前、同时或之后施用第二治疗剂。在一些实施方案中，第二治疗剂是抗hiv-1广泛中和抗体。上文提供了抗hiv-1广泛中和抗体的示例。在一些实施方案中，抗hiv-1广泛中和抗体是3bnc117。

已证明被动免疫是预防和治疗病毒性疾病的有效且安全的策略。(参见，例如，keller等人，clin.microbiol.rev.13：602-14(2000)；casadevall，nat.biotechnol.20：114(2002)；shibata等人，nat.med.5：204-10(1999)；和igarashi等人，nat.med.5：211-16(1999)。使用人单克隆抗体的被动免疫为紧急预防和治疗hiv提供了即时的治疗策略。

处于感染hiv相关疾病或病症风险中的受试者包括与感染者接触或以一些其他方式暴露于hiv的患者。可以在hiv相关疾病或病症的特征性症状出现之前施用预防剂，从而预防或者延缓疾病或病症的进展。

为了对人类和非人类患者进行体内治疗，向患者施用或提供包括本公开的hiv抗体的药物制剂。当用于体内疗法时，将本公开的抗体以治疗有效量(即消除或减轻患者的病毒负荷的量)施用给患者。根据已知方法将抗体施用给人类患者，例如静脉内施用，例如浓注或通过在一段时间内连续输注，通过肌肉内、腹膜内、脑脊髓内、皮下、关节内、滑膜内、鞘内、经口、局部或吸入途径。可以在靶细胞部位肠胃外(可能的话)或静脉内施用抗体。在一些实施方案中，通过静脉内或皮下施用来施用抗体。本公开的治疗组合物可以全身、肠胃外或局部施用给患者或受试者。通过医师熟悉的常规程序可以容易地测量上述用于评估疾病的成功治疗和改善的参数。

对于肠胃外施用，可以将抗体与药学上可接受的肠胃外媒介物配制成单位剂量可注射形式(溶液、悬浮液、乳剂)。此类媒介物的示例包括但不限于水、盐水、林格氏溶液、右旋糖溶液和5％人血清白蛋白。非水性媒介物包括但不限于不挥发油和油酸乙酯。脂质体可用作载体。媒介物可含有少量的添加剂，例如增强等渗性和化学稳定性的物质，例如缓冲剂和防腐剂。可以将抗体以约1mg/ml至150mg/ml的浓度配制在此类媒介物中。

剂量和剂量方案取决于医师容易确定的多种因素，例如感染的性质，例如其治疗指数、患者以及患者的病史。通常，将治疗有效量的抗体施用给患者。在一些实施方案中，施用的抗体量范围在患者体重的约0.1mg/kg至约50mg/kg。取决于感染的类型和严重程度，以约0.1mg/kg至约50mg/kg体重(例如，约0.1-15mg/kg/剂量)的初始候选剂量向患者施用抗体，无论是通过例如一次或多次分开施用，或是通过连续输注。这个疗法的进展可以通过常规方法和测定法容易地监测，并且是基于医师或本领域其他技术人员已知的标准。可以通过医师熟悉的常规程序容易地测量上述用于评估疾病的成功治疗和改善的参数。

可以将其他治疗方案与本公开的hiv抗体的施用联合。联合施用包括使用分开的制剂或单一药物制剂进行共同施用，以及以任一顺序进行连续施用，其中优选在一定时间段内两种(或所有)活性剂同时发挥其生物学活性。这样的联合疗法可以产生协同的治疗效果。可以通过医师熟悉的常规程序容易地测量上述用于评估疾病的成功治疗和改善的参数。

术语“治疗”或“缓解”可互换使用，并且是指治疗性治疗和预防性或防止性措施；其中目的是预防或减慢(减轻)目标病理状况或病症。需要治疗的那些包括已经患有病症的那些以及易于患上病症的那些或待预防病症的那些。如果在根据本公开的方法接受了治疗量的抗体之后，患者显示出可观察的和/或可测量的以下一种或多种的减少或不存在，则成功地“治疗”了受试者或哺乳动物的感染：被感染细胞数减少或不存在被感染的细胞；被感染细胞总数的百分比减少；和/或在某种程度上减轻与特定感染相关的一种或多种症状；发病率和死亡率降低，以及生活质量问题改善。可以通过医师熟悉的常规程序容易地测量上述用于评估疾病的成功治疗和改善的参数。

术语“有效量”、“有效剂量”或“有效用量”定义为足以达到或至少部分达到期望效果的量。药物或治疗剂的“治疗有效量”或“治疗有效剂量”是在单独使用或与另一种治疗剂组合使用时能促进疾病消退的任何药物量，所述疾病消退通过以下证明：疾病症状严重程度降低，无疾病时期的频率和持续时间增加，或预防由于疾病折磨而导致的损伤或残疾。药物的“预防有效量”或“预防有效剂量”是在单独施用或与另一种治疗剂组合施用给处于发展疾病或遭受疾病复发的风险中的受试者时能抑制疾病的发展或复发的药物量。治疗或预防剂促进疾病消退或抑制疾病发展或复发的能力可以使用本领域技术人员已知的多种方法来评估，例如在临床试验期间的人类受试者中，在可预测在人体内功效的动物模型系统中，或通过在体外测定法中测定试剂活性。

与一种或多种其它治疗剂“联合”施用包括同时(并行)和以任何顺序连续施用。

如本文所用，“载体”包括在所采用的剂量和浓度下对暴露于其的细胞或哺乳动物无毒的药学上可接受的载体、赋形剂或稳定剂。生理学上可接受的载体通常是水性ph缓冲液。生理学上可接受的载体的示例包括但不限于缓冲液如磷酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐和其它有机酸；抗氧化剂，包括但不限于抗坏血酸；低分子量(少于约10个残基)多肽；蛋白质，例如但不限于血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水聚合物，例如但不限于聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone)；氨基酸，例如但不限于甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、精氨酸、脯氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其它碳水化合物，包括但不限于葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，例如但不限于edta；糖醇，例如但不限于甘露醇、山梨糖醇、蔗糖或海藻糖；形成盐的平衡离子(salt-formingcounterion)，例如但不限于钠；和/或非离子表面活性剂，例如但不限于tween.；聚乙二醇(peg)，泊洛沙姆(poloxamer)，即普朗尼克f-68(pluronicf-68)，以及聚山梨醇酯，即聚山梨醇酯20或聚山梨酯80。

定义

为了帮助理解对本公开所述的组合物和方法的详细描述，提供了一些明确的定义以促进本公开的各个方面的明确公开。除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。

当涉及核酸分子时，术语“重组”是指由通过分子生物学技术的手段结合在一起的核酸区段组成的核酸分子。当涉及蛋白或多肽时，术语“重组”是指使用重组核酸分子表达的蛋白分子。

术语“有效地连接”是指核酸表达控制序列(例如启动子或转录因子结合位点的阵列)与第二核酸序列之间的功能性连接，其中表达控制序列指导对应于第二序列的核酸的转录。

如本文所用，术语“体外”是指在人工环境中(例如在试管或反应容器中，在细胞培养物中等)而不是在多细胞生物体内发生的事件。

如本文所用，术语“体内”是指在例如非人动物的多细胞生物体内发生的事件。

术语“预防”、“预防性治疗”等是指降低在还未患有但处于发展疾病或病况的风险中的或易于发展疾病或病况的受试者中的疾病或病症发展的可能性。

如本文所用，“施用”是指使用本领域技术人员已知的各种方法和递送系统将包含治疗剂的组合物物理引入受试者。本文所述的施用途径包括静脉内、腹膜内、肌内、皮下、脊柱或其他肠胃外施用途径，例如通过注射或输注。如本文所用，短语“肠胃外施用”意指除肠内和局部施用以外的施用模式，通常通过注射，并且包括但不限于静脉内、腹膜内、肌内、动脉内、鞘内、淋巴内、病变内、囊内、眼眶内、心内、皮内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、硬膜外和胸骨内注射和输注，以及体内电穿孔。或者，本文所述的组合物可以通过非肠胃外途径施用，例如局部、表皮或粘膜施用途径，例如鼻内、经口、经阴道、经直肠、舌下或局部。施用还可以例如一次地、多次地和/或在一个或多个持续期内进行。

