用于治疗肝部病症的组合物和方法
背景技术：
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技术领域：
：1.本公开通常涉及脂肪性肝病的治疗领域，并且更具体地涉及用于治疗非酒精性脂肪性肝炎的小分子药物的领域。相关技术的描述2.甲状腺激素(th)在甲状腺中响应于促甲状腺激素(tsh)而合成，促甲状腺激素(tsh)由垂体响应于各种刺激物(例如，来自下丘脑的促甲状腺素释放激素(trh))而分泌。甲状腺激素是碘化的o‑芳基酪氨酸类似物，其主要作为3,3',5,5'‑四碘甲状腺原氨酸(t4)排泄到循环中。t4在局部组织中被甲状腺素5'‑脱碘酶快速脱碘为3,3',5'‑三碘甲状腺原氨酸(t3)，这是最有效的th。t3经由多种途径代谢成无活性的代谢物，所述途径包括涉及脱碘，葡萄糖醛酸化，硫酸化，脱氨和脱羧的途径。大部分循环的t4和t3通过肝脏被消除。3.th的生物活性主要通过甲状腺激素受体(tr)介导。tr属于核受体超家族，其与其共同的配偶体类视黄醇x受体一起形成充当配体可诱导的转录因子的异二聚体。与其它核受体一样，tr具有配体结合结构域和dna结合结构域，并通过与dna应答元件(甲状腺应答元件，tre)的配体依赖性相互作用来调节基因表达。目前，文献显示tr由两种不同的基因(trα和trβ)编码，其通过选择性剪接产生若干个同种型(williams,mol.cell.biol.20(22):8329‑42(2000)；nagayaetal.,biochem.biophys.res.commun.226(2):426‑30(1996))。迄今为止已经鉴定的主要同种型是trα‑1、rα‑2、trβ‑1和rβ‑2。trα‑1在大鼠中普遍表达，在骨骼肌和棕色脂肪中具有最高表达。trβ‑1也普遍表达，在肝脏、脑和肾中具有最高表达。trβ‑2在垂体前叶和下丘脑的特定区域以及发育中的脑和内耳中表达。在大鼠和小鼠的肝脏中，trβ‑1是主要的同种型(80％)。在人和大鼠中发现的tr同种型与它们的氨基酸序列高度同源，这表明每一种都具有特定的功能。4.th影响几乎所有器官的生长、代谢和生理功能。th's低血清胆固醇和甘油三酯。然而，th作用的副作用包括心律不齐、骨质丢失、神经质和焦虑。因此，需要可用于调节胆固醇水平和甘油三酯并控制其它代谢紊乱同时使不希望的作用最小化的新疗法。发明概述5.本文公开的一些实施方案涉及预防、治疗或改善有需要的个体中的一种或多种脂肪性肝病的方法，所述方法包括向所述有需要的个体施用至少一种tr‑β激动剂化合物与第二药剂的组合。6.在一些实施方案中，所述tr‑β激动剂为通式i的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：g选自‑o‑、‑s‑、‑s(＝o)‑、‑s(＝o)2‑、‑se‑、‑ch2‑、‑cf2‑、‑chf‑、‑c(o)‑、‑ch(oh)‑、‑ch(c1‑c4烷基)‑、‑ch(c1‑c4烷氧基)‑、‑c(＝ch2)‑、‑nh‑和‑n(c1‑c4烷基)‑；t选自‑(cra2)k‑、‑crb＝crb‑(cra2)n‑、‑(cra2)n‑crb＝crb‑、‑(cra2)‑crb＝crb‑(cra2)‑、‑o(crb2)(cra2)n‑、‑s(crb2)(cra2)n‑、n(rc)(crb2)(cra2)n‑、n(rb)c(o)(cra2)n、‑c(o)(cra2)m‑、‑(cra2)mc(o)‑、‑(cra2)c(o)(cra2)n、‑(cra2)nc(o)(cra2)‑和‑c(o)nh(crb2)(cra2)p‑；k为1‑4的整数；m为0‑3的整数；n为0‑2的整数；p为0‑1的整数；每个ra独立地选自氢、任选取代的‑c1‑c4烷基、卤素、‑oh、任选取代的‑o‑c1‑c4烷基、‑ocf3、任选取代的‑s‑c1‑c4烷基、‑nrbrc、任选取代的‑c2‑c4烯基和任选取代的‑c2‑c4炔基；前提条件是当一个ra通过o、s或n原子与c连接时，则与同一c连接的另一个ra为氢或经由碳原子连接；每个rb独立地选自氢和任选取代的‑c1‑c4烷基；每个rc独立地选自氢和任选取代的‑c1‑c4烷基、任选取代的‑c(o)‑c1‑c4烷基和‑c(o)h；r1和r2各自独立地选自卤素、任选取代的‑c1‑c4烷基、任选取代的‑s‑c1‑c3烷基、任选取代的‑c2‑c4烯基、任选取代的‑c2‑c4炔基、‑cf3、‑ocf3、任选取代的‑o‑c1‑c3烷基和氰基；r6、r7、r8和r9各自独立地选自氢、卤素、任选取代的‑c‑c1‑c4烷基、任选取代的‑s‑c1‑c3烷基、任选取代的‑c2‑c4烯基、任选取代的‑c2‑c4炔基、‑cf3、‑ocf3、任选取代的‑o‑c1‑c3烷基和氰基；或者r6与t连同它们所连接的碳一起合起来形成包括0至2个独立地选自‑nri‑、‑o‑和‑s‑的杂原子在内的5至6个原子的环，前提条件是当所述环中有2个杂原子并且两个杂原子均不为氮时，则两个杂原子必须被至少一个碳原子隔开；以及x通过与环碳的直连键或者通过与环碳或环氮键合的‑(cra2)‑或‑c(o)‑与该环相连接；ri选自氢、‑c(o)c1‑c4烷基、‑c1‑c4烷基和‑c1‑c4‑芳基；r3和r4独立地选自氢、卤素、‑cf3、‑ocf3、氰基、任选取代的‑c1‑c12烷基、任选取代的‑c2‑c12烯基、任选取代的‑c2‑c12炔基、‑srd、‑s(＝o)re、‑s(＝o)2re、‑s(＝o)2nrfrg、‑c(o)orh、‑c(o)re、‑n(rb)c(o)nrfrg、‑n(rb)s(＝o)2re、‑n(rb)s(＝o)2nrfrg和‑nrfrg；每个rd选自任选取代的‑c1‑c12烷基、任选取代的‑c2‑c12烯基、任选取代的‑c2‑c12炔基、任选取代的‑(crb2)n芳基、任选取代的‑(crb2)n环烃基、任选取代的‑(crb2)n杂环烃基和‑c(o)nrfrg；每个re选自任选取代的‑c1‑c12烷基、任选取代的‑c2‑c12烯基、任选取代的‑c2‑c12炔基、任选取代的‑(cra2)n芳基、任选取代的‑(cra2)n环烃基和任选取代的‑(cra2)n杂环烃基；rf和rg各自独立地选自氢、任选取代的‑c1‑c12烷基、任选取代的‑c2‑c12烯基、任选取代的‑c2‑c12炔基、任选取代的‑(crb2)n芳基、任选取代的‑(crb2)n环烃基和任选取代的‑(crb2)n杂环烃基，或者rf和rg可以一起形成任选取代的杂环，所述杂环可以包含选自o、nrc和s的第二个杂基团，其中所述任选取代的杂环可以被选自任选取代的‑c1‑c4烷基、‑orb、氧代、氰基、‑cf3、任选取代的苯基和‑c(o)orh的0‑4个取代基取代；每个rh选自任选取代的‑c1‑c12烷基、任选取代的‑c2‑c12烯基、任选取代的‑c2‑c12炔基、任选取代的‑(crb2)n芳基、任选取代的‑(crb2)n环烃基和任选取代的‑(crb2)n杂环烃基；r5选自‑oh、任选取代的‑oc1‑c6烷基、oc(o)re、‑oc(o)orh、‑f、‑nhc(o)re、‑nhs(＝o)re、‑nhs(＝o)2re、‑nhc(＝s)nh(rh)和‑nhc(o)nh(rh)；x为p(o)yr11y′r11；y和y′各自独立地选自‑o‑和‑nrv‑；当y和y′为‑o‑时，与‑o‑连接的r11独立地选自‑h、烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环烃基、任选取代的ch2‑杂环烃基，其中环状部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯，任选取代的‑烷基芳基、‑c(rz)2oc(o)nrz2、‑nrz‑c(o)‑ry、‑c(rz)2‑oc(o)ry、‑c(rz)2‑o‑c(o)ory、‑c(rz)2oc(o)sry、‑烷基‑s‑c(o)ry、‑烷基‑s‑s‑烷基羟基和‑烷基‑s‑s‑s‑烷基羟基；当y和y′为‑nrv‑时，则与‑nrv‑连接的r11独立地选自‑h、‑[c(rz)2]q‑coory、‑c(rx)2coory、‑[c(rz)2]q‑c(o)sry和‑亚环烃基‑coory；当y为‑o‑并且y′为nrv，则与‑o‑连接的r11独立地选自‑h、烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环烃基、任选取代的ch2‑杂环烃基，其中环状部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯，任选取代的‑烷基芳基、‑c(rz)2oc(o)nrz2、‑nrz‑c(o)‑ry、‑c(rz)2‑oc(o)ry、‑c(rz)2‑o‑c(o)ory、‑c(rz)2oc(o)sry、‑烷基‑s‑c(o)ry、‑烷基‑s‑s‑烷基羟基和‑烷基‑s‑s‑s‑烷基羟基；以及与‑nrv‑连接的r11独立地选自h、‑[c(rz)2]q‑coory、‑c(rx)2coory、‑[c(rz)2]q‑c(o)sry和‑亚环烃基‑coory；或者当y和y′独立地选自‑o‑和nrv，则r11和r11一起为‑烷基‑s‑s‑烷基‑以形成环状基团，或者r11和r11一起为以下基团：其中：v、w和w′独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的芳烷基、杂环烃基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、任选取代的1‑烯基和任选取代的1‑炔基；或者v和z一起经由另外的3至5个原子连接以形成含有5至7个原子的环状基团，其中0至1个原子是杂原子并且其余原子是碳，所述环状基团被与碳原子连接的羟基、酰氧基、烷基硫代羰基氧基、烷氧基羰基氧基或芳氧基羰基氧基取代，所述碳原子与连接至磷的两个y基团相距三个原子；或者v和z一起经由另外的3至5个原子连接以形成环状基团，其中0至1个原子是杂原子并且其余原子是碳，所述环状基团在连接至磷的y的β和γ位置与芳基稠合；或者v和w一起经由另外的3个碳原子连接以形成任选取代的环状基团，所述环状基团含有6个碳原子并且被选自羟基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷基硫代羰基氧基和芳氧基羰基氧基中的一个取代基取代，所述取代基与一个所述碳原子连接，并且所述碳原子与连接至磷的y相距三个原子；或者z和w一起经由另外的3至5个原子连接以形成环状基团，其中0至1个原子是杂原子并且其余原子是碳，并且v必须是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；或者w和w′一起经由另外的2‑5个原子连接以形成环状基团，其中0‑2个原子是杂原子并且剩余的原子是碳，并且v必须是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；z选自‑chrzoh、‑chrzoc(o)ry、‑chrzoc(s)ry、‑chrzoc(s)ory、‑chrzoc(o)sry、‑chrzoco2ry、‑orz、‑srz、‑chrzn3、‑ch2‑芳基、‑ch(芳基)oh、‑ch(ch＝crz2)oh、‑ch(c≡crz)oh、‑rz、‑nrz2、‑ocory、‑oco2ry、‑scory、‑sco2ry、‑nhcorz、‑nhco2ry、‑ch2nh‑芳基、‑(ch2)q‑orz和‑(ch2)q‑srz；q为2或3的整数；每个rz选自ry和‑h；每个ry选自烷基、芳基、杂环烃基和芳烷基；每个rx独立地选自‑h和烷基，或者rx和rx一起形成环状烷基基团；以及每个rv选自‑h、低级烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基和低级酰基。[0007]在一些实施方案中，所述tr‑β激动剂为具有通式(a)的结构的化合物：其中r3’为h或ch2ra’，其中ra’为羟基、o‑连接的氨基酸、‑op(o)(oh)2或oc(o)rb’，rb’为低级烷基、烷氧基、烷基酸、环烃基、芳基、杂芳基或‑(ch2)n’‑杂芳基，并且n’为0或1；r4’为h，并且r5’为ch2cooh、c(o)co2h、或其酯或其酰胺，或者r4’和r5’一起为‑n＝c(rc’)‑c‑(o)‑nh‑c(o)‑；其中rc’为h或氰基；或其药学上可接受的盐。[0008]在一些实施方案中，所述tr‑β激动剂为或其药学上可接受的盐。[0009]本文公开的一些实施方案涉及预防、治疗或改善有需要的个体中的一种或多种脂肪性肝病的方法，所述方法包括向所述有需要的个体施用至少一种选自以下的化合物：肪性肝病的方法，所述方法包括向所述有需要的个体施用至少一种选自以下的化合物：或其药学上可接受的盐，与第二药剂的组合。[0010]在一些实施方案中，第二药剂可以是过氧化物酶体增殖物激活受体(ppar)调节剂、胆汁酸受体调节剂、抗炎化合物、抗纤维化化合物、glp‑1(胰高血糖素样肽‑1)激动剂、代谢调节剂或前述的任何组合。[0011]在一些实施方案中，第二药剂可以是ppar调节剂。在一些实施方案中，ppar调节剂可以是：可以是：或其药学上可接受的盐。[0012]在一些实施方案中，第二药剂是纤维酸衍生物。在一些实施方案中，所述纤维酸衍生物可以是非诺贝特、吉非罗齐、非诺贝酸或氯贝特，或其药学上可接受的盐。[0013]在一些实施方案中，第二药剂可以是胆汁酸受体调节剂，例如法尼醇x受体(fxr)。在一些实施方案中，胆汁酸受体调节剂可以是：在一些实施方案中，胆汁酸受体调节剂可以是：或其药学上可接受的盐。[0014]在一些实施方案中，第二药剂可以是抗炎化合物。在一些实施方案中，抗炎化合物可以是细胞凋亡信号调节激酶1(ask1)的抑制剂。在一些实施方案中，抗炎化合物可以是：多克隆或单克隆抗lps免疫球蛋白，例如1mm‑124e，或其药学上可接受的盐。[0015]在一些实施方案中，第二药剂可以是抗纤维化化合物。在一些实施方案中，抗纤维化化合物可以是或其药学上可接受的盐。[0016]在一些实施方案中，第二药剂可以是glp‑1激动剂。在一些实施方案中，glp‑1激动剂选自度拉糖肽、艾塞那肽、利拉鲁肽、阿必鲁泰、利西拉肽、索马鲁肽和甘精胰岛素。在一些实施方案中，glp‑1激动剂是(pf06882961)。在一些实施方案中，第二药剂对glp‑1和胰高血糖素受体具有双重活性(例如，双重作用的glp‑1/胰高血糖素激动剂)。在一些实施方案中，第二药剂对glp‑1和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(gip具有双重活性)(例如，双重作用的glp‑1/gip激动剂)。[0017]在一些实施方案中，第二药剂是代谢调节剂。在一些实施方案中，代谢调节剂是甲状腺激素受体激动剂、选择性雄激素受体调节剂、线粒体膜转运蛋白调节剂、选择性雌激素受体调节剂、硬脂酰‑coa去饱和酶1(scd1)的抑制剂、二肽基肽酶4(dpp‑4)的抑制剂、钠葡萄糖协同转运蛋白1和/或2的抑制剂(sglt1、sglt2或双重sglt1/sglt2抑制剂)、重组的成纤维细胞生长因子19(fgf19)或其工程化的类似物、或重组的成纤维细胞生长因子21(fgf21)和聚乙二醇化变体。在一些实施方案中，代谢调节剂是：或其药学上可接受的盐。[0018]在一些实施方案中，第二药剂可以是鱼油衍生物。在一些实施方案中，鱼油衍生物可以是ω‑3‑脂肪酸烷基酯或ω‑3‑脂肪酸甘油三酯。在一些实施方案中，ω‑3‑脂肪酸烷基酯可以是ω‑3‑脂肪酸乙酯。在一些实施方案中，ω‑3‑脂肪酸乙酯可以是(5z,8z,11z,14z,17z)‑二十碳‑5,8,11,14,17‑五烯酸乙酯、(4z,7z,10z,13z,16z,19z)‑二十二碳‑4,7,10,13,16,19‑六烯酸乙酯、(7z,10z,13z,16z,19z)‑二十二碳五烯酸乙酯、十六碳三烯酸乙酯、α‑亚麻酸乙酯、(6z,9z,12z,15z)‑6,9,12,15‑十八碳四烯酸乙酯、二十碳三烯酸乙酯、二十碳四烯酸乙酯、二十一碳五烯酸乙酯、二十碳五烯酸乙酯、二十一碳五烯酸乙酯、二十四碳五烯酸乙酯或二十四碳六烯酸乙酯。[0019]在一些实施方案中，第二药剂是二酰基甘油酰基转移酶(dgat)的抑制剂，例如在国际公开号wo2010/108051中描述的化合物，其全文通过引用并入本文中。[0020]在一些实施方案中，本文提供的化合物和第二药剂可用于预防、治疗或改善有需要的个体中的一种或多种脂肪性肝病的方法中。在一些实施方案中，脂肪性肝病可以是脂肪变性、非酒精性脂肪性肝病(nafld)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)和前述的任何组合。[0021]本文提供的一些实施方案中，可以将本文提供的化合物和第二药剂配制成药物组合物。在一些实施方案中，所述组合物可配制用于口服、静脉内、动脉内、肠内、直肠、阴道、鼻部、肺部、局部、皮内、经皮、经颊、经舌、舌下或眼部施用、或它们的任何组合。[0022]在一些实施方案中，本文提供的化合物和第二药剂可以依次施用。在一些实施方案中，同时施用本文提供的化合物和第二药剂。在一些实施方案中，施用本文提供的化合物和第二药剂可以导致预防、治疗或改善个体的纤维化、纤维化病况或纤维化症状。在一些实施方案中，施用本文提供的化合物和第二药剂可导致个体的一个或多个组织中存在的细胞外基质蛋白的量减少。在一些实施方案中，施用本文提供的化合物和第二药剂可导致个体的一个或多个组织中存在的胶原蛋白的量减少。在一些实施方案中，施用本文提供的化合物和第二药剂可导致个体的一个或多个组织中存在的i型、ia型或iii型胶原蛋白的量减少。[0023]本文公开的一些实施方案涉及包含一种或多种通式(i)化合物和一种或多种第二药剂的药物组合物。附图的简要说明[0024]图1显示了在用媒介物、化合物2、奥贝胆酸(oca)、cenicriviroc(cvc)、依拉贝特(elafibranor)(ela)、化合物2和奥贝胆酸(oca)、化合物2和cenicriviroc(cvc)或化合物2和依拉贝特(ela)治疗8周后，小鼠中的总肝羟脯氨酸含量。[0025]图2显示用苏木精和曙红染色的肝脏的代表性图像(在媒介物、化合物2、奥贝胆酸(oca)、cenicriviroc(cvc)、依拉贝特(ela)、化合物2和奥贝胆酸(oca)、化合物2和cenicriviroc(cvc)或化合物2和依拉贝特(ela)治疗8周后，在治疗期结束时he染色(放大倍率20x，比例尺＝100μm)。[0026]图3是媒介物、化合物2、奥贝胆酸(oca)、cenicriviroc(cvc)、依拉贝特(ela)、化合物2和奥贝胆酸(oca)、化合物2和cenicriviroc(cvc)或化合物2和依拉贝特(ela)治疗8周后，研究前和研究后活体组织检查的气球样变性评分的概述。