技术特征：
1.药物组合物，其包含：a)双特异性抗体，b)组氨酸缓冲剂，c)50至300mm的糖和/或50至300mm的多元醇，和d)0.01至0.1％的聚山梨酯80，其中所述组合物的ph在4.5和6.8之间，并且其中所述双特异性抗体包含结合具有seq id no:62的序列的人cd37的第一和第二抗原结合区和人免疫球蛋白的第一和第二fc区，其中所述第一和第二fc区包含一个或多个氨基酸突变，所述氨基酸突变与没有所述突变的双特异性抗体之间的fc
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fc相互作用相比增强结合膜结合的靶物后所述双特异性抗体之间的所述fc
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fc相互作用，其中所述第一抗原结合区包含cdr序列：以seq id no:16所示的vh cdr1序列以seq id no:17所示的vh cdr2序列以seq id no:18所示的vh cdr3序列，以seq id no:20所示的vl cdr1序列，vl cdr2序列：kas，和以seq id no:21所示的vl cdr3序列，并且其中所述第二抗原结合区包含cdr序列：以seq id no:23所示的vh cdr1序列，以seq id no:24所示的vh cdr2序列，以seq id no:25所示的vh cdr3序列，以seq id no:27所示的vl cdr1序列，vl cdr2序列：yas，以及以seq id no:31所示的vl cdr3序列。2.药物组合物，其包含：a)抗体，b)组氨酸缓冲剂，c)50至300mm的糖和/或50至300mm的多元醇，和d)0.01至0.1％的聚山梨酯80，其中所述组合物的ph在4.5和6.8之间，并且其中所述抗体包含结合具有seq id no:62的序列的人cd37的第一抗原结合区和人免疫球蛋白的第一和第二fc区，其中所述第一和第二fc区包含一个或多个氨基酸突变，所述氨基酸突变与没有所述突变的双特异性抗体之间的fc
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fc相互作用相比增强结合膜结合的靶物后抗体之间的所述fc
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fc相互作用，其中所述第一抗原结合区包含cdr序列：以seq id no:16所示的vh cdr1序列以seq id no:17所示的vh cdr2序列以seq id no:18所示的vh cdr3序列，以seq id no:20所示的vl cdr1序列，vl cdr2序列：kas，和
5.5至6.5，或b)20mg/ml双特异性抗体，20mm组氨酸，100mm蔗糖，0.02％或0.04％的聚山梨酯80和100
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150mm，优选100mm的氯化钠，ph 5.5至6.5，或c)20mg/ml双特异性抗体，20mm组氨酸，100mm蔗糖，0.02％或0.04％的聚山梨酯80，75mm精氨酸和100
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150mm，优选100mm氯化钠，ph 5.5至6.5，或d)20mg/ml双特异性抗体，20mm组氨酸，100mm蔗糖，0.02％或0.04％的聚山梨酯80和75mm精氨酸，ph 5.5至6.5。15.前述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述组合物由水溶液中的以下组分组成：a)20mg/ml双特异性抗体，20mm组氨酸，250mm蔗糖和0.02％或0.04％的聚山梨酯80，ph 5.5至6.5，或b)20mg/ml双特异性抗体，20mm组氨酸，100mm蔗糖，0.02％或0.04％的聚山梨酯80和100
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150mm，优选100mm的氯化钠，ph 5.5至6.5，或c)20mg/ml双特异性抗体，20mm组氨酸，100mm蔗糖，0.02％或0.04％的聚山梨酯80，75mm精氨酸和100
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150mm，优选100mm氯化钠，ph 5.5至6.5，或d)20mg/ml双特异性抗体，20mm组氨酸，100mm蔗糖，0.02％或0.04％的聚山梨酯80和75mm精氨酸，ph 5.5至6.5。16.前述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述第一抗原结合区包含vh和vl序列：a)以seq id no:15所示的vh序列和以seq id no:19所示的vl序列或b)与seq id no 15和19的vh序列和vl序列具有至少90％同一性，例如至少95％同一性，例如至少98％同一性，例如至少99％同一性的vh序列和具有至少90％同一性，例如至少95％同一性，例如至少98％同一性，例如至少99％同一性的vl序列，条件是保留如权利要求1和2中定义的所述第一抗原结合区的vh cdr1，vh cdr2，vh cdr3，vl cdr1，vl cdr2和vl cdr3序列。