术语“剂”在本文中用于表示化学化合物、化学化合物的混合物、生物大分子(例如核酸、抗体、蛋白或其部分，例如肽)或由生物材料例如细菌、植物、真菌或动物(尤其是哺乳动物)细胞或组织制得的提取物。此类剂的活性可以使其适合作为“治疗剂”，其是在受试者中局部或全身起作用的一种或多种具有生物、生理或药理活性的物质。

术语“治疗剂”、“具有治疗能力的剂(therapeuticcapableagent)”或“处理剂(treatmentagent)”可互换使用，并且是指在施用给受试者时赋予了一些有益效果的分子或化合物。有益效果包括实现诊断确定；改善疾病、症状、病症或病理状况；减少或预防疾病、症状、病症或病况的发作；以及整体抵消疾病、症状、病症或病理状况。

除非在上下文中另有明确说明，否则本文所用的“联合”疗法旨在涵盖以协调的方式施用两种或更多种治疗剂，并且包括但不限于同时给药。具体来说，联合疗法涵盖共同施用(例如，共同制剂的施用，或分开的治疗组合物的同时施用)和连续或顺序(sequential)施用，前提是一种治疗剂的施用以某种方式取决于另一种治疗剂的施用。例如，仅在已经施用了不同的治疗剂并且允许其作用规定的时间段之后，才可以施用一种治疗剂。参见，例如，kohrt等人(2011)blood117：2423。

当提供范围值时，应当理解，除非上下文另有明确指示，否则每个介于此范围的上限和下限之间的中间值(interveningvalue)，至下限单位的十分之一，以及在此指定范围内的任何其他指定值或中间值，均涵盖在本公开内。可以独立地包括在较小范围内的这些较小范围的上限和下限也涵盖在本公开内，但不包括指定范围内的任何特别排除的限。当指定范围包括一个限或两个限时，排除那些所包括的两个限中的任一个的范围也包括在本公开中。

这里应当注意，如本说明书和所附权利要求书中所用，单数形式的“一”、“一个”和“所述”包括复数指代，除非上下文另有明确指示。

除非另有说明，否则术语“包括”、“包含”、“含有”或“具有”及其变体旨在涵盖其后列出的项及其等价物以及其他主题。

重复使用短语“在一个实施方案中”、“在各种实施方案中”、“在一些实施方案中”等。此类短语不一定是指相同的实施方案，但是其可以指相同的实施方案，除非上下文另有指明。

术语“和/或”或“/”意指与这个术语相关的任何一个项、这些项的任何组合，或所有项。

词语“基本上”不排除“完全地”，例如，“基本上不含”y的组合物可以完全不含y。必要时，词语“基本上”可以从本发明的定义中省略。

如本文所用，术语“约”或“大约”，如应用于一个或多个感兴趣的值，是指与指定参考值相似的值。在一些实施方案中，术语“约”或“大约”是指落入指定参考值任一方向(大于或小于)的25％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、l3％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％或更小内的值的范围，除非另有说明或从上下文中可明显看出(除非这个数字超过可能值的100％)。除非本文另有指明，否则术语“大约”旨在包括接近所述范围的值，例如重量百分数，其就单个成分、组合物或实施方案的功能性而言是等价的。

如本文中所使用的，术语“各”当用于项的集合时，旨在标识集合中的单个项，但是不一定指代集合中的每个项。除非当另外清楚指明了明确的公开或上下文。

除非另有要求，否则本文提供的任何和所有示例或示例性语言(例如，“例如”)的使用仅旨在更好地阐明本发明，并且不对本发明的范围构成限制。说明书中的任何语言都不应解释为表明任何未要求保护的要素对于实施本发明是必不可少的。

除非本文另有指明或与上下文明显矛盾，否则本文所述的所有方法均以任何合适的次序进行。关于所提供的任何方法，所述方法的步骤可以同时发生或顺序发生。当所述方法的步骤顺序发生时，这些步骤可以以任何次序发生，除非另有说明。

在方法包括步骤的组合的情况下，步骤的各个和每个组合或子组合都涵盖在本公开的范围内，除非本文另有说明。

本文引用的各个出版物、专利申请、专利和其他参考文献均以与本公开不矛盾的程度通过引用以其全文并入。提供本文公开的出版物仅是由于其公开在本发明提交日期之前。本文中的任何内容均不应解释为承认本发明无权凭借在先发明而早于此类出版物。此外，所提供的公布日期可能与实际的公布日期不同，实际的公布日期可能需要单独确认。

应当理解，本文所述的实施例和实施方案仅用于说明目的，且鉴于其的各种修改或改变将被建议给本领域技术人员，并且将被包括在本申请的精神和范围以及所附权利要求的范围之内。

实施例

实施例1

10-1074广泛中和抗体的变体的鉴定和特征化-第1轮

使用hek293细胞中的瞬时表达产生第一轮变体，如表9所示，包括ms-203、ms-204、ms-205、ms-206、ms-207、ms-208、ms-209、ms-210、ms-211、ms-212、ms-213、ms-214、ms-215、ms-216、ms-217、ms-218、ms-219、ms-220和ms-224，并通过蛋白a色谱法进行纯化。表8中列出了用于分析变体的特征化方法，包括尺寸排阻色谱法(sec)、差示扫描荧光测定法(dsf)、低ph稳定性以及相对溶解度测定法(rsa)。将抗体缓冲液交换成磷酸盐缓冲盐水，并用于分析。用于分析第一轮变体的测定法包括：sec，用于定量纯化后的单体和高分子量物质；dsf，用于特征化热升温(thermalramping)期间ch2和fab结构域的稳定性，以及中和能力的保留。

变体的单体含量的范围低至60.8％，高达96.3％。未修饰的10-1074-ls(或ms-194)的单体含量为91.5％，且所有变体的其余物质均为高分子量物质(hmw)。考虑将hmw小于10％的变体用于第二轮组合变体。除sec分析外，还使用差示扫描荧光测定法以定义具有增加的热力学稳定性的分子。对于10-1074-ls(或ms-194)亲本分子，仅测量到单个tm，表明ch2和fab结构域在相同温度下解折叠。对于一些变体，观察到相似的结果。然而，少数还显示了tm1和称为tm2的第二熔解转变(meltingtransition)的存在，因为在抗体的fv结构域中进行了有助于稳定fab结构域的修饰，从而导致了热转变的增加。不考虑将在dsf分析的两个重复试验中未显示一致的tm2的抗体用于第2轮组合。

还测量了中和活性以确保保留bnab变体的活性。表10显示了针对六种hiv假病毒(例如du156.12、wito4160.33、cne17、cne30、caan5342.a2、du172.17)的中和的结果，所述六种hiv假病毒代表了10-1074针对其具有活性的更广泛的病毒组。认为对特定假病毒的ic50或ic80值增加超过3倍的抗体是无活性的，并且不再作进一步考虑。数据证明，仅有一个变体ms-208失去中和活性，并且不选择其作进一步开发。

用于进一步开发的最终氨基酸组基于以下的组合：纯化量、高分子量百分比、热力学稳定性的提高(通过dsf分析)以及中和活性的保留。表11中描述了选择用于组合分析的残基的原因的示例。所选的进行进一步开发的五个氨基酸残基是ms-203(lmdv：y2p)、ms-216(hv：v79t)、ms-217(hv：r82v)、ms-218(hv：l89f)和ms-219(hv：t108r)。