[0027]图4显示在媒介物、化合物2、奥贝胆酸(oca)、cenicriviroc(cvc)、依拉贝特(ela)、化合物2和奥贝胆酸(oca)、化合物2和cenicriviroc(cvc)或化合物2和依拉贝特(ela)治疗8周后，活体组织检查后的作为体重的百分比的相对肝脏重量。在picro‑sirius红染色后通过形态计量法测定总(mg/肝)肝胶原1和3。数据表示为平均值±sem(n＝12)。[0028]图5显示在媒介物、化合物2、奥贝胆酸(oca)、cenicriviroc(cvc)、依拉贝特(ela)、化合物2和奥贝胆酸(oca)、化合物2和cenicriviroc(cvc)或化合物2和依拉贝特(ela)治疗8周后的总肝胆固醇。在picro‑sirius红染色后通过形态计量法测定总(mg/肝)肝胶原1和3。数据表示为平均值±sem(n＝12)。[0029]图6显示在媒介物、化合物2、奥贝胆酸(oca)、cenicriviroc(cvc)、依拉贝特(ela)、化合物2和奥贝胆酸(oca)、化合物2和cenicriviroc(cvc)或化合物2和依拉贝特(ela)治疗8周后的总肝甘油三酯。在picro‑sirius红染色后通过形态计量法测定总(mg/肝)肝胶原1和3。数据表示为平均值±sem(n＝12)。[0030]图7是媒介物、化合物2、奥贝胆酸(oca)、cenicriviroc(cvc)、依拉贝特(ela)、化合物2和奥贝胆酸(oca)、化合物2和cenicriviroc(cvc)或化合物2和依拉贝特(ela)治疗8周后，研究前和研究后活体组织检查的nafld活性评分的概述。[0031]图8显示在用媒介物、化合物2、cenicriviroc(cvc)以及化合物2和cenicriviroc(cvc)治疗8周后，基于研究前和研究后活体组织检查的nafld活性评分相对于基线的变化。[0032]图9显示在用媒介物、化合物2、奥贝胆酸(oca)以及化合物2和奥贝胆酸(oca)治疗8周后，基于研究前和研究后活体组织检查的nafld活性评分相对于基线的平均百分比变化。[0033]图10显示媒介物、化合物2、奥贝胆酸(oca)、cenicriviroc(cvc)、依拉贝特(ela)、化合物2和奥贝胆酸(oca)、化合物2和cenicriviroc(cvc)或化合物2和依拉贝特(ela)治疗8周后，纤维化阶段评分结果的综述。从研究前到研究后的活体组织检查的变化由线表示。在每个评分步骤中的点被轻微地移动以允许动物的目视间隔(这是为了可视化的目的而进行的，并且不反映任何评分差异)。[0034]图11显示在用媒介物、化合物2、cenicriviroc(cvc)以及化合物2和cenicriviroc(cvc)治疗8周后，基于研究前和研究后活体组织检查的纤维化阶段相对于基线的平均百分比变化。[0035]图12显示在用媒介物、化合物2、奥贝胆酸(oca)以及化合物2和奥贝胆酸(oca)治疗8周后，基于研究前和研究后活体组织检查的纤维化阶段相对于基线的平均百分比变化。[0036]图13显示在用媒介物、化合物2、tropifexor以及化合物2和tropifexor治疗12周后，基于研究前和研究后活体组织检查的血浆总胆固醇水平相对于基线的平均百分比变化。[0037]图14显示在用媒介物、化合物2、tropifexor以及化合物2和tropifexor治疗12周后，基于研究前和研究后活体组织检查的血浆总甘油三酯相对于基线的平均百分比变化。[0038]图15显示在用媒介物、化合物2、tropifexor以及化合物2和tropifexor治疗12周后，基于研究前和研究后活体组织检查的肝脏重量相对于基线的平均百分比变化。[0039]图16显示在用媒介物、化合物2、tropifexor以及化合物2和tropifexor治疗12周后，基于研究前和研究后活体组织检查的肝总胆固醇相对于基线的平均百分比变化。[0040]图17显示在用媒介物、化合物2、tropifexor以及化合物2和tropifexor治疗12周后，基于研究前和研究后活体组织检查的肝羟脯氨酸相对于基线的平均百分比变化。[0041]图18显示在用媒介物、化合物2、tropifexor以及化合物2和tropifexor治疗12周后，纤维化阶段评分结果的综述。从研究前到研究后的活体组织检查的变化由线表示。在每个评分步骤中的点被轻微地移动以允许动物的目视间隔(这是为了可视化的目的进行的，并且不反映任何评分差异)。[0042]图19显示在用媒介物、化合物2、tropifexor以及化合物2和tropifexor治疗12周后，在picro‑sirius红染色后通过形态计量法，基于研究前和研究后活体组织检查的肝纤维化的平均百分比变化。在picro‑sirius红染色后通过形态计量法测定肝纤维化。[0043]图20是在用媒介物、化合物2、tropifexor以及化合物2和tropifexor治疗12周后，研究前和研究后活体组织检查的nafld活性评分的概述。[0044]图21显示在用媒介物、化合物2、tropifexor以及化合物2和tropifexor治疗12周后，基于研究前和研究后活体组织检查的脂肪变性评分相对于基线的平均百分比变化。[0045]图22显示在用媒介物、化合物2、tropifexor以及化合物2和tropifexor治疗12周后，肝脂肪变性相对于媒介物的比率。[0046]图23显示在用媒介物、化合物2、tropifexor以及化合物2和tropifexor治疗12周后，肝胶原1a1的平均百分比变化。[0047]图24显示在用媒介物、化合物2、tropifexor以及化合物2和tropifexor治疗12周后，基于研究前和研究后活体组织检查的肝α‑sma相对于基线的平均百分比变化。[0048]图25显示在用媒介物、化合物2、tropifexor以及化合物2和tropifexor治疗12周后，基于研究前和研究后活体组织检查的肝半乳凝素相对于基线的平均百分比变化。[0049]图26显示在用媒介物、化合物2、索马鲁肽、化合物2和索马鲁肽的组合、tropifexor以及化合物2和tropifexor的组合治疗12周后，小鼠中的血浆总胆固醇。[0050]图27显示在用媒介物、化合物2、索马鲁肽、化合物2和索马鲁肽的组合、tropifexor以及化合物2和tropifexor的组合治疗12周后，小鼠中的总肝甘油三酯含量。[0051]图28显示在用媒介物、化合物2、索马鲁肽、化合物2和索马鲁肽的组合、tropifexor以及化合物2和tropifexor的组合治疗12周后，小鼠中的总肝羟脯氨酸含量。[0052]图29显示在用媒介物、化合物2、索马鲁肽、化合物2和索马鲁肽的组合、tropifexor以及化合物2和tropifexor的组合治疗12周后，小鼠中的总肝脂质含量。[0053]图30显示在用媒介物；化合物2；索马鲁肽；化合物2和索马鲁肽的组合；tropifexor以及化合物2和tropifexor的组合治疗12周后，基于研究前和研究后活体组织检查的肝纤维化的平均百分比变化。[0054]图31显示在用媒介物、化合物2、tropifexor以及化合物2和tropifexor治疗12周后，肝甘油三酯相对于媒介物的比率。[0055]图32显示在用媒介物、化合物2、tropifexor以及化合物2和tropifexor治疗12周后，nafld活性评分相对于基线的变化。[0056]图33显示在用媒介物、化合物2、奥贝胆酸(oca)以及化合物2和奥贝胆酸(oca)治疗8周后，肝脂肪变性相对于媒介物的比率。详细说明[0057]脂肪酸由具有末端羧基的烷基链组成。不饱和脂肪酸通常存在于人中并且每条链含有至多6个双键。人中的大多数脂肪酸具有c16、c18或c20的长度。脂肪酸主要作为甘油酯的形式储存。甘油三酯(tg)是三酰基甘油，即，其中所有三个羟基都用脂肪酸酯化。除了tg之外，还发现仅用一种脂肪酸(单酰基甘油)或两种脂肪酸(二酰基甘油，dag)酯化的甘油。甘油上酯化位点的分布受多种因素影响，可能具有重要的生物学功能。脂肪酸也用于合成其它分子，例如，可以通过酯酶降解回母体分子的胆固醇的酯，以及由磷酸化的酰化甘油组成的各种磷脂，包括溶血磷脂酸和磷脂酸。许多这些产物具有生物活性，这表明调节它们的水平可导致有益或有害的效果。[0058]脂肪酸被肝脏从循环中吸收。源自饮食的脂肪酸在摄入后进入循环并通过淋巴系统。一旦在循环中，脂肪酸被组织吸收并立即或将来用作能量的来源。如果不立即使用，则脂肪酸通常转化为tg。随后，tg被水解以产生游离脂肪酸和甘油。两者常常从储存大量tg的细胞如脂肪细胞转运到肝脏。tg的脂解通过脂肪酶的作用发生。例如，脂蛋白脂肪酶水解血浆脂蛋白中的三酰基甘油。另一个实例是激素敏感性脂肪酶(hsl)，其水解储存在脂肪细胞中的tg。hsl对某些激素非常敏感，例如使酶失活的胰岛素、胰高血糖素、肾上腺素和acth。[0059]肝脏中的脂肪酸也通过由衍生自糖、氨基酸和其它脂肪酸的分解的小分子中间体的从头合成来提供。因此，过量的饮食蛋白质和碳水化合物容易转化成脂肪酸并作为tg储存。脂肪酸合成中的关键酶是乙酰基‑coa羧化酶，其通过控制由乙酰coa合成丙二酰coa来控制脂肪酸的总体合成。脂肪酸合成酶然后催化两个碳单元向生长链的活化的羧基端的加成。结果是脂肪酸棕榈酸酯。棕榈酸酯是几乎所有其它脂肪酸的前体脂肪酸。可利用导致不饱和脂肪酸或延长脂肪酸的酶。[0060]脂肪酸主要通过线粒体中的氧化来用于产生能量。第一步需要通过酰基‑coa合成酶将脂肪酸转化成脂肪酰基coa。由于氧化酶位于线粒体内膜的内部，并且膜对coa及其衍生物是不可渗透的，肉毒碱与肉毒碱棕榈酰基转移酶(cpt)一起用于将酰基‑coa转移到线粒体中。该步骤在脂肪酸氧化中是限速的。使用四个酶催化的反应从羧基末端除去两个碳单元。产物是酰基‑coa，其然后可用于合成脂肪酸((耗能性)无效循环)、酮体，或进入tca循环，在tca循环中其转化为co2和atp。由脂肪酸氧化产生的一些能量作为atp储存，一些用于其它分子的生物合成，而一些以热的形式损失。增加热量产生的试剂能够实现净能量消耗。[0061]当相对于能量消耗存在净能量摄入时，发生脂肪累积。能量通常以脂肪的形式储存，更具体地，以tg的形式储存。理想地，脂肪储存在作为其天然储存位点的脂肪细胞中。然而，当过量时，脂肪储存在其它组织中，其中一些组织可能受到负面影响。肝脏中的脂肪累积将取决于多种因素，包括来自循环的脂肪酸递送、肝脏中的脂肪生成(即，从头脂质合成)和游离脂肪酸氧化。[0062]非酒精性脂肪性肝病(nafld)是临床病理学术语，其包括范围从肝细胞中简单的tg累积至伴有炎症的肝脂肪变性(非酒精性脂肪性肝炎，nash)至纤维化和肝硬化的疾病谱。nafld是肝酶升高的最常见原因。nafld在人群中的患病率估计为14‑28％。肝胰岛素抵抗与肝脂肪变性相关。[0063]认为来自tg代谢的产物，例如dag和长链酰基coa(lcacoa)通过对胰岛素受体磷酸化的作用而负面影响胰岛素反应。长链coa和dag增加胰岛素受体底物(irs1‑3)的ser/thr磷酸化，从而破坏胰岛素受体对这些底物的tyr磷酸化。所产生的肝胰岛素抵抗有助于代偿性高胰岛素血症的发展，其进一步通过srebp1驱动脂肪积聚。tg的降低可以降低dag和lcacoa的水平，并因此改善对胰岛素的反应。改善对胰岛素的反应也可以进一步减少脂肪累积。[0064]氧化应激由促氧化化学物质和抗氧化化学物质之间的不平衡引起，这导致氧化损伤。脂肪酸的氧化是活性氧(ros)的重要来源。ros增加的一些后果是atp耗尽、经由脂质过氧化破坏膜和释放促炎性细胞因子。肝甘油三酯的增加可导致肝细胞中氧化应激的增加，以及肝脂肪变性向nash的发展。患有nash的人类肝脏具有增加的脂质过氧化和受损的线粒体功能。这可导致细胞死亡、肝星状细胞活化以及纤维化和炎症。所有这些活动可导致患有nafld的患者具有nash的风险，nash是更严重的疾病，其具有更高的肝硬化和肝细胞癌的风险。已知th增加脂肪酸氧化和线粒体酶活性，这可导致ros和肝损伤的增加。被p450活化的前药也可引起ros的增加。[0065]本公开涉及tr‑β激动剂与一种或多种第二药剂的组合在降低动物肝脏中的脂肪含量的方法中的用途，所述方法包括向所述动物施用治疗有效量的tr‑β激动剂化合物、其药学上可接受的盐或其前药，或所述前药的药学上可接受的盐，以及一种或多种第二药剂。本公开还涉及预防、治疗或改善动物的脂肪性肝病的方法，其包括向所述动物施用治疗有效量的tr‑β激动剂化合物、其药学上可接受的盐或其前药或所述前药的药学上可接受的盐，以及一种或多种第二药剂。通式i的化合物和/或第二药剂可以是其活性形式或其前药。本公开中还包括药学上可接受的盐的用途，所述药学上可接受的盐包括但不限于酸加成盐和生理盐，以及所述通式i的化合物和/或第二药剂的共晶。本公开中还包括通式i的化合物的前药和/或为活性形式的第二药剂以及其药学上可接受的盐(包括但不限于酸加成盐和生理盐)及其共晶的用途。定义[0066]术语“哺乳动物”以其通常的生物学意义使用。因此、它具体地包括人和非人哺乳动物，例如狗、猫、马、驴、骡子、奶牛、家养水牛、骆驼、美洲驼、羊驼、野牛、牦牛、山羊、绵羊、猪、麋鹿、鹿、家养羚羊和非人类灵长动物以及许多其他物种。[0067]如本文所用，“个体”是指人或非人哺乳动物，包括但不限于狗、猫、马、驴、骡、牛、家养水牛、骆驼、美洲驼、羊驼、野牛、牦牛、山羊、绵羊、猪、麋鹿、鹿、家养羚羊，或选择用于治疗或疗法的非人灵长类动物。[0068]“有需要的个体”意指被鉴定为需要疗法或治疗的个体。[0069]治疗作用在一定程度上缓解疾病或病症的一种或多种症状，并且包括治愈疾病或病症。“治愈”意指消除活动性疾病的症状。然而，即使在获得治愈后，也可能存在疾病的某些长期或永久性影响(例如广泛的组织损伤)。[0070]短语“治疗有效量”是指改善、减弱或消除特定疾病或病况的一种或多种症状或预防、改变或延迟特定疾病或病况的一种或多种症状的发作的化合物或化合物的组合的量。[0071]如本文所用，“治疗(treat)”，“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是指为了预防和/或治疗目的而施用药物组合物。术语“预防性治疗”是指治疗尚未患有相关疾病或病症但易患特定疾病或病症或处于特定疾病或病症风险中的患者，由此所述治疗降低了患者发展疾病或病症的可能性。术语“治疗性治疗”是指对已经患有疾病或病症的患者施用治疗。[0072]“预防(preventing)”或“预防(prevention)”是指对病况或疾病的发作、发展或进展延迟或预防一段时间，包括数周、数月或数年。[0073]“改善”意指减轻病况或疾病的至少一种指标的严重性。在某些实施方案中，改善包括延迟或减缓病况或疾病的一种或多种指标的进展。指标的严重性可以通过本领域技术人员已知的主观或客观测量来确定。[0074]“调节”意指功能或活动的扰动。在某些实施方案中，调节意指基因表达的增加。在某些实施方案中，调节意指基因表达的降低。在某些实施方案中，调节意指特异性蛋白质的总血清水平的增加或降低。在某些实施方案中，调节意指特异性蛋白质的游离血清水平的增加或降低。在某些实施方案中，调节意指特异性非蛋白因子的总血清水平的增加或降低。在某些实施方案中，调节意指特异性非蛋白因子的游离血清水平的增加或降低。在某些实施方案中，调节意指特异性蛋白质的总生物利用度的增加或降低。在某些实施方案中，调节意指特异性非蛋白因子的总生物利用度的增加或降低。[0075]“施用”意指向个体提供药剂或组合物，并且包括但不限于由医学专业人员施用和自我施用。[0076]本文公开的化合物或其药学上可接受的盐或本文公开的第二药剂的施用可以经由用于起到类似功用的药剂的任何可接受的施用模式，包括但不限于口服、皮下、静脉内、鼻内、局部、经皮、腹膜内、肌内、肺内、阴道、直肠或眼内。口服和肠胃外施用在治疗作为优选实施方案的对象的适应症是常见的。[0077]“肠胃外施用”意指通过注射或输注的施用。肠胃外施用包括但不限于皮下施用、静脉内施用、肌内施用、动脉内施用和颅内施用。[0078]“皮下施用”意指恰好在皮肤下施用。[0079]“静脉内施用”意指施用于静脉内。[0080]“动脉内给药”意指施用于动脉内。[0081]术语“试剂”包括任何物质、分子、元素、化合物、实体或其组合。它包括但不限于，例如蛋白质、多肽、肽或模拟物、小的有机分子、多糖、多核苷酸等。它可以是天然产物、合成化合物或化学化合物，或两种或更多种物质的组合。[0082]“药剂”意指当施用于个体时提供治疗效果的物质。[0083]“药物组合物”意指适合施用给个体的包含药剂的物质的混合物。例如，药物组合物可包含修饰的寡核苷酸和无菌水溶液。[0084]“活性药物成分”意指药物组合物中提供所需效果的物质。[0085]术语“药学上可接受的盐”是指保留与它们相关的化合物的生物有效性和性质的盐，并且其在生物学上或其他方面不是不合需要的。在许多情况下，由于存在苯酚和/或膦酸酯基团或与其类似的基团，本文公开的化合物能够形成酸式盐和/或碱式盐。本领域普通技术人员将意识到，任何或所有这些化合物的质子化状态可随周围溶液的ph和离子特性而变化，因此本公开考虑了每种化合物的多种电荷状态。可以用无机酸和有机酸形成药学上可接受的酸加成盐。可以从中衍生出盐的无机酸包括例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以从中衍生出盐的有机酸包括例如，乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。可以用无机碱和有机碱形成药学上可接受的碱加成盐。可以从中衍生出盐的无机碱包括例如，钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等；特别优选的是铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。可以从中衍生出盐的有机碱包括例如，伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺，包括天然存在的取代的胺、环胺，碱性离子交换树脂等，特别是例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。许多这样的盐是本领域已知的，如1987年9月11日公开的johnston等人的wo87/05297(通过引用整体并入本文)中所述。[0086]“溶剂化物”是指通过溶剂和epi、代谢物或其盐的相互作用形成的化合物。合适的溶剂化物是药学上可接受的溶剂化物，包括水合物。[0087]本文所用的术语“前药”是指当施用于生物系统时由于自发的化学反应、酶催化的化学反应和/或代谢的化学反应或每一种的组合而产生生物活性化合物的任何化合物。