17.前述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述第一抗原结合区包含vh和vl序列：a)以seq id no:15所示的vh序列和以seq id no:127所示的vl序列或b)与seq id no:15和127的vh序列和vl序列具有至少90％同一性，例如至少95％同一性，例如至少98％同一性，例如至少99％同一性的vh序列和具有至少90％同一性，例如至少95％同一性，例如至少98％同一性，例如至少99％同一性的vl序列，条件是保留如权利要求1和2中定义的所述第一抗原结合区的vh cdr1，vh cdr2，vh cdr3，vl cdr1，vl cdr2和vl cdr3序列。18.前述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述第二抗原结合区包含选自下组的vh和vl序列：a)以seq id no:22所示的vh序列和以seq id no:29所示的vl序列或b)与seq id no:22和29的vh序列和vl序列具有至少90％同一性，例如至少95％同一性，例如至少98％同一性，例如至少99％同一性的vh序列和具有至少90％同一性，例如至少95％同一性，例如至少98％同一性，例如至少99％同一性的vl序列，条件是保留如权利要求1和3中定义的所述第二抗原结合区的vh cdr1，vh cdr2，vh cdr3，vl cdr1，vl cdr2和vl cdr3序列。
19.前述权利要求中任一项的药物组合物，其中在所述第一和第二fc区中的一个或多个fc
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fc相互作用增强突变是氨基酸取代。20.前述权利要求中任一项的药物组合物，其中在所述第一和第二fc区中的一个或多个fc
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fc相互作用增强突变是在对应于使用eu编号系统时人igg1中的氨基酸位置430、440和345的一个或多个位置处的氨基酸取代。21.前述权利要求中任一项的药物组合物，其包含所述第一和第二fc区中选自下组的至少一个取代：e430g,e345k,e430s,e430f,e430t,e345q,e345r,e345y,s440y和s440w。22.前述权利要求中任一项的药物组合物，其包含所述第一和第二fc区中选自下组的至少一个取代：e430g或e345k，优选地e430g。23.前述权利要求中任一项的药物组合物，其中在所述第一和第二fc区中的所述fc
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fc相互作用增强突变是在所述第一和第二fc区中的相同取代。24.前述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述双特异性抗体是igg1，igg2，igg3或igg4同种型或其组合，优选它是igg1同种型。25.前述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述双特异性抗体是全长抗体。26.前述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述双特异性抗体是人的，人源化的或嵌合的或其组合。27.前述权利要求中任一项的药物组合物，其中使用eu编号时，a)所述第一fc区包含对应于人igg1中的f405l的进一步突变，并且所述第二fc区包含对应于人igg1中的k409r的进一步突变，或b)所述第二fc区包含对应于人igg1中的f405l的进一步突变，并且所述第一fc区包含对应于人igg1中的k409r的进一步突变。28.前述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述双特异性抗体由以seq id no:118和120所示的重链和以seq id no:119和121所示的轻链组成，其中以seq id no:118所示的重链与以seq id no:119所示的轻链形成抗原结合区，并且其中以seq id no:120所示的重链与以seq id no:121所示的轻链形成抗原结合区。29.前述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述双特异性抗体由以seq id no:124和125所示的重链和以seq id no:119和126所示的轻链组成，其中以seq id no:124所示的重链与以seq id no:119所示的轻链形成抗原结合区，并且其中以seq id no:125所示的重链与以seq id no:126所示的轻链形成抗原结合区。30.前述权利要求中任一项的药物组合物，其与相同的但没有所述fc
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fc相互作用增强突变的双特异性抗体相比具有增加的cdc或增加的cdc和adcc效应器功能。31.前述权利要求中任一项的药物组合物，其用作药物。32.前述权利要求中任一项的药物组合物，其用于治疗癌症或自身免疫性疾病或炎性病症。33.前述权利要求中任一项的药物组合物，其用于治疗变态反应，移植排斥或b细胞恶性疾病，例如非何杰金淋巴瘤(nhl)，慢性淋巴细胞性白血病(cll)，滤泡性淋巴瘤(fl)，套细胞淋巴瘤(mcl)，浆细胞白血病(pcl)，弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)或急性成淋巴细胞性白血病(all)。34.权利要求31至33中任一项使用的药物组合物，其中胃肠外施用，例如皮下，肌肉内