实施例2

10-1074广泛中和抗体的变体的鉴定和特征化一第2轮

基于前节所述的第一轮变体设计了第二轮组合变体。表12中显示了在第二轮优化中测试的组合变体，并且由十个双组合(doublecombination)、十个三联组合(triplecombination)、五个四联和一个五联组合(由全部五个氨基酸修饰组成)组成。这些变体包括ms-200、ms-201、ms-202、ms-225、ms-226、ms-227、ms-228、ms-229、ms-230、ms-231、ms-232、ms-233、ms-234、ms-235、ms-236、ms-237、ms-238、ms-239、ms-240、ms-241、ms-242、ms-243、ms-244和ms-245。使用在hek293细胞中的瞬时表达产生组合变体，并通过蛋白a色谱法纯化。在用于分析之前，将抗体缓冲液交换成磷酸盐缓冲盐水。用于分析第二轮变体的测定法包括：sec，用于定量纯化后的单体和高分子量物质；差示扫描荧光测定法，用于特征化热升温(thermalramping)期间ch2和fab结构域的稳定性；化学解折叠、低ph稳定性、溶解度以及中和能力的保留。

由对二聚体和寡聚体含量的sec分析和对增加的热力学稳定性的dsf组成的初步筛选的结果显示在表13中。例如，ms-200具有比对照变体ms-194更低的hmw。ms-200还具有tm1＝70.15℃和tm2＝74.62℃，表明其具有改善的热稳定性。将hmw物质分离成二聚体和寡聚体物质(其中hmw物质比二聚体更早洗脱)提供了更精确的数据视图。数据显示，二聚体含量相对于10-1074-ls(或ms-194)相对没有变化，而变体中有一些变体的寡聚体含量增加了多达2倍，且另一些变体的寡聚体含量减少了多达约7倍。还通过dsf对这些变体进行特征化，以鉴定那些具有增加的热力学稳定性(通过存在不同的tm2解折叠温度来证明)的变体。

为了更好地通过dsf区分变体，设计了利用tml和tm2之间的变化以及热解折叠曲线下面积的替代性数据分析。如表14中称为dsf肩得分(dsfshoulderscore)的数据所示，这些变体可以具有相似的tm2值，但却具有不同的肩得分值，其中值越高表明稳定性越高。例如，ms-200、ms-201和ms-202的dsf肩得分值分别为16.12、29.39和22.49，其显著大于对照抗体变体ms-194的肩得分值7.65，表明变体ms-200、ms-201和ms-203比对照抗体变体ms-194更稳定。还通过化学解折叠评估了热力学稳定性，所述化学解折叠评估了天然状态对解折叠的固有抗性(通过变性曲线的中点测量)。值越高，稳定性越高。连同dsf肩评分，更精确地区分了抗体固有的热力学稳定性。除了固有的稳定性外，还分析了变体在低ph温育下对聚集的抗性、中和作用和溶解度。尽管亲本10-1074-ls(或ms-194)以高达40％的hmw形成聚集，一些变体显示仅2-3％的hmw形成。一些变体的溶解度也增加了，其溶解度与亲代分子相比增加了多达42％。

还检查了组合变体的子组的中和能力，以确保不发生中和损失。如表15所示，针对一组代表性的12种假病毒(包括sc422661.8、wito4160.33、caan5342.a2、du156.12、du172.17、cne17、cne30、cne53、235-47、x1193_c1、x1254_c3和3301.v1.c24)测试了变体的一个缩减组(reducedset)。选择具有tm2的变体进行测试。在经测试的变体中，它们均保留了针对所检查的假病毒组的中和活性。

由于表15中定义的抗体缩减组全部保留了中和活性，故基于生物物理特性定义了进行深度生物物理分析的最终变体组。表16中描述了将bnab从进行深度分析的组中排除的具体原因，且最终组如下所示。

最终变体组的深度分析

最终的优化变体基于上文定义的最终变体组。进行的分析是下游纯化(图1-2)、加速稳定性(图3-4)。为了进行下游纯化分析和加速稳定性，使用cho-s细胞系中的瞬时表达产生分子。

来自深度分析的结果表明，ms-202是优化变体中表现最好的分子。尽管ms-200、ms-201和ms-202在40℃下具有相似的二聚体形成速率，但ms-202在13周的时间内显示出更好的对亚可见颗粒形成的抗性。

抗体生产

如先前所述(durocher，y.，perret，s.，&kamen，a.(2002).nucleicacidsresearch，30(2)，e9)克隆和生产抗体材料。通过两种悬浮细胞系(人胚肾293(hek293)和中国仓鼠卵巢(cho))的瞬时表达产生bnab抗体材料。使用聚乙烯亚胺(pei)将含有轻链(lc)或重链(hc)编码区的ptt5哺乳动物表达载体以1*10^6个细胞/ml的活细胞密度(vcd)共转染到hek293细胞中(durocher，perret，&kamen，2002)，然后用预热的培养基稀释两倍至1/5的摇瓶体积。表达在37℃、5％co2和85％湿度下，以130rpm的摇床转速和19mm的轨道持续5-7天。基本上如thermofisher(目录号a29133，文件部件号a29518)所述地遵循expicho-s^tm“最大滴度(maxtiter)”方法。使用expifectamine将含有lc或hc编码区的pcdna3.4表达载体以6*10^6的vcd共转染到cho-s细胞中。表达在37℃、5％co2和85％湿度下，以130rpm的摇床转速和19mm的轨道持续12天。通过将细胞以3000g离心20分钟和随后的0.22μm过滤来产生所有澄清的上清液。使用mabselectsure蛋白a树脂从澄清的上清液中纯化抗体。使用具有精氨酸洗涤和ph3.5乙酸盐洗脱的磷酸钠、氯化钠缓冲系统。使用tris中和蛋白a洗脱物，并将缓冲液交换为20mm磷酸钠、150mmnacl，ph7.4。

中和测定

使用基于荧光素酶的测定法在tzm.b1细胞中评估病毒中和(jvirol79(16)：10108-10125)。所检测的hiv-1假病毒主要包含2级(tier-2)和3级(tier-3)病毒(journalofvirology84(3)：1439-1452)。在用25μm几夫碱(kifunensine)(enzolifesciences)处理的野生型细胞或hek293sgnti^-/-细胞中产生仅高甘露糖假病毒。使用非线性回归分析以计算观察到半数最大抑制的浓度(ic50值)。还使用主要hiv-1变体的感染(n＝95)通过先前特征化的基于pbmc的测定法来评估中和活性，所述主要hiv-1变体分离自已知血清转化日期为1985年至1989年之间(“历史血清转化者”，n＝14)或2003年至2006年之间(“当代血清转化者”，n＝21)的经进化枝b感染的供体(journalofvirology85(14)：7236-7245；natmed16(9)：995-997)。使用graphpadprism软件(v5.0b)以最佳拟合曲线下面积来计算每种抗体的中和活性，其拟合了以0.001至50μg/ml范围的ic50值被中和的病毒比例。

hp-sec

高效尺寸排阻色谱法(“hp-sec”)根据蛋白的流体动力学体积差异来分离蛋白。具有较大流体动力学蛋白体积的分子比具有较小体积的分子更早洗脱。将未稀释的样品上样至watersxbridgeproteinbehsec200a柱(3.5μm，7.8x300mm)，使用100mm磷酸钠、250mm氯化钠，ph6.8的运行缓冲液等强(isocratically)分离，并通过280nm的uv吸光度监测洗脱液。通过计算每个分离组分相对于总积分面积的百分比来确定纯度。

dsf

dsf技术由以下组成：在逐渐升高的温度下测量疏水探针的荧光强度，以确定转变温度(transitiontemperature)和蛋白疏水区域的暴露。这个技术的测量结果(以转变温度表示)与从差示扫描量热法(dsc)获得的数据很好地相关。dsf是一种用于评估蛋白的相对热力学稳定性的高通量技术，并且通过对结果进行排名可以用作选择具有有利稳定性特性的候选物的工具。根据先前描述的方法(fengh，等人jpharmsci，2010；99：4，1707-1720)，通过dsf测量热转变温度。以0.15mg/ml的最终蛋白浓度和3x的最终syproorange浓度在pbs缓冲液(20mm磷酸钠和150mm氯化钠ph7.1)中进行分析。将蛋白和syproorange以1∶1的体积比在96孔pcr板中混合，并使用配备了热转移分析软件(thermalshiftanalysissoftware)的rochelightcycler480仪器进行分析。通过以4.4℃/s的升温速率将样品从20℃加热到95℃并每℃进行10次采集来生成热曲线，ex＝465nmem＝580nm。使用熔解曲线的一阶导数来确定转变温度和肩得分。