使用连接至与药物相关的官能团(例如ho‑、hs‑、hooc‑、r2n‑)的基团形成标准前药，其在体内裂解。标准前药包括但不限于羧酸酯，其中基团是烷基、芳基、芳烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基，以及羟基、硫醇和胺的酯，其中连接的基团是酰基、烷氧基羰基、氨基羰基、磷酸酯或硫酸酯。所示基团是示例性的，不是穷举性的，并且本领域技术人员可以制备其它已知种类的前药。本公开的化合物的此类前药落入该范围内。前药必须经历某种形式的化学转化以产生具有生物活性的化合物或为生物活性化合物的前体的化合物。在一些情况下，前药是生物活性的，通常小于药物本身，并且通过改善的口服生物利用度和/或药效学半衰期等来用于改善药物功效或安全性。化合物的前药形式可用于，例如，改善生物利用度，改善个体可接受性，例如通过掩蔽或降低令人不愉快的特征，例如苦味或胃肠刺激性，改变溶解度，例如用于静脉内使用，提供延长的或持续的释放或递送，改善配制的容易性，或提供化合物的位点特异性递送。前药描述于theorganicchemistryofdrugdesignanddrugaction,byrichardb.silverman,academicpress,sandiego,1992.chapter8:"prodrugsanddrugdeliverysystems"pp.352‑401；designofprodrugs,editedbyh.bundgaard,elsevierscience,amsterdam,1985；designofbiopharmaceuticalpropertiesthroughprodrugsandanalogs,ed.bye.b.roche,americanpharmaceuticalassociation,washington,1977；anddrugdeliverysystems,ed.byr.l.juliano,oxforduniv.press,oxford,1980。[0088]具有多于一个原子的t基团从左至右读取，其中t基团的左边原子与带有r1和r2基团的苯基连接，并且t基团的右边原子与x或e中的碳、磷或其它原子连接。例如，当t为‑o‑ch2‑或‑n(h)c(o)‑时，它意为‑苯基‑o‑ch2‑x和‑苯基‑n(h)c(o)‑x。[0089]术语“烷基”是指仅具有单一的碳‑碳键的直链或支链或环状烃基。代表性实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、戊基、环戊基、己基和环己基，其所有都可以是任选取代的。烷基是c1‑c20。[0090]术语“芳基”是指具有5‑14个环原子和至少一个具有共轭π电子系统的环的芳族基团，并且包括碳环芳基、杂环芳基和联芳基，其所有都可以是任选取代的。[0091]碳环芳基是具有6‑14个环原子的基团，其中芳环上的环原子是碳原子。碳环芳基包括单环碳环芳基和多环或稠合化合物，例如任选取代的萘基。[0092]杂环芳基或杂芳基是具有5‑14个环原子的基团，其中1至4个杂原子是芳环中的环原子，其余环原子是碳原子。合适的杂原子包括氧、硫、氮和硒。合适的杂芳基包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、n‑低级烷基吡咯基、吡啶基‑n‑氧化物、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基等，全部都是任选取代的。[0093]术语“联芳基”表示包含多于一个芳环的具有5‑14个原子的芳基，包括稠环系统和被其他芳基取代的芳基。这些基团可以是任选取代的。合适的联芳基包括萘基和联苯基。[0094]术语“任选取代的”或“取代的”包括被一个、两个、三个、四个、五个或六个取代基取代的基团，其独立地选自低级烷基、低级芳基、低级芳烷基、低级环烃基、低级杂环烃基、羟基、低级烷氧基、低级芳氧基、全卤代烷氧基、芳烷氧基、低级杂芳基、低级杂芳氧基、低级杂芳基烷基、低级杂芳烷氧基、叠氮基、氨基、卤素、低级烷硫基、氧代、低级酰基烷基、低级羧酸酯、羧基、‑甲酰氨基、硝基、低级酰氧基、低级氨基烷基、低级烷基氨基芳基、低级烷基芳基、低级烷基氨基烷基、低级烷氧基芳基、低级芳基氨基、低级芳烷基氨基、磺酰基、低级甲酰氨基烷基芳基、低级甲酰氨基芳基、低级羟基烷基、低级卤代烷基、低级烷基氨基烷基羧基‑、低级氨基甲酰氨基烷基‑、氰基、低级烷氧基烷基、低级全卤代烷基和低级芳基烷氧基烷基。[0095]“取代的芳基”和“取代的杂芳基”是指被1‑3个取代基取代的芳基和杂芳基。这些取代基选自低级烷基、低级烷氧基、低级全卤代烷基、卤素、羟基和氨基。[0096]术语“‑芳烷基”是指被芳基取代的亚烷基。合适的芳烷基包括苄基，吡啶甲基等，并且可以是任选取代的。“杂芳基烷基”是指被杂芳基取代的亚烷基。[0097]术语“烷基芳基‑”是指被烷基取代的芳基。“低级烷基芳基‑”是指其中烷基为低级烷基的这种基团。[0098]本文中与有机基团或化合物有关的术语“低级”分别定义6个或更少的碳原子。这些基团可以是直链、支链或环状的。[0099]本文中与有机基团或化合物有关的术语“高级”分别定义7个或更多个碳原子。这些基团可以是直链、支链或环状的。[0100]术语“环状烃基(cyclicalkyl)”或“环烃基(cycloalkyl)”是指具有3至10个碳原子的环状的烷基，并且在一个方面中是3至6个碳原子。合适的环状基团包括降冰片基和环丙基。这些基团可以是取代的。[0101]术语“杂环”、“杂环状烃基(heterocyclicalkyl)”或“杂环烃基(heterocycloalkyl)”是指含有至少一个杂原子(在另一方面是1至3个杂原子)的3至10个原子(在一个方面是3至6个原子)的环状基团。合适的杂原子包括氧、硫和氮。杂环基团可以通过氮或通过环中的碳原子连接。杂环状烃基包括不饱和环、稠合环和螺环基团。合适的杂环基包括吡咯烷基、吗啉代、吗啉代乙基和吡啶基。[0102]术语“芳基氨基”(a)和“芳烷基氨基”(b)分别是指基团‑nrr'，其中分别地(a)r是芳基并且r'是氢、烷基、芳烷基、杂环烃基或芳基，以及(b)r是芳烷基并且r'是氢、芳烷基、芳基、烷基或杂环烃基。[0103]术语“酰基”是指‑c(o)r，其中r是烷基、杂环烃基或芳基。[0104]术语“羧基酯”是指‑c(o)or，其中r是烷基、芳基、芳烷基、环烃基或杂环烃基，它们都是任选取代的。[0105]术语“羧基”是指‑c(o)oh。[0106]术语“氧代”是指烷基或杂环烃基中的＝o。[0107]术语“氨基”是指‑nrr'，其中r和r'独立地选自氢、烷基、芳基、芳烷基和杂环烃基，除h外的所有基团均是任选取代的；并且r和r'可以形成环系统。[0108]术语“‑羧基酰氨基”是指‑conr2，其中每个r独立地是氢或烷基。[0109]术语“‑磺酰氨基(‑sulphonylamido)”或“‑磺酰氨基(‑sulfonylamido)”是指‑s(＝o)2nr2，其中每个r独立地为氢或烷基。[0110]术语“卤素”或“卤代”是指‑f、‑cl、‑br和‑i。[0111]术语“烷基氨基烷基羧基”是指基团烷基‑nr‑alk‑c(o)‑o‑，其中“alk”是亚烷基，并且r是h或低级烷基。[0112]术语“磺酰基(sulphonyl)”或“磺酰基(sulfonyl)”是指‑so2r，其中r是h、烷基、芳基、芳烷基或杂环烃基。[0113]术语“磺酸酯(sulphonate)”或“磺酸酯(sulfonate)”是指‑so2or，其中r是‑h、烷基、芳基、芳烷基或杂环烃基。[0114]术语“烯基”是指具有2至12个原子并含有至少一个碳‑碳双键的不饱和基团，并且包括直链、支链和环状基团。烯基可以是任选取代的。合适的烯基包括烯丙基。“1‑烯基”是指其中双键在第一与第二碳原子之间的烯基。如果1‑烯基与另一基团连接，例如，它是与环状膦酸酯连接的w取代基，则它连接在第一个碳上。[0115]术语“炔基”是指具有2至12个原子并含有至少一个碳‑碳三键的不饱和基团，并且包括直链、支链和环状基团。炔基可以是任选取代的。合适的炔基包括乙炔基。“1‑炔基”是指其中三键位于第一与第二碳原子之间的炔基。如果1‑炔基与另一基团连接，例如，它是与环状膦酸酯连接的w取代基，则它连接在第一个碳上。[0116]术语“亚烷基”是指二价直链、支链或环状饱和脂肪族基团。在一个方面，亚烷基含有至多10个原子且包括10个原子。在另一方面，亚烷基含有至多6个原子且包括6个原子。在另一方面，亚烷基含有至多4个原子且包括4个原子。亚烷基可以是直链、支链或环状的。[0117]术语“酰氧基”是指酯基‑o‑c(o)r，其中r是h、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基或杂环烃基。[0118]术语“氨基烷基‑”是指基团nr2‑alk‑，其中“alk”是亚烷基，并且r选自‑h、烷基、芳基、芳烷基和杂环烃基。[0119]术语“烷基氨基烷基‑”是指基团烷基‑nr‑alk‑，其中每个“alk”是独立选择的亚烷基，并且r是h或低级烷基。“低级烷基氨基烷基‑”是指其中烷基和亚烷基分别为低级烷基和亚烷基的基团。[0120]术语“芳基氨基烷基‑”是指芳基‑nr‑alk‑基团，其中“alk”是亚烷基，并且r是‑h、烷基、芳基、芳烷基或杂环烃基。在“低级芳基氨基烷基‑”中，亚烷基是低级亚烷基。[0121]术语“烷基氨基芳基‑”是指基团烷基‑nr‑芳基‑，其中“芳基”是二价基团，并且r是‑h、烷基、芳烷基或杂环烃基。在“低级烷基氨基芳基‑”中，烷基是低级烷基。[0122]术语“烷氧基芳基‑”是指被烷氧基取代的芳基。在“低级烷氧基芳基‑”中，烷基是低级烷基。[0123]术语“芳氧基烷基‑”是指被芳氧基取代的烷基。[0124]术语“芳烷氧基烷基‑”是指基团芳基‑alk‑o‑alk‑，其中“alk‑”是亚烷基。“低级芳烷氧基烷基‑”是指这样的基团，其中亚烷基是低级亚烷基。[0125]术语“烷氧基‑”或“烷基氧基‑”是指基团烷基‑o‑。[0126]术语“烷氧基烷基‑”或“烷基氧基烷基‑”是指基团烷基‑o‑alk‑，其中“alk”是亚烷基。在“低级烷氧基烷基‑”中，每个烷基和亚烷基分别是低级烷基和亚烷基。[0127]术语“烷硫基‑”是指基团烷基‑s‑。[0128]术语“烷基硫代烷基‑”是指基团烷基‑s‑alk‑，其中“alk”是亚烷基。在“低级烷基硫代烷基‑”中，每个烷基和亚烷基分别是低级烷基和亚烷基。[0129]术语“烷氧基羰氧基‑”是指烷基‑o‑c(o)‑o‑。[0130]术语“芳氧基羰氧基‑”是指芳基‑o‑c(o)‑o‑。[0131]术语“烷硫基羰基氧基‑”是指烷基‑s‑c(o)‑o‑。[0132]术语“酰氨基”是指与nr2‑c(o)‑、rc(o)‑nr1‑、nr2‑s(＝o)2‑和rs(＝o)2‑nr1‑中的酰基或磺酰基相邻的nr2基团，其中r和r'包括‑h、烷基、芳基、芳烷基和杂环烃基。[0133]术语“羧酰胺基”是指nr2‑c(o)‑和rc(o)‑nr1‑，其中r和r1包括‑h、烷基、芳基、芳烷基和杂环烃基。该术语不包括脲、‑nr‑c(o)‑nr‑。[0134]术语“磺酰氨基(sulphonamido)”或“磺酰氨基(sulfonamido)”是指nr2‑s(＝o)2‑和rs(＝o)2‑nr1‑，其中r和r1包括‑h、烷基、芳基、芳烷基和杂环烃基。该术语不包括磺酰脲、‑nr‑s(＝o)2‑nr‑。[0135]术语“羧酰氨基烷基芳基”和“甲酰氨基芳基”分别是指芳基‑alk‑nr1‑c(o)和ar‑nr1‑c(o)‑alk‑，其中“ar”是芳基，“alk”是亚烷基，r1和r包括h、烷基、芳基、芳烷基和杂环烃基。[0136]术语“磺酰氨基烷基芳基”和“磺酰氨基芳基”分别是指芳基‑alk‑nr1‑s(＝o)2‑和ar‑nr1‑s(＝o)2‑，其中“ar”是芳基，“alk”是亚烷基，r1和r包括h、烷基、芳基、芳烷基和杂环烃基。[0137]术语“羟基烷基”是指被一个‑oh取代的烷基。[0138]术语“卤代烷基”是指被卤素取代的烷基。[0139]术语“氰基”是指‑c≡n。[0140]术语“硝基”是指‑no2。[0141]术语“酰基烷基”是指烷基‑c(o)‑alk‑，其中“alk”是亚烷基。[0142]术语“氨基羧酰氨基烷基‑”是指基团nr2‑c(o)‑n(r)‑alk‑，其中r是烷基或h，并且“alk”是亚烷基。“低级氨基甲酰氨基烷基‑”是指这样的基团，其中“alk”是低级亚烷基。[0143]术语“杂芳基烷基”是指被杂芳基取代的亚烷基。[0144]术语“全卤代”是指其中在脂肪族基团或芳基上每个c‑h键已被c‑卤键取代的基团。合适的全卤代烷基包括‑cf3和‑cfcl2。化合物[0145]在一些实施方案中，如本文所述使用的化合物包括根据通式i的化合物：其中：g选自‑o‑、‑s‑、‑s(＝o)‑、‑s(＝o)2‑、‑se‑、‑ch2‑、‑cf2‑、‑chf‑、‑c(o)‑、‑ch(oh)‑、‑ch(c1‑c4烷基)‑、‑ch(c1‑c4烷氧基)‑、‑c(＝ch2)‑、‑nh‑和‑n(c1‑c4烷基)‑；t选自‑(cra2)k‑、‑crb＝crb‑(cra2)n‑、‑(cra2)n‑crb＝crb‑、‑(cra2)‑crb＝crb‑(cra2)‑、‑o(crb2)(cra2)n‑、‑s(crb2)(cra2)n‑、n(rc)(crb2)(cra2)n‑、n(rb)c(o)(cra2)n、‑c(o)(cra2)m‑、‑(cra2)mc(o)‑、‑(cra2)c(o)(cra2)n、‑(cra2)nc(o)(cra2)‑和‑c(o)nh(crb2)(cra2)p‑；k为1‑4的整数；m为0‑3的整数；n为0‑2的整数；p为0‑1的整数；每个ra独立地选自氢、任选取代的‑c1‑c4烷基、卤素、‑oh、任选取代的‑o‑c1‑c4烷基、‑ocf3、任选取代的‑s‑c1‑c4烷基、‑nrbrc、任选取代的‑c2‑c4烯基和任选取代的‑c2‑c4炔基；前提条件是当一个ra通过o、s或n原子与c连接时，则与同一c连接的另一个ra为氢或经由碳原子连接；每个rb独立地选自氢和任选取代的‑c1‑c4烷基；每个rc独立地选自氢和任选取代的‑c1‑c4烷基、任选取代的‑c(o)‑c1‑c4烷基和‑c(o)h；r1和r2各自独立地选自卤素、任选取代的‑c1‑c4烷基、任选取代的‑s‑c1‑c3烷基、任选取代的‑c2‑c4烯基、任选取代的‑c2‑c4炔基、‑cf3、‑ocf3、任选取代的‑o‑c1‑c3烷基和氰基；r6、r7、r8和r9各自独立地选自氢、卤素、任选取代的‑c‑c1‑c4烷基、任选取代的‑s‑c1‑c3烷基、任选取代的‑c2‑c4烯基、任选取代的‑c2‑c4炔基、‑cf3、‑ocf3、任选取代的‑o‑c1‑c3烷基和氰基；或者r6与t连同它们所连接的碳一起合起来形成包括0至2个独立地选自‑nri‑、‑o‑和‑s‑的杂原子在内的5至6个原子的环，前提条件是当所述环中有2个杂原子并且两个杂原子均不为氮时，则两个杂原子必须被至少一个碳原子隔开；以及x通过与环碳的直连键或者通过与环碳或环氮键合的‑(cra2)‑或‑c(o)‑与该环相连接；ri选自氢、‑c(o)c1‑c4烷基、‑c1‑c4烷基和‑c1‑c4‑芳基；r3和r4独立地选自氢、卤素、‑cf3、‑ocf3、氰基、任选取代的‑c1‑c12烷基、任选取代的‑c2‑c12烯基、任选取代的‑c2‑c12炔基、‑srd、‑s(＝o)re、‑s(＝o)2re、‑s(＝o)2nrfrg、‑c(o)orh、‑c(o)re、‑n(rb)c(o)nrfrg、‑n(rb)s(＝o)2re、‑n(rb)s(＝o)2nrfrg和‑nrfrg；每个rd选自任选取代的‑c1‑c12烷基、任选取代的‑c2‑c12烯基、任选取代的‑c2‑c12炔基、任选取代的‑(crb2)n芳基、任选取代的‑(crb2)n环烃基、任选取代的‑(crb2)n杂环烃基和‑c(o)nrfrg；每个re选自任选取代的‑c1‑c12烷基、任选取代的‑c2‑c12烯基、任选取代的‑c2‑c12炔基、任选取代的‑(cra2)n芳基、任选取代的‑(cra2)n环烃基和任选取代的‑(cra2)n杂环烃基；rf和rg各自独立地选自氢、任选取代的‑c1‑c12烷基、任选取代的‑c2‑c12烯基、任选取代的‑c2‑c12炔基、任选取代的‑(crb2)n芳基、任选取代的‑(crb2)n环烃基和任选取代的‑(crb2)n杂环烃基，或者rf和rg可以一起形成任选取代的杂环，所述杂环可以包含选自o、nrc和s的第二个杂基团，其中所述任选取代的杂环可以被选自任选取代的‑c1‑c4烷基、‑orb、氧代、氰基、‑cf3、任选取代的苯基和‑c(o)orh的0‑4个取代基取代；每个rh选自任选取代的‑c1‑c12烷基、任选取代的‑c2‑c12烯基、任选取代的‑c2‑c12炔基、任选取代的‑(crb2)n芳基、任选取代的‑(crb2)n环烃基和任选取代的‑(crb2)n杂环烃基；r5选自‑oh、任选取代的‑oc1‑c6烷基、oc(o)re、‑oc(o)orh、‑f、‑nhc(o)re、‑nhs(＝o)re、‑nhs(＝o)2re、‑nhc(＝s)nh(rh)和‑nhc(o)nh(rh)；x为p(o)yr11y′r11；y和y′各自独立地选自‑o‑和‑nrv‑；当y和y′为‑o‑时，与‑o‑连接的r11独立地选自‑h、烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环烃基、任选取代的ch2‑杂环烃基，其中所述环状部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯，任选取代的‑烷基芳基、‑c(rz)2oc(o)nrz2、‑nrz‑c(o)‑ry、‑c(rz)2‑oc(o)ry、‑c(rz)2‑o‑c(o)ory、‑c(rz)2oc(o)sry、‑烷基‑s‑c(o)ry、‑烷基‑s‑s‑烷基羟基和‑烷基‑s‑s‑s‑烷基羟基；当y和y′为‑nrv‑时，则与‑nrv‑连接的r11独立地选自‑h、‑[c(rz)2]q‑coory、‑c(rx)2coory、‑[c(rz)2]q‑c(o)sry和‑亚环烃基‑coory；当y为‑o‑和y′为nrv时，则与‑o‑连接的r11独立地选自‑h、烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环烃基、任选取代的ch2‑杂环烃基，其中所述环状部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯，任选取代的‑烷基芳基、‑c(rz)2oc(o)nrz2、‑nrz‑c(o)‑ry、‑c(rz)2‑oc(o)ry、‑c(rz)2‑o‑c(o)ory、‑c(rz)2oc(