或静脉内施用所述药物组合物。35.权利要求31至34中任一项使用的药物组合物，其与一种或多种进一步治疗剂组合。36.权利要求31至35中任一项使用的药物组合物，其中所述一种或多种进一步治疗剂选自包含以下的组：多柔比星，顺铂，博来霉素，卡莫司汀，环磷酰胺，苯丁酸氮芥，苯达莫司汀，长春新碱，氟达拉滨，依鲁替尼和抗cd 20抗体，如利妥昔单抗或奥法木单抗。37.权利要求35或权利要求36使用的药物组合物，其中所述进一步治疗剂是能够结合人cd20的抗cd20抗体，其中所述抗cd20抗体包含选自下组的cdr序列：i)以seq id no:75所示的vh cdr1序列，以seq id no:76所示的vh cdr2序列，以seq id no:77所示的vh cdr3序列，以seq id no:79所示的vl cdr1序列，vl cdr2序列das，和以seq id no:80所示的vl cdr3序列；ii)以seq id no:82所示的vh cdr1序列，以seq id no:83所示的vh cdr2序列，以seq id no:84所示的vh cdr3序列，以seq id no:85所示的vl cdr1序列，vl cdr2序列das，和以seq id no:86所示的vl cdr3序列；iii)以seq id no:95所示的vh cdr1序列，以seq id no:96所示的vh cdr2序列，以seq id no:97所示的vh cdr3序列，以seq id no:99所示的vl cdr1序列，vl cdr2序列ats，和以seq id no:100所示的vl cdr3序列；iv)以seq id no:88所示的vh cdr1序列，以seq id no:89所示的vh cdr2序列，以seq id no:90所示的vh cdr3序列，以seq id no:92所示的vl cdr1序列vl cdr2序列das，和以seq id no:93所示的vl cdr3序列；和v)以seq id no:102所示的vh cdr1序列，以seq id no:103所示的vh cdr2序列，以seq id no:104所示的vh cdr3序列，以seq id no:106所示的vl cdr1序列vl cdr2序列qms，和以seq id no:107所示vl cdr3序列。38.权利要求1至30中任一项的药物组合物用于制备药物的用途。39.权利要求38的用途，其用于制备用于治疗癌症，自身免疫性疾病或炎性疾病的药
物。40.权利要求38的用途，其用于制备用于治疗变态反应，移植排斥或b细胞恶性疾病，例如非何杰金淋巴瘤(nhl)，慢性淋巴细胞性白血病(cll)，滤泡性淋巴瘤(fl)，套细胞淋巴瘤(mcl)，浆细胞白血病(pcl)，弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)或急性成淋巴细胞性白血病(all)的药物。41.权利要求38至40中任一项的用途，其中胃肠外施用，例如皮下，肌肉内或静脉内施用所述药物组合物。42.权利要求38至41中任一项的用途，其与一种或多种进一步治疗剂组合。43.权利要求42的用途，其中所述一种或多种进一步治疗剂选自包含以下的组：多柔比星，顺铂，博来霉素，卡莫司汀，环磷酰胺，苯丁酸氮芥，苯达莫司汀，长春新碱，氟达拉滨，依鲁替尼和抗cd20抗体，例如利妥昔单抗或奥法木单抗。44.诱导细胞死亡或抑制表达cd37的肿瘤细胞的生长和/或增殖的方法，所述方法包括向有此需要的个体施用有效量的权利要求1至30中任一项的药物组合物。45.治疗患有变态反应，自身免疫性疾病，炎性疾病，移植排斥或b细胞恶性疾病，例如非何杰金淋巴瘤(nhl)，慢性淋巴细胞性白血病(cll)，滤泡性淋巴瘤(fl)，套细胞淋巴瘤(mcl)，浆细胞白血病(pcl)，弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)或急性成淋巴细胞性白血病(all)的个体的方法，其包括向所述个体施用有效量的权利要求1至26中任一项的药物组合物。46.权利要求41或权利要求42的方法，其中胃肠外施用，例如皮下，肌肉内或静脉内施用所述药物组合物。47.权利要求44至46中任一项的方法，其包括与所述药物组合物组合施用一种或多种进一步治疗剂。48.权利要求47的方法，其中所述一种或多种进一步治疗剂选自包含以下的组：多柔比星，顺铂，博来霉素，卡莫司汀，环磷酰胺，苯丁酸氮芥，苯达莫司汀，长春新碱，氟达拉滨，依鲁替尼和抗cd20抗体，例如利妥昔单抗或奥法木单抗。
技术总结
本发明涉及包含结合人CD37抗原的不同表位的CD37特异性双特异性抗体分子的药物组合物，所述双特异性抗体分子在结合细胞表面上的CD37后具有增强的Fc
技术研发人员：S.奥斯汀迪 F.伯斯肯斯 E.C.W.布雷杰 E.N.范登布林克 A.霍伦斯坦 M.奥弗迪耶克 M.林多弗 R.泰勒 P.帕伦 H.范德霍斯特 M.E.D.查穆莱奥 T.穆蒂斯 C.西曼德 M.萨林 S.任 A.拉兹维 C.格拉彭丁
受保护的技术使用者：健玛保控股有限公司
技术研发日：2019.10.04
技术公布日：2021/9/6