低ph稳定性

使用2m乙酸将20mmpbs中的1mg/ml蛋白样品的ph降低至约ph3.3。温育30分钟后，使用2mtris碱将样品中和至约ph5。使用se-hplc方法测量样品中的高分子量物质，并一式两份进行测量。作为对照，在蛋白样品中添加与2m乙酸和2mtris碱相同体积的pbs，并测量高分子量物质。

相对溶解度

根据先前描述的方法(vishalm.toprani，sangeetab.joshi，lisaa.kueltzo，richardm.schwartz，c.russellmiddaugh，davidb.volkin)评估溶解度。微量聚乙二醇沉淀测定法(micro-polyethyleneglycolprecipitationassay)作为一种相对溶解度筛选工具，用于单克隆抗体设计和制剂开发(j.pharm.sci2016；105：8：2319-2327)。在pbs缓冲液(20mm磷酸钠和150mm氯化钠ph7.1)中并以7.9％的最终peg10,000浓度进行分析。将1mg/ml的蛋白以1∶4的比例在peg溶液中稀释，并在96孔0.22μm滤板中于室温下温育过夜。peg温育后，通过离心使样品通过过滤器，并通过蛋白a滴度测定法测量剩余的可溶性蛋白。

化学解折叠

使用液体处理机器人(liquidhandlingrobot)制备pbs中范围为0到6m盐酸胍(gnd)的32个gnd浓度。然后，将20mmpbs中的1mg/ml的蛋白样品转移至每个gnd浓度，以达到0.05mg/ml的最终蛋白浓度。温育24小时后，在spectramaxm5读板仪上测量样品(激发：280nm，发射：300-450nm)。通过减去300和320nm之间测得的少量的总强度(用于替代归因于散射的信号)对373nm处测得的荧光强度进行散射和杂散光的校正，且然后与320和440nm之间测得的总强度进行评价(ratioed)以对总强度波动进行校正。然后，通过将每个经校正的强度相对于gnd浓度作图来生成化学解折叠曲线。计算了曲线偏转，并报告了这个曲线中每个蛋白样品的曲线偏转。一式三份测量样品。

亚可见颗粒分析

使用配备有80μm流通池和10x放大镜头并由visualspreadsheet软件控制的flowcam8100台式微流成像系统来测量亚可见颗粒。将样品平衡至室温，并轻柔旋转以充分混合。每个样品收集100μl的单次读数，并记录大于2μm的颗粒的总浓度。

实施例3

病毒失活和纯化步骤期间10-1074变体的寡聚物质和hmw的形成的特征化

图1显示了在病毒中和之前和之后通过高效尺寸排阻色谱法(“hp-sec”)对抗hiv抗体10-1074变体ms-194(图1a)和ms-203(图1b)进行特征化。箭头指示了hp-sec谱图中对应于病毒失活过程中形成的寡聚物质的峰。图2显示了在10-1074抗体变体ms-194、ms-200、ms-201和ms-203的每个纯化步骤之后，对由高分子量(“hmw”)和寡聚物质水平表示的聚集程度的定量。

基本上如thermofisher(目录号a29133，文件部件号a29518)所述地使用expicho-s^tm“最大滴度”方法来生产分子ms-194、ms-200、ms-201和ms-203。使用expifectamine，将含有轻链或重链编码区的pcdna3.4表达载体共转染到6*10^6的vcd的cho-s细胞中。表达在32℃、5％co2和85％湿度下，以130rpm的摇床转速和19mm的轨道持续12天。通过将细胞以3000g离心20分钟和随后的0.22μm过滤来产生所有澄清的上清液。

使用mabselectsure蛋白a树脂从澄清的上清液中纯化抗体。用tris和氯化钠缓冲液进行平衡。装柱后，用含0.5m氯化钠的tris缓冲液洗涤柱。在ph3.6下用0.1m乙酸盐缓冲液洗脱结合的mab，然后进行中和。通过将洗脱液滴定至ph3.5，然后温育1小时，随后用tris缓冲液进行中和，来确定病毒失活过程中每种分子的稳定性。洗脱后，也立即用tris缓冲液系统来中和剩余的蛋白a洗脱液。通过将经中和的洗脱液上样到fractogelso3-阳离子交换树脂(emdmilliporecorporation)上并用氯化钠梯度洗脱来完成进一步纯化。收集含有mab的峰，浓缩至20mg/ml，并将缓冲液交换为10mm乙酸盐、9％蔗糖，ph5.2。

如先前所述地使用hp-sec分析来确定每个样品的百分比高分子量和寡聚体。如图1a和1b所示和如图2中所定量的，ms-194抗体显示出低ph病毒失活过程中寡聚体的显著增加，而分子ms-200、ms-201和ms-203显示出病毒失活过程中的hmw或寡聚体含量没有增加。

实施例4

10-1074变体稳定性的特征化

图3显示了10-1074抗体变体ms-194、ms-200、ms-201和ms-203在40℃下温育长达13周期间的hmw水平。该图显示了在40℃下温育长达13周期间二聚体形成的类似速率。图4显示了10-1074抗体变体ms-194、ms-200、ms-201和ms-203在6周和13周期间的亚可见颗粒形成水平。该图显示了抗体ms-200、ms-201和ms-203的微粒化程度比ms-194小得多。6周后，显示ms-194的颗粒比ms-200、ms-201和ms-203多6倍，而13周后，ms-200和ms-203比ms-194少约2倍，且显示ms-203的颗粒形成少约4倍。

将如先前所述地通过阳离子交换色谱法纯化和缓冲液交换的单克隆抗体ms-194、ms-200、ms-201和ms-203缓冲液交换为20mm乙酸盐、9％蔗糖并在5.2的最终ph下浓缩至100mg/ml。将每个样品的500μl等分试样置于4ml的i型玻璃小瓶中，并用橡胶塞和铝钳口密封条(aluminumcrimpseal)密封。将样品在40℃下温育长达13周。在指定时间点移出样品，然后将小瓶重新密封并放回培养箱中。如上所述，使用hp-sec确定hmw百分比，并使用flowcam仪器确定亚可见颗粒。

实施例5

抗hiv-1抗体的联合疗法

尽管抗hiv-1抗体构成了art5的潜在替代物，但用单一抗体治疗病毒血症个体也会导致抗性病毒变体的产生((caskey，m.等人nature522，487-491(2015)；caskey，m.等人nat.med.23，185-191(2017)；lynch，r.m.等人sci.transl.med.7，319ra206(2015))。此外，第一代抗hiv-1广泛中和抗体(bnab)的组合对感染的可测量的作用很小。本公开提供了1b期临床试验(nct02825797)的结果，其中在分析性治疗中断(ati)期间施用靶向hiv-1包膜刺突上不同位点的两种有效的单克隆抗hiv-1广泛中和抗体3bnc117和10-l074的组合(mendoza等人，nature.2018年9月；561(7724)：479-484；bar-on等人，naturemedicine24：1701-1707(2018))。参与者在第0、3和6周接受了每种抗体30mg/kg的三次输注。两种抗体的输注通常被很好地耐受。入选的9名具有抗体敏感的潜伏病毒池的个体保持抑制15至＞30周(中位数＝21周)。在具有双重抗体敏感病毒的4名个体中，免疫疗法使hiv-1病毒载量平均减少了每毫升2.05log10个拷贝，其在最多输注3次的首次后的三个月内保持显著降低。另外，还没有人发展出对两种抗体都具有抗性的病毒。结论是，抗hiv-1单克隆抗体3bnc117和10-1074的组合可在不存在art的情况下在具有抗体敏感的病毒池的个体中保持长期抑制。