o)sry、‑烷基‑s‑c(o)ry、‑烷基‑s‑s‑烷基羟基和‑烷基‑s‑s‑s‑烷基羟基；以及与‑nrv‑连接的r11独立地选自h、‑[c(rz)2]q‑coory、‑c(rx)2coory、‑[c(rz)2]q‑c(o)sry和‑亚环烃基‑coory；或者当y和y′独立地选自‑o‑和nrv时，则r11和r11一起为‑烷基‑s‑s‑烷基‑以形成环状基团，或者r11和r11一起为以下基团：其中：v、w和w′独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的芳烷基、杂环烃基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、任选取代的1‑烯基和任选取代的1‑炔基；或者v和z一起经由另外的3至5个原子连接以形成含有5至7个原子的环状基团，其中0至1个原子是杂原子并且其余原子是碳，所述环状基团被与碳原子连接的羟基、酰氧基、烷基硫代羰基氧基、烷氧基羰基氧基或芳氧基羰基氧基取代，所述碳原子与连接至磷的两个y基团相距三个原子；或者v和z一起经由另外的3至5个原子连接以形成环状基团，其中0至1个原子是杂原子并且其余原子是碳，所述环状基团在连接至磷的y的β和γ位置与芳基稠合；或者v和w一起经由另外的3个碳原子连接以形成任选取代的环状基团，所述环状基团含有6个碳原子并且被选自羟基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷基硫代羰基氧基和芳氧基羰基氧基中的一个取代基取代，所述取代基与一个所述碳原子连接，并且所述碳原子与连接至磷的y相距三个原子；或者z和w一起经由另外的3至5个原子连接以形成环状基团，其中0至1个原子是杂原子并且其余原子是碳，并且v必须是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；或者w和w′一起经由另外的2‑5个原子连接以形成环状基团，其中0‑2个原子是杂原子并且剩余的原子是碳，并且v必须是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；z选自‑chrzoh、‑chrzoc(o)ry、‑chrzoc(s)ry、‑chrzoc(s)ory、‑chrzoc(o)sry、‑chrzoco2ry、‑orz、‑srz、‑chrzn3、‑ch2‑芳基、‑ch(芳基)oh、‑ch(ch＝crz2)oh、‑ch(c≡crz)oh、‑rz、‑nrz2、‑ocory、‑oco2ry、‑scory、‑sco2ry、‑nhcorz、‑nhco2ry、‑ch2nh‑芳基、‑(ch2)q‑orz和‑(ch2)q‑srz；q为2或3的整数；每个rz选自ry和‑h；每个ry选自烷基、芳基、杂环烃基和芳烷基；每个rx独立地选自‑h和烷基，或者rx和rx一起形成环状烷基基团；每个rv选自‑h、低级烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基和低级酰基；以及其药学上可接受的盐。[0146]在一些实施方案中，通式i的化合物具有以下前提条件：a)当g为‑o‑，t为‑ch2‑，r1和r2各自为溴，r3为异丙基，r4为氢以及r5为‑oh时，则x不为p(o)(oh)2和p(o)(och2ch3)2；b)v、z、w、w′不都是‑h；以及c)当z为‑rz时，则v、w和w′中的至少一个不为‑h、烷基、芳烷基或杂环烃基；d)当g为‑o‑，t为‑(ch2)1‑4‑，r1和r2独立地为卤素、烷基和环烃基，r3为烷基，r4为氢以及r5为‑oh时，则x不为‑p(o)(oh)2和‑p(o)(o‑低级烷基)2；以及e)当g为‑o‑，r5为‑nhc(o)re、‑nhs(＝o)1‑2re、‑nhc(s)nh(rb)或‑nhc(o)nh(rh)，t为‑(ch2)m‑、‑ch＝ch‑、‑o(ch2)1‑2‑或‑nh(ch2)1‑2‑时，则x不为‑p(o)(oh)2和‑p(o)(oh)nh2。[0147]在一些实施方案中，所述化合物选自以下化合物中的一种或多种：合物选自以下化合物中的一种或多种：合物选自以下化合物中的一种或多种：合物选自以下化合物中的一种或多种：或其药学上可接受的盐。[0148]在其它实施方案中，所述化合物选自：或其药学上可接受的盐。[0149]可以根据已知的方法制备以上描述的化合物，包括第7,829,552号美国专利中描述的那些方法，其通过援引整体并入本文。另外的甲状腺受体激动剂描述于第7,514,419号美国专利；第2009/002895号美国申请公开；第2010/0081634号美国申请公开；第2012/0046364号美国申请公开；和第wo2011/038207号pct申请公开中，其全部通过援引整体并入本文。[0150]在一些实施方式中，所述tr‑β激动剂是具有通式(a)的结构的化合物其中r3’为h或ch2ra’，其中ra’为羟基、o‑连接的氨基酸、‑op(o)(oh)2或oc(o)rb’，rb’为低级烷基、烷氧基、烷基酸、环烃基、芳基、杂芳基或‑(ch2)n’‑杂芳基，以及n’为0或1；r4’为h并且r5’为ch2cooh、c(o)co2h、或其酯或其酰胺，或者r4’和r5’一起为‑n＝c(rc’)‑c‑(o)‑nh‑c(o)‑；其中rc’为h或氰基；或其药学上可接受的盐。[0151]在一些实施方案中，所述tr‑β激动剂选自：及其药学上可接受的盐。第二药剂[0152]本文提供的tr‑β激动剂化合物可以与一种或多种第二药剂组合施用。在一些实施方案中，上述化合物可与一种第二药剂组合施用。在一些实施方案中，上述化合物可与两种第二药剂组合施用。在一些实施方案中，上述化合物可与三种或更多种第二药剂组合施用。[0153]在一些实施方案中，本文提供的tr‑β激动剂化合物可以与一种或多种第二药剂同时施用。在其它实施方案中，本公开的化合物可以与一种或多种第二药剂依次施用。[0154]在一个方面，本文提供的tr‑β激动剂化合物可以与过氧化物酶体增殖物激活受体(ppar)调节剂组合施用。ppar调节剂是可用于例如降低个体的甘油三酯水平和血糖水平的药物化合物。ppar调节剂可被分类为pparα调节剂、pparγ调节剂或pparδ激动剂。在一些实施方案中，ppar调节剂可以为在一些实施方案中，ppar调节剂可以为在一些实施方案中，ppar调节剂可以为在一些实施方案中，ppar调节剂可以为在一些实施方案中，ppar调节剂可以为前述任一者的药学上可接受的盐或前药。[0155]在一些实施方案中，本文提供的tr‑β激动剂化合物可以与纤维酸衍生物组合施用。纤维酸衍生物是一类具有降低个体的血脂谱的能力的降血脂药物。在一些实施方案中，所述纤维酸衍生物可以为非诺贝特。在一些实施方案中，所述纤维酸衍生物可以为吉非罗齐。在一些实施方案中，所述纤维酸衍生物可以为非诺贝酸。在一些实施方案中，所述纤维酸衍生物可以为氯贝特。在一些实施方案中，所述纤维酸衍生物可以为前述任一者的药学上可接受的盐或前药。[0156]在一些实施方案中，本文提供的tr‑β激动剂化合物可以与胆汁酸受体调节剂组合施用。胆汁酸受体包括但不限于fxr(法尼醇x受体)和tgr5。在一些实施方案中，所述胆汁酸受体调节剂可以为在一些实施方案中，所述胆汁酸受体调节剂可以为在一些实施方案中，所述胆汁酸受体调节剂可以为在一些实施方案中，所述胆汁酸受体调节剂可以为(tropifexor)。在一些实施方案中，所述胆汁酸调节剂可以为前述任一者的药学上可接受的盐或前药。[0157]在一些实施方案中，本文提供的tr‑β激动剂化合物可以与胆汁酸受体调节剂组合施用。在一些实施方案中，胆汁酸受体调节剂可选自fxr激动剂、fxr拮抗剂、tgr激动剂和双重fxr/tgr激动剂。在一些实施方案中，胆汁酸受体调节剂可以选自在xu,j.med.chem.2016,59,6553‑6579中公开的化合物，其全文通过引用的方式并入本文中，包括选自以下的化合物：其中n为2或3其中r为h或f其中r为h或苄基其中r为h或甲基其中r为h或甲基其中r为h或甲基其中y为f或cl其中x为h或ome其中r为h或乙基其中r为h或oh[0158]或前述任一者的药学上可接受的盐。[0159]在一些实施方案中，本文提供的tr‑β激动剂化合物可以与抗炎化合物组合施用。在一些实施方案中，所述抗炎化合物可以为在一些实施方案中，所述抗炎化合物可以为在一些实施方案中，所述抗炎化合物可以为多克隆或单克隆抗lps免疫球蛋白。在一些实施方案中，抗lps免疫球蛋白可以是imm‑124e。在一些实施方案中，抗炎化合物可以为前述任一者的药学上可接受的盐或前药。[0160]在一些实施方案中，第二药剂可以是抗纤维化化合物。在一些实施方案中，抗纤维化化合物可以是在一些实施方案中，所述抗纤维化化合物可以为在一些实施方案中，所述抗纤维化化合物可以为前述任一者的药学上可接受的盐或前药[0161]在一些实施方案中，本文提供的tr‑β激动剂化合物可以与glp‑1激动剂组合施用。glp‑1是可用于例如治疗个体的2型糖尿病的药物化合物。在一些实施方案中，所述glp‑1激动剂可以为度拉糖肽。在一些实施方案中，所述glp‑1激动剂可以为艾塞那肽。在一些实施方案中，所述glp‑1激动剂可以为利拉鲁肽。在一些实施方案中，所述glp‑1激动剂可以为阿必鲁泰。在一些实施方案中，所述glp‑1激动剂可以为利西拉肽。在一些实施方案中，所述glp‑1激动剂可以为索马鲁肽。在一些实施方案中，所述glp‑1激动剂可以为甘精胰岛素。在一些实施方案中，所述glp‑1激动剂为(pf06882961)。在一些实施方案中，所述glp‑1激动剂可以为前述任一者的药学上可接受的盐或前药[0162]在一些实施方案中，本文提供的tr‑β激动剂化合物可以与glp‑1代谢调节剂组合施用。在一些实施方案中，代谢调节剂可以是甲状腺激素受体激动剂。在其它实施方案中，代谢调节剂可以是选择性雄激素受体调节剂。在一些实施方案中，代谢调节剂可以是线粒体膜转运蛋白调节剂。在其它实施方案中，代谢调节剂可以是选择性雌激素受体调节剂。在一些实施方案中，代谢调节剂可以是硬脂酰‑coa去饱和酶1(scd1)的抑制剂。在一些实施方案中，代谢调节剂可以是二肽基肽酶4(dpp‑4)的抑制剂。在一些实施方案中，代谢调节剂可以是钠葡萄糖协同转运蛋白1和/或2的抑制剂(sglt1、sglt2或双重sglt1/sglt2抑制剂)。在一些实施方案中，代谢调节剂可以是重组的成纤维细胞生长因子19(fgf19)或工程化的类似物，或重组的成纤维细胞生长因子21(fgf21)或其聚乙二醇化变体。在一些实施方案中，所述代谢调节剂可以为在一些实施方案中，所述代谢调节剂可以为在一些实施方案中，所述代谢调节剂可以为在一些实施方案中，所述代谢调节剂可以为前述任一者的药学上可接受的盐或前药。[0163]在一些实施方案中，本文提供的tr‑β激动剂化合物可以与鱼油衍生物组合施用。鱼油含有ω‑3‑脂肪酸，其是由双键距离末端甲基三个原子表征的多不饱和脂肪酸(pufa)。它们在自然界中广泛分布，并且在人类饮食和人类生理学中起重要作用，特别是在脂质代谢方面。在一些实施方案中，鱼油衍生物可以是ω‑3‑脂肪酸烷基酯。例如，鱼油衍生物可以是ω‑3‑脂肪酸甲酯、乙酯、正丙酯或异丙酯。在一些实施方案中，鱼油衍生物可以是ω‑3‑脂肪酸甘油三酯。在一些实施方案中，所述鱼油衍生物可以为(5z,8z,11z,14z,17z)‑二十碳‑5,8,11,14,17‑五烯酸乙酯。在一些实施方案中，所述鱼油衍生物可以为(4z,7z,10z,13z,16z,19z)‑二十二碳‑4,7,10,13,16,19‑六烯酸乙酯。在一些实施方案中，所述鱼油衍生物可以为(7z,10z,13z,16z,19z)‑二十二碳五烯酸乙酯。在一些实施方案中，所述鱼油衍生物可以为十六碳三烯酸乙酯。在一些实施方案中，所述鱼油衍生物可以为α‑亚麻酸乙酯。在一些实施方案中，所述鱼油衍生物可以为(6z,9z,12z,15z)‑6,9,12,15‑十八碳四烯酸乙酯。在一些实施方案中，所述鱼油衍生物可以为二十碳三烯酸乙酯。在一些实施方案中，所述鱼油衍生物可以为二十碳四烯酸乙酯。在一些实施方案中，所述鱼油衍生物可以为二十一碳五烯酸乙酯。在一些实施方案中，所述鱼油衍生物可以为二十碳五烯酸乙酯。在一些实施方案中，所述鱼油衍生物可以为二十一碳五烯酸乙酯。在一些实施方案中，所述鱼油衍生物可以为二十四碳五烯酸乙酯。在一些实施方案中，所述鱼油衍生物可以为二十四碳六烯酸乙酯。在一些实施方案中，所述鱼油衍生物可以为前述任一者的药学上可接受的盐或前药。药物组合物[0164]可以将上文所述的tr‑β激动剂化合物和/或上文所述的第二药剂配制成用于在治疗本文所述的病况中使用的药物组合物。使用标准的药物制剂技术，例如在remington'sthescienceandpracticeofpharmacy,21sted.,lippincottwilliams&wilkins(2005)中公开的那些技术，其通过援引整体并入本文。因此，一些实施方案包括药物组合物，其包括：(a)安全且治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐；以及(b)药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其组合。[0165]在一些实施方案中，本文提供的tr‑β激动剂化合物和本文提供的第二药剂可配制成用于治疗本文所述的病况的单一药物组合物。在一些实施方案中，包含本文提供的tr‑β激动剂化合物的制剂可以与本文提供的一种或多种第二药剂或包含本文提供的一种或多种第二药剂的药物组合物组合施用。[0166]术语“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”任意和所有的溶剂、稀释剂、乳化剂、粘合剂、缓冲剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等，或如本领域技术人员已知的可用于制备药物配制剂的任意其他此类化合物。此类介质和试剂用于药物活性物质的用途是本领域众所周知的。除非任意常规介质或试剂与活性成分不相容，否则考虑其在治疗组合物中的用途。补充的活性成分也可以掺入组合物中。此外，可以包含各种佐剂，例如本领域常用的佐剂。这些和其他此类化合物描述于文献中，例如merckindex，merck&company，rahway，nj。在药物组合物中包含各种组分的考虑描述于例如gilman等人(eds.)(1990)；goodmanandgilman′s：thepharmacologicalbasisoftherapeutics,8thed.,pergamonpress。[0167]可以用作药学上可接受的载体或其组分的物质的一些实例是糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素；黄芪粉；麦芽；明胶；滑石；固体润滑剂，例如硬脂酸和硬脂酸镁；硫酸钙；植物油，例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可油；多元醇，例如丙二醇、甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；海藻酸；乳化剂，例如tweens；润湿剂，例如月桂基硫酸钠；着色剂；调味剂；制锭剂、稳定剂；抗氧化剂；防腐剂；无热原水；等渗盐水；以及磷酸盐缓冲溶液。[0168]与题述化合物联合使用的药学上可接受的载体的选择取决于化合物的施用方式。[0169]本文所述的组合物优选以单位剂型提供。如本文所用，“单位剂型”是根据良好医学实践，含有适合于以单次剂量施用于个体的一定量的化合物的组合物。然而，单次或单位剂型的制备并不意味着所述剂型每天施用一次或每疗程施用一次。单位剂型可以包含单次日剂量或分次亚剂量，其中若干单位剂型将在一天的时程中施用以完成日剂量。根据本公开内容，单位剂型通常可以给予或多或少地每日一次，并且可以在疗程期间施用多于一次。此类剂型可以以与其配制剂一致的任意方式施用，包括口服、肠胃外，并且可以作为一段时间内(例如，约30分钟至约2‑6小时)的输注施用。虽然特别考虑单次施用，但根据本文所述的方法施用的组合物也可以作为连续输注或经由可植入的输注泵施用。[0170]本文所述的方法可以采用用于各种施用途径的各种合适形式中的任一种，所述施用途径例如口服、鼻、直肠、局部(包括经皮)、眼、脑内、颅内、鞘内、动脉内、静脉内、肌内或其他肠胃外施用途径。熟练的技术人员应理解，口服和鼻的组合物包括通过吸入施用并且使用可用的方法制备的组合物。取决于所需的具体施用途径，可以使用本领域众所周知的各种药学上可接受的载体。药学上可接受的载体包括，例如，固体或液体填充剂、稀释剂、水溶助剂、表面活性剂和包囊物质。可以包含任选的药物活性材料，其基本上不干扰化合物的活性。与化合物联合使用的载体的量足以为每单位剂量的化合物的施用提供实际量的材料。用于在本文所述的方法中有用的剂型的技术和组合物描述于以下参考文献中，全部通过援引并入本文：modernpharmaceutics，4thed.，chapters9and10(banker&rhodes，editors，2002)；liebermanetal.，pharmaceuticaldosageforms：tablets(1989)；以及ansel，introductiontopharmaceuticaldosageforms8thedition(2004)。[0171]可以使用各种口服剂型，包括例如片剂、胶囊剂、颗粒剂和散装粉剂。片剂可以是压制的、模印片、肠衣的、糖衣的、膜包衣的或多重压制的，含有合适的粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、调味剂、流动诱导剂和熔化剂。液体口服剂型包括水溶液、乳液、悬浮液、由非泡腾颗粒重构的溶液和/或悬浮液，以及由泡腾颗粒重构的泡腾制剂，其含有合适的溶剂、防腐剂、乳化剂、混悬剂、稀释剂、甜味剂、融化剂、着色剂和矫味剂。[0172]适用于制备用于经口施用的单位剂型的药学上可接受的载体是本领域众所周知的。片剂通常包含常规的药物相容的佐剂作为惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、甘露醇、乳糖和纤维素；粘合剂，例如淀粉、明胶和蔗糖；崩解剂，例如淀粉、海藻酸和交联羧甲基纤维素；润滑剂，例如硬脂酸没、硬脂酸、微晶纤维素、羧甲基纤维素和滑石。片剂可以还包含增溶剂或乳化剂，例如泊洛沙姆、克列莫佛/、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或本领域已知的其他试剂。可以使用诸如二氧化硅的助流剂以改善粉末混合物的流动特性。可以添加诸如fd&c颜料的着色剂用于外观。