研究设计

在被hiv-1感染的在抗逆转录病毒疗法(art)下受到病毒学抑制的参与者中进行一项开放性的1b期研究(http：//www.clinicaltrials.gov；nct02825797；eudract：2016-002803-25)(mendoza等人，nature.2018年9月；561(7724)：479-484；bar-on等人，naturemedicine24：1701-1707(2018))。根据资格标准，顺序纳入研究参与者。参与者在第0、3和6周时以每种抗体30mg/kg体重的剂量静脉内接受3bnc117和10-1074，除非发生病毒反弹。在首次输注抗体后2天(第2天)终止art。每周监测血浆hiv-1病毒rna水平，并且如果在两次连续测量中病毒载量增加至≥200个拷贝/ml或cd4⁺t细胞计数降至<350个细胞/pl，则恢复art。病毒反弹的时间确定为当病毒载量首次＞200个拷贝/ml。首次输注后，对研究参与者进行30周的随访。报告安全性数据直至研究随访结束。所有参与者在参与研究之前均提供了书面知情同意书，并且研究是根据良好临床规范(goodclinicalpractice，gcp)进行的。该方案已获得美国联邦药物管理局(federaldrugadministration，fda)、德国paul-ehr1ich研究所(paul-ehrlich-institute)以及洛克菲勒大学和科隆大学的机构审查委员会(institutionalreviewboard，irb)的批准。

研究参与者

将研究参与者招募到美国纽约洛克菲勒大学医院(rockefelleruniversityhospital，newyork，usa)和德国科隆大学医院(universityhospitalcologne，cologne，germany)。合格参与者为以下的成年人：年龄18至65岁，被hiv-1感染，接受art至少24个月，血浆hiv-1rna水平<50个拷贝/ml至少18个月(在这18个月内一次病毒间歇性病毒血症(viralblip)＞50但<500个拷贝/ml是允许的)，在筛选探访时血浆hiv-1rna水平<20个拷贝/ml和当前cd4⁺t细胞计数＞500个细胞/pl。此外，如下所述，通过大量pbmc病毒生长培养对参与者中潜伏原病毒对3bnc117和10-1074的敏感性进行预筛选。敏感性定义为3bnc117和10-1074两者对生长病毒的ic50＜2pg/ml。归因于nnrti的半衰期较长，因此在治疗中断前4周，将基于nnrti的art方案的参与者转变为基于整合酶抑制剂的方案(度鲁特韦(dolutegravir)加富马酸替诺福韦酯(tenofovirdisoproxilfumarate)/恩曲他滨(emtricitabine))。排除标准包括报告的cd4⁺t细胞最低点<200个细胞/pl，并发乙型或丙型肝炎感染，先前接受过任何种类的单克隆抗体，临床相关的身体发现、医学状况或实验室异常，以及妊娠或哺乳期。

研究过程

以30mg/kg的剂量水平静脉内施用3bnc117和10-1074(mendoza等人，nature.2018年9月；561(7724)：479-484；bar-on等人，naturemedicine24：1701-1707(2018))。根据体重计算出合适的3bnc117和10-1074储液体积，并在无菌生理盐水中稀释至每种抗体250ml的总体积。在60分钟内顺序且静脉内施用单克隆抗体输注。在最后一次抗体输注后，研究参与者在洛克菲勒大学医院或科隆大学医院留观一小时。参加者在ati期间返回进行每周一次的随访以进行安全性评估，其包括身体检查和测量临床实验室参数，例如血液学、化学、尿液分析和妊娠检验(针对女性)。在ati期间每周监测血浆hiv-1rna水平，并每1到2周测量一次cd4⁺t细胞计数。重新启动art后，参与者每2周返回进行一次随访，直至实现病毒再抑制为止，并且此后每8周进行一次随访。研究调查人员根据daidsae分级表(2.0版，2014年11月)对不良事件进行了评估和评分，并确定了因果关系。在第-2周和第12周在洛克菲勒大学医院或科隆大学医院进行白细胞单采术(1eukapheresis)。在3bnc117和10-1074输注之前和之后多次采集血样。在采集后4小时内处理样品，并将血清和血浆样品储存在-80℃下。通过密度梯度离心法分离外周血单核细胞(pbmc)。通过自动细胞计数器(vi-cellxr；beckmancoulter)或手动确定pbmc的绝对数量，并将细胞冷冻保存在胎牛血清加10％dmso中。

血浆hiv-1rna水平

在筛选时、在第-2周、在第0天(输注前)、在ati期间每周以及在发生病毒反弹后的每两周至每八周，测量血浆中的hiv-1rna水平。使用rochecobasampliprep/cobastaqmanhiv-1测定法(2.0版)或rochecobashiv-1定量核酸检测(cobas6800)来确定hiv-1rna水平，所述方法可在2×10¹至1×10⁷个拷贝/ml的范围内对hiv-1rna进行定量。这些测定是在labcorp或科隆大学医院进行的。

cd4⁺t细胞

在筛选时、在第0周(输注前)、在第2、3、5、6、8、10周以及此后(参与者保持不使用art)每周一次，在labcorp或科隆大学医院通过临床流式细胞测定法来确定cd4⁺t细胞计数。

基线中和抗体活性的确定

如先前所述(schoofst等人science352，997-1001(2016))，针对一组12种hiv-1假病毒测试了在抗体输注之前获得的纯化的igg(蛋白gsepharose4fastflow，gelifesciences)。

3bnc117和10-1074血清水平的测量

在第0、3和6周，ati期间每周一次直至第30周，在每次3bnc117输注之前和结束时以及每次10-1074输注结束时收集血液样本。通过对每次抗体输注之前和之后，以及随访期间和病毒反弹时约每三周一次获得的样品进行tzm-bl测定法和elisa，来确定3bnc117和10-1074的血清水平。

通过经验证的夹心elisa对3bnc117和10-1074血清浓度进行测量。用4μg/ml特异性识别3bnc117的抗独特型抗体(抗id1f1-2e3mab)或2μg/ml特异性识别10-1074的抗独特型抗体(抗id3a1-4e11mab)包被高结合聚苯乙烯平板(highbindpolystyreneplate)，并在2-8℃下温育过夜。洗涤后，用含5％milkblotto(w/v)、5％ngs(v/v)和0.05％tween20(v/v)的pbs封闭平板。添加血清样品、qc和标准品(以最低1：50稀释在含5％milkblotto(w/v)、5％ngs(v/v)和0.05％tween20(v/v)的pbs中)，并在室温下温育。使用针对3bnc117的辣根过氧化物酶(hrp)缀合的小鼠抗人iggκ链特异性抗体(abcam)或针对10-1074的hrp缀合的山羊抗人iggfc特异性抗体(jacksonimmunoresearch)以及hrp底物四甲基联苯胺检测3bnc117或10-1074。然后，使用5-pl曲线拟合算法(softmaxpro，v5.4.5)，根据在同一平板上运行的3bnc117或10-1074的标准曲线计算出3bnc117和10-1074的浓度。根据临床研究中使用的3bnc117和10-1074药品来创建标准曲线和阳性对照。使用稳定的杂交瘤细胞系(dukeproteinproductionfacility)生产捕获抗独特型mab。3bnc117elisa定量的下限为0.78μg/ml，且对于10-1074elisa为0.41μg/ml。确定3bnc117和10-1074elisa在hiv-1血清阳性血清中的检测下限分别为0.51μg/ml和0.14μg/ml。对于可检测(即mab阳性的)但低于定量下限的值，3bnc117和10-1074elisa的值分别报告为<0.78μg/ml和<0.41μg/ml。如果在第0天基线样品通过相应测定具有可测量的抗体水平，则从后续结果中减去所测得的背景抗体水平。另外，从pk参数的分析中排除了测得抗体水平在背景的3倍以内的样品。

如先前所述(sarzotti-kelsoem等人jimmunolmethods409，131-146(2014))，还使用经验证的基于萤光素酶的中和测定法在tzm-bl细胞中测量了活性3bnc117和10-1074的血清浓度。简而言之，使用1：20初步稀释以及针对hiv-1env假病毒q769.d22和x2088_c9的5倍滴定系列来检测血清样品，所述两种病毒分别对3bnc117和10-1074的中和高度敏感，同时具有对其他施用的抗体的完全抗性。对于10-1074的输注后时间点，针对x2088_c9的血清id50滴度＞100,000的情况下，还针对较不敏感的毒株du422检测了血清样品。为生成标准曲线，在每个测定设置中均包含了使用初始浓度10μg/ml以及5倍滴定系列的3bnc117和10-1074临床药品。每个样品的3bnc117和10-1074血清浓度计算如下：血清id50滴度(稀释度)×3bnc117ic50或10-1074ic50滴度(μg/ml)＝3bnc117或10-1074血清浓度(μg/m1)。使用在存在于血清样品中时降低抗逆转录病毒药物的背景抑制活性的抗art的骨架载体生产env假病毒(sg3δenv/k101p.q148h.y181c)。使用假型化为具有鼠白血病病毒(mulv)包膜蛋白的病毒作为阴性对照。如果检测到针对mulv的非特异性活性(id50＞20；9246，第30周；9248，基线，d0，wk18)，则使用血清id80滴度和单克隆抗体ic80计算抗体浓度。所有测定均在符合gclp标准的实验室中进行。

预筛选大量pbmc培养物

为了测试hiv-1病毒株对3bnc117和10-1074的敏感性，通过将分离的cd4⁺t细胞与molt-4/ccr-5细胞或去除了cd8⁺t细胞的供体淋巴母细胞共培养来进行大量病毒生长培养。根据洛克菲勒大学和科隆大学irb批准的单独方案，在入选之前长达72周(范围54-505天)获得用于预筛选的pbmc。如下所述，通过tzm-b1中和测定法确定敏感性。认为ic50＜2μg/ml的培养物上清液是敏感的。

定量和定性的病毒生长测定(q²voa)

如前所述(lorenzijc等人pnas113，e7908-e7916(2016))，使用第-2周和第12周通过白细胞单采术分离出的pbmc进行定量和定性的病毒生长测定(q²voa)。简而言之，将分离的cd4⁺t细胞用1μg/ml的植物凝集素(phytohemagglutinin)(lifetechnologies)和100u/ml的il-2(peprotech)激活，并与来自健康供体的1×10⁶个经辐射的pbmc共培养在24孔板中。在两个时间点的每个时间点，对每个个体测定共6×10⁷-6.2×10⁸个细胞。24小时后，去除pha，并向每个孔中添加0.1×10⁶个molt-4/ccr5细胞。维持培养物2周，在培养开始后7天和此后每隔一天将一半的molt-4/ccr5细胞分板。通过用elisa测量p24来检测阳性孔。通过由siliciano实验室(http：//silicianolab.johnshopkins.edu)开发的每百万感染单位(infectiousunitspermillion，iupm)算法计算潜伏性被感染的细胞的频率。

反弹生长培养物

严格按照q²voa所述，在有限的稀释度下培养从来自反弹时间点的pbmc中分离出的cd4⁺t细胞。以每10⁶个cd4⁺t细胞0.5×10⁶个珠子的浓度使用t细胞激活珠子(miltenyi)和20u/mlil-2激活cd4⁺t细胞。使用来自最高病毒载量样品(通常重复测量为≥200个拷贝/ml)的pbmc进行反弹生长。选择其序列与sgaenv序列匹配并因此与血浆中存在的那些序列相同(与潜在的重新激活的pbmc起源的潜伏池病毒相反)的病毒进行中和测试。

病毒敏感性测试

如前所述(sarzotti-kelsoem等人jimmunolmethods409，131-146(2014))，通过tzm-bl中和测定法测试来自p24-阳性大量pbmc培养物、反弹pbmc生长培养物和q²voa孔的上清液对3bnc117和10-1074的敏感性。

测序

如先前所述(salazar-gonzalezjf等人jvirol82，3952-3970(2008))，进行hiv-1rna提取和单基因组扩增。简而言之，使用minelutevirusspin试剂盒(qiagen)从血浆样品或q²voa起源的病毒上清液中提取hiv-1rna，然后使用superscriptiii逆转录酶(invitrogen)合成第一链cdna。使用反义引物envb3outfidelityplatinumtaq(invitrogen)并运行94℃2分钟；94℃15s、55℃30s和68℃4分钟，35个循环；和68℃15分钟，来进行血浆起源的hiv-1rna的cdna合成。第二轮pcr使用1μl第一pcr产物作为模板以及highfidelityplatinumtaq，进行94℃2分钟；94℃15s、55℃30s和68℃4分钟，45个循环；和68℃15分钟。使用反义引物r3b6r进行q²voa起源的hiv-1rna的cdna合成。

研究结果

联合bnab输注的耐受良好

为了评估3bnc117和10-1074的组合在ati期间维持hiv-1抑制的效果，进行1b期临床试验(图5a)(mendoza等人，nature.2018年9月；561(7724)：479-484)。使用tzm-b1中和测定，预筛选art中的被hiv-1感染的个体对大量生长培养物起源的病毒的3bnc117和10-1074敏感性。与之前的结果一致，分别有64％和71％的生长病毒对3bnc117和10-1074敏感，且有48％对它们两者都敏感(ic50≤2μg/ml)。

研究合格标准包括进行至少24个月的art，血浆hiv-1rna水平<50个拷贝/ml至少18个月(一次病毒间歇性病毒血症＜500个拷贝/ml是允许的)和筛选时<20个拷贝/ml，以及cd4⁺t细胞计数＞500个细胞/μl。入选的参与者在治疗中断前2天，开始每3周接受3次3bnc117+10-1074每种30mg/kg的输注(图5a)。在停止art之前4周将其方案中含有非核苷逆转录酶抑制剂的个体转变为基于整合酶抑制剂的方案(图6a)。每1至2周监测病毒载量和cd4⁺t细胞计数。如果确认病毒血症＞200个拷贝/ml，则重新启动art，并停止抗体输注。病毒反弹时间定义为两个连续病毒载量＞200个拷贝/ml的第一个。入选了15个人，但其中4个人在第一次bnab输注之前两周或之时显示病毒载量＞20个拷贝/ml，并且将他们从疗效分析中排除。

抗体输注通常是安全的，并且耐受良好，没有报告严重不良事件或抗体相关的不良事件，除了两名参与者有轻度疲劳外。在第一次抗体输注时和反弹时，平均cd4⁺t细胞计数分别为685个和559个细胞/μl(图6b)。在病毒反弹后重新启动art导致了病毒血症的再抑制。结论是，3bnc117+10-1074的联合治疗通常是安全且耐受良好的。

联合bnab维持病毒抑制

对于在筛选期间和第0天具有完全病毒抑制(hiv-1rna＜20个拷贝/m1)的11个个体，联合抗体疗法与病毒抑制的维持关联5至＞30周(图5b和5c)(mendoza等人，nature.2018年9月；561(7724)：479-484)。反弹的中位时间为21周，相比于参与非干预性ati研究的历史对照的2.3周，和3bnc117单一疗法的6-10周(图5c)。总而言之，11名参与者中的9名在15周内维持病毒抑制，而2名参与者在第5周和第7周反弹(图5b和5c)。