甜味剂和调味剂，例如阿斯巴甜、糖精、薄荷醇、薄荷和水果味，是可咀嚼片剂有用的佐剂。胶囊剂通常包含一种或多种以上公开的固体稀释剂。载体组分的选择取决于诸如味道、成本和贮存稳定性的次要考虑，其可以由本领域技术人员容易地决定。[0173]经口(po)组合物还包括液体溶液、乳液、悬浮液等。适用于制备此类组合物的药学上可接受的载体是本领域众所周知的。用于糖浆剂、酏剂、乳剂和混悬剂的典型的载体组分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液体蔗糖、山梨糖醇和水。对于悬浮液，典型的混悬剂包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、avicelrc‑591、黄芪胶和海藻酸钠；典型的润湿剂包括卵磷脂和聚山梨醇酯80；以及典型的防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯和苯甲酸钠。经口液体组合物可以还含有一种或多种组分，例如以上公开的甜味剂、调味剂和着色剂。[0174]此类组分可以还通过常规方法包衣，通常用ph依赖性包衣或时间依赖性包衣，使得题述化合物在所需的局部应用附近的肠胃道中释放，或在不同时间释放以延长所需作用。此类剂型通常包含，但不限于，邻苯二甲酸醋酸纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、尤特奇(eudragit)包衣、蜡和虫胶中的一种或多种。[0175]本文所述的组合物可以任选地包含其他药物活性成分。[0176]用于实现题述化合物的系统性递送的其他组合物包括舌下、口腔和鼻剂型。此类组合物通常包含可溶性填充剂物质(例如蔗糖、山梨糖醇和甘露醇)；和粘合剂(例如阿拉伯胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素)中的一种或多种。可以还包含以上公开的助流剂、润滑剂、甜味剂、着色剂、抗氧化剂和调味剂。[0177]配制用于局部眼科用途的液体组合物被配制成使得其可以局部施用于眼睛。尽管有时配制剂考虑(例如药物稳定性)可能需要低于最佳舒适度，但可以尽可能地使舒适度最大化。在不能使舒适度最大化的情况下，可以配制液体，使得患者可以忍受所述液体用于局部眼科用途。另外，眼科上可接受的液体可以包装成单次使用，或含有防腐剂以防止多次使用时的污染。[0178]对于眼科应用，通常使用生理盐水溶液作为主要媒介物来制备溶液或药物。眼科溶液可以优选地用适当的缓冲体系保持在舒适的ph下。配制剂可以还含有常规的药学上可接受的防腐剂、稳定剂和表面活性剂。[0179]可用于本文公开的药物组合物中的防腐剂包括但不限于，苯扎氯铵、phmb、氯丁醇、硫柳汞、苯汞乙酸盐和硝酸苯汞。有用的表面活性剂是例如吐温80。同样地，可以在本文公开的眼科制剂中使用各种有用的媒介物。这些媒介物包括但不限于聚乙烯醇、聚维酮、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素和纯净水。[0180]可以根据需要或方便地添加张力调节剂。它们包括但不限于盐，特别是氯化钠、氯化钾、甘露醇和甘油，或任意其他合适的眼科上可接受的张力调节剂。[0181]可以使用各种缓冲剂和用于调节ph的方法，只要得到的制剂是眼科上可接受的。对于许多组合物，ph将是4至9。因此，缓冲剂包括乙酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂和硼酸盐缓冲剂。根据需要，可以使用酸或碱来调节这些配制剂的ph。[0182]眼科上可接受的抗氧化剂包括但不限于，焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、乙酰半胱氨酸、丁基化羟基苯甲醚和丁基化羟基甲苯。[0183]可以包含在眼科制剂中的其他赋形剂组分是螯合剂。尽管其他螯合剂也可以代替或与其结合使用，但有用的螯合剂是依地酸二钠。[0184]对于包括经皮施用的局部用途，使用含有本文公开的化合物的霜剂、软膏剂、凝胶剂、溶液剂或混悬剂等。局部配制剂通常可以由药物载体、共溶剂、乳化剂、渗透促进剂、防腐剂体系和润肤剂组成。[0185]对于静脉内施用，本文所述的化合物和组合物可以溶解或分散在药学上可接受的稀释剂中，例如盐水或右旋糖溶液。可以包含合适的赋形剂以实现所需的ph，包括但不限于naoh、碳酸钠、乙酸钠、hcl和柠檬酸。在各种实施方案中，最终组合物的ph范围是2至8，或优选地4至7。抗氧化剂赋形剂可以包括亚硫酸氢钠、丙酮合亚硫酸氢钠、甲醛钠、次硫酸盐、硫脲和edta。在最终的静脉内组合物中发现的合适的赋形剂的其他非限制性实例可以包括磷酸钠或磷酸钾、柠檬酸、酒石酸、明胶和碳水化合物(例如右旋糖、甘露醇和右旋糖酐)。其他可接受的赋形剂描述于powell等人，compendiumofexcipientsforparenteralformulations,pdajpharmsciandtech1998,52238‑311和nema等人，excipientsandtheirroleinapprovedinjectableproducts:currentusageandfuturedirections,pdajpharmsciandtech2011,65287‑332，二者通过援引整体并入本文。还可以包含抗微生物剂以实现抑制细菌或抑制真菌的溶液，包括但不限于硝酸苯汞、硫柳汞、苄索氯铵、苯扎氯铵、苯酚、甲酚和氯丁醇。[0186]用于静脉内施用的组合物可以以一种或多种固体的形式提供给护理人员，所述固体在施用之前不久用合适的稀释剂(例如无菌水、盐水或右旋糖水)重构。在其他实施方案中，组合物以准备好肠胃外施用的溶液提供。在其他实施方案中，组合物以在施用前另外稀释的溶液提供。在包括施用本文所述的化合物和另一种试剂的组合的实施方案中，所述组合可以作为混合物提供给护理人员，或者护理人员可以在给药之前将两种试剂混合，或者可以将两种试剂分开施用。[0187]本文所述的tr‑β激动剂化合物和/或本文所述的第二药剂的实际单位剂量取决于具体化合物和待治疗的病况。在一些实施方案中，剂量可以为约0.01mg/kg至约120mg/kg体重或更高、约0.05mg/kg或更低至约70mg/kg、约0.1mg/kg至约50mg/kg体重、约1.0mg/kg至约10mg/kg体重、约5.0mg/kg至约10mg/kg体重，或约10.0mg/kg至约20.0mg/kg体重。在一些实施方案中，所述剂量可以小于100mg/kg、90mg/kg、80mg/kg、70mg/kg、60mg/kg、50mg/kg、40mg/kg、30mg/kg、25mg/kg、20mg/kg、10mg/kg、7.5mg/kg、6mg/kg、5mg/kg、4mg/kg、3mg/kg、2.5mg/kg、1mg/kg、0.5mg/kg、0.1mg/kg、0.05mg/kg或0.005mg/kg体重。在一些实施方案中，所述实际单位剂量为0.05、0.07、0.1、0.3、1.0、3.0、5.0、10.0或25.0mg/kg体重。因此，对于施用于70kg的人，剂量范围会是约0.1mg至70mg、约1mg至约50mg、约0.5mg至约10mg、约1mg至约10mg、约2.5mg至约30mg、约35mg或更低至约700mg或更高、约7mg至约600mg、约10mg至约500mg，或约20mg至约300mg，或约200mg至约2000mg。在一些实施方案中，所述实际单位剂量为0.1mg。在一些实施方案中，所述实际单位剂量为0.5mg。在一些实施方案中，所述实际单位剂量为1mg。在一些实施方案中，所述实际单位剂量为1.5mg。在一些实施方案中，所述实际单位剂量为2mg。在一些实施方案中，所述实际单位剂量为2.5mg。在一些实施方案中，所述实际单位剂量为3mg。在一些实施方案中，所述实际单位剂量为3.5mg。在一些实施方案中，所述实际单位剂量为4mg。在一些实施方案中，所述实际单位剂量为4.5mg。在一些实施方案中，所述实际单位剂量为5mg。在一些实施方案中，所述实际单位剂量为10mg。在一些实施方案中，所述实际单位剂量为25mg。在一些实施方案中，所述实际单位剂量为250mg或更低。在一些实施方案中，所述实际单位剂量为100mg或更低。在一些实施方案中，所述实际单位剂量为70mg或更低。[0188]在一些实施方案中，所述tr‑β激动剂化合物以约1‑50mg/m2体表面积的剂量施用。在一些实施方案中，所述tr‑β激动剂化合物以如下剂量施用：约1‑2、1‑3、1‑4、1‑5、1‑6、1‑7、1‑8、1‑9、1‑10、1‑11、1‑12、1‑13、1‑13.75、1‑14、1‑15、1‑16、1‑17、1‑18、1‑19、1‑20、1‑22.5、1‑25、1‑27.5、1‑30、1.5‑2、1.5‑3、1.5‑4、1.5‑5、1.5‑6、1.5‑7、1.5‑8、1.5‑9、1.5‑10、1.5‑11、1.5‑12、1.5‑13、1.5‑13.75、1.5‑14、1.5‑15、1.5‑16、1.5‑17、1.5‑18、1.5‑19、1.5‑20、1.5‑22.5、1.5‑25、1.5‑27.5、1.5‑30、2.5‑2、2.5‑3、2.5‑4、2.5‑5、2.5‑6、2.5‑7、2.5‑8、2.5‑9、2.5‑10、2.5‑11、2.5‑12、2.5‑13、2.5‑13.75、2.5‑14、2.5‑15、2.5‑16、2.5‑17、2.5‑18、2.5‑19、2.5‑20、2.5‑22.5、2.5‑25、2.5‑27.5、2.5‑30、2.5‑7.5、3‑4、3‑5、3‑6、3‑7、3‑8、3‑9、3‑10、3‑11、3‑12、3‑13、3‑13.75、3‑14、3‑15、3‑16、3‑17、3‑18、3‑19、3‑20、3‑22.5、3‑25、3‑27.5、3‑30、3.5‑6.5、3.5‑13.75、3.5‑15、2.5‑17.5、4‑5、4‑6、4‑7、4‑8、4‑9、4‑10、4‑11、4‑12、4‑13、4‑13.75、4‑14、4‑15、4‑16、4‑17、4‑18、4‑19、4‑20、4‑22.5、4‑25、4‑27.5、4‑30、5‑6、5‑7、5‑8、5‑9、5‑10、5‑11、5‑12、5‑13、5‑13.75、5‑14、5‑15、5‑16、5‑17、5‑18、5‑19、5‑20、5‑22.5、5‑25、5‑27.5、5‑30、6‑7、6‑8、6‑9、6‑10、6‑11、6‑12、6‑13、6‑13.75、6‑14、6‑15、6‑16、6‑17、6‑18、6‑19、6‑20、6‑22.5、6‑25、6‑27.5、6‑30、7‑8、7‑9、7‑10、7‑11、7‑12、7‑13、7‑13.75、7‑14、7‑15、7‑16、7‑17、7‑18、7‑19、7‑20、7‑22.5、7‑25、7‑27.5、7‑30、7.5‑12.5、7.5‑13.5、7.5‑15、8‑9、8‑10、8‑11、8‑12、8‑13、8‑13.75、8‑14、8‑15、8‑16、8‑17、8‑18、8‑19、8‑20、8‑22.5、8‑25、8‑27.5、8‑30、9‑10、9‑11、9‑12、9‑13、9‑13.75、9‑14、9‑15、9‑16、9‑17、9‑18、9‑19、9‑20、9‑22.5、9‑25、9‑27.5、9‑30、10‑11、10‑12、10‑13、10‑13.75、10‑14、10‑15、10‑16、10‑17、10‑18、10‑19、10‑20、10‑22.5、10‑25、10‑27.5、10‑30、11.5‑15.5、12.5‑14.5、7.5‑22.5、8.5‑32.5、9.5‑15.5、15.5‑24.5、5‑35、17.5‑22.5、22.5‑32.5、25‑35、25.5‑24.5、27.5‑32.5、2‑20、2.5‑22.5或9.5‑21.5mg/m2体表面积。在一些实施方案中，所述tr‑β激动剂化合物以如下剂量施用：约0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、24、24.5、25、25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5、30、30.5、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40mg/m2体表面积。在一些实施方案中，所述tr‑β激动剂化合物以如下剂量施用：低于约0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、24、24.5、25、25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5、30、30.5、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40mg/m2体表面积。在一些实施方案中，所述tr‑β激动剂化合物以如下剂量施用：大于约0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、24、24.5、25、25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5、30、30.5、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50mg/m2体表面积。[0189]在一些实施方案中，tr‑β激动剂化合物剂量为约0.1mg‑100mg、0.1mg‑50mg、0.1mg‑20mg、0.1mg‑10mg、0.5mg‑100mg、0.5mg‑50mg、0.5mg‑20mg、0.5mg‑10mg、1mg‑100mg、1mg‑50mg、1mg‑20mg、1mg‑10mg、2.5mg‑50mg、2.5mg‑20mg、2.5mg‑10mg或约2.5mg‑5mg。在一些实施方案中，所述tr‑β激动剂化合物剂量为约5mg‑300mg、5mg‑200mg、7.5mg‑200mg、10mg‑100mg、15mg‑100mg、20mg‑100mg、30mg‑100mg、40mg‑100mg、10mg‑80mg、15mg‑80mg、20mg‑80mg、30mg‑80mg、40mg‑80mg、10mg‑60mg、15mg‑60mg、20mg‑60mg、30mg‑60mg或约40mg‑60mg。在一些实施方案中，所述tr‑β激动剂化合物以如下剂量施用：约20mg‑60mg、27mg‑60mg、20mg‑45mg或27mg‑45mg。在一些实施方案中，所述tr‑β激动剂化合物以如下剂量施用：约5mg‑7.5mg、5mg‑9mg、5mg‑10mg、5mg‑12mg、5mg‑14mg、5mg‑15mg、5mg‑16mg、5mg‑18mg、5mg‑20mg、5mg‑22mg、5mg‑24mg、5mg‑26mg、5mg‑28mg、5mg‑30mg、5mg‑32mg、5mg‑34mg、5mg‑36mg、5mg‑38mg、5mg‑40mg、5mg‑42mg、5mg‑44mg、5mg‑46mg、5mg‑48mg、5mg‑50mg、5mg‑52mg、5mg‑54mg、5mg‑56mg、5mg‑58mg、5mg‑60mg、7mg‑7.7mg、7mg‑9mg、7mg‑10mg、7mg‑12mg、7mg‑14mg、7mg‑15mg、7mg‑16mg、7mg‑18mg、7mg‑20mg、7mg‑22mg、7mg‑24mg、7mg‑26mg、7mg‑28mg、7mg‑30mg、7mg‑32mg、7mg‑34mg、7mg‑36mg、7mg‑38mg、7mg‑40mg、7mg‑42mg、7mg‑44mg、7mg‑46mg、7mg‑48mg、7mg‑50mg、7mg‑52mg、7mg‑54mg、7mg‑56mg、7mg‑58mg、7mg‑60mg、9mg‑10mg、9mg‑12mg、9mg‑14mg、9mg‑15mg、9mg‑16mg、9mg‑18mg、9mg‑20mg、9mg‑22mg、9mg‑24mg、9mg‑26mg、9mg‑28mg、9mg‑30mg、9mg‑32mg、9mg‑34mg、9mg‑36mg、9mg‑38mg、9mg‑40mg、9mg‑42mg、9mg‑44mg、9mg‑46mg、9mg‑48mg、9mg‑50mg、9mg‑52mg、9mg‑54mg、9mg‑56mg、9mg‑58mg、9mg‑60mg、10mg‑12mg、10mg‑14mg、10mg‑15mg、10mg‑16mg、10mg‑18mg、10mg‑20mg、10mg‑22mg、10mg‑24mg、10mg‑26mg、10mg‑28mg、10mg‑30mg、10mg‑32mg、10mg‑34mg、10mg‑36mg、10mg‑38mg、10mg‑40mg、10mg‑42mg、10mg‑44mg、10mg‑46mg、10mg‑48mg、10mg‑50mg、10mg‑52mg、10mg‑54mg、10mg‑56mg、10mg‑58mg、10mg‑60mg、12mg‑14mg、12mg‑15mg、12mg‑16mg、12mg‑18mg、12mg‑20mg、12mg‑22mg、12mg‑24mg、12mg‑26mg、12mg‑28mg、12mg‑30mg、12mg‑32mg、12mg‑34mg、12mg‑36mg、12mg‑38mg、12mg‑40mg、12mg‑42mg、12mg‑44mg、12mg‑46mg、12mg‑48mg、12mg‑50mg、12mg‑52mg、12mg‑54mg、12mg‑56mg、12mg‑58mg、12mg‑60mg、15mg‑16mg、15mg‑18mg、15mg‑20mg、15mg‑22mg、15mg‑24mg、15mg‑26mg、15mg‑28mg、15mg‑30mg、15mg‑32mg、15mg‑34mg、15mg‑36mg、15mg‑38mg、15mg‑40mg、15mg‑42mg、15mg‑44mg、15mg‑46mg、15mg‑48mg、15mg‑50mg、15mg‑52mg、15mg‑54mg、15mg‑56mg、15mg‑58mg、15mg‑60mg、17mg‑18mg、17mg‑20mg、17mg‑22mg、17mg‑24mg、17mg‑26mg、17mg‑28mg、17mg‑30mg、17mg‑32mg、17mg‑34mg、17mg‑36mg、17mg‑38mg、17mg‑40mg、17mg‑42mg、17mg‑44mg、17mg‑46mg、17mg‑48mg、17mg‑50mg、17mg‑52mg、17mg‑54mg、17mg‑56mg、17mg‑58mg、17mg‑60mg、20mg‑22mg、20mg‑24mg、20mg‑26mg、20mg‑28mg、20mg‑30mg、20mg‑32mg、20mg‑34mg、20mg‑36mg、20mg‑38mg、20mg‑40mg、20mg‑42mg、20mg‑44mg、20mg‑46mg、20mg‑48mg、20mg‑50mg、20mg‑52mg、20mg‑54mg、20mg‑56mg、20mg‑58mg、20mg‑60mg、22mg‑24mg、22mg‑26mg、22mg‑28mg、22mg‑30mg、22mg‑32mg、22mg‑34mg、22mg‑36mg、22mg‑38mg、22mg‑40mg、22mg‑42mg、22mg‑44mg、22mg‑46mg、22mg‑48mg、22mg‑50mg、22mg‑52mg、22mg‑54mg、22mg‑56mg、22mg‑58mg、22mg‑60mg、25mg‑26mg、25mg‑28mg、25mg‑30mg、25mg‑32mg、25mg‑34mg、25mg‑36mg、25mg‑38mg、25mg‑40mg、25mg‑42mg、25mg‑44mg、25mg‑46mg、25mg‑48mg、25mg‑50mg、25mg‑52mg、25mg‑54mg、25mg‑56mg、25mg‑58mg、25mg‑60mg、27mg‑28mg、27mg‑30mg、27mg‑32mg、27mg‑34mg、27mg‑36mg、27mg‑38mg、27mg‑40mg、27mg‑42mg、27mg‑44mg、27mg‑46mg、27mg‑48mg、27mg‑50mg、27mg‑52mg、27mg‑54mg、27mg‑56mg、27mg‑58mg、27mg‑60mg、30mg‑32mg、30mg‑34mg、30mg‑36mg、30mg‑38mg、30mg‑40mg、30mg‑42mg、30mg‑44mg、30mg‑46mg、30mg‑48mg、30mg‑50mg、30mg‑52mg、30mg‑54mg、30mg‑56mg、30mg‑58mg、30mg‑60mg、33mg‑34mg、33mg‑36mg、33mg‑38mg、33mg‑40mg、33mg‑42mg、33mg‑44mg、33mg‑46mg、33mg‑48mg、33mg‑50mg、33mg‑52mg、33mg‑54mg、33mg‑56mg、33mg‑58mg、33mg‑60mg、36mg‑38mg、36mg‑40mg、36mg‑42mg、36mg‑44mg、36mg‑46mg、36mg‑48mg、36mg‑50mg、36mg‑52mg、36mg‑54mg、36mg‑56mg、36mg‑58mg、36mg‑60mg、40mg‑42mg、40mg‑44mg、40mg‑46mg、40mg‑48mg、40mg‑50mg、40mg‑52mg、40mg‑54mg、40mg‑56mg、40mg‑58mg、40mg‑60mg、43mg‑46mg、43mg‑48mg、43mg‑50mg、43mg‑52mg、43mg‑54mg、43mg‑56mg、43mg‑58mg、42mg‑60mg、45mg‑48mg、45mg‑50mg、45mg‑52mg、45mg‑54mg、45mg‑56mg、45mg‑58mg、45mg‑60mg、48mg‑50mg、48mg‑52mg、48mg‑54mg、48mg‑56mg、48mg‑58mg、48mg‑60mg、50mg‑52mg、50mg‑54mg、50mg‑56mg、50mg‑58mg、50mg‑60mg、52mg‑54mg、52mg‑56mg、52mg‑58mg或52mg‑60mg。在一些实施方案中，所述tr‑β激动剂化合物剂量为大于约5mg、约10mg、约12.5mg、约13.5mg、约15mg、约17.5mg、约20mg、约22.5mg、约25mg、约27mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约125mg、约150mg或约200mg。在一些实施方案中，所述tr‑β激动剂化合物剂量为小于约5mg、约10mg、约12.5mg、约13.5mg、约15mg、约17.5mg、约20mg、约22.5mg、约25mg、约27mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约125mg、约150mg或约200mg。在一些实施方案中，tr‑β激动剂化合物剂量为约5mg、约10mg、约12.5mg、约13.5mg、约15mg、约17.5mg、约20mg、约22.5mg、约25mg、约27mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约125mg、约150mg、约200mg、约225mg、约250mg、约275mg或约300mg。[0190]在一些实施方案中，第二药剂以约1‑50mg/m2体表面积的剂量施用。在一些实施方案中，第二药剂以如下剂量施用：约1‑2、1‑3、1‑4、1‑5、1‑6、1‑7、1‑8、1‑9、1‑10、1‑11、1‑12、1‑13、1‑13.75、1‑14、1‑15、1‑16、1‑17、1‑18、1‑19、1‑20、1‑22.5、1‑25、1‑27.5、1‑30、1.5‑2、1.5‑3、1.5‑4、1.5‑5、1.5‑6、1.5‑7、1.5‑8、1.5‑9、1.5‑10、1.5‑11、1.5‑12、1.5‑13、1.5‑13.75、1.5‑14、1.5‑15、1.5‑16、1.5‑17、1.5‑18、1.5‑19、1.5‑20、1.5‑22.5、1.5‑25、1.5‑27.5、1.5‑30、2.5‑2、2.5‑3、2.5‑4、2.5‑5、2.5‑6、2.5‑7、2.5‑8、2.5‑9、2.5‑10、2.5‑11、2.5‑12、2.5‑13、2.5‑13.75、2.5‑14、2.5‑15、2.5‑16、2.5‑17、2.5‑18、2.5‑19、2.5‑20、2.5‑22.5、2.5‑25、2.5‑27.5、2.5‑30、2.5‑7.5、3‑4、3‑5、3‑6、3‑7、3‑8、3‑9、3‑10、3‑11、3‑12、3‑13、3‑13.75、3‑14、3‑15、3‑16、3‑17、3‑18、3‑19、3‑20、3‑22.5、3‑25、3‑27.5、3‑30、3.5‑6.5、3.5‑13.75、3.5‑15、2.5‑17.5、4‑5、4‑6、4‑7、4‑8、4‑9、4‑10、4‑11、4‑12、4‑13、4‑13.75、4‑14、4‑15、4‑16、4‑17、4‑18、4‑19、4‑20、4‑22.5、4‑25、4‑27.5、4‑30、5‑6、5‑7、5‑8、5‑9、5‑10、5‑11、5‑12、5‑13、5‑13.75、5‑14、5‑15、5‑16、5‑17、5‑18、5‑19、5‑20、5‑22.5、5‑25、5‑27.5、5‑30、6‑7、6‑8、6‑9、6‑10、6‑11、6‑12、6‑13、6‑13.75、6‑14、6‑15、6‑16、6‑17、6‑18、6‑19、6‑20、6‑22.5、6‑25、6‑27.5、6‑30、7‑8、7‑9、7‑10、7‑11、7‑12、7‑13、7‑13.75、7‑14、7‑15、7‑16、7‑17、7‑18、7‑19、7‑20、7‑22.5、7‑25、7‑27.5、7‑30、7.5‑12.5、7.5‑13.5、7.5‑15、8‑9、8‑10、8‑11、8‑12、8‑13、8‑13.75、8‑14、8‑15、8‑16、8‑17、8‑18、8‑19、8‑20、8‑22.5、8‑25、8‑27.5、8‑30、9‑10、9‑11、9‑12、9‑13、9‑13.75、9‑14、9‑15、9‑16、9‑17、9‑18、9‑19、9‑20、9‑22.5、9‑25、9‑27.5、9‑30、10‑11、10‑12、10‑13、10‑13.75、10‑14、10‑15、10‑16、10‑17、10‑18、10‑19、10‑20、10‑22.5、10‑25、10‑27.5、10‑30、11.5‑15.5、12.5‑14.5、7.5‑22.5、8.5‑32.5、9.5‑15.5、15.5‑24.5、5‑35、17.5‑22.5、22.5‑32.5、25‑35、25.5‑24.5、27.5‑32.5、2‑20、2.5‑22.5或9.5‑21.5mg/m2体表面积。在一些实施方案中，所述第二药剂以如下剂量施用：约0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、24、24.5、25、25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5、30、30.5、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40mg/m2体表面积。在一些实施方案中，所述第二药剂以如下剂量施用：小于约0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、24、24.5、25、25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5、30、30.5、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40mg/m2体表面积。在一些实施方案中，所述第二药剂以如下剂量施用：大于约0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、24、24.5、25、25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5、30、30.5、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50mg/m2体表面积。[0191]在一些实施方案中，第二药剂剂量为约5mg‑300mg、5mg‑200mg、7.5mg‑200mg、10mg‑100mg、15mg‑100mg、20mg‑100mg、30mg‑100mg、40mg‑100mg、10mg‑80mg、15mg‑80mg、20mg‑80mg、30mg‑80mg、40mg‑80mg、10mg‑60mg、15mg‑60mg、20mg‑60mg、30mg‑60mg或约40mg‑60mg。在一些实施方案中，施用的所述第二药剂剂量为约20mg‑60mg、27mg‑60mg、20mg‑45mg或27mg‑45mg。在一些实施方案中，施用的所述第二药剂剂量为约5mg‑7.5mg、5mg‑9mg、5mg‑10mg、5mg‑12mg、5mg‑14mg、5mg‑15mg、5mg‑16mg、5mg‑18mg、5mg‑20mg、5mg‑22mg、5mg‑24mg、5mg‑26mg、5mg‑28mg、5mg‑30mg、5mg‑32mg、5mg‑34mg、5mg‑36mg、5mg‑38mg、5mg‑40mg、5mg‑42mg、5mg‑44mg、5mg‑46mg、5mg‑48mg、5mg‑50mg、5mg‑52mg、5mg‑54mg、5mg‑56mg、5mg‑58mg、5mg‑60mg、7mg‑7.7mg、7mg‑9mg、7mg‑10mg、7mg‑12mg、7mg‑14mg、7mg‑15mg、7mg‑16mg、7mg‑18mg、7mg‑20mg、7mg‑22mg、7mg‑24mg、7mg‑26mg、7mg‑28mg、7mg‑30mg、7mg‑32mg、7mg‑34mg、7mg‑36mg、7mg‑38mg、7mg‑40mg、7mg‑42mg、7mg‑44mg、7mg‑46mg、7mg‑48mg、7mg‑50mg、7mg‑52mg、7mg‑54mg、7mg‑56mg、7mg‑58mg、7mg‑60mg、9mg‑10mg、9mg‑12mg、9mg‑14mg、9mg‑15mg、9mg‑16mg、9mg‑18mg、9mg‑20mg、9mg‑22mg、9mg‑24mg、9mg‑26mg、9mg‑28mg、9mg‑30mg、9mg‑32mg、9mg‑34mg、9mg‑36mg、9mg‑38mg、9mg‑40mg、9mg‑42mg、9mg‑44mg、9mg‑46mg、9mg‑48mg、9mg‑50mg、9mg‑52mg、9mg‑54mg、9mg‑56mg、9mg‑58mg、9mg‑60mg、10mg‑12mg、10mg‑14mg、10mg‑15mg、10mg‑16mg、10mg‑18mg、10mg‑20mg、10mg‑22mg、10mg‑24mg、10mg‑26mg、10mg‑28mg、10mg‑30mg、10mg‑32mg、10mg‑34mg、10mg‑36mg、10mg‑38mg、10mg‑40mg、10mg‑42mg、10mg‑44mg、10mg‑46mg、10mg‑48mg、10mg‑50mg、10mg‑52mg、10mg‑54mg、10mg‑56mg、10mg‑58mg、10mg‑60mg、12mg‑14mg、12mg‑15mg、12mg‑16mg、12mg‑18mg、12mg‑20mg、12mg‑22mg、12mg‑24mg、12mg‑26mg、12mg‑28mg、12mg‑30mg、12mg‑32mg、12mg‑34mg、12mg‑36mg、12mg‑38mg、12mg‑40mg、12mg‑42mg、12mg‑44mg、12mg‑46mg、12mg‑48mg、12mg‑50mg、12mg‑52mg、12mg‑54mg、12mg‑56mg、12mg‑58mg、12mg‑60mg、15mg‑16mg、15mg‑18mg、15mg‑20mg、15mg‑22mg、15mg‑24mg、15mg‑26mg、15mg‑28mg、15mg‑30mg、15mg‑32mg、15mg‑34mg、15mg‑36mg、15mg‑38mg、15mg‑40mg、15mg‑42mg、15mg‑44mg、15mg‑46mg、15mg‑48mg、15mg‑50mg、15mg‑52mg、15mg‑54mg、15mg‑56mg、15mg‑58mg、15mg‑60mg、17mg‑18mg、17mg‑20mg、17mg‑22mg、17mg‑24mg、17mg‑26mg、17mg‑28mg、17mg‑30mg、17mg‑32mg、17mg‑34mg、17mg‑36mg、17mg‑38mg、17mg‑40mg、17mg‑42mg、17mg‑44mg、17mg‑46mg、17mg‑48mg、17mg‑50mg、17mg‑52mg、17mg‑54mg、17mg‑56mg、17mg‑58mg、17mg‑60mg、20mg‑22mg、20mg‑24mg、20mg‑26mg、20mg‑28mg、20mg‑30mg、20mg‑32mg、20mg‑34mg、20mg‑36mg、20mg‑38mg、20mg‑40mg、20mg‑42mg、20mg‑44mg、20mg‑46mg、20mg‑48mg、20mg‑50mg、20mg‑52mg、20mg‑54mg、20mg‑56mg、20mg‑58mg、20mg‑60mg、22mg‑24mg、22mg‑26mg、22mg‑28mg、22mg‑30mg、22mg‑32mg、22mg‑34mg、22mg‑36mg、22mg‑38mg、22mg‑40mg、22mg‑42mg、22mg‑44mg、22mg‑46mg、22mg‑48mg、22mg‑50mg、22mg‑52mg、22mg‑54mg、22mg‑56mg、22mg‑58mg、22mg‑60mg、25mg‑26mg、25mg‑28mg、25mg‑30mg、25mg‑32mg、25mg‑34mg、25mg‑36mg、25mg‑38mg、25mg‑40mg、25mg‑42mg、25mg‑44mg、25mg‑46mg、25mg‑48mg、25mg‑50mg、25mg‑52mg、25mg‑54mg、25mg‑56mg、25mg‑58mg、25mg‑60mg、27mg‑28mg、27mg‑30mg、27mg‑32mg、27mg‑34mg、27mg‑36mg、27mg‑38mg、27mg‑40mg、27mg‑42mg、27mg‑44mg、27mg‑46mg、27mg‑48mg、27mg‑50mg、27mg‑52mg、27mg‑54mg、27mg‑56mg、27mg‑58mg、27mg‑60mg、30mg‑32mg、30mg‑34mg、30mg‑36mg、30mg‑38mg、30mg‑40mg、30mg‑42mg、30mg‑44mg、30mg‑46mg、30mg‑48mg、30mg‑50mg、30mg‑52mg、30mg‑54mg、30mg‑56mg、30mg‑58mg、30mg‑60mg、33mg‑34mg、33mg‑36mg、33mg‑38mg、33mg‑40mg、33mg‑42mg、33mg‑44mg、33mg‑46mg、33mg‑48mg、33mg‑50mg、33mg‑52mg、33mg‑54mg、33mg‑56mg、33mg‑58mg、33mg‑60mg、36mg‑38mg、36mg‑40mg、36mg‑42mg、36mg‑44mg、36mg‑46mg、36mg‑48mg、36mg‑50mg、36mg‑52mg、36mg‑54mg、36mg‑56mg、36mg‑58mg、36mg‑60mg、40mg‑42mg、40mg‑44mg、40mg‑46mg、40mg‑48mg、40mg‑50mg、40mg‑52mg、40mg‑54mg、40mg‑56mg、40mg‑58mg、40mg‑60mg、43mg‑46mg、43mg‑48mg、43mg‑50mg、43mg‑52mg、43mg‑54mg、43mg‑56mg、43mg‑58mg、42mg‑60mg、45mg‑48mg、45mg‑50mg、45mg‑52mg、45mg‑54mg、45mg‑56mg、45mg‑58mg、45mg‑60mg、48mg‑50mg、48mg‑52mg、48mg‑54mg、48mg‑56mg、48mg‑58mg、48mg‑60mg、50mg‑52mg、50mg‑54mg、50mg‑56mg、50mg‑58mg、50mg‑60mg、52mg‑54mg、52mg‑56mg、52mg‑58mg或52mg‑60mg。在一些实施方案中，所述第二药剂剂量大于约5mg、约10mg、约12.5mg、约13.5mg、约15mg、约17.5mg、约20mg、约22.5mg、约25mg、约27mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约125mg、约150mg或约200mg。