使用定量和定性的病毒生长测定(q²voa)回溯性分析所有个体中具有复制能力的潜伏病毒池。系统发育分析显示，试验参与者感染了在流行病学上不同的进化枝b病毒。q²voa分析显示，早期反弹的两个个体9245和9251中的输注前潜伏池分别携带抗10-1074或抗3bnc117的病毒(图7)。因此，这两个个体有效进行了抗体单一疗法，因为池中已对两种bnab之一先存抗性。与这个想法一致，这两个参与者中的反弹延迟在抗体单一疗法的预期范围内(图5c)。此外，归因于病毒抑制不完全而被排除在分析之外的四个个体全部显示了先存的抗性或未被抗体的一种或两种完全中和的病毒，且这些个体在第12周之前反弹。

为了检查在早期反弹个体中产生的病毒，对反弹血浆进行了单基因组分析(sga)。在tzm-b1测定中检测了从血浆sga构建的假病毒的bnab敏感性。除了10-1074靶位点中的与抗性相关的先存序列(n332t+s334n，图7a)之外，9245中的反弹病毒还携带了延伸的v5环和可干扰3bnc117结合的潜在n-联糖基化位点。相比之下，在9251的输注前池中发现了与对3bnc117的抗性相关的遗传特征，且其伴随有反弹病毒中10-1074靶位点中的突变(s334n，图7a)。对于两个个体，通过tzm-b1中和测定法确认了反弹病毒对两种抗体的抗性(图7b和7c)。因此，用于筛选的大量生长培养物未能在所研究的11个个体中的2个的池中检测到先存的抗性。鉴于大量培养物以有限数量的快速增长的病毒种类为主(其可能并不代表潜伏池的多样性)，这个结果不足为奇。

相似地，对抗体输注无反应的参与者91c33具有对两种抗体均有抗性的先存循环病毒(bar-on等人，naturemedicine24：1701-1707(2018))。这些病毒携带在3bnc117接触位点(n280s和a281h)和10-1074接触位点(n332t和s334n)的突变。两个个体91c35和9341对抗体疗法产生反应，病毒血症降低-1.58和-1.32log10个拷贝/ml，但hiv-1rna水平分别在3周和4周内恢复到基线。发现91c35具有对3bnc117敏感度降低的输注前循环病毒，并携带与自3bnc11720病毒逃逸相关的cd4接触残基突变(a281t)。起源自9341的大量cd4⁺t细胞生长培养物的输注前病毒显示出比所有其他入选的病毒血症个体的几何平均ic80高1.3log10的10-1074ic80。在这两种情况下，反弹病毒对两种抗体均具有抗性并携带导致对10-1074结合至关重要的位置332上的潜在n-联接糖基化位点丧失的突变。此外，来自91c35和9341的反弹病毒分别含有g471e和n276d突变，其与对3bnc117的抗性增加相关。在上述输注前循环病毒中或在从这两个参与者分析的其他113个输注前env序列中未发现这些突变。因此，91c35和9341感染了对两种抗体之一敏感度降低的病毒，并且在病毒血症下降的幅度和恢复到基线病毒血症所需的时间上均类似于接受抗体单一疗法的个体。结论是，用于初步筛选的大量生长培养物未能在所研究的七个个体的三个中检测到针对一种或两种抗体的部分或完全的先存抗性。

剩下的四个个体在循环中未显示出可检测的先存抗性病毒，并经历了显著受抑制的病毒血症直至首次抗体输注后的第94天，其平均最大病毒载量下降每毫升-2.05log10个拷贝(bar-on等人，naturemedicine24：1701-1707(2018))。这组中初始病毒载量最高的个体(每毫升97,800个拷贝；患者9343)在8周时第一个反弹。初始病毒载量最低的两个个体91c22和9342(分别为每毫升750和2,550个拷贝)，分别在12周和16周显示出接近或低于检测限的抑制作用。最后，参与者91c34中的病毒血症减少12周，但其从未降至每毫升810个拷贝以下。尽管存在持续的病毒血症，但只要bnab血清水平高于10μg/ml，这个个体就不会对两种抗体产生抗性。在四个初始敏感的个体的三个中，反弹病毒血症与对10-1074有抗性的病毒的出现有关，但这些个体仍然对3bnc117敏感。这与3bnc117相对较短的半衰期相符合，其意味着参与者在观察期结束时有效地暴露于10-1074单一疗法。与对10-1074增加的抗性相一致，反弹病毒携带在10-1074的接触位点的突变。相比之下，在3bnc117接触位点没有新发突变的累积。初始病毒载量最低的参与者91c22仅在两种抗体均低于检测限后才恢复到基线病毒血症，且反弹病毒对两种抗体均保持敏感。总体来说，初始对这两种抗体敏感的四个参与者在一年以上(56周)的累积观察期内均未对3bnc117产生新发抗性，尽管在其中三个参与者中观察到了残留病毒血症，并且在循环病毒之间频繁发生重组事件。

在输注前潜伏池中没有可检测的抗性病毒，并在研究期间反弹的7个个体中，反弹的中位时间也是21周，并且不同于3bnc117单一疗法的6-10周(图5c)(mendoza等人，nature.2018年9月；561(7724)：479-484)。在这些参与者中，art停止后病毒抑制维持了15至26周。剩下的两名参与者(9254和9255)在30周内完成了研究随访，并未经历反弹。值得注意的是，当施用的两种抗体的浓度都超过10μg/ml时，从未发生病毒反弹。在研究随访期间反弹的敏感个体在反弹时的平均3bnc117血清浓度(通过tzm-b1测定法确定)为1.9μg/ml(图5b)。相比之下，反弹时10-1074的平均血清浓度为14.8μg/ml(图5b)。反弹时抗体浓度的差异与10-1074较长的半衰期相符合，其导致了一段时间的10-1074单一疗法(图5b)。最后，这9个个体在输注bnab之前显示出很少或没有针对病毒诊断组的先存中和抗体。

反弹和潜伏病毒

为了探查反弹病毒与循环潜伏池之间的关系，通过sga将从血浆反弹病毒获得的env序列与通过q²voa从输注前和第12周样品中获得的序列进行比较。另外，通过tzm-b1中和测定法测量了反弹生长病毒和/或假病毒对3bnc117和10-1074的敏感性(图7b和7c)。分析了通过血浆sga获得的总共154个病毒env序列，并将其与通过q²voa从潜伏池获得的408个序列进行比较。尽管每个个体中的反弹病毒和池病毒聚集在一起，但是在所研究的任何个体的两个分组(compartment)之间均未发现相同的序列(图8和9a)。可以通过在体内和体外对hiv-1重新激活的不同要求，池病毒的分组化，试验过程中的hiv-1突变，和/或一些个体中的病毒重组，来解释所述差异。bnab疗法是否影响对重组事件的选择尚待确定。

与3bnc117单一疗法相似，绝大多数反弹病毒聚集在低多样性谱系中，与1-2种复发性病毒的扩增一致(图8)。相比之下，在不存在抗体疗法时，反弹病毒在ati期间始终是多克隆的。因此，抗体限制了潜伏病毒在体内的生长。

当平均3bnc117和10-1074浓度分别为1.9和14.8μg/ml时，在7个个体的6个中反弹的新发病毒(emergingvirus)携带在10-1074靶位点的抗性相关突变(图5b和8a)。与序列数据相符合，这些反弹病毒通常对10-1074有抗性(通过tzm-bl中和测定)，但对3bnc117仍敏感(图7b和7c)。这些新发病毒对3bnc117的敏感性水平与在每个个体的池病毒中发现的相似(图7b)。一个个体9244，在tzm-b1中和测定中显示出对两种抗体仍敏感的反弹病毒。当这个个体血清中的3bnc117和10-1074浓度分别为检测不到和11.6μg/ml时，反弹发生(图5b)。血浆反弹病毒的敏感性类似于从病毒生长培养物获得的潜伏输注前病毒和第12周病毒的敏感性(图7b和7c)。因此，尽管延长时间地暴露于两种抗体，这个个体未产生对两种抗体的任一种的抗性。综上所述，在观察期间，具有含有对两种抗体均敏感的病毒的输注前池的9个个体均未产生双重抗性。

潜伏池

为了确定在观察期内循环池是否发生变化，比较了在进入时(atentry)和ati开始后12周对9个人中保持抑制至少12周的8个进行的q²voa测定结果(图9)。与先前的报告相似，通过q²voa获得的所有病毒中有63％属于扩展的(expanded)克隆。对生长培养物中新发病毒的env序列的比较显示出60％的序列可以在两个时间点找到。然而，有许多克隆在这些时间点之间出现或消失的示例，且其中一些变化显著。为了确定每百万感染单位的数量(iupm，http：//silicianolab.johnshopkins.edu/)，通过q²voa对每个个体在每个时间点测定了6.0×10⁷-6.2×10⁸个cd4⁺t细胞(图9b)。对于任何个体，两个时间点之间的差异从未大于6.5倍，并且两个时间点在统计学上没有差异(p＝0.078)。而且，反弹时间与iupm不直接相关。将需要另外的时间点来计算接受免疫疗法的个体中的池的半衰期。

讨论

在动物模型和人类中，第一代抗hiv-1bnab通常不能有效地抑制病毒血症，因此得出结论，不应采用这种方法。在被hiv-1感染的人类中，3bnc117或vrc01的bnab单一疗法不足以在ati期间维持控制。相比之下，当血清中两种抗体的浓度均保持一定水平以上，例如高于10μg/ml，3bnc117和10-1074的组合足以在敏感个体中维持病毒抑制。当3bnc117水平降至10μg/ml以下并有效导致10-1074单一疗法时，反弹发生，这时几乎所有个体都因10-1074接触位点的突变而迅速逃逸。观察到被不同病毒感染的9个人在21周的中值时间内无法产生双重抗性病毒，这表明病毒复制被这个抗体组合严重限制。

在人类研究中，3bnc117的单一疗法与体液免疫增强和被hiv-1感染的细胞的清除加快相关。此外，当早期施用给被shivad8感染的猕猴时，联合3bnc117+10-1074免疫疗法诱导宿主cd8⁺t细胞应答，从而有助于在近50％的动物中控制病毒血症。然而，在循环中未检测到在这些猕猴中负责控制病毒血症的病毒特异性cd8⁺t细胞，且仅在cd8⁺t细胞耗尽后才记录到其对病毒抑制的贡献。在大多数受控者猕猴中，仅在抗体清除后的反弹性病毒血症之后才能建立完全的病毒抑制。

这项研究中的两个个体9254和9255，在ati后的30多个星期内保持抑制。他们在血液中均不具有可检测的art水平，也未携带与精英控制(elitecontrol)最频繁相关的b*27和b*57hla等位基因(walkerbd&yuxg.natrevimmunol13，487-498(2013))。第一个9254，报告了在可能暴露于病毒后的4-5个月内开始art，初始病毒载量为860,000个拷贝/ml。尽管相对早开始疗法并进行了21年在疗法上优秀的病毒学控制，但这个个体在12周的时间点具有的iupm为0.68(通过q²voa)。第二个个体9255，显示出几次病毒间歇性病毒血症，其在ati后15周，抗体水平下降时，开始被自发控制。这个个体在开始art前已经感染至少7个月，初始病毒载量为85,800个拷贝/ml，并且在12周时间点的iupm为1.4。一小部分进行art的个体在停止art后显示出自发的延长的病毒学控制，并且这个数字在当art治疗开始于感染急性期时似乎会增加。

循环潜伏池的一大部分由被感染的t细胞的扩增克隆组成。这些t细胞克隆似乎是动态的，因为循环潜伏的被感染的cd4⁺t细胞的单个克隆对接受art的个体的池的特定贡献会随时间波动。通过抗体疗法维持病毒抑制的个体似乎显示出池克隆中的相似波动，其似乎与抗体敏感性无关。免疫疗法期间在池中观察到的明显差异是否会导致池半衰期的变化尚无法从现有数据中确定，且这将需要在延长的观察期内的多个时间点对其他个体进行池评估。

带有对3bnc117和10-1074敏感的病毒的个体在ati期间的最后一次施用抗体后的近4个月(中位数)中保持病毒抑制。在猕猴中，抗hiv-1抗体的疗效与其半衰期直接相关，所述半衰期可以通过增强fc结构域与新生儿fc受体相互作用的突变来延长。所述突变可使人体中抗体的半衰期延长2-4倍。数据表明，单次施用具有延长的半衰期的bnab组合可以在带有敏感病毒的个体中保持抑制6到12个月。

表1：抗hiv抗体10-1074变体ms-194的残基编号

表4：10-1074抗体变体的cdr区的氨基酸序列

表7：10-1074抗体变体的cdr区的核酸序列

表8：特征化抗hiv抗体10-1074变体的方法

表9：10-1074抗体变体的分子组和生物物理分析(第1轮)

表10：分子组和tzm.b1细胞中针对10-1074敏感病毒组的中和分析(第1轮)

表11：基于中和活性和生物物理分析包括或排除变体的原因(第1轮)

表12：抗hiv抗体10-1074变体的分子组(第2轮)

表13：10-1074抗体变体的分子组和生物物理分析(第2轮)

表14：组合变体的其他生物物理特征(第2轮)

表15：tzm.bl细胞中在第2轮中选择的变体的中和分析。能力损失值＞对照值的3倍。

表15-续

表16：基于生物物理分析排除组合变体的原因(第2轮)

应当将前述实施例和优选实施方案的描述看作说明，而不是限制由权利要求限定的本发明。如将容易理解的，在不脱离权利要求中所述的本发明的前提下，可以利用上述特征的多种变化和组合。这样的变化不认为是脱离本发明的范围，并且所有这样的变化均旨在包括在下列权利要求的范围内。本文引用的所有参考文献均以其全文并入本文。

序列表

<110>洛克菲勒大学（therockefelleruniverstiy）

m·努森兹韦格（nussenzweig,michel）

r·r·凯特切姆（ketchem,randalr.）

c·c·西斯卡（siska,christinec.）

a·j·吉莱斯皮（gillespie,alisonj.）

r·h·克拉克（clark,rutilioh.）

b·a·克尔温（kerwin,brucea.）

<120>抗hiv抗体10-1074变体

<130>070413.20397

<150>62/731,356

<151>2018-09-14

<160>753

<170>patentinversion3.5

<210>1

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gluleuglnalaasnlysalathrleuvalcysleuileseraspphe

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tyrproglyalavalthrvalalatrplysalaaspserserproval

165170175

lysalaglyvalgluthrthrthrproserlysglnserasnasnlys

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tyralaalasersertyrleuserleuthrprogluglntrplysser

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hisargsertyrsercysglnvalthrhisgluglyserthrvalglu

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145150155160

tyrproglyalavalthrvalalatrplysalaaspserserproval

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glyargglnalaleuglyserargalavalgln

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glyargglnalaleuglyserargalavalgln

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15

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alaargargglyglnargiletyrglyvalvalserpheglygluphe

151015

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<212>prt

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glyargglnalaleuglyserargalavalgln

1510

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<212>prt

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1510

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asnasntyrtyrtrpthr

15

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<212>prt

<213>智人（homosapiens）

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alaargargglyglnargiletyrglyvalvalserpheglygluphe

151015

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15

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15

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<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<400>165

tyrileserasparggluseralathrtyrasnproserleuasnser

151015

<210>166

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<212>prt

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20

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1510

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15

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151015

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<211>12

<212>prt

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<400>260

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<213>智人（homosapiens）

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phetyrtyrtyrsermetaspval

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<213>智人（homosapiens）

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