在一些实施方案中，所述第二药剂剂量小于约5mg、约10mg、约12.5mg、约13.5mg、约15mg、约17.5mg、约20mg、约22.5mg、约25mg、约27mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约125mg、约150mg或约200mg。在一些实施方案中，所述第二药剂剂量为约5mg、约10mg、约12.5mg、约13.5mg、约15mg、约17.5mg、约20mg、约22.5mg、约25mg、约27mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约125mg、约150mg、约200mg、约225mg、约250mg、约275mg或约300mg。[0192]在一些实施方案中，tr‑β激动剂化合物与第二药剂的质量比为约10:1至约1:10。在一些实施方案中，tr‑β激动剂化合物与第二药剂的质量比为约7:1至约1:7。在一些实施方案中，tr‑β激动剂化合物与第二药剂的质量比为约5:1至约1:5。在一些实施方案中，tr‑β激动剂化合物与第二药剂的质量比为约3:1至约1:3。在一些实施方案中，tr‑β激动剂化合物与第二药剂的质量比为约2:1至约1:2。在一些实施方案中，tr‑β激动剂化合物与第二药剂的质量比为约10:1至约1:1、约7:1至约1:1、约5:1至约1:1、约3:1至约1:1或约2:1至约1:1。在一些实施方案中，tr‑β激动剂化合物与第二药剂的质量比为约1:1至约1:2、约1:1至约1:3、约1:1至约1:5、约1:1至约1:7或约1:1至约1:10。在一些实施例中，tr‑β激动剂化合物与第二药剂的质量比为约10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9或1:10，或这些值中的两个值之间的任何范围。[0193]在一些实施方案中，tr‑β激动剂化合物是化合物2并且第二药剂是在一些实施方案中，tr‑β激动剂化合物是化合物2，并且第二药剂是非诺贝特、吉非罗齐、非诺贝酸或氯贝特。在一些实施方案中，tr‑β激动剂化合物是化合物2，并且第二药剂是β激动剂化合物是化合物2，并且第二药剂是β激动剂化合物是化合物2，并且第二药剂是(tropifexor)。在一些实施方案中，tr‑β激动剂化合物是化合物2，并且第二药剂是合物2，并且第二药剂是或imm‑124e。在一些实施方案中，所述tr‑β激动剂化合物是化合物2并且所述第二药剂是度拉糖肽、艾塞那肽、利拉鲁肽、阿必鲁泰、利西拉肽、索马鲁肽或甘精胰岛素。在一些实施方案中，所述tr‑β激动剂化合物是化合物2，并且所述第二药剂是在一些实施方案中，所述tr‑β激动剂化合物是化合物2，并且所述第二药剂是在一些实施方案中，所述tr‑β激动剂化合物是化合物2，并且第二药剂是β激动剂化合物是化合物2，并且第二药剂是在一些实施方案中，所述tr‑β激动剂化合物是化合物2，第二药剂是(5z,8z,11z,14z,17z)‑二十碳‑5,8,11,14,17‑五烯酸乙酯、(4z,7z,10z,13z,16z,19z)‑二十二碳‑4,7,10,13,16,19‑六烯酸乙酯、(7z,10z,13z,16z,19z)‑二十二碳五烯酸乙酯、十六碳三烯酸乙酯、α‑亚麻酸乙酯、(6z,9z,12z,15z)‑6,9,12,15‑十八碳四烯酸乙酯、二十碳三烯酸乙酯、二十碳四烯酸乙酯、二十一碳五烯酸乙酯、二十碳五烯酸乙酯、二十一碳五烯酸乙酯、二十四碳五烯酸乙酯或二十四碳六烯酸乙酯。[0194]本文所述的tr‑β激动剂化合物和/或本文所述的第二药剂也可以掺入用于全身循环外递送的配制剂中。此类配制剂可以包括肠衣胶囊、片剂、软胶囊、喷雾干燥粉末、聚合物基质、水凝胶、肠衣固体、结晶固体、无定型固体、玻璃状固体、包衣的微粉化颗粒、液体、雾化液体、气雾剂或微胶囊。施用方法[0195]以上描述的组合物可以通过任意合适的施用途径施用，例如，通过注射，例如皮下、肌内、腹膜内、静脉内或动脉内；局部，例如通过霜剂、洗剂或贴剂；口服，例如通过丸剂、溶解的液体、口服混悬剂、颊膜或漱口水；鼻腔，例如通过鼻喷雾剂、粉剂或喷雾剂；或经眼，例如通过滴眼剂)。在一些实施方案中，组合物可以每日施用一次、两次、三次、或四次。在其他实施方案中，组合物可以每周施用一次、两次或三次。在其他实施方案中，组合物每隔一天、每三天或每四天施用。在其他实施方案中，组合物每隔一周、每三周或每四周施用。在其他实施方案中，组合物每月一次或每月两次施用。[0196]在一些实施方案中，施用的初始负荷剂量高于随后的剂量(维持剂量)。维持剂量的剂型或施用模式可以不同于负荷剂量使用的剂型或施用模式。在本文公开的实施方案中的任一个中，维持剂量可以包括按本文考虑的任意剂量方案施用单位剂型，包括但不限于，每月一次或每月多次、两周一次或每两周多次、每周一次或每周多次、每日一次或每日多次。在本公开内容中考虑可以将给药休息期并入维持剂量的给药阶段中。此类给药休息期可以在施用负荷剂量之后立即发生，或在施用维持剂量的阶段期间任意时间发生。在一些实施方案中，负荷剂量是300mg或更低、250mg或更低、200mg或更低、150mg或更低、或者100mg或更低。在一些实施方案中，维持剂量是300mg或更低、200mg或更低、100mg或更低、50mg或更低、25mg或更低、10mg或更低、5mg或更低、或者1mg或更低。[0197]在一些实施方案中，本文提供的tr‑β激动剂化合物可以与一种或多种第二药剂同时施用。在其它实施方案中，本公开的化合物可以与一种或多种第二药剂依次施用。[0198]在一些实施方案中，tr‑β激动剂化合物可以在施用第二药剂之前施用。在一些实施方案中，tr‑β激动剂化合物可以在施用本文提供的第二药剂之前约15分钟、约30分钟、约45分钟、约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约6小时、约8小时、约12小时或约24小时施用。在一些实施方案中，tr‑β激动剂化合物可以在施用第二药剂之后施用。在一些实施方案中，tr‑β激动剂化合物可以在施用本文提供的第二药剂之后约15分钟、约30分钟、约45分钟、约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约6小时、约8小时、约12小时或约24小时施用。治疗方法[0199]根据本公开的方法和组合物的一些实施方案涉及用于预防、治疗或改善个体中的一种或多种脂肪性肝病的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的本文所述的通式i的化合物与一种或多种第二药剂的组合。在一些实施方案中，脂肪性肝病可以是脂肪变性。在其它实施方案中，脂肪性肝病可以是非酒精性脂肪性肝病。在一些实施方案中，脂肪性肝病可以是非酒精性脂肪性肝炎(nash)。在一些实施方案中，个体可患有两种或更多种前述脂肪性肝病。[0200]根据本公开内容的方法和组合物的一些实施方案涉及用于减少或防止细胞外基质蛋白的沉积的方法，包括将有效量的本文所述的通式i的化合物与一种或多种第二药剂的组合施用于有需要的个体。在一些实施方案中，所述细胞外基质蛋白的沉积可以包括所述蛋白质的异常沉积或过度沉积。在一些实施方案中，所述细胞外基质蛋白可以包括胶原、角蛋白、弹性蛋白或纤维蛋白中的一种或多种。在一些实施方案中，所述细胞外基质蛋白可以包括胶原。在一些实施方案中，所述细胞外基质蛋白可以包括i型胶原。在一些实施方案中，所述细胞外基质蛋白可以包括ia型胶原。在一些实施方案中，所述细胞外基质蛋白可以包括iii型胶原。根据本公开内容的方法和组合物的一些实施方案涉及用于治疗纤维化或以上的症状或后遗症的方法，包括将有效量的本文所述的化合物施用于有需要的个体。[0201]在一些实施方案中，可以使用本文所述的化合物和包含本文所述的通式i的化合物和/或一种或多种第二药剂的组合物治疗多种病况，所述病况由纤维化或炎症引起并且具体地包括与异常胶原沉积相关的病况。示例性病况包括iii型糖原贮积病(gsdiii)、vi型糖原贮积病(gsdvi)、ix型糖原贮积病(gsdix)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、肝硬化、肝炎、硬皮病、酒精性脂肪性肝病、动脉粥样硬化、哮喘、心脏纤维化、器官移植纤维化、肌肉纤维化、胰腺纤维化、骨髓纤维化、肝纤维化、肝和胆囊的硬化、脾的纤维化、肺纤维化、特发性肺纤维化、弥漫性实质性肺病、特发性间质性纤维化、弥漫性间质性纤维化、间质性肺炎、脱屑性间质性肺炎、呼吸细支气管炎、间质性肺病、慢性间质性肺病、急性间质性肺炎、过敏性肺炎、非特异性间质性肺炎、隐原性机化性肺炎、淋巴细胞间质性肺炎、尘肺病、矽肺病、肺气肿、间质性纤维化、结节病、纵隔纤维化、心脏纤维化、心房纤维化、心内膜心肌纤维化、肾纤维化、慢性肾病、ii型糖尿病、黄斑变性、瘢痕疙瘩、肥厚性瘢痕、肾源性系统性纤维化、注射纤维化、手术并发症、移植器官中的纤维化慢性同种异体移植血管病变和/或慢性排斥、与缺血再灌注损伤相关的纤维化、输精管切除术后疼痛综合征、与类风湿性关节炎相关的纤维化、关节纤维化、杜普伊特伦病、皮肌炎‑多肌炎、混合性结缔组织疾病、口腔纤维增生性病变、纤维化肠狭窄、克罗恩病、胶质瘢痕、柔脑膜纤维化、脑膜炎、系统性红斑狼疮、由于辐射暴露引起的纤维化、由于乳腺囊性破裂引起的纤维化、骨髓纤维化、腹膜后纤维化、进行性大块纤维化、或以上的症状或后遗症，或者导致细胞外基质组分(例如胶原)的过度沉积的其他疾病或病况。[0202]在一些实施方案中，本公开内容的方法包括用于治疗、改善或预防纤维化病况的方法。在一些实施方案中，所述纤维化病况可以继发于另一种病况。在一些实施方案中，所述纤维化病况或原发性病况可以还包括个体的身体的器官、组织、空间区域或流体连接区的慢性炎症。在一些实施方案中，所述炎症可以包括一种或多种tgf‑β依赖型信号传导路径的激活。在一些实施方案中，所述tgf‑β依赖型信号传导路径可以包括响应于t3或t4的一个或多个要素。在一些实施方案中，所述纤维化病况可以包括胶原、角蛋白或弹性蛋白中的一种或多种的异常或过度沉积。在一些实施方案中，所述纤维化病况可以包括胶原的异常或过度沉积。在一些实施方案中，所述纤维化病况可以包括i型胶原的异常或过度沉积。在一些实施方案中，所述纤维化病况可以包括ia型胶原的异常或过度沉积。在一些实施方案中，所述纤维化病况可以包括iii型胶原的异常或过度沉积。在一些实施方案中，所述纤维化病况可以包括下述中的一种或多种：iii型糖原贮积病(gsdiii)、vi型糖原贮积病(gsdvi)、ix型糖原贮积病(gsdix)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、肝硬化、肝炎、硬皮病、酒精性脂肪性肝病、动脉粥样硬化、哮喘、心脏纤维化、器官移植纤维化、肌肉纤维化、胰腺纤维化、骨髓纤维化、肝纤维化、肝和胆囊的硬化、脾的纤维化、硬皮病、肺纤维化、特发性肺纤维化、弥漫性实质性肺病、特发性间质性纤维化、弥漫性间质性纤维化、间质性肺炎、脱屑性间质性肺炎、呼吸细支气管炎、间质性肺病、慢性间质性肺病、急性间质性肺炎、过敏性肺炎、非特异性间质性肺炎、隐原性机化性肺炎、淋巴细胞间质性肺炎、尘肺病、矽肺病、肺气肿、间质性纤维化、结节病、纵隔纤维化、心脏纤维化、心房纤维化、心内膜心肌纤维化、肾纤维化、慢性肾病、ii型糖尿病、黄斑变性、瘢痕疙瘩、肥厚性瘢痕、肾源性系统性纤维化、注射纤维化、手术并发症、移植器官中的纤维化慢性同种异体移植血管病变和/或慢性排斥、与缺血再灌注损伤相关的纤维化、输精管切除术后疼痛综合征、与类风湿性关节炎相关的纤维化、关节纤维化、杜普伊特伦病、皮肌炎‑多肌炎、混合性结缔组织疾病、口腔纤维增生性病变、纤维化肠狭窄、克罗恩病、胶质瘢痕、柔脑膜纤维化、脑膜炎、系统性红斑狼疮、由于辐射暴露引起的纤维化、由于乳腺囊性破裂引起的纤维化、骨髓纤维化、腹膜后纤维化、进行性大块纤维化。在一些实施方案中，所述纤维化病况可以包括下述中的一种或多种：gsdiii、gsdix、非酒精性脂肪性肝炎、肝和/或胰腺的硬化、硬皮病、特发性肺纤维化、牛皮癣、酒精性脂肪性肝病、杜普伊特伦病和/或以上的任意组合。[0203]根据本公开内容的方法和组合物，可以将甲状腺受体激动剂(例如本文公开并且尤其包含化合物1至化合物4的甲状腺受体激动剂)联合本文所述的一种或多种第二药剂施用于个体用于治疗、改善、预防或治愈纤维化病况或其中纤维化是症状或后遗症的病况。根据如本文公开的方法和组合物，所述纤维化病况或具有纤维化作为后遗症的病况可以还包括慢性炎症。根据如本文公开的方法和组合物，所述纤维化病况或具有纤维化作为后遗症的病况可以还包括一种或多种tgf‑β依赖型信号传导路径的激活。根据如本文公开的方法和组合物，所述纤维化病况或具有纤维化作为后遗症的病况可以还包括一种或多种甲状腺受体β(trβ)依赖型信号传导路径的激活和/或抑制。根据如本文公开的方法和组合物，所述纤维化病况或具有纤维化作为后遗症的病况可以还包括响应于三碘甲状腺原氨酸(t3)、甲状腺素(t4)、以上的任意组合或其模拟物的信号传导路径的参与。根据如本文公开的方法和组合物，所述纤维化病况或具有纤维化作为后遗症的病况可以还包括响应于t3、t4、以上的任意组合或其模拟物的受体的参与。在根据本文公开的方法和组合物的一些实施方案中，所述纤维化病况或具有纤维化作为后遗症的病况可以包括trβ的参与。在根据本文公开的方法和组合物的一些实施方案中，所述纤维化病况或具有纤维化作为后遗症的病况可以包括通过施用一种或多种trβ激动剂来预防、改善或治愈的一种或多种病况。在根据本文公开的方法和组合物的一些实施方案中，所述纤维化病况或具有纤维化作为后遗症的病况可以包括通过施用化合物1至化合物4中的一种或多种与本文所述的一种或多种第二药剂的组合来预防、改善或治愈的一种或多种病况。在一些实施方案中，所述一种或多种trβ激动剂、或所述化合物1至化合物4中的一种或多种和所述的一种或多种第二药剂可以与一种或多种赋形剂共施用。在一些实施方案中，所述一种或多种trβ激动剂、或所述化合物1至化合物4中的一种或多种和所述的一种或多种第二药剂可以在手术介入、光线疗法或超声疗法之前、期间或之后施用。[0204]在一些实施方案中，本文所述的组合物和方法提供了用于治疗、改善、预防或治愈胶原沉积的组合物和方法。在一些实施方案中，所述胶原沉积以包括胶原的异常或过度沉积。在一些实施方案中，所述胶原沉积可以包括i型胶原的异常或过度沉积。在一些实施方案中，所述胶原沉积可以包括ia型胶原的异常或过度沉积。在一些实施方案中，所述胶原沉积可以包括iii型胶原的异常或过度沉积。根据如本文公开的方法和组合物，所述胶原沉积可以还包括响应于t3、t4、以上的任意组合或其模拟物的受体的参与。在根据本文公开的方法和组合物的一些实施方案中，所述胶原沉积可以包括trβ的参与。在根据本文公开的方法和组合物的一些实施方案中，可以通过施用一种或多种trβ激动剂来预防、改善或治愈所述胶原沉积。在根据本文公开的方法和组合物的一些实施方案中，可以通过施用化合物1至化合物4中的一种或多种与一种或多种第二药剂的组合来预防、改善或治愈所述胶原沉积。在一些实施方案中，所述一种或多种trβ激动剂、或所述化合物1至化合物4中的一种或多种和一种或多种第二药剂可以与一种或多种赋形剂共施用。在一些实施方案中，所述一种或多种trβ激动剂、或所述化合物1至化合物4中的一种或多种和一种或多种第二药剂可以在手术介入、光线疗法或超声疗法之前、期间或之后施用。[0205]在一些实施方案中，化合物1至化合物4、化合物2或本文公开的化合物或组合物中的任一种与本文所述的一种或多种第二药剂的组合的施用导致在被施用所述组合的个体中cola1、col3a1、αsma和/或半乳糖凝集素1基因或任意组合的表达或其产物的降低。在一些实施方案中，化合物1至化合物4、化合物2或本文公开的化合物或组合物中的任一种与一种或多种第二药剂的组合的施用导致在被施用所述组合的个体中通过组织学、组织化学、免疫组织化学等可观察到的纤维化的程度的降低，和/或1型胶原和/或羟脯氨酸或以上的任意组合的量、累积或分布的降低。在一些实施方案中，化合物1至化合物4的施用、化合物2的施用、或本文公开的化合物或组合物中的任一种与一种或多种第二药剂的组合的施用导致总血清脂质、总血清胆固醇、总肝脂质、总肝胆固醇、总肝甘油三酯或以上的任意组合的降低。[0206]通过以下实施例进一步说明本文所述的方法。实施例1：[0207]将dio‑nash小鼠适应环境3周，在适应环境前收集治疗前的肝活体组织检查样本。将小鼠随机分配至7个给药组中的一个，每组12只小鼠。分配的剂量为：化合物2(10mg/kg)；奥贝胆酸(oca)(30mg/kg)；cenicriviroc(cvc)(30mg/kg)；依拉贝特(ela)(30mg/kg)；化合物2(10mg/kg)和奥贝胆酸(30mg/kg)；化合物2(10mg/kg)和cenicriviroc(30mg/kg)；化合物2(10mg/kg)和依拉贝特(30mg/kg)。一组为仅用媒介物治疗的模拟作为对照。本文公开的组合的剂型每天一次口服施用。每天记录小鼠的绝对体重和相对体重。8周后，处死动物。测定血浆酶(p‑alt(丙氨酸转氨酶)和p‑ast(天冬氨酸转氨酶))、总血浆甘油三酯和总血浆胆固醇，并进行各肝脏的终端尸检，测定相对肝脏重量作为体重的百分比，测定包括总肝甘油三酯和总肝胆固醇的总肝脏生物化学，以及总肝羟脯氨酸、nafld活性评分(治疗前和治疗后进行)、纤维化阶段(也治疗前和治疗后进行)、脂肪变性、col1a1水平和半乳凝素‑3水平的组织学评价。保存组织样本以用于使用rnaseq表征；rnaseq用于确定在化合物2+第二药剂治疗的动物相比于媒介物治疗的动物中显示差异表达的基因和/或已知涉及纤维化的基因的表达水平。[0208]总肝羟脯氨酸含量如图1所示。由于羟脯氨酸是胶原蛋白的重要组分，并且胶原蛋白是动物组织中羟脯氨酸的最重要的来源，羟脯氨酸的水平为样本中胶原蛋白的存在提供了可靠的代表。[0209]对最终肝活体组织检查样本也进行组织化学染色和免疫组织化学染色。在用媒介物、化合物2、奥贝胆酸、cenicriviroc、依拉贝特、化合物2和奥贝胆酸、化合物2和cenicriviroc或化合物2和依拉贝特治疗8周后，在治疗期结束时用苏木精和曙红染色(he染色)的肝脏的代表性图像显示在图2中。通过治疗前肝活体组织检查样本和终端肝活体组织检查样本的he染色测定气球样变性评分(图3)。还基于终端肝活体组织检查样本的观察结果来计算纤维化评分。[0210]如图4所示，与媒介物治疗的动物相比，化合物2+oca和化合物2+cvc治疗的动物中相对肝脏重量降低。与媒介物治疗的动物相比，总肝胆固醇含量(图5)和总肝甘油三酯含量(图6)在化合物2+oca和化合物2+cvc治疗的动物中也降低。[0211]相比于媒介物治疗的动物或相比于单独用化合物2、cvc或oca中的任一种的治疗，在化合物2+oca和化合物2+cvc治疗的动物中观察到nafld活性评分的显著改善(图7‑9)。另外，与媒介物治疗的动物相比，或与单独用化合物2、cvc或oca中的任一种的治疗相比，在化合物2+oca和化合物2+cvc治疗的动物中观察到纤维化评分的改善(图10‑12)。没有观察到明显的毒性。图7‑9显示，与单独使用化合物2、cvc或oca中的任一种的治疗相比，使用化合物2和cvc的组合以及化合物2和oca的组合的治疗在改善nafld活性评分方面具有协同作用。类似地，图10‑12显示，与单独使用化合物2、cvc或oca中的任一种的治疗相比，使用化合物2和cvc的组合以及化合物2和oca的组合的治疗在改善纤维化评分方面具有协同作用。[0212]协同分析证实化合物2和cvc的组合表现出协同作用。使用一般线性模型(p＝0.0745)，与单独的单一药剂相比，化合物2和cvc的组合导致nafld活性评分相对于基线较大的降低(图8)。类似地，使用一般线性模型分析纤维化评分相对于基线的变化表明协同作用，p值为0.1967。[0213]类似地，协同分析证实化合物2和oca的组合表现出协同作用。对于单独的化合物2和oca和两者的组合，分析肝脂肪变性相对于媒介物的比率(图33)。对数变换的数据的分析表明协同作用，p值<0.0001。实施例2:[0214]通过引入来自杜普伊特伦病患者的纤维条索(cords)的成纤维细胞，在裸鼠中诱导掌腱膜纤维化描述于stish,l.等人，bmcmusculoskelet.disord.16:138‑148(2015)，其关于建立用于研究掌腱膜纤维化的动物模型体系的描述通过援引并入本文。在成纤维细胞处理的动物中建立掌腱膜纤维化之后，将包含化合物1至化合物4中的任一种或本文公开的任意其它化合物的测试制品按适合其制剂的方式与本文所述的一种或多种第二药剂相组合地每天或适当地施用于每个个体，持续6‑10周。在第一次施用测试制品之前取单侧前掌活体组织检查，并且在最后施用测试制品后的处死之后再次取单侧前掌活体组织检查。如实施例i中所述分析活体组织检查样本，外加iii型胶原的免疫组织化学染色。来自用本文公开的化合物和第二药剂的组合治疗的动物的掌腱膜显示出相对于施用测试制品之前显示的水平降低的羟脯氨酸水平、降低的胶原iii染色和降低的纤维化评分。模拟治疗的动物显示出在纤维化、羟脯氨酸含量或胶原iii含量方面很少或没有降低。实施例3:[0215]通过如在wallengren,j.等人，skinpharm.appl.skinphysiol.15(3):154‑165(2002)中所述，皮下注射辣椒素在斯普拉‑道来大鼠中诱导肥厚性皮肤病变，其关于在大鼠中诱导肥厚性皮肤病变的描述通过援引并入本文；或通过如在alonso‑merino等人，proc.nat.acad.sci.113(24):e3451‑60(2016)中所述，皮下注射ccl4和/或博来霉素在c57bl或其他适当染色的小鼠中诱导肥厚性皮肤病变，其关于在小鼠中诱导纤维化皮肤病变的公开内容通过援引并入本文。在辣椒素、ccl4和/或博来霉素处理的动物中建立肥厚性皮肤病变之后，将包含化合物1至化合物4中的任一种或本文公开的任意其它化合物的测试制品按适合其制剂的方式与本文所述的一种或多种第二药剂相组合地每天或适当地施用于每个个体动物，持续6‑10周。在第一次施用测试制品之前取来自注射部位的皮肤活体组织检查，并且在最后施用测试制品后的处死之后再次取来自注射部位的皮肤活体组织检查。如实施例i中所述分析活体组织检查样本，外加iii型胶原的免疫组织化学染色。相对于施用测试制品之前显示的水平，来自用本文公开的化合物治疗的动物，尤其是用化合物2和本文所述的第二药剂治疗的那些动物的注射部位皮肤样本显示出降低的羟脯氨酸水平、降低的胶原iii染色和降低的纤维化评分。模拟治疗的动物显示出在纤维化、羟脯氨酸含量或胶原iii含量方面几乎没有或没有降低。实施例4：[0216]将表现出包括高胆固醇血症和高脂血症的gsd‑3样肝脏症状的葡萄糖‑6‑磷酸酶‑α缺乏小鼠(agl–/–，参见例如，liu,k.m.等人，mol.genet.metabol.111(4):467‑76(2014))用与本文所述的一种或多种第二药剂组合的包含化合物1至化合物4中的任一种或本文公开的任意其他化合物的测试制品治疗，按适合其制剂的方式每天或适当地施用于每个个体，持续6‑10周。在第一次施用测试制品之前取肝活体组织检查，并且在最后一次施用测试制品后在处死之后再次取肝活体组织检查。如实施例i中所述分析活体组织检查样本。相对于施用测试制品之前显示的水平，用本文公开的化合物和第二药剂治疗的动物的肝脏样本显示出降低的羟脯氨酸水平、降低的胶原i染色和降低的纤维化评分。模拟治疗的动物显示出纤维化、羟脯氨酸含量或胶原i含量几乎没有或没有降低。实施例5：[0217]将表现出包括高胆固醇血症和高脂血症的gsd‑8/9样肝脏症状的磷酸化酶激酶缺乏小鼠(phkc–/–，参见，例如，varsanyi,m.等人，biochem.genet.18(3‑4):247‑61(1980))用与本文所述的一种或多种第二药剂组合的包含化合物1至化合物4中的任一种或本文公开的任意其他化合物的测试制品治疗，按适合其制剂的方式每天或适当地施用于每个个体，持续6‑10周。在第一次施用测试制品之前取肝活体组织检查，并且在最后一次施用测试制品后在处死之后再次取肝活体组织检查。如实施例i中所述分析活体组织检查样本。相对于施用测试制品之前显示的水平，来自用本文公开的组合治疗的动物，尤其是用化合物2和第二药剂治疗的那些动物的肝样本显示出降低的羟脯氨酸水平、降低的胶原i染色和降低的纤维化评分。模拟治疗的动物显示出在纤维化、羟脯氨酸含量或胶原i含量方面几乎没有或没有降低。实施例6:[0218]在gan饮食诱导(gan＝gubraamylinnash饮食，具有用plam油取代的primex的amln饮食)后，将dio‑nash小鼠随机分配至6个给药组中的一个，每组13‑15只小鼠。分配的剂量为：媒介物(po施用，bid)[n＝15]；化合物2(10mg/kg，po施用，qd)[n＝13]；索马鲁肽(30nmol/kg，sc施用，qd)[n＝15]；化合物2(10mg/kg，po施用，qd)和索马鲁肽(30mg/kg，sc施用，qd)[n＝15]；tropifexor(0.3mg/kg，po施用，qd)[n＝14]；和化合物2(10mg/kg，po施用，qd)和tropifexor(30mg/kg，po施用，qd)[n＝15]。小鼠经历14天的滴定期，总给药期为12周。在给药前一周测定基线脂肪变性评分，纤维化阶段和col1a1水平。每天记录小鼠的体重。在给药12周后，处死动物。测量血浆酶p‑alt(丙氨酸转氨酶)和p‑ast(天冬氨酸转氨酶))、总血浆甘油三酯和总血浆胆固醇，并且进行每个肝脏的终端尸检，测定相对肝脏重量作为体重的百分比，测定包括总肝甘油三酯和总肝胆固醇的总肝生物化学，以及总肝羟脯氨酸、nafld活性评分(治疗前和治疗后进行)、纤维化阶段(也在治疗前和治疗后进行)、脂肪变性、col1a1水平、α‑sma和半乳凝素‑3水平的组织学评价。保存组织样本以用于使用rnaseq表征；使用rnaseq来测定在化合物2+第二药剂治疗的动物相比于媒介物治疗的动物中显示差异表达的基因和/或已知涉及纤维化的基因的表达水平。[0219]与单独的化合物2或tropifexor相比，化合物2和tropifexor的组合更多地降低了治疗动物中的相对于媒介物的血浆总胆固醇(图13和26)。当与媒介物相比或与化合物2或tropifexor中的任一者相比时，化合物2和tropifexor的组合的p值小于0.001。化合物2和tropifexor的组合在治疗动物中在降低血浆甘油三酯(图14)(当与媒介物相比或与化合物2或tropifexor中的任一者相比时，化合物2和tropifexor的组合的p值小于0.05)和减轻肝脏重量(图15)方面也是有效的。另外，化合物2和tropifexor的组合在降低肝总胆固醇(图16)(当与媒介物相比或与化合物2或tropifexor中的任一者相比时，化合物2和tropifexor的组合的p值小于0.05)，降低肝羟脯氨酸(图17和28)(当与媒介物相比或与化合物2或tropifexor中的任一者相比时，化合物2和tropifexor的组合的p值小于0.01)；和降低总肝脂质(图29)(当与媒介物相比或与化合物2或tropifexor中的任一者相比时，化合物2和tropifexor的组合的p值小于0.001)方面是有效的。[0220]相比于媒介物治疗的动物，在化合物2+tropifexor治疗的动物中观察到纤维化评分的改善(图18)，而相比于媒介物治疗的动物和单独用化合物2或tropifexor治疗的动物，在化合物2+tropifexor治疗的动物中观察到肝纤维化的降低(图19和30)。另外，相比于媒介物治疗的动物或相比于单独使用化合物2或tropifexor中的任一种的治疗，在化合物2+tropifexor治疗的动物中观察到nafld活性评分和脂肪变性评分的改善(图20‑21)。类似地，图23‑24显示使用化合物2和tropifexor的组合的治疗有效降低肝胶原1a1水平(当与媒介物相比或与化合物2或tropifexor中的任一者相比时，化合物2和tropifexor的组合的p值小于0.05)和肝α‑sma水平。[0221]协同分析表明化合物2和tropifexor的组合表现出协同作用。对于单独的药剂和药剂的组合，测定肝脂肪变性相对于媒介物的比率(图22)。对数变换的数据的分析表明协同作用，p值为0.0004。类似地，对于单独的药剂和药剂的组合，测定肝甘油三酯相对于媒介物的比率(图31)。对数变换的数据的相同分析也表明协同作用，p值为0.0018。最后，对于单独的药剂和药剂的组合，使用一般线性模型分析nafld活性评分相对于基线的变化(图32)，表明协同作用，p值为0.0297。[0222]与单独的化合物2或索马鲁肽相比，化合物2和索马鲁肽的组合更多地降低了治疗动物的相对于媒介物的血浆总胆固醇(图26)。化合物2和索马鲁肽的组合在降低治疗动物的肝甘油三酯方面也是有效的(图27)。此外，化合物2和索马鲁肽的组合在降低肝总胆固醇(图16)、肝羟脯氨酸(图28)和总肝脂质(图29)方面是有效的。相比于媒介物治疗的动物，在化合物2+索马鲁肽治疗的动物中也观察到肝纤维化的降低。实施例7：[0223]将dio‑nash小鼠随机分配至选自媒介物、化合物2(例如，10mg/kg)、利拉鲁肽(例如，0.2mg/kg)或化合物2(例如，10mg/kg)和利拉鲁肽(例如，0.2mg/kg)的给药组中。每天记录小鼠的绝对体重和相对体重。小鼠经历14天滴定期，总给药期为12周。在给药前一周测定基线脂肪变性评分、纤维化阶段和col1a1水平。每天记录小鼠的体重。在给药12周后，处死动物。测量血浆酶p‑alt(丙氨酸转氨酶)和p‑ast(天冬氨酸转氨酶))、总血浆甘油三酯和总血浆胆固醇，并且进行每个肝脏的终端尸检，测定相对肝脏重量作为体重的百分比，测定包括总肝甘油三酯和总肝胆固醇的总肝生物化学，以及总肝羟脯氨酸、nafld活性评分(治疗前和治疗后进行)、纤维化阶段(也在治疗前和治疗后进行)、脂肪变性、col1a1水平、α‑sma和半乳凝素‑3水平的组织学评价。保存组织样本以用于使用rnaseq表征；rnaseq用于测定在化合物2+利拉鲁肽治疗的动物相比于媒介物治疗的动物中显示差异表达的基因和/或已知涉及纤维化的基因的表达水平。实施例8：[0224]将dio‑nash小鼠随机分配至选自媒介物、化合物2(例如，10mg/kg)、双重作用glp‑1/胰高血糖素激动剂或化合物2(例如，10mg/kg)和所述双重作用glp‑1/胰高血糖素激动剂的给药组。每天记录小鼠的绝对体重和相对体重。小鼠经历14天滴定期，总给药期为12周。在给药前一周测定基线脂肪变性评分、纤维化阶段和col1a1水平。每天记录小鼠的体重。在给药12周后，处死动物。测量血浆酶p‑alt(丙氨酸转氨酶)和p‑ast(天冬氨酸转氨酶))、总血浆甘油三酯和总血浆胆固醇，并且进行每个肝脏的终端尸检，测定相对肝脏重量作为体重的百分比，测定包括总肝甘油三酯和总肝胆固醇的总肝生物化学，以及总肝羟脯氨酸、nafld活性评分(治疗前和治疗后进行)、纤维化阶段(也在治疗前和治疗后进行)、脂肪变性、col1a1水平、α‑sma和半乳凝素‑3水平的组织学评价。保存组织样本以用于使用rnaseq表征；rnaseq用于测定在化合物2+双重作用glp‑1/胰高血糖素激动剂治疗的动物相比于媒介物治疗的动物中显示差异表达的基因和/或已知涉及纤维化的基因的表达水平。实施例9：[0225]将dio‑nash小鼠随机分配至选自媒介物、化合物2(例如，10mg/kg)、双重作用glp‑1/gip激动剂或化合物2(例如，10mg/kg)和双重作用glp‑1/gip激动剂的给药组。每天记录小鼠的绝对体重和相对体重。小鼠经历14天滴定期，总给药期为12周。在给药前一周测定基线脂肪变性评分、纤维化阶段和col1a1水平。每天记录小鼠的体重。给药12周后，处死动物。测量血浆酶p‑alt(丙氨酸转氨酶)和p‑ast(天冬氨酸转氨酶))、总血浆甘油三酯和总血浆胆固醇，并且进行每个肝脏的终端尸检，测定相对肝脏重量作为体重的百分比，测定包括总肝甘油三酯和总肝胆固醇的总肝生物化学，以及总肝羟脯氨酸、nafld活性评分(治疗前和治疗后进行)、纤维化阶段(也在治疗前和治疗后进行)、脂肪变性、col1a1水平、α‑sma和半乳凝素‑3水平的组织学评价。保存组织样本以用于使用rnaseq表征；rnaseq用于测定在化合物2+双重作用glp‑1/gip激动剂治疗的动物相比于媒介物治疗的动物中显示差异表达的基因和/或已知涉及纤维化的基因的表达水平。实施例10：[0226]将dio‑nash小鼠随机分配至选自媒介物、化合物2(例如，10mg/kg)、dgat抑制剂或化合物2(例如，10mg/kg)和dgat抑制剂的给药组。每天记录小鼠的绝对体重和相对体重。小鼠经历14天滴定期，总给药期为12周。在给药前一周测定基线脂肪变性评分，纤维化期和col1a1水平。每天记录小鼠的体重。给药12周后，处死动物。测量血浆酶p‑alt(丙氨酸转氨酶)和p‑ast(天冬氨酸转氨酶))、总血浆甘油三酯和总血浆胆固醇，并且进行每个肝脏的终端尸检，测定相对肝脏重量作为体重的百分比，测定包括总肝甘油三酯和总肝胆固醇的总肝生物化学，以及总肝羟脯氨酸、nafld活性评分(治疗前和治疗后进行)、纤维化阶段(也在治疗前和治疗后进行)、脂肪变性、col1a1水平、α‑sma和半乳凝素‑3水平的组织学评价。保存组织样本以用于使用rnaseq表征；rnaseq用于测定在化合物2+dgat抑制剂治疗的动物相比于媒介物治疗的动物中显示差异表达的基因和/或已知涉及纤维化的基因的表达水平。[0227]关于本文中基本上任意复数和/或单数术语的使用，本领域技术人员可以按上下文和/或应用的情况而定从复数翻译成单数和/或从单数翻译成复数。为了清楚起见，本文可以清楚地阐述各种单数/复数排列。[0228]本领域技术人员应理解，通常在本文中使用的术语，并且尤其是在所附根据权利要求(例如，所附根据权利要求的主体)中使用的术语通常旨在作为“开放式”术语(例如，术语“包括(including)”应被解释为“包括但不限于”，术语“具有”应被解释为“至少具有”，术语“包括(includes)”应被解释为“包括但不限于”等)。本领域的技术人员还应理解，如果旨在特定数量的介绍的要求的叙述项，则在根据权利要求中将明确地叙述此类意图，并且在没有此类叙述的情况下，不存在此类意图。例如，作为理解的辅助，以下所附根据权利要求可以含有介绍性短语"至少一个"和"一个或多个”的使用来介绍要求的叙述项。然而，此类短语的使用不应被解释为暗示通过不定冠词"一个(a)"或"一个(an)”介绍的要求的叙述项将含有此类介绍的要求的叙述项的任意具体根据权利要求限制为仅含有一个/种此类叙述项的实施方案，即使当同一根据权利要求包括介绍性短语"一个或多个"或"至少一个"和诸如"一个(a)"或"一个(an)”的不定冠词时(例如，“一个(a)”和/或“一个(an)”应被解释为意指“至少一个”或“一个或多个”)；对于用于介绍要求的叙述项的定冠词的使用也是如此。此外，即使明确地叙述了特定数量的介绍的要求的叙述项，本领域技术人员应认识到，此类叙述应被解释为意指至少所叙述的数量(例如，没有其它修饰的"两个叙述项"的裸叙述意指至少两个叙述项，或两个或更多个叙述项)。此外，在其中使用类似于"a、b和c中的至少一个，等”的惯例的那些情况中，通常此类结构是指本领域技术人员将理解的所述惯例的涵义(例如，"具有a、b和c中的至少一个的系统"将包括但不限于仅具有a、仅具有b、仅具有c、具有a和b一起、具有a和c一起、具有b和c一起和/或具有a、b和c一起的系统，等)。在其中使用类似于"a、b或c中的至少一个，等”的惯例的那些情况中，通常此类结构是指本领域技术人员将理解的所述惯例的涵义(例如，"具有a、b或c中的至少一个的系统"将包括但不限于仅具有a、仅具有b、仅具有c、具有a和b一起、具有a和c一起、具有b和c一起和/或具有a、b和c一起的系统，等)。本领域的技术人员还将理解，无论在说明书、根据权利要求书或附图中，实际上表示两个或更多个可替代的术语的任意析取词语和/或短语都应该被理解为考虑包括所述术语中的一个，所述术语中的任一个，或两个术语的可能性。例如，短语“a或b”应被理解为包括“a”或“b”或“a和b”的可能性。[0229]此外，在按照马库什组描述本公开内容中的特征或方面的情况下，本领域技术人员应认识到，由此也按照马库什组的任意单个成员或成员的子组描述本公开内容。[0230]如本领域技术人员将理解，出于任意和所有目的，例如就提供书面说明书而言，本文公开的所有范围还涵盖任意和所有可能的子范围及其子范围的组合。任意列出的范围可以被简单地认为充分地描述并且使得相同的范围能够被分解成至少相等的两等份、三等份、四等份、五等份、十等份等。作为非限制性实例，本文讨论的每个范围可以容易地分解成下三分之一、中三分之一和上三分之一等。如本领域技术人员还将理解，所有语言例如“高达”、“至少”、“大于”、“小于”等包括所列举的数字，并且是指如以上所述随后可被分解成子范围的范围。最后，如本领域技术人员将理解，范围包括每个单独的成员。因此，例如，具有1个至3个制品的组是指具有1个、2个或3个制品的组。类似地，具有1个至5个制品的组是指具有1个、2个、3个、4个或5个制品的组，等。[0231]虽然本文已经公开了各种方面和实施方案，但其它方面和实施方案对于本领域技术人员来说是显而易见的。本文公开的各个方面和实施方案是为了说明的目的，而不是旨在限制由以下根据权利要求表明的真正的范围和主旨。当前第1页